DE10353657A1 - New quinolonyl- or benzopyranonyl-substituted indole derivatives are 5HT(1A)- and/or 5HT(1D)-agonists useful e.g. as anxiolytic, antidepressant, neuroleptic and/or antihypertensive agents - Google Patents

New quinolonyl- or benzopyranonyl-substituted indole derivatives are 5HT(1A)- and/or 5HT(1D)-agonists useful e.g. as anxiolytic, antidepressant, neuroleptic and/or antihypertensive agents Download PDF

Info

Publication number
DE10353657A1
DE10353657A1 DE10353657A DE10353657A DE10353657A1 DE 10353657 A1 DE10353657 A1 DE 10353657A1 DE 10353657 A DE10353657 A DE 10353657A DE 10353657 A DE10353657 A DE 10353657A DE 10353657 A1 DE10353657 A1 DE 10353657A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
solvates
compounds
stereoisomers
pharmaceutically usable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10353657A
Other languages
German (de)
Inventor
Guenter Dr. Hoelzemann
Helene Crassier
Kai Dr. Schiemann
Henning Dr. Böttcher
Timo Dr. Heinrich
Jochim Dr. Leibrock
Christoph van Dr. Amsterdam
Gerd Dr. Bartoszyk
Christoph Dr. Seyfried
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE10353657A priority Critical patent/DE10353657A1/en
Publication of DE10353657A1 publication Critical patent/DE10353657A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

3-(Quinolonyl- or benzopyranonyl-oxyalkylaminoalkyl)-indole derivatives (I) are new. Indole derivatives of formula (I) and their derivatives, solvates and stereoisomers (including mixtures in all proportions) are new. [Image] X : quinolone or benzopyranone derivative group of formula (a)-(d); Z : O or NH; Y : N(R)-(CH2)n or piperidine-1,4-diyl; Q : O or S; R : H or A'; R1>, R2>H, A, OH, OA, CN, halo, COR or CH2R; R3>A, halo, OH, OA, SA, COOH, COOA', CHO, COA', SO2A', NH2NHA, NA2, CH2NA2, NRCOA, NRCOAr, NRCOOA, NRSO2A, NRSO2Ar, CH2NRSO2A, NRCONH2, NRCONHA, NRCONA2, NRCONHAr, CONR2, CONRA, CONA2, SO2NR2, SO2NHA, SO2NA2, CH2SO2NH2, CH2SO2NHA or CH2SO2NA2; A : 1-10C alkyl (optionally having 1 or 2 CH2 groups replaced by CH=CH and optionally substituted by 1-7 F and/or Cl); A' : 1-6C alkyl or benzyl; m : 2-6; n : 1-4; p, r, s : 0-2; An independent claim is also included for the preparation of (I). ACTIVITY : Tranquilizer; Antidepressant; Neuroleptic; Hypotensive; Neuroprotective; Nootropic; Vasotropic; Hypnotic; Anorectic; Cerebroprotective; Antiparkinsonian; Anticonvulsant; Vulnerary; Antimigraine; Antiaddictive; Gynecological; Osteopathic. MECHANISM OF ACTION : 5HT(1A)- and/or 5HT(1D)-agonist; 5-HT reuptake inhibitor.

Description

Die Erfindung betrifft Indolderivate der Formel I

Figure 00010001
worin
Figure 00010002
Z O oder N,
Y -N(R)-(CH2)n oder
Figure 00010003
Q O oder S
R H oder A'
R1, R2 auch bei mehrfachem Auftreten jeweils unabhängig voneinander A, OH, OA, CN, Hal, COR oder CH2R,
R3 bei mehrfachem Auftreten jeweils unabhängig voneinander A, Hal, OH, OA, SA, COOH, COOA', CHO, COA', SO2A', NH2, NHA, NA2, CH2NA2, NRCOA, NRCOAr, NRCOOA, NRSO2A, NRSO2Ar, CH2NRSO2A, NRCONH2, NRCONHA, NRCONA2, NRCONHAr, CONR2, CONRA, CONA2, SO2NR2, SO2NHA, SO2NA2, CH2SO2NH2, CH2SO2NHA, CH2SO2NA2,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1–10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1–7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
A' Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
Hal F, Cl, Br oder I und
m 2, 3, 4, 5 oder 6
n 1, 2, 3 oder 4,
und
p, r, s, 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.The invention relates to indole derivatives of the formula I.
Figure 00010001
wherein
Figure 00010002
ZO or N,
Y is -N (R) - (CH 2 ) n or
Figure 00010003
QO or S
RH or A '
R 1 , R 2 are each independently of each other independently of one another A, OH, OA, CN, Hal, COR or CH 2 R,
R 3 when occurring in each case independently of one another A, Hal, OH, OA, SA, COOH, COOA ', CHO, COA', SO 2 A ', NH 2 , NHA, NA 2 , CH 2 NA 2 , NRCOA, NRCOAr, NRCOOA, NRSO 2 A, NRSO 2 Ar, CH 2 NRSO 2 A, NRCONH 2 , NRCONHA, NRCONA 2 , NRCONHAr, CONR 2 , CONRA, CONA 2 , SO 2 NR 2 , SO 2 NHA, SO 2 NA 2 , CH 2 SO 2 NH 2 , CH 2 SO 2 NHA, CH 2 SO 2 NA 2 ,
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups may be replaced by -CH = CH groups and / or also 1-7 H atoms by F and / or Cl,
A 'is alkyl having 1 to 6 C atoms or benzyl,
Hal F, Cl, Br or I and
m 2, 3, 4, 5 or 6
n 1, 2, 3 or 4,
and
p, r, s, 0, 1 or 2
mean,
and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.Of the Invention was based on the object, new compounds with valuable Find properties, especially those for the production used by medicinal products.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere 5-HT-reuptake hemmende Wirkungen, aufweisen, indem sie die serotoninerge Transmission beeinflussen. Insbesondere weisen sie eine starke Affinität zu den 5-HT1A- und teilweise zu den 5-HT1D- Rezeptoren auf.It has been found that the compounds of the formula I according to the invention and their physiologically acceptable acid addition salts have valuable pharmacological properties with good compatibility since they have central nervous system effects, in particular 5-HT reuptake inhibitory effects, by influencing the serotoninergic transmission. In particular, they have a strong affinity for the 5-HT 1A and, in part, for the 5-HT 1D receptors.

Da die Verbindungen auch die Serotonin-Wiederaufnahme hemmen, eignen sie sich insbesondere als Antidepressiva und Anxiolytika. Die Verbindungen zeigen serotonin-agonistische und -antagonistische Eigenschaften. Sie hemmen die Bindung von tritiierten Serotoninliganden an hippocampale Rezeptoren (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143–155) und hemmen die synaptosomale Serotoninwiederaufnahme (Sherman et al., Life Sci. 23(1978), 1863–1870).There the compounds also inhibit serotonin reuptake They are especially useful as antidepressants and anxiolytics. The connections show serotonin agonistic and antagonistic properties. They inhibit the binding of tritiated serotonin ligands to hippocampal Receptors (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) and inhibit synaptosomal serotonin reuptake (Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870).

Zum ex-vivo Nachweis der Serotoninwiederaufnahmehemmung wird die synaptosomale Aufnahmehemmung (Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8(1993), 23–33) und der p-Chloramphetaminantagonismus (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212(1980), 115–119) herangezogen. Die 5-HT1D-Affinität kann beispielweise bestimmt werden nach der von Pauwels und Palmier in Neuropharmacology, 33, 67(1994) beschriebenen Methode.For ex vivo detection of serotonin reuptake inhibition, synaptosomal uptake inhibition (Wong et al., Neuropsychopharmacol., 8: 23-33, 1993) and p-chloroamphetamine antagonism (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther ), 115-119). For example, the 5-HT 1D affinity can be determined by the method described by Pauwels and Palmier in Neuropharmacology, 33, 67 (1994).

Die Bindungseigenschaften der Verbindungen der Formel I lassen sich durch bekannte 5-HT1A-(Serotonin)-Bindungstests bestimmen (5-HT1A-(Serotonin)-Bindungstest: Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149–1157, (2000) insbesondere Seite 1156 mit Verweis auf Eur. J. Pharmacol.: 140, 143–155(1987).The binding properties of the compounds of the formula I can be determined by known 5-HT 1A (serotonin) binding assays (5-HT 1A (serotonin) binding test: Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149- 1157, (2000) especially page 1156 with reference to Eur. J. Pharmacol. 140, 143-155 (1987).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die mit dem Serotonin- Neurotransmittersystem verbunden sind und bei denen hochaffine Serotoninrezeptoren (5-HT1A-Rezeptoren) und/oder 5-HT1D-Rezeptoren beteiligt sind.The compounds of the invention may be used to treat diseases associated with the serotonin neurotransmitter system involving high affinity serotonin receptors (5-HT 1A receptors) and / or 5-HT 1D receptors.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher sowohl in der Veterinärals auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems sowie von Entzündungen. Sie können zur Prophylaxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien sowie zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen von Neuroleptika sowie des Morbus Parkinson, zur akuten und symptomatischen Therapie der Alzheimer Krankheit sowie zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose verwendet werden. Ebenso eignen sie sich als Therapeutika zur Behandlung von Hirn- und Rückenmarkstraumata. Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Antihypertonika und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD), Angstzuständen, Panikattacken, Psychosen, Anorexie, wahnhaften Zwangsvorstellungen, Migräne, der Alzheimer Krankheit, Schlafstörungen, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Essstörungen wie Bulimie, Drogenmissbrauch und/oder Sexualfunktionsstörungen.The Compounds of the formula I are therefore suitable both in the veterinary and in human medicine for the treatment of functional disorders of the Central nervous system and inflammation. You can to Prophylaxis and control the consequences of cerebral infarction (apoplexia cerebri) such as stroke and cerebral ischemia and for the treatment of extrapyramidal motor side effects Neuroleptics and Parkinson's disease, for acute and symptomatic Treatment of Alzheimer's disease and for the treatment of amyotrophic Lateral sclerosis can be used. They are also suitable as therapeutics for the treatment of brain and spinal cord trauma. In particular, however, they are suitable as active pharmaceutical ingredients for anxiolytics, Antidepressants, antipsychotics, neuroleptics, antihypertensives and / or to positively influence obsessional behavior (obsessive-compulsive disorder, OCD), anxiety, Panic attacks, psychosis, anorexia, delusional obsessions, Migraine, Alzheimer's disease, sleep disorders, tardive dyskinesia, Learning disorders, age-related Memory disorders, eating disorder such as bulimia, substance abuse and / or sexual dysfunction.

Eine wichtige Indikation für die Verabreichung der Verbindung der allgemeinen Formel I sind Psychosen jeder Art, insbesondere auch Geisteskrankheiten aus dem Formenkreis der Schizophrenie. Darüber hinaus können die Verbindungen auch zur Verminderung von kognitiven Leistungsstörungen, also zur Verbesserung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses, eingesetzt werden. Auch zur Bekämpfung der Symptome von Morbus-Alzheimer sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I zur Prophylaxe und Kontrolle von Hirninfarkten (Apoplexia cerebri), wie Hirnschlag und zerebrale Ischemie. Ferner kommen die Substanzen zur Behandlung von Krankheiten wie krankhafte Angstzustände, Übererregung, Hyperaktivität und Ausmerksamkeitsstörungen bei Kindern und Jugendlichen, tiefgreifende Entwicklungsstörungen und Störungen des Sozialverhaltens mit geistiger Retardierung, Depression, Zwangserkrankungen im engeren (OCD) und weiteren Sinne (OCSD) bestimmte sexuelle Funktionsstörungen, Schlafstörungen und Störungen in der Nahrungsaufnahme, sowie solcher Psychiatrischer Symptome in Rahmen der Altersdemenz und der Demenz vom Alzheimer-Typ, also Kranheiten des zentralen Nervensystems im weitesten Sinn, in Frage.A important indication for the administration of the compound of general formula I are psychoses of any kind, in particular also mental diseases from the Formenkreis schizophrenia. About that can out the compounds also for the reduction of cognitive impairments, So to improve the learning ability and memory, be used. Also to combat The symptoms of Alzheimer's disease are the compounds of the general Formula I suitable. About that In addition, the substances of the invention are the general Formula I for the prophylaxis and control of brain infarctions (Apoplexia cerebri), such as stroke and cerebral ischemia. Furthermore come the Substances used to treat diseases such as morbid anxiety, overexcitation, hyperactivity and attention deficit disorders Children and adolescents, profound developmental disorders and disorders social behavior with mental retardation, depression, obsessive-compulsive disorder in the narrower (OCD) and broader sense (OCSD) certain sexual dysfunctions, sleep disorders and disorders in food intake, as well as such psychiatric symptoms in the context of senile dementia and dementia of the Alzheimer's type, so diseases of the central nervous system in the broadest sense, in question.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich ebenfalls zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen, zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen mit konventionellen Anti-Parkinson-Medikamenten auftreten oder zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen (EPS), die durch Neuroleptika induziert werden.The Compounds of the formula I are likewise suitable for the treatment of extrapyramidal movement disorders, for the treatment of side effects, in the treatment of extrapyramidal movement disorders with conventional anti-Parkinson drugs or for treatment of extrapyramidal symptoms (EPS) induced by neuroleptics become.

Extrapyramidale Bewegungserkrankungen sind beispielsweise idiopathische Parkinson'sche Krankheit, Parkinson-Syndrom, dyskinetische choreatische oder dystonische Syndrome, Tremor, Gilles de la Torette Syndrom, Ballismus, Muskelkrampf, Restless Legs Syndrom, Wilsons-Krankheit, Lewy bodies Dementia, Huntington und Tourette Syndrom.Extrapyramidal motility disorders include idiopathic Parkinson's disease, Parkinson's disease, dyskinetic choreatic or dystonic syndromes, tremor, Gilles de la Torette Syndrome, Ballism, Muscle Spasm, Restless Legs Syndrome, Wilson's Disease, Lewy bodies Dementia, Huntington and Tourette Syndrome.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere auch zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. Lathyrismus, Alzheimer, Parkinson, und Huntington.The Compounds of the invention are particularly suitable for the treatment of neurodegenerative Diseases such. Lathyrism, Alzheimer's, Parkinson's, and Huntington's.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich insbesondere zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit mit konventionellen Parkinson-Medikamenten auftreten. Sie können deshalb auch als Zusatztherapie (add-on therapy) bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet werden. Bekannte Parkinson-Medikamente sind Arzneimittel wie L-Dopa (Levodopa) und L-Dopa kombiniert mit Benserazid oder Carbidopa, Dopamin Agonisten wie Bromocriptin, Apomorphin, Cabergolin, Pramipexol, Ropinirol, Pergolid, Dihydro-α-ergocriptin oder Lisurid und alle Medikamente, die eine Stimulierung des Dopamin-Rezeptors bewirken, Inhibitoren der Catechol-O-methyl-Transferase (COMT) wie Entacapon oder Tolcapon, Inhibitoren der Monoamin Oxidase (MAO) wie Selegilin und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat (NMDA) Rezeptoren wie Amantadin oder Budipin.The Compounds of formula I are particularly suitable for treatment of side effects in the treatment of idiopathic Parkinson's disease with conventional Parkinson's drugs. You can therefore also as adjunctive therapy (add-on therapy) in the treatment of Parkinson's disease can be used. Well-known Parkinson's drugs Medicines like L-Dopa (Levodopa) and L-Dopa are combined with Benserazide or carbidopa, dopamine agonists such as bromocriptine, apomorphine, cabergoline, Pramipexole, ropinirole, pergolide, dihydro-α-ergocriptine or lisuride and any drugs that stimulate the dopamine receptor cause inhibitors catechol O-methyl transferase (COMT) such as entacapone or tolcapone, Inhibitors of monoamine oxidase (MAO) such as selegiline and antagonists of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors such as amantadine or budipin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre verträglichen Salze und Solvate können somit als aktive Inhaltsstoffe für Arzneimittel wie Anxiolytika, Antidepressiva, Neuroleptika und/oder Antihypertensiva eingesetzt werden.The Compounds of general formula I and their compatible Salts and solvates can thus as active ingredients for Medicines such as anxiolytics, antidepressants, neuroleptics and / or Antihypertensives are used.

Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs in einen Organismus ist seine Bioverfügbarkeit.One Measure of the recording of a drug in an organism is its bioavailability.

Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d. h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d. h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.Becomes the drug in the form of a solution for injection the Organism intravenously added so is its absolute bioavailability, d. H. the proportion of the drug remaining unchanged in systemic blood, d. H. in the big ones Circulation, at 100%.

Bei oraler Vergabe eines therapeutischen Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in der Regel als Feststoff in der Formulierung vor und muß sich daher zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom Körper resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d. h. zur Bioverfügbarkeit können analog zu der Methode von J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313–318 erhalten werden.at oral administration of a therapeutic agent is the active substance usually as a solid in the formulation before and must therefore first dissolve, in order to avoid entry barriers, such as the gastrointestinal tract, the oral mucosa, nasal membranes or the skin, in particular the stratum corneum, overcome can or from the body can be absorbed. Pharmacokinetic data, d. H. for bioavailability can analogous to the method of J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318 to be obtained.

Ein weiteres Maß für die Resorbierbarkeit eines therapeutischen Wirkstoffes ist der logD-Wert, denn dieser Wert ist ein Maß für die Lipophilie eines Moleküls.One further measure of absorbability of a therapeutic agent is the logD value, because this Value is a measure of lipophilicity of a molecule.

Soweit die Verbindungen der allgemeinen Formel I optisch aktiv sind, umfaßt die Formel I sowohl jede isolierte optische Antipode als auch die entsprechenden gegebenenfalls racemischen Gemische in jeder denkbaren Zusammensetzung.So far the compounds of the general formula I are optically active, comprises the formula I both each isolated optical antipode and the corresponding optionally racemic mixtures in any conceivable composition.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.Under Solvates of the compounds of formula I are additions of inert Solvent molecules to the Compounds of formula I understood that due to their mutual Train attraction. Solvates are z. As mono- or dihydrates or addition compounds with alcohols, such as. B. with methanol or ethanol.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate nach Anspruch I sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man

  • a) eine Verbindung der Formel II L-(H2)n-O-X IIworin X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L eine Abgangsgruppe wie z. B. Hal oder Tosylat bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00070001
    worin R, R1, p und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
  • b) eine Verbindung der Formel IV
    Figure 00080001
    worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V
    Figure 00080002
    worin R1, R1', L, p und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
The invention relates to the compounds of formula I and their salts and solvates according to claim I and to a process for the preparation of compounds of formula I and their salts and solvates, characterized in that
  • a) a compound of formula II L- (H 2 ) n -OX II wherein X and n have the meanings given in claim 1 and L is a leaving group such as. B. Hal or tosylate, with a compound of formula III
    Figure 00070001
    wherein R, R 1 , p and m have the meanings given in claim 1, or
  • b) a compound of formula IV
    Figure 00080001
    wherein X has the meaning given in claim 1, with a compound of formula V
    Figure 00080002
    wherein R 1 , R 1 ' , L, p and m have the meanings given above, and / or converts a basic or acidic compound of formula I by treatment with an acid or base in one of its salts or solvates.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.Under pharmaceutically usable derivatives are understood z. As the salts the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.Under Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, Sugars or oligopeptides modified compounds of the formula I, which in the organism rapidly to the effective compounds of the invention be split.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61–67(1995) beschrieben ist.For this belong also biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as this z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereomerer z. B. im Verhältnis 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 1 : 5, 1 : 10, 1 : 100 oder 1 : 1000.object The invention also relates to mixtures of the compounds according to the invention the formula I, z. B. mixtures of two diastereomers z. B. in the ratio 1 : 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.Especially These are preferably mixtures of stereoisomeric compounds.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl.
A bedeutet auch Cycloalkyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms. A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferably e.g. B. trifluoromethyl.
A very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl , Pentafluoroethyl or 1,1,1-trifluoroethyl.
A also denotes cycloalkyl.
Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.

A' bedeutet bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl oder Benzyl.A 'is preferably alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, iso propyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl or benzyl.

-COA bzw. -COA' (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z. B. Benzoyl.--COA or -COA '(acyl) is preferably acetyl, propionyl, and also butyryl, pentanoyl, Hexanoyl or z. B. benzoyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.Hal is preferably F, Cl or Br, but also I.

OA bedeutet vorzugsweise z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert.-Butoxy.OA preferably means z. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Butoxy or tert-butoxy.

R1 bedeutet vorzugsweise z. B. CN oder F, ganz besonders bevorzugt CN.R 1 is preferably z. B. CN or F, most preferably CN.

p bedeutet vorzugsweise 1.p preferably means 1.

R1 steht bevorzugt in 5-Position am Indol-Ring.R 1 is preferably in the 5-position on the indole ring.

m bedeutet vorzugsweise 4.m preferably means 4.

n bedeutet vorzugsweise 1 oder 2.n is preferably 1 or 2.

R2 bedeutet vorzugsweise H, OA, Hal, A, SA, CN, CONH2 oder COOA', insbesondere H oder OMe.R 2 is preferably H, OA, Hal, A, SA, CN, CONH 2 or COOA ', in particular H or OMe.

R3 bedeutet vorzugsweise H, A, Hal oder CN.R 3 is preferably H, A, Hal or CN.

r, s bedeuten unabhängig voneinander bevorzugt 0 oder 1.r, s mean independent preferably 0 or 1.

x bedeutet bevorzugt

Figure 00100001
x kann über die Ring-Kohlenstoff-Atome beider Ringe von x gebunden werden.x is preferred
Figure 00100001
x can be bound by x via the ring carbon atoms of both rings.

Ar bedeutet z. B. unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.Ar means z. As unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, furthermore preferably z. By A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, Formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, Dimethylamino, diethylamino, benzyloxy, sulfonamido, methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl mono-, di- or trisubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl.

Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt Phenyl.Ar most preferably means phenyl.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.Accordingly are the subject of the invention, in particular those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned is a has the preferred meanings given above.

Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The Compounds of the formula I according to claim 1 and also the starting materials for their manufacture are otherwise prepared according to methods known per se, as described in the literature (For example, in the standard works such as Houben-Weyl, methods of organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) are described, namely under reaction conditions suitable for the reactions mentioned are known and suitable. It can also be known by itself, not closer here mentioned Make use of variants.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 umsetzt.The Starting materials can, if desired, also be formed in situ so that they can be removed from the reaction mixture not isolated, but immediately further to the compounds of the formula I according to claim 1 implements.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, III, IV und V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The Starting compounds of the formula II, III, IV and V are in general known. Are they new, so can but they are prepared by methods known per se.

Verbindungen der Formel I können durch nucleophile Substitution der Abgangsgruppe L der Verbindungen der Formel II, wobei L vorzugsweise Cl, Br oder I bedeutet, durch den Amin-Stickstoff der Verbindung der Formel II unter Standardbedingungen hergestellt werden. Analog können die Verbindungen der Formel I aus der Verbindung der Formel V und IV hergestellt werden.links of the formula I can by nucleophilic substitution of the leaving group L of the compounds of formula II, wherein L is preferably Cl, Br or I, by the amine nitrogen of the compound of formula II under standard conditions getting produced. Analog can the Compounds of the formula I from the compound of the formula V and IV getting produced.

Die Reaktionsbedingungen für nucleophile Substitutionen, wie zuvor beschrieben, sind dem Fachmann hinreichend bekannt, siehe auch Organikum, 17. Auflage, Deutscher Verlag für Wissenschaften, Berlin 1988.The Reaction conditions for Nucleophilic substitutions, as described above, are those skilled in the art well known, see also Organikum, 17th edition, German Publisher for Sciences, Berlin 1988.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Komponente der Formel III bzw. IV oder des Alkylierungsderivates der Formel I bzw. V kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.The Reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding Preferably by means of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another weak salt Acid of Alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium. The addition of an organic base such as ethyldiisopropylamine, Triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess the component of the formula III or IV or of the alkylation derivative the formula I or V can be favorable be. The reaction time depends on the conditions used between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, usually between 20 ° and 130 °.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.When inert solvent are suitable for. B. hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, Toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (Diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, N-methylpyrrolidone, Dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids like Formic acid or Acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.

Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.ester can z. With acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane be saponified at temperatures between 0 and 100 °.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen –60 und +30°.Further, one can acylate free amino groups in the usual manner with an acid chloride or anhydride or alkylate with an unsubstituted or substituted alkyl halide, or react with CH 3 -C (= NH) -OEt, suitably in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z. B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.A Base of the formula I can be converted with an acid into the associated acid addition salt, for example by implementing equivalent Amounts of base and acid in an inert solvent such as Ethanol and subsequent Evaporation. For This reaction is especially acids in question, the physiological provide safe salts. Thus, inorganic acids can be used be, for. For example sulfuric acid, sulphurous acid, dithionic, Nitric acid, Hydrogen halides like hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric such as B. orthophosphoric acid, sulfamic, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, z. Formic acid, Acetic acid, Propionic, hexanoic, octanoic, decanoic, hexadecanoic, octadecanoic, pivalic, diethylacetic, malonic, succinic, pimelic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, citric, gluconic, ascorbic, nicotinic, isonicotinic, methane or ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trimethoxybenzoic acid, adamantanecarboxylic acid, p-toluenesulfonic acid, glycolic acid, embonic acid, chlorophenoxyacetic acid, aspartic acid, glutamic acid, proline, glyoxylic palmitic acid, Parachlorphenoxyisobuttersäure, cyclohexane, Glucose-1-phosphate, naphthalene mono- and disulfonic acids or Lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, eg. B. Pikrate, can for Isolation and / or purification of the compounds of formula I used become. On the other hand Compounds of the formula I with bases (for example sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal, or alkaline earth metal or converted into the corresponding ammonium salts become.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.object The invention also relates to the compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as active pharmaceutical ingredients.

Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als 5HT1A- und/oder 5HT1D-Agonisten und als Inhibitoren der 5-HT-Wiederaufnahme.Furthermore, the invention relates to compounds of the formula I and their physiologically unbe contemplated salts or solvates as 5HT 1A and / or 5HT 1D agonists and as inhibitors of 5-HT reuptake.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.object The invention also relates to the compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates for use in the fight of diseases.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.Compounds of the invention of the formula I can due to their molecular structure be and can be chiral Accordingly, they occur in different enantiomeric forms. You can therefore in racemic or optically active form.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.There the pharmaceutical activity of racemates or stereoisomers the compounds of the invention may differ, it may be desirable be to use the enantiomers. In these cases, the end product or but already the intermediates in enantiomeric compounds, by chemical or physical measures known to the person skilled in the art, separated or already used as such in the synthesis become.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.in the Fall racemic amines are from the mixture by reaction with formed an optically active release agent diastereomers. As a release agent are suitable for. As optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyl tartaric dibenzoyltartaric, Mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg, N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids. Also advantageous is a chromatographic enantiomer separation with Aid of an optically active release agent (eg dinitrobenzoylphenylglycine, Cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or on silica gel fixed chirally derivatized methacrylate polymers). As eluents are suitable for this purpose aqueous or alcoholic solvent mixtures such as For example, hexane / isopropanol / acetonitrile z. B. in the ratio 82 : 15: 3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.object The invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production a pharmaceutical (pharmaceutical preparation), in particular non-chemical way. You can do this together with at least a solid, liquid and / or semi-liquid Carrier- or adjuvant and optionally in combination with one or several other active ingredients in a suitable dosage form become.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.object The invention furthermore relates to medicaments containing at least one Compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable Derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all conditions and, where appropriate, carrier and / or auxiliaries.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Arzneimittels, welches sich zur Behandlung von menschlichen oder tierischen Krankheiten, insbesondere von Krankheiten des zentralen Nervensystems wie krankhafte Spannungszustände, Depression und/oder Psychosen, zur Verminderung von Nebenwirkungen bei der Behandlung von Bluthochdruck (z. B. mit a-Methyldopa), zur Behandlung von endoklinologischen und/oder gynäkologischen Krankheiten, z. B. zur Behandlung von Agromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe, dem postmenstruellen Syndrom und unerwünschter Laktation in der Pubertät und zur Prophylaxe und Therapie von zerebralen Krankheiten (z. B. von Migräne) insbesondere in der Gereatrie in ähnlicher Weise wie bestimmte Ergot-Alkaloide und zur Kontrolle und Prophylaxe von Hirninfarkt (Apoplexia cerebri) wie Hirnschlag und zerebraler Ischaemie, zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen, zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen mit konventionellen Anti-Parkinson-Medikamenten auftreten oder zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen (EPS), die durch Neuroleptika induziert werden, eignet. Darüber hinaus sind die pharmazeutischen Zubereitungen und Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, zur Verbesserung des kognitiven Leistungsvermögens und zur Behandlung von Morbus-Alzheimer-Symptomen geeignet. Insbesondere eigngen sich solche Arzneimittel zur Behandlung von Geisteskrankheiten aus dem Formenkreis der Schizophrenie und zur Bekämpfung von psychotischen Angstzuständen. Der Begriff Behandlung schließt im Rahmen der Erfindung Prophylaxe und Therapie menschlicher oder tierischer Krakheiten ein.One Another object of the invention is the use of a compound of the general formula I and / or their pharmaceutically acceptable Derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all conditions for the manufacture of a medicament for the treatment of human or animal diseases, especially of diseases of the central nervous system such as pathological states of tension, depression and / or psychoses, to reduce side effects in the Treatment of hypertension (eg with a-methyldopa), for treatment of endoclinological and / or gynecological diseases, e.g. For the treatment of agromegaly, hypogonadism, secondary amenorrhoea, postmenstrual syndrome and unwanted lactation in puberty and Prophylaxis and therapy of cerebral diseases (such as migraine) in particular in the Gereatrie in similar Such as certain ergot alkaloids and for control and prophylaxis of cerebral infarction (apoplexia cerebri) such as stroke and cerebral Ischaemia, for the treatment of extrapyramidal disorders, for the treatment of side effects in the treatment of extrapyramidal Movement disorders with conventional anti-Parkinson drugs or for the treatment of extrapyramidal symptoms (EPS) be induced by neuroleptics. In addition, the pharmaceutical Preparations and pharmaceutical products containing a compound of the general Formula I included, to improve cognitive performance and suitable for the treatment of symptoms of Alzheimer's disease. Especially Such medicines are suitable for the treatment of mental illnesses from the group of schizophrenia and to combat psychotic states of anxiety. The term treatment concludes in the invention prophylaxis and therapy of human or animal diseases.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit dem Serotonin-Neurotransmittersystem verbunden sind und bei denen hochaffine Serotoninrezeptoren (5-HT1A-Rezeptoren) und/oder 5-HT1D-Rezeptoren beteiligt sind.The invention further relates to the use of compounds of formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for combating diseases associated with the serotonin neurotransmitter system and in high-affinity serotonin receptors (5-HT 1A receptor ren) and / or 5-HT 1D receptors are involved.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels als Anxiolytikum, Antidepressivum, Neuroleptikum und/oder Antihypertensivum.object The invention further provides the use of compounds of Formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, for the preparation of a medicament as anxiolytic, antidepressant, Neuroleptic and / or antihypertensive.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I werden normalerweise analog zu bekannten, kommerziell erhältlichen pharmazeutischen Zubereitungen (z. B. von Bromocriptin und Dihydroergocornin), vorzugsweise in Dosen von zwischen 0,2 und 500 mg, insbesondere von zwischen 0,2 und 15 mg pro Dosiseinheit verabreicht. Die tägliche Dosiseinheit ist zwischen 0,001 und 10 mg pro kg Körpergewicht. Geringe Dosen (von zwischen 0,2 und 1 mg pro Dosiseinheit, 0,001 bis 0,005 mg pro kg Körpergewicht) sind besonders geeignet für pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Migräne. Eine Dosis zwischen 10 und 50 mg pro Dosiseinheit wird für andere Indikationen bevorzugt. Allerdings hängt die zu verabreichende Dosis von einer Vielzahl von Faktoren ab, z. B. von der Wirksamkeit der entsprechenden Komponente, dem Alter, dem Körpergewicht und der allgemeinen Verfassung des Patienten.The Substances of the general formula I are normally analog to known, commercially available pharmaceutical preparations (eg of bromocriptine and dihydroergocornin), preferably in doses of between 0.2 and 500 mg, in particular of between 0.2 and 15 mg per dosage unit. The daily dose unit is between 0.001 and 10 mg per kg of body weight. Low doses (from between 0.2 and 1 mg per unit dose, 0.001 to 0.005 mg per kg of body weight) are particularly suitable for pharmaceutical Preparations for the treatment of migraine. One dose between 10 and 50 mg per unit dose is preferred for other indications. However, it depends the dose to be administered depends on a variety of factors, z. B. the effectiveness of the corresponding component, the age, the body weight and the general condition of the patient.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.object The invention further comprises medicaments containing at least one Compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable Derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all conditions and at least one other drug.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

  • (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
  • (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
The invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • (A) an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and
  • (b) an effective amount of another drug.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.The kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set can z. B. separate ampoules containing in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions,
and an effective amount of another drug ingredient is dissolved or in lyophilized form.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet. Massenspektrometrie (MS): EI(Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB(Fast Atom Bombardment)(M + H)+ ESI(Electrospray Ionization)(M + H)+ (wenn nichts anderes angegeben) Above and below, all temperatures are given in ° C. In the following examples, "usual workup" means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel, by preparative HPLC and / or by crystallization. The purified compounds are optionally freeze-dried. Mass spectrometry (MS): EI (Electron Impact Ionization) M + FAB (M + H) + ESI (Electrospray Ionization) (M + H) + (unless otherwise indicated)

Beispiel 1

Figure 00190001
example 1
Figure 00190001

1.12 g 6-Hydroxy-4-methylcumarin (Lancaster) werden in 50 ml Aceton gelöst und nacheinander 1.8 g Kaliumcarbonat, 20 mg Kaliumiodid und 2.5 ml 1-Brom-3-chlor-porpan zugegeben. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel einrotiert, das Gnaze mit Wasser ausgenommen und mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen und einrotieren des Essigesters erhält man 1.59 g weiße Festsubstanz.
HPLC-MS(M + H)+2531.12 g of 6-hydroxy-4-methylcoumarin (Lancaster) are dissolved in 50 ml of acetone and successively added 1.8 g of potassium carbonate, 20 mg of potassium iodide and 2.5 ml of 1-bromo-3-chloro-porpan. It is refluxed overnight. The solvent is then evaporated in a rotary evaporator, the Gnaze is extracted with water and extracted with ethyl acetate. After drying and evaporating the ethyl acetate to obtain 1.59 g of white solid.
HPLC-MS (M + H) + 253

280 mg des oben hergestellten 6-(3-Chloro-propoxy)-4-methyl-chromen-2-one und 300 mg 3-(4-Amino-butyl)-1H-indole-5-carbonitrile werden in 30 ml Acetonitril gelöst. Es werden 370 mg Kaliumcarbonat und 140 mg Kaliumiodid zugegeben. Das Ganze wird 2 Tage unter Rückfluß mit Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wird mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Einrotieren erhält man 470 mg dunkelbraunes Öl.280 mg of the above prepared 6- (3-chloro-propoxy) -4-methyl-chromen-2-ones and 300 mg of 3- (4-amino-butyl) -1H-indoles-5-carbonitriles are dissolved in 30 ml of acetonitrile. 370 mg of potassium carbonate and 140 mg of potassium iodide are added. The whole thing is refluxed with water for 2 days added. The watery Phase is shaken out with ethyl acetate. After drying and concentrating receives 470 mg of dark brown oil.

Das erhaltene Rohprodukt wird durch eine Flash-Chromatographie (Dichlormethan : Methanol 9 : 1 nach 7 : 3) aufgereinigt.The obtained crude product is purified by flash chromatography (dichloromethane Methanol: 9: 1 to 7: 3).

Es wurden 90 mg der gewünschten Verbindung EMD 487102 erhalten:
EI-MS(M)+429There were obtained 90 mg of the desired compound EMD 487102:
EI-MS (M) + 429

Beispiel 2

Figure 00200001
Example 2
Figure 00200001

3.243 g 7-Hydroxycumarin werden in 50 ml Aceton gelöst und nacheinander werden 2.76 g Kaliumcarbonat, 33 mg Kaliumiodid und 3.3 ml 1-Brom-2-chlorethan zugegeben. Das Gemisch wird 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Vom ungelösten Rückstand wird abfiltriert und das Lösungsmittel einrotiert.3243 g of 7-hydroxycoumarin are dissolved in 50 ml of acetone and taken in succession 2.76 g of potassium carbonate, 33 mg of potassium iodide and 3.3 ml of 1-bromo-2-chloroethane added. The mixture is refluxed for 3 days. From the unresolved residue is filtered off and the solvent concentrated by rotary evaporation.

Zur Reinigung wird eine Flash-Chromatographie (Dichlormethan : Methanol 97 : 3) verwendet.
Man erhält 3.1 g weiße Festsubstanz.
HPLC-MS(M + H)+225
200 mg des oben hergestellten 7-(2-Chloro-ethoxy)-chromen-2-ones werden in 10 ml Acetonitril gelöst. Nacheinander gibt man 191 mg 2-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)-ethylamine, 369 mg Kaliumcarbonat und 166 mg Kaliumodid zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage unter Rückfluss gekockt.For purification, flash chromatography (dichloromethane: methanol 97: 3) is used.
This gives 3.1 g of white solid.
HPLC-MS (M + H) + 225
200 mg of the above prepared 7- (2-chloro-ethoxy) -chromene-2-ones are dissolved in 10 ml of acetonitrile. Successively, 191 mg of 2- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) -ethylamine, 369 mg of potassium carbonate and 166 mg of potassium iodide are added. The reaction mixture is refluxed for 5 days.

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in Wasser/Eis gegossen. Es erfolgt eine Extration mit Essigester. Die gesamten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird am Rotavapor abgezogen.to Work-up, the reaction mixture is poured into water / ice. It an extrusion with ethyl acetate takes place. The entire organic Phases are dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent is withdrawn at the Rotavapor.

Zur Reinigung erfolgt eine präparative HPLC.
Unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen lassen sich die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten:For purification, preparative HPLC is carried out.
Using the appropriate precursors, the following compounds according to the invention can be obtained:

Beispiele 3)–43):

Figure 00210001
Examples 3) -43):
Figure 00210001

Figure 00220001
Figure 00220001

Figure 00230001
Figure 00230001

Figure 00240001
Figure 00240001

Figure 00250001
Figure 00250001

Figure 00260001
Figure 00260001

Figure 00270001
Figure 00270001

Figure 00280001
Figure 00280001

Figure 00290001
Figure 00290001

Figure 00300001
Figure 00300001

Figure 00310001
Figure 00310001

Figure 00320001
Figure 00320001

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The The following examples relate to pharmaceutical preparations:

Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is dissolved in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid adjusted pH 6.5, sterile filtered, filled into injection jars, under sterile conditions and lyophilized sterile. each Contains injection glass 5 mg of active ingredient.

Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.you melts a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and allow to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Beispiel C: LösungExample C: Solution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4·2H2O, 28,48 g Na2HPO4·12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution of 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of bidistilled water is prepared , Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel D: SalbeExample D: Ointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.you mixes 500 mg of an active ingredient of the formula I with 99.5 g Vaseline under aseptic conditions.

Beispiel E: TablettenExample E: Tablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.One Mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual way to tablets pressed, such that each Tablet contains 10 mg of active ingredient.

Beispiel F: DrageesExample F: dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogous Example E tablets are pressed, which are then in the usual Way with a plating Sucrose, potato starch, Talc, tragacanth and dyestuff coated become.

Beispiel G: KapselnExample G: Capsules

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I are in the usual way in hard gelatin capsules filled, so that everyone Capsule contains 20 mg of the active ingredient.

Beispiel H: AmpullenExample H: Ampoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, under sterile conditions lyophilized and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg Active ingredient.

Beispiel I: Inhalations-SprayExample I: Inhalation spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.you solve 14 g active ingredient of the formula I in 10 l of isotonic NaCl solution and fill those solution in commercial Spray vessels with pumping mechanism. The solution can be sprayed in the mouth or nose become. A spray (about 0.1 ml) corresponds to a dose of about 0.14 mg.

Claims (20)

Verbindungen der Formel I
Figure 00350001
worin
Figure 00350002
Z O oder N, Y -N(R)-(CH2)n oder
Figure 00350003
R H oder A' R1, R2 auch bei mehrfachem Auftreten jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, CN, Hal, COR4 oder CH2R4, R3 bei mehrfachem Auftreten jeweils unabhängig voneinander A, Hal, OH, OA, SA, COOH, COOA', CHO, COA', SO2A', NH2, NHA, NA2, CH2NA2, NRCOA, NRCOAr, NRCOOA, NRSO2A, NRSO2Ar, CH2NRSO2A, NRCONH2, NRCONHA, NRCONA2, NRCONHAr, CONR2, CONRA, CONA2, SO2NR2, SO2NHA, SO2NA2, CH2SO2NH2, CH2SO2NHA, CH2SO2NA2, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1–10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1–7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, A' Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl, Hal F, Cl, Br oder I und m 2, 3, 4, 5 oder 6 n 1, 2, 3 oder 4, p, r, s, t 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds of the formula I
Figure 00350001
wherein
Figure 00350002
Z is O or N, Y is -N (R) - (CH 2 ) n or
Figure 00350003
RH or A 'R 1 , R 2 are each independently of one another H, A, OH, OA, CN, Hal, COR 4 or CH 2 R 4 , R 3 if they occur more than once, in each case independently of one another A, Hal, OH, OA, SA, COOH, COOA ', CHO, COA', SO 2 A ', NH 2 , NHA, NA 2 , CH 2 NA 2 , NRCOA, NRCOAr, NRCOOA, NRSO 2 A, NRSO 2 Ar, CH 2 NRSO 2 A, NRCONH 2 , NRCONHA, NRCONA 2 , NRCONHAr, CONR 2 , CONRA, CONA 2 , SO 2 NR 2 , SO 2 NHA, SO 2 NA 2 , CH 2 SO 2 NH 2 , CH 2 SO 2 NHA, CH 2 SO 2 NA 2 , A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups are replaced by -CH = CH groups and / or also 1-7 H atoms by F and / or Cl For example, A 'can be alkyl of 1 to 6 C atoms or benzyl, Hal is F, Cl, Br or I and m is 2, 3, 4, 5 or 6 n is 1, 2, 3 or 4, p, r, s, t 0, 1 or 2, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their Mischun conditions in all circumstances. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 CN oder F, P 1 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claim 1, wherein R 1 is CN or F, P 1, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Q O bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claim 1 or 2, wherein Q O means and their pharmaceutically usable derivatives, Solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–3, worin R2 H, Hal, A, SA, CN, CONH2, COOA', R3 H, A, Hal oder CN, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-3, wherein R 2 is H, Hal, A, SA, CN, CONH 2 , COOA ', R 3 is H, A, Hal or CN, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and Stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–4, worin m 4 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to a or more of the claims 1-4, in which m 4 means and their pharmaceutically usable derivatives, Solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal substituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to a or more of the claims 1-5, in which Ar unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal phenyl means and their pharmaceutically acceptable Derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin
Figure 00380001
Compounds according to one or more of the preceding claims, wherein
Figure 00380001
 Verbindungen (1) bis (43) nach Anspruch 1
Figure 00380002
Figure 00390001
Figure 00400001
Figure 00410001
Figure 00420001
Figure 00430001
Figure 00440001
Figure 00450001
Figure 00460001
Figure 00470001
Figure 00480001
Figure 00490001
Figure 00500001
Compounds (1) to (43) according to claim 1
Figure 00380002
Figure 00390001
Figure 00400001
Figure 00410001
Figure 00420001
Figure 00430001
Figure 00440001
Figure 00450001
Figure 00460001
Figure 00470001
Figure 00480001
Figure 00490001
Figure 00500001
 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1–8 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II L-(H2)n-O-X IIworin X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L eine Abgangsgruppe wie z. B. Hal oder Tosylat bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
Figure 00500002
worin R, R1, p und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV
Figure 00510001
worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V
Figure 00510002
worin R1, p, L und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandeltProcess for the preparation of compounds of the formula I according to Claims 1-8 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that a) a compound of the formula II L- (H 2 ) n -OX II wherein X and n have the meanings given in claim 1 and L is a leaving group such as. B. Hal or tosylate, with a compound of formula III
Figure 00500002
wherein R, R 1 , p and m have the meanings given in claim 1, or b) a compound of the formula IV
Figure 00510001
wherein X has the meaning given in claim 1, with a compound of formula V
Figure 00510002
wherein R 1 , p, L and m have the meanings given above, and / or converts a basic or acidic compound of formula I by treatment with an acid or base in one of its salts or solvates Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als 5HT1A- und/oder 5HT1D-Agonisten und als Inhibitoren der 5-HT-Wiederaufnahme.Compounds of the formula I according to one or more of claims 1 to 10 and their physiologically acceptable salts or solvates as 5HT 1A and / or 5HT 1D agonists and as inhibitors of 5-HT reuptake. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.Medicament containing at least one compound of the formula I according to one or more of claims 1 to 8 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including theirs Mixtures in all proportions, and, where appropriate, carrier and / or auxiliaries. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.Medicaments comprising at least one compound of the formula I according to one or more of the An Claims 1 to 8 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels.Use of compounds of the formula I according to one or more of the claims 1 to 8 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, for the manufacture of a medicament. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit dem Serotonin-Neurotransmittersystem verbunden sind und bei denen hochaffine Serotoninrezeptoren (5-HT1A-Rezeptoren) und/oder 5-HT1A-Rezeptoren beteiligt sind.Use of compounds of the formula I according to one or more of claims 1 to 8 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for combating diseases associated with the serotonin neurotransmitter system and which involve high-affinity serotonin receptors (5-HT 1A receptors) and / or 5-HT 1A receptors. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels als Anxiolytikum, Antidepressivum, Neuroleptikum und/oder Antihypertensivum.Use of compounds of the formula I according to one or more of the claims 1 to 8 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, for the preparation of a medicament as anxiolytic, antidepressant, Neuroleptic and / or antihypertensive. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Psychosen, der Symptome von Morbus-Alzheimer, krankhaften Angstzuständen, Übererregung, Hyperaktivität, Ausmerksamkeitsstörungen bei Kindern und Jugendlichen, tiefgreifende Entwicklungstörungen und Störungen des Sozialverhaltens mit geistiger Retardierung, Depression, Zwangserkrankungen im engeren (OCD) und weiteren Sinne (OCSD), sexuelle Funktionsstörungen, Schlafstörungen, Störungen in der Nahrungsaufnahme, sowie solcher Psychiatrischer Symptome in Rahmen der Altersdemenz und der Demenz vom Alzheimer-Typ, zur Verminderung von kognitiven Leistungsstörungen oder zur Prophylaxe und Kontrolle von Hirninfarkten (Apoplexia cerebri), zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen, zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen mit konventionellen Anti-Parkinson-Medikamenten auftreten oder zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen (EPS), die durch Neuroleptika induziert werden.Use of compounds of the formula I according to one or more of the claims 1 to 8 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, for the manufacture of a drug for combating psychosis, the symptoms of Alzheimer's disease, pathological anxiety, over-excitement, hyperactivity, attention deficit disorders Children and adolescents, profound developmental disorders and disorders social behavior with mental retardation, depression, obsessive-compulsive disorder in the narrower (OCD) and wider sense (OCSD), sexual dysfunction, Sleep disorders, disorders in food intake, as well as such psychiatric symptoms in the context of senile dementia and dementia of the Alzheimer type, to Reduction of cognitive impairments or prophylaxis and control of cerebral infarctions (Apoplexia cerebri), for treatment of extrapyramidal motility disorders, for the treatment of side effects, in the treatment of extrapyramidal movement disorders with conventional anti-Parkinson drugs or for the treatment of extrapyramidal symptoms (EPS), which are induced by neuroleptics. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schizophrenie.Use of compounds of the formula I according to one or more of the claims 1 to 8 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, for the manufacture of a medicament for combating schizophrenia. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von neurodegenerativen ErkrankungenUse of compounds of the formula I according to one or more of the claims 1 to 8 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including theirs Mixtures in all proportions, for the manufacture of a medicament for combating neurodegenerative diseases Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei den Erkrankungen um Lathyrismus, Alzheimer, Parkinson, und Huntington handelt.Use according to claim 20, wherein the Illnesses around Lathyrismus, Alzheimer, Parkinson, and Huntington is. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.Set (Kit) consisting of separate packs of (A) an effective amount of a compound of formula I according to one or more of the claims 1 to 8 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and (b) an effective amount of another drug active.
DE10353657A 2003-11-17 2003-11-17 New quinolonyl- or benzopyranonyl-substituted indole derivatives are 5HT(1A)- and/or 5HT(1D)-agonists useful e.g. as anxiolytic, antidepressant, neuroleptic and/or antihypertensive agents Withdrawn DE10353657A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10353657A DE10353657A1 (en) 2003-11-17 2003-11-17 New quinolonyl- or benzopyranonyl-substituted indole derivatives are 5HT(1A)- and/or 5HT(1D)-agonists useful e.g. as anxiolytic, antidepressant, neuroleptic and/or antihypertensive agents

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10353657A DE10353657A1 (en) 2003-11-17 2003-11-17 New quinolonyl- or benzopyranonyl-substituted indole derivatives are 5HT(1A)- and/or 5HT(1D)-agonists useful e.g. as anxiolytic, antidepressant, neuroleptic and/or antihypertensive agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10353657A1 true DE10353657A1 (en) 2005-06-23

Family

ID=34609043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10353657A Withdrawn DE10353657A1 (en) 2003-11-17 2003-11-17 New quinolonyl- or benzopyranonyl-substituted indole derivatives are 5HT(1A)- and/or 5HT(1D)-agonists useful e.g. as anxiolytic, antidepressant, neuroleptic and/or antihypertensive agents

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE10353657A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7829565B2 (en) * 2003-06-16 2010-11-09 Merck Patent Gmbh Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors
WO2012048710A1 (en) * 2010-10-15 2012-04-19 Concit Pharma Aps Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
US10561618B2 (en) 2012-04-18 2020-02-18 Contera Pharma Aps Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders
US11975104B2 (en) 2016-07-11 2024-05-07 Contera Pharma A/S Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7829565B2 (en) * 2003-06-16 2010-11-09 Merck Patent Gmbh Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors
WO2012048710A1 (en) * 2010-10-15 2012-04-19 Concit Pharma Aps Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
US9186359B2 (en) 2010-10-15 2015-11-17 Contera Pharma Aps Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
RU2611376C2 (en) * 2010-10-15 2017-02-21 Контера Фарма Апс Pharmaceutical composition for treating, preventing or relieving movement disorders and its application
US10632116B2 (en) 2010-10-15 2020-04-28 Contera Pharma A/S Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
US10561618B2 (en) 2012-04-18 2020-02-18 Contera Pharma Aps Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders
US11975104B2 (en) 2016-07-11 2024-05-07 Contera Pharma A/S Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19730989A1 (en) Piperazine derivatives
EP1140898A1 (en) Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands
ZA200507436B (en) Benzofuran oxyethylamines serving as antidepressant drugs and anxiolytic drugs
EP1572646A1 (en) N-(indolethyl-)cacloamine compounds
WO2004041815A1 (en) Indole derivative with 5ht1a affinity
EP1562596B1 (en) Derivatives of pyridinalkyl-amonoalkyl-1h-indole inhibiting receptors 5-ht and recapture of serotonin which can be used as antidepressant and anxiolitic
DE10326939A1 (en) Indole derivatives
DE10353657A1 (en) New quinolonyl- or benzopyranonyl-substituted indole derivatives are 5HT(1A)- and/or 5HT(1D)-agonists useful e.g. as anxiolytic, antidepressant, neuroleptic and/or antihypertensive agents
EP0993458B1 (en) 3-benzylpiperidine
WO2004113325A1 (en) Indole derivative in the form of serotonin reabsorbing inhibitors
EP1592687B1 (en) Benzofurane derivatives and the use of the same as antidepressants and anxiolytics
DE102005062098A1 (en) New oxaphenanthrene derivatives useful as cannabinoid receptor inhibitors, e.g. for treating psychoses, anxiety, depression, aprosexia, memory and cognitive disorders, appetite loss, obesity
WO2002016354A1 (en) Chromenone derivatives and their use for treating diseases in conjunction with 5-hta1 receptors and/or dopamine d2 receptors
DE10360151A1 (en) New 3-oxo-1-propenyl azo compounds useful as 5-HT receptor antagonists e.g. for treating psychoses, neurological disorders, amyotrophic lateral sclerosis and eating disorders

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee