DE1035654B

DE1035654B - Process for the preparation of a 3-low molecular weight alkoxy-19-nor -? - androstadien-17-one

Info

Publication number: DE1035654B
Application number: DES48861A
Authority: DE
Inventors: Esteban Volkov; George Rosenkranz
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1956-02-21
Filing date: 1956-05-28
Publication date: 1958-08-07

Description

Verfahren zur Herstellung eines 3-niedermolekularen Alkoxy-19-nor-A,"'°I-androstadien-1 7-ons Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3niedermolekularen Alkoxy-19-nord2>5(io)-androstadien-17-onen, insbesondere der entsprechenden 3-Methoxy-Verbindung, sowie von gewissen neuen Zwischenprodukten für die Herstellung dieser Verbindungen.Process for the preparation of a 3-low molecular weight alkoxy-19-nor-A, "'° I-androstadien-1 7-ons The present invention relates to a process for the production of 3 low molecular weight Alkoxy-19-nord2> 5 (io) -androstadien-17-ones, especially the corresponding 3-methoxy compound, as well as certain new intermediates for the preparation of these compounds.

3-Methoxy-19-nor-d 2,5 tlo>-androstadien-17-on ist eine bekannte Verbindung, die leicht in das wertvolle progestationale Hormon d4-19-nor-17-Äthinyl-androsten-17ß-ol-3-on (19-Nor-äthinyltestosteron) umgewandelt werden kann, wie es in der USA.-Patentschrift 2 744122 angegeben worden ist. Obgleich in dieser USA.-Patentschrift ein Verfahren für die Herstellung eines 19-Noräthinyltestosterons offenbart worden ist, so wurde gemäß vorliegender Erfindung jedoch ein wirksameres Verfahren gefunden, nach welchem als Ausgangsmaterial Östron benutzt wird. Dieses umfaßt die Herstellung des neuen 17-Diacetals des Ostrons, die Umwandlung des Östron-17-diacetals in die entsprechende 3niedermolekulare Alkoxyverbindung, die Reduktion des aromatischen Systems im Ring A zu einem Dien-System durch Reaktion mit einem Alkalimetall in Lösung in flüssigem Ammoniak und schließlich die selektive Hydrolyse des neuen 17-Diacetals des 3niedermolekularen Alkoxy-19-nord2,5(i°)-androstadien-17-ons zu dem entsprechenden 3niedermolekularen Alkoxy-19-nor-d 2r5 (lo)-androstadien-17-ons. In diese Verbindungen läßt sich nach bekanntem Verfahren eine 17a-ständige Äthinylgruppe durch Umsetzung mit Acetylen in Gegenwart von Kalium-tert.-amylat einführen und anschließend kann mit einer verdünnten Säure z. B. die 3-Methoxyverbindung unter gleichzeitiger Verschiebung der Doppelbindung zum 19-Nor-17-äthinyltestosteron hydrolysiert werden.3-methoxy-19-nor-d 2,5 tlo> -androstadien-17-one is a well-known compound, which is easily converted into the valuable progestational hormone d4-19-nor-17-ethynyl-androsten-17ß-ol-3-one (19-nor-ethinyltestosterone) can be converted, as described in the U.S. patent 2 744122 has been given. Although there is a method in this U.S. patent for the preparation of a 19-norethinyl testosterone has been disclosed, so has been according to the present invention, however, found a more effective method by which Estrone is used as the starting material. This includes making the new one 17-diacetal of the oestrone, the conversion of the oestrone-17-diacetal into the corresponding one 3low molecular alkoxy compound, the reduction of the aromatic system in the ring A becomes a diene system by reaction with an alkali metal in solution in liquid Ammonia and finally the selective hydrolysis of the new 17-diacetal of the 3 low molecular weight Alkoxy-19-nord2,5 (i °) -androstadien-17-ons to the corresponding 3 low molecular weight Alkoxy-19-nor-d 2r5 (lo) -androstadien-17-ons. In these connections can be known process a 17a-ethynyl group by reaction with acetylene in the presence of potassium tert-amylate and then can with a dilute Acid e.g. B. the 3-methoxy compound with simultaneous displacement of the double bond to be hydrolyzed to 19-nor-17-äthinyltestosteron.

Die folgende Gleichung veranschaulicht das erfindungsgemäße Verfahren und die Herstellung der vorstehend genannten neuen Zwischenverbindungen. In der obigen Gleichung steht R für eine niedermolekulare Alkylgruppe.The following equation illustrates the process of the present invention and the preparation of the novel intermediates noted above. In the above equation, R stands for a low molecular weight alkyl group.

Für die Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Östron in einem organischen Lösungsmittel, wie absolutem Äthanol, suspendiert und in üblicher «'eise mit Äthylorthoformiat in Gegenwart einer kleinen Menge Mineralsäure, wie Schwefelsäure, kurze Zeit auf 40°C erhitzt. Darauf wird weiteres Äthylorthoformiat zugesetzt und das Erhitzen eine kurze Zeit bei einer etwas höheren Temperatur fortgesetzt, bis das gesamte Östron in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird dann abgekühlt, und es wird langsam Alkali, wie Kaliumhydroxyd, und dann Wasser zugesetzt. Die Lösung enthält nun das Diacetal des Östrons, das ohne Abscheidung für die weitere Reaktion benutzt werden kann.For carrying out the first stage of the process according to the invention the estrone is suspended in an organic solvent such as absolute ethanol and in the usual way with ethyl orthoformate in the presence of a small amount of mineral acid, like sulfuric acid, heated to 40 ° C for a short time. Thereupon is further ethyl orthoformate added and heating continued for a short time at a slightly higher temperature, until all of the estrone has gone into solution. The solution is then cooled, and alkali, such as potassium hydroxide, and then water are slowly added. The solution now contains the diacetal of oestrone, which is not deposited for further reaction can be used.

Zur Herstellung des entsprechenden 3-Äthers, wie beispielsweise des Methyläthers, wird der Lösung tropfenweise Dimethylsulfat zusammen mit Kaliumhydroxyd oder einem anderen Alkalihydroxyd in Perlform zugesetzt, wobei der pH-Wert über 11 gehalten wird. Nach dem Zusatz des Dimethylsulfats wird Wasser und eine weitere Menge Alkali zugesetzt. Das Durchrühren wird dann eine kurze Zeit fortgesetzt, um die Hydrolyse des überschüssigen Dimethylsulfats zu Ende zu führen. Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, gewaschen und in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexan, das Pyridin enthält, gelöst und die Lösung konzentriert. Es wird ein Öl erhalten, das aus dem 17-Diacetal des Östron-3-methyläther besteht und das ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe benutzt oder unter Kühlung aufbewahrt werden kann. Für die Reduktion wird das 17-Diacetal des Östron-3-methyläthers in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Glykolmonoäther, bekannt unter der Handelsbezeichnung Dowanol33), gelöst und die Lösung auf eine wesentlich unter Zimmertemperatur liegende Temperatur, wie beispielsweise auf etwa 3°C, abgekühlt. Es wird wasserfreies flüssiges Ammoniak und dann ein Alkalimetall in kleinen Stücken, wie Lithiummetall, zugesetzt. Die Reaktionslösung wird etwa 1 Stunde gerührt, worauf Wasser, das eine kleine Menge Hydrochinon enthält, zugesetzt wird. Das Produkt wird abfiltriert und beispielsweise mit Wasser, das eine kleine Menge Hydrochinon enthält, neutralgewaschen. Das erhaltene Produkt ist das 3-Methvläther-17-diacetal des 19-Nor-42,5(1o)-androstadien-3ß-ol-17-ons. Das feuchte Produkt dieser Stufe wird unter Rühren in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, gelöst. Es wird dann Äthylalkohol zugesetzt und die Temperatur der Lösung auf Zimmertemperatur oder etwa 20°C eingestellt. Darauf wird unter kräftigem Rühren gerade nur so viel Säure, vorzugsweise eine verdünnte Mineralsäure, wie Schwefelsäure, in Alkohol zugesetzt, daß ein leicht saurer Zustand erzeugt wird, worauf man die Reaktion sich eine kurze Zeit, wie beispielsweise 16 Sekunden bis zu i Minute, fortsetzen läßt. Es wurde gefunden, daß bei dieser kurzen Hydrolysezeit, die durch den Zusatz einer Base, wie Kaliumhydroxyd, in Wasser und Alkohol beendet wird, eine quantitative selektive Hydrolyse der schützenden Diacetalgruppierung in Stellung 17 erfolgt, ohne daß die Äthergruppe in der 3-Stellung beeinflußt wird. Das erhaltene Produkt besteht.beispielsweise aus dem 3-ilethoxy-19-nor-42#5(io)-androstadien-17-on, das nach bekannten Verfahren in 19-nor-Äthinyltestosteron umgewandelt werden kann.To produce the corresponding 3-ether, such as the Methyl ether, the solution is added dropwise dimethyl sulfate along with potassium hydroxide or another alkali hydroxide added in bead form, the pH value being above 11 is held. After adding the dimethyl sulfate, water and another Amount of alkali added. Stirring is then continued for a short time to complete the hydrolysis of the excess dimethyl sulfate. The received crystalline product is filtered off, washed and dissolved in an organic solvent, such as hexane containing pyridine is dissolved and the solution concentrated. It will be a Obtained oil that consists of the 17-diacetal of oestrone-3-methyl ether and that without further purification used for the next stage of the process or stored under refrigeration can be. For the reduction, the 17-diacetal of oestrone-3-methyl ether is used in an organic solvent such as a glycol monoether, known under the trade name Dowanol33), and the solution to a temperature that is significantly below room temperature Temperature, such as to about 3 ° C, cooled. It becomes anhydrous liquid Ammonia and then an alkali metal in small pieces, such as lithium metal, are added. The reaction solution is stirred for about 1 hour, after which water, which is a small amount Contains hydroquinone, is added. The product is filtered off and for example Washed neutral with water containing a small amount of hydroquinone. The received The product is the 3-methyl ether-17-diacetal of 19-nor-42,5 (1o) -androstadien-3ß-ol-17-one. The moist product of this stage is stirred in an organic solvent, like benzene, dissolved. Ethyl alcohol is then added and the temperature of the solution set to room temperature or about 20 ° C. It is then stirred vigorously just as much acid, preferably a dilute mineral acid, as sulfuric acid, added in alcohol that a slightly acidic state is produced, whereupon the Continue the reaction for a short time, such as 16 seconds to 1 minute leaves. It was found that with this short hydrolysis time caused by the addition a base, such as potassium hydroxide, is terminated in water and alcohol, a quantitative one selective hydrolysis of the protective diacetal group in position 17 takes place, without influencing the ether group in the 3-position. The product obtained for example from 3-ilethoxy-19-nor-42 # 5 (io) -androstadien-17-one, which can be converted into 19-nor-ethynyltestosterone by known methods.

Das Verfahren hat den wesentlichen Vorteil, daß die Reduktion des aromatischen Systems zu dem 44-3-Ketosystem unter dem Schutz der Ketogruppe in 17-Stellung in Form des Diacetals durchgeführt wird. Auf diese Weise wird die Notwendigkeit der Regenerierung dieser Gruppe durch nachträgliche Oxydation vermieden, die praktisch nur schwierig und mit Gefahr durchzuführen ist.The process has the major advantage that the reduction of the aromatic system to the 44-3-keto system under the protection of the keto group in 17-position is carried out in the form of the diacetal. This way the need becomes the regeneration of this group by subsequent oxidation, which is practically avoided difficult and dangerous to carry out.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel näher veranschaulicht. Beispiel a) 100 g vollkommen trockenes, in 400 ccm absolutem Äthanol suspendiertes Östron werden mit 100 ccm wasserfreiem Äthylorthoformiat behandelt. Unter leichtem Rühren wird dann 1 ccm chemisch reine Schwefelsäure zugesetzt und das Gemisch 35 Minuten auf 40°C erwärmt. Es werden dann weitere 25 ccm Äthylorthoformiat zugesetzt, und das Erhitzen wird 20 bis 30 Minuten auf 55°C fortgesetzt, bis das gesamte Östron in Lösung gegangen ist. Unter äußerem Kühlen werden dann im Laufe von 15 Minuten 50 g Kaliumhydroxyd in Schuppen- oder Perlform zugesetzt, die Temperatur auf 10°C erniedrigt und dann 400 ccm Wasser zugesetzt.The method according to the invention is illustrated in more detail by the following example illustrated. Example a) 100 g completely dry in 400 ccm absolute ethanol suspended estrone are treated with 100 cc anhydrous ethyl orthoformate. With gentle stirring, 1 cc of chemically pure sulfuric acid is then added and the mixture was heated to 40 ° C. for 35 minutes. There are then another 25 cc of ethyl orthoformate added and heating continued at 55 ° C for 20 to 30 minutes until the all of the estrone has gone into solution. Under external cooling are then in the course 50 g of potassium hydroxide in flake or pearl form added over a period of 15 minutes, the temperature lowered to 10 ° C and then added 400 ccm of water.

Unter kräftigem Rühren werden dann gleichzeitig (a) 55 ccm Dimethylsulfat mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 bis 3 Tropfen/Sek. und (b) Kaliumhydroxyd in Perlform in Mengen von jeweils 10 g zugesetzt, so daß der pH-Wert unter 11 zu fallen neigt. Nach dem Zusatz des gesamten Dimethylsulfats werden allmählich 400 ccm Wasser zugesetzt und die Menge Kaliumhydroxyd einschließlich des bereits zugesetzten auf 50 g erhöht. Das Durchrühren wird weitere 30 Minuten fortgesetzt, um die Hydrolyse des überschüssigen Dimethylsulfats zu Ende zu führen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert (aus dem Filtrat können etwa 50/, nicht umgesetztes Östron durch Ansäuern zurückgewonnen werden), mit leicht alkalischem Wasser gut ausgewaschen und dann in 21 Hexan, die 10 ccm Pyridin enthielten, gelöst. Das etwa vorhandene Wasser kann in einem Scheidetrichter abgetrennt werden. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und schnell bei der Temperatur des Dampfbades konzentriert. Kurz vor Ende wird die Temperatur erniedrigt und die Konzentration unter verringertem Druck durchgeführt. Auf diese Weise wird ein Öl im Gewicht von etwa 135 g erhalten, das aus dem 17-Diacetal des Östron-3-methyläthers besteht, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Verfahrensstufe benutzt werden kann. Wenn die nächste Verfahrensmaßnahme nicht sofort durchgeführt wird, so empfiehlt es sich, das Produkt in einem Kühlschrank aufzubewahren.While stirring vigorously, (a) 55 cc of dimethyl sulfate are added at the same time at a rate of about 2 to 3 drops / sec. and (b) potassium hydroxide in Pearl form added in amounts of 10 g each, so that the pH value falls below 11 tends. After all the dimethyl sulphate has been added, 400 cc of water are gradually added added and the amount of potassium hydroxide including that already added 50 g increased. Stirring is continued for an additional 30 minutes to allow hydrolysis to complete the excess dimethyl sulfate. The crystalline product will filtered off (about 50% unreacted estrone can be extracted from the filtrate by acidification be recovered), washed well with slightly alkaline water and then dissolved in 21 hexane containing 10 cc of pyridine. Any water available can be separated in a separatory funnel. The solution is dried over sodium sulfate and quickly concentrated at the temperature of the steam room. Shortly before the end, the The temperature is lowered and the concentration is carried out under reduced pressure. In this way an oil weighing about 135 g is obtained, which is obtained from the 17-diacetal of the oestrone-3-methyl ether, which without further purification in the following process step can be used. If the next procedural measure is not carried out immediately it is advisable to keep the product in a refrigerator.

b) Die nach a) erhaltenen 135 g des 17-Diacetals des Östron-3-methyläthers werden in 41 wasserfreiem #.Dowanol 33.< gelöst, und die Lösung wird auf etwa 3°C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren unter wasserfreien Bedingungen werden dann 61 wasserfreies flüssiges Ammoniak und dann nach etwa 4 bis 8 Minuten 100 g Lithiummetall in kleinen Stücken zugesetzt. Das Durchrühren wird 60 :Minuten fortgesetzt, und es werden dann 101 mit Eis versetztes destilliertes Wasser, das 1 % Hydrochinon enthält, zugesetzt. Das Produkt wird abfiltriert, wobei dafür gesorgt wird, daß es nicht trocken in den Trichter gelangt, und mit einem großen Überschuß Wasser, das 1 % Hydrochinon enthält, vollkommen neutral gewaschen. Auf diese Weise werden 120 g des 3-Methyläther-17-diacetals des 19-Nor-d2>5(1o)-androstadien-3ß-ol-17-ons erhalten.b) The 135 g of the 17-diacetal of oestrone-3-methyl ether obtained according to a) are dissolved in 41% anhydrous # .Dowanol 33. <, and the solution is cooled to about 3 ° C. With vigorous stirring under anhydrous conditions 61 anhydrous liquid ammonia and then after about 4 to 8 minutes 100 g lithium metal are added in small pieces. Stirring is continued for 60 minutes, and 101 distilled water with added ice and containing 1 % hydroquinone is then added. The product is filtered off, taking care not to get into the funnel dry, and washed completely neutral with a large excess of water containing 1% hydroquinone. In this way, 120 g of the 3-methyl ether-17-diacetal of 19-nor-d2> 5 (1o) -androstadien-3ß-ol-17-one are obtained.

Das feuchte Produkt wird unter leichtem Rühren in 550 ccm Benzol gelöst, und, falls notwendig, wird Wasser zugesetzt, so daß das Reaktionsgemisch ein Gewicht von 900 g besitzt. Falls das Gemisch ein höheres Gewicht besitzt, wird eine gewisse '.Menge des Wassers durch Dekantieren entfernt, bis das genannte Gewicht erreicht ist. Es werden dann 21 96 °/oiger Alkohol zugesetzt, und die Temperatur der Lösung wird auf 20°C eingestellt. Unter kräftigem Rühren wird eine Lösung von 4,4 ccm chemisch seiner Schwefelsäure in 50 ccm Alkohol zugesetzt. Nach 16 Sekunden wird eine Lösung von 15 g Kaliumhydroxyd in 10 ccm Wasser und 50 ccm Alkohol zugesetzt. Das Gemisch soll leicht alkalisch bleiben, und mit dem Durchrühren wird dann aufgehört, um eine Belüftung der Lösung zu vermeiden. Das Gemisch wird dann unter verringertem Druck bei der Dampfbadtemperatur zur Trockne eingedampft, wobei ein Stickstoffstrom langsam durch die Lösung geschickt wird. Nach der Beendigung wird der Stickstoffstrom aufrechterhalten, bis das Produkt abgekühlt ist, worauf das Produkt unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, bis es für die folgende Maßnahme benutzt wird. Das so erhaltene 2-Methoxy-19-nor-d2,5(lo)_androstadien-17-on hat einen Schmelzpunkt von 128 bis 131°C; [a]n = -I- 199°.The moist product is dissolved in 550 cc of benzene with gentle stirring, and, if necessary, water is added to make the reaction mixture one weight of 900 g. If the mixture has a higher weight, a certain '. Amount of water removed by decanting until it reaches the stated weight is. Then 21 96% alcohol are added, and the temperature of the solution is set to 20 ° C. A solution of 4.4 cc is chemically mixed with vigorous stirring added to its sulfuric acid in 50 cc of alcohol. After 16 seconds it becomes a solution of 15 g of potassium hydroxide in 10 cc of water and 50 cc of alcohol are added. The mixture should remain slightly alkaline, and the stirring is then stopped to make a Avoid venting the solution. The mixture is then under reduced pressure evaporated to dryness at steam bath temperature with a stream of nitrogen slowly is sent through the solution. After completion, the nitrogen flow is maintained, until the product has cooled, whereupon the product under a nitrogen atmosphere until it is used for the following action. The 2-methoxy-19-nor-d2,5 (lo) _androstadien-17-one obtained in this way has a melting point of 128 to 131 ° C; [a] n = -I- 199 °.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of a 3 low molecular weight Alkoxy-19-nor-A1,5 (1 ") -androstadien-17-ones, characterized in that one oestrone reacts in a known manner with ethyl orthoformate, the obtained 17-diacetal des Estrons etherified in a known manner with a low molecular weight alkylating agent the 3 low molecular weight alkoxy ether obtained in a known manner with an alkali metal treated in liquid ammonia and the 17-diacetal of the 3low molecular alkoxy-19-nor-42,5c1o> -androstadien-17-one obtained selectively hydrolyzed by a brief acid treatment.

2. The method according to claim 1, characterized in that the alkylating agent used is dimethyl sulfate and oil All; aiimetal lithium is used.