DE10360151A1 - New 3-oxo-1-propenyl azo compounds useful as 5-HT receptor antagonists e.g. for treating psychoses, neurological disorders, amyotrophic lateral sclerosis and eating disorders - Google Patents

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Abstract

3-Oxo-1-propenyl azo compounds (I) and their salts, solvates and isomers are new. 3-Oxo-1-propenyl azo compounds of formula (I) and their salts, solvates, diastereoisomers, enantiomers, racemates and mixtures of their enantiomers are new: R1>, R2>aryl or heteroaryl optionally substituted with Q, A, halo, 3-7C cycloalkyl, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH, OCF3, OA, NHA, NAA or NH2; Q : aryl or heteroaryl optionally substituted with Ar, A, halo, 3-7C cycloalkyl, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH, OCF3, OA, NHA, NAA or NH2; R3>H or an organic group, especially (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)n(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)COOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5 or (CH2)nN(R5)Ar; A : 1-10C alkyl or alkoxy or 2-10C alkenyl or alkenyloxyalkyl; Het : a saturated, unsaturated or aromatic, mono or bicyclic heterocyclic group, or linear or branched organic group containing one or more heteroatoms (all optionally substituted with one or more A and/or halo); Ar : phenyl optionally substituted by one or more A and/or halo, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3 or SO2CH3; R5 : H or A; halo = F, Cl, Br or I; and provided that when X = CH, then R2 and R4 are not both H An independent claim is also included for the preparation of (I). [Image] ACTIVITY : Neuroleptic; Neuroprotective; Eating-Disorders-Gen.; Tranquilizer; CNS-Gen.; Antiinflammatory; Cerebroprotective; Antiparkinsonian; Antidepressant; Hypotensive; Antimigraine; Nootropic; Antiaddictive; Antialcoholic; Antismoking; Antianginal; Vasotropic; Analgesic; Anticoagulant; Thrombolytic; Gastrointestinal-Gen.; Cardiovascular-Gen.; Ophthalmological; Gynecological. MECHANISM OF ACTION : 5-HT receptor antagonist.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

Figure 00010001
worin
R1, R2 unabhängig voneinander einen unsubstituierten oder einen einfach oder mehrfach durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, der einfach oder mehrfach durch A, Hal, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH, OCF3, OA, NHA, NA2 oder NH2 substituiert sein kann, A, Hal, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH, OCF3, OA, NHA, NA2 oder NH2 substituierten Aryl- oder Heteroarylrest,
R3 H oder ein organischer Rest, insbesondere (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)n(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)COOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CN2Het, (CN2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CN2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5 oder (CH2)nN(R5)Ar,
R5 N oder A
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl oder Alkenyloxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen,
Het einen organischen Rest, insbesondere einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen oder linearen oder verzweigten ein oder mehrere Heteroatome enthaltenden organischen Rest,
Ar einen organischen aromatischen Rest, insbesondere einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3, SO2CH3 oder einer ringbildenden Gruppe -OCH2O-, -O(CH2)2O- oder -OC(CH3)2O- substituierten Phenylrest,
n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5
und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
sowie deren Salze und Solvate, Enantiomere, Racemate und andere Mischungen der Enantiomere und Diastereomere insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate.The invention relates to compounds of the formula I.
Figure 00010001
wherein
R 1 , R 2 are each independently an unsubstituted or mono- or polysubstituted by an aryl or heteroaryl radical which is mono- or polysubstituted by A, Hal, cycloalkyl having 3 to 7 C atoms, CF 3 , NO 2 , CN, C (NH ) NOH, OCF 3 , OA, NHA, NA 2 or NH 2 , A, Hal, cycloalkyl of 3 to 7 C atoms, CF 3 , NO 2 , CN, C (NH) NOH, OCF 3 , OA , NHA, NA 2 or NH 2 substituted aryl or heteroaryl radical,
R 3 is H or an organic radical, especially (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n COHet, (CH 2 ) n OR 5 , (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 , CH = N-OA, CH 2 CH = N-OA, (CH 2 ) n NHOA, (CH 2 ) n (R 5 ) Het, (CH 2 ) n CH = N-Het, (CH 2 ) n OCOR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 OCF 3 , (CH 2 ) n N (R 5 ) C ( R 5 ) COOR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 COHet, (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CN 2 Het, (CN 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 N (R 5 ) CH 2 COOR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CN 2 N (R 5 ) 2 , CH = CHCOOR 5 , CH = CHCH 2 NR 5 Het, CH = CHCH 2 N (R 5 ) 2 , CH = CHCH 2 OR 5 or (CH 2 ) n N (R 5 ) Ar,
R 5 N or A
A straight-chain or branched alkyl or alkoxy having 1 to 10 C atoms, alkenyl or alkenyloxyalkyl having 2 to 10 C atoms,
Het an organic radical, in particular an unsubstituted or mono- or polysubstituted by A and / or Hal, saturated, unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocyclic or linear or branched one or more heteroatoms containing organic radical,
Ar is an organic aromatic radical, in particular an unsubstituted or mono- or polysubstituted by A and / or Hal, OR 5 , OOCR 5 , COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 5 , CF 3 , SO 2 CH 3 or a ring-forming group -OCH 2 O-, -O (CH 2 ) 2 O- or -OC (CH 3 ) 2 O-substituted phenyl radical,
n 0, 1, 2, 3, 4 or 5
and
Hal F, Cl, Br or I
mean,
and their salts and solvates, enantiomers, racemates and other mixtures of the enantiomers and diastereomers, in particular their physiologically tolerated salts and solvates.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.Of the Invention was based on the object, new compounds with valuable Find properties, especially those for the production of medicines can be used.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.It was found that the Compounds of the formula I and their salts and solvates with good compatibility possess very valuable pharmacological properties.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen, die die in der vorliegenden Anmeldung geschilterten Eigenschaften und Verwendungsmöglichkeiten der Verbindungen der Formel I aufweisen.object the invention are in particular those mentioned in the examples Compounds that are filtered in the present application Properties and uses the compounds of formula I have.

Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Liganden von 5 HT-Rezeptoren, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie deren Salze und Solvate, Enantiomere und Racemate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate, zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind, die durch die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5 HT-Rezeptoren beeinflusst werden können.Especially the compounds of the invention are suitable of the formula I as ligands of 5 HT receptors, so that the compounds according to the invention, and their salts and solvates, enantiomers and racemates, in particular their physiologically acceptable Salts and solvates for the treatment and prophylaxis of diseases are suitable by the binding of the compounds of formula I can be influenced at 5 HT receptors.

Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Liganden von 5 HT2A- und/oder 5HT2C-Rezeptoren und können in der Human- und Veterinärmedizin zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie z.B. Schizophrenie, Depression, Demenz, Dyskinesie, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen verwendet werden.In particular, the compounds of formula I according to the invention as ligands of 5 HT2A and / or 5HT2C receptors and can in human and veterinary medicine for the prophylaxis and treatment of various diseases of the central nervous system, such as schizophrenia, depression, dementia, dyskinesia, Parkinson's Disease, Alzheimer's Disease, Lewy Bodies Dementia, Huntington's, Tourette's Syndrome, anxiety, learning and memory limitations, neurodegenerative diseases and others ko gnitiven impairments, as well as nicotine addiction and pain are used.

Insbesondere bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Psychosen, neurologischen Störungen, amyotropher Lateralsklerose, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD) verwendet.Especially the compounds of the formula I and / or their physiological are preferred acceptable salts or solvates for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of psychoses, neurological disorders, amyotrophic lateral sclerosis, eating disorders such as bulimia, nervous anorexia, of the premenstrual Syndrome and / or to positively influence obsessional behavior (obsessive-compulsive disorder, OCD).

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen auf das Zentralnervensystem besitzen. Die Verbindungen weisen eine starke Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren aufweisen, weiterhin zeigen sie 5-HT2A-Rezeptor-antagonistische Eigenschaften.It has been found that the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and solvates possess valuable pharmacological properties with good compatibility since they have effects on the central nervous system. The compounds have a strong affinity for 5-HT 2A receptors, furthermore they show 5-HT 2A receptor antagonistic properties.

Bevorzugt ist daher Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT-Rezeptorantagonistischer, insbesondere 5-HT2A-Rezeptorantagonistischer Wirkung.Preference is therefore given to using the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament with 5-HT receptor antagonist, in particular 5-HT 2A receptor antagonist activity.

Zum in-vitro Nachweis der Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren kann beispielsweise folgender Test (Beispiel A1) herangezogen werden. Die 5-HT2A Rezeptoren werden sowohl [3H]Ketanserin (eine Substanz, bekannt für ihre Affinität zum Rezeptor) als auch der Testverbindung ausgesetzt. Die Abnahme der Affinität von [3H]Ketanserin zum Rezeptor ist ein Anzeichen für die Affinität der Testsubstanz zum 5-HT2A Rezeptor. Der Nachweis erfolgt analog der Beschreibung von J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 oder wie z.B. auch in EP 0320983 beschrieben.For in vitro detection of the affinity for 5-HT 2A receptors, for example, the following test (Example A1) can be used. The 5-HT 2A receptors are exposed to both [ 3 H] ketanserin (a substance known for its affinity to the receptor) and the test compound. The decrease in the affinity of [ 3 H] ketanserin for the receptor is an indication of the affinity of the test substance for the 5-HT 2A receptor. The detection is carried out analogously to the description of JE Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 or, for example, also in US Pat EP 0320983 described.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als 5-HT2A Rezeptor-Antagonisten kann in vitro analog W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p.110, gemessen werden. So wird die Kontraktilität der Rattenschwanzarterie, hervorgerufen durch 5-Hydroxytryptamin, durch 5-HT2A Rezeptoren vermittelt. Für das Testsystem werden Gefäßringe, präpariert aus der ventralen Rattenschwanzarterie, in einem Organbad mit einer sauerstoffgesättigten Lösung einer Perfusion unterzogen. Durch Eintrag ansteigender Konzentrationen an 5-Hydroxytryptamin in die Lösung erhält man eine Antwort auf die kumulative Konzentration an 5-HT. Danach wird die Testverbindung in geeigneten Konzentrationen in das Organbad gegeben und eine zweite Konzentrationskurve für 5-HT gemessen. Die Stärke der Testverbindung auf die Verschiebung der 5-HT induzierten Konzentrationskurve zu höheren 5-HT Konzentrationen ist ein Maß für die 5-HT2A-Rezeptor-anatgonistische Eigenschaft in vitro.The efficacy of the compounds of the present invention as 5-HT 2A receptor antagonists can be demonstrated in vitro analogously to W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p.110. Thus, the contractility of the rat tail artery, caused by 5-hydroxytryptamine, is mediated by 5-HT 2A receptors. For the test system, vascular rings prepared from the ventral rat tail artery are perfused in an organ bath with an oxygen-saturated solution. Entry of increasing concentrations of 5-hydroxytryptamine into the solution gives a response to the cumulative concentration of 5-HT. Thereafter, the test compound is added to the organ bath at appropriate concentrations and a second concentration curve for 5-HT is measured. The strength of the test compound on the shift of the 5-HT induced concentration curve to higher 5-HT concentrations is a measure of the 5-HT 2A receptor anatgonistic property in vitro.

Die 5-HT2A-antagonistische Eigenschaft kann in vivo analog M.D.Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205, bestimmt werden.The 5-HT 2A antagonistic property can be determined in vivo analogously to MDSerdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher sowohl in der Veterinärals auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems sowie von Entzündungen. Sie können zur Prophylaxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien sowie zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen von Neuroleptika sowie des Morbus Parkinson, zur akuten und symptomatischen Therapie der Alzheimer Krankheit sowie zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose verwendet werden. Ebenso eignen sie sich als Therapeutika zur Behandlung von Hirn- und Rückenmarkstraumata. Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Antihypertonika und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD; z.B. WO 9524194), Angstzuständen sowie physiologischen Veränderungen, die mit Angstzuständen einhergehen wie z.B. Tachycardie, Tremor oder Schwitzen (z.B. EP 319962 ), Panikattacken, Psychosen, Schizophrenie, Anorexie, zwanghaften Wahnvorstellungen, Agoraphobie, Migräne, der Alzheimer Krankheit, Schlafstörungen wie auch Schlafapnoe, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Essstörungen wie Bulimie, Drogenmissbrauch wie z.B. von Alkohol, Opiaten, Nikotin, Psychostimulantien wie z.B. Kokain oder Amphetaminen (z.B. US 6004980 ), Sexualfunktionsstörungen, Schmerzuständen aller Art und Fibromyalgie (z.B. WO 9946245).The compounds of the formula I are therefore suitable both in veterinary and in human medicine for the treatment of functional disorders of the central nervous system and inflammation. They can be used for the prophylaxis and control of episodes of cerebral infarction (apoplexia cerebri) such as stroke and cerebral ischaemia and for the treatment of extrapyramidal motor side effects of neuroleptics and Parkinson's disease, for the acute and symptomatic treatment of Alzheimer's disease and for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis , They are also suitable as therapeutics for the treatment of brain and spinal cord traumas. In particular, however, they are useful as drug agents for anxiolytics, antidepressants, antipsychotics, neuroleptics, antihypertensives, and / or obsessive-compulsive disorder (OCD; eg, WO 9524194), anxiety, and physiological changes associated with anxiety such as tachycardia , Tremor or sweating (eg EP 319962 ), Panic attacks, psychosis, schizophrenia, anorexia, compulsive delusions, agoraphobia, migraines, Alzheimer's disease, sleep disorders as well as sleep apnea, tardive dyskinesias, learning disabilities, age-related memory disorders, eating disorders such as bulimia, drug abuse such as alcohol, opiates, nicotine, psychostimulants such as eg cocaine or amphetamines (eg US 6004980 ), Sexual dysfunction, conditions of all kinds of pain and fibromyalgia (eg WO 9946245).

Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung extrapyramidaler Nebenwirkungen (extrapyramidal side effects EPS) bei der neuroleptischen Drogentherapie. EPS ist gekennzeichnet durch Parkinson-ähnliche Syndrome, Akathisie und dystonische Reaktionen (z.B. EP 337136 ). Weiter sind sie geeignet zur Behandlung der nervösen Anorexie, Angina, Reynaud's Phänomen, koronaren Vasospasmen, bei der Prophylaxe von Migräne (z.B. EP 208235 ), Schmerz und Neuralgien (z.B. EP 320983 ), zur Behandlung des Rett-Syndroms mit autistischen Charakterzügen, des Asperger-Syndroms, des Autismus und autistischen Störungen, bei Konzentrationsmangelzuständen, Entwicklungsstörungen, Hyperaktivitätszuständen mit mentaler Unterentwicklung und stereotypen Verhaltenszuständen (z.B. WO 9524194).The compounds of the formula I are suitable for the treatment of extrapyramidal side effects (EPS) in neuroleptic drug therapy. EPS is characterized by Parkinson-like syndromes, akathisia and dystonic reactions (eg EP 337136 ). Further, they are suitable for the treatment of nervous anorexia, angina, Reynaud's phenomenon, coronary vasospasm, in the Prophy lax of migraine (eg EP 208235 ), Pain and neuralgia (eg EP 320983 ), for the treatment of Rett syndrome with autistic traits, Asperger's syndrome, autism and autistic disorders, in deficient levels, developmental disorders, hyperactivity states with mental underdevelopment and stereotyped behavioral states (eg WO 9524194).

Desweiteren sind sie geeignet zur Behandlung von endokrinen Erkrankungen wie Hyperprolactinaemie, ferner bei Vasospasmen, thrombotischen Erkrankungen (z.B. WO 9946245), Hypertension und gastrointestinalen Erkrankungen.Furthermore They are suitable for the treatment of endocrine diseases such as Hyperprolactinaemia, further in vasospasm, thrombotic diseases (e.g., WO 9946245), hypertension and gastrointestinal disorders.

Ferner sind sie geeignet zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen sowie extrapyramidaler Symptome wie in der WO 99/11641 auf Seite 2, Zeile 24-30 beschrieben.Further they are suitable for the treatment of cardiovascular diseases as well as extrapyramidal Symptoms as described in WO 99/11641 on page 2, lines 24-30.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiter zur Verminderung des Augeninnendruckes und zur Glaucombehandlung.The Compounds of the invention are also suitable for reducing the intraocular pressure and for Glaucoma.

Sie sind auch zur Prophylaxe und Behandlung von Vergiftungserscheinungen bei der Gabe von Ergovalin bei Tieren geeignet.she are also for the prophylaxis and treatment of symptoms of intoxication suitable for the administration of Ergovalin to animals.

Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems (WO 99/11641, Seite 3, Zeile 14-15). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit anderen Wirkstoffen in der Behandlung der Schizophrenie eingesetzt werden. Als andere Wirkstoffe kommen die in der WO 99/11641 auf Seite 13, Zeile 20-26 genannten Verbindungen in Frage.The Compounds are also suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system (WO 99/11641, page 3, lines 14-15). The Compounds of the invention can also together with other agents in the treatment of schizophrenia be used. Other active ingredients are those in WO 99/11641 on page 13, lines 20-26 mentioned compounds in question.

Keines der oben genannten Dokumente beschreibt jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder deren Verwendung als Liganden von 5 HT-Rezeptoren.None however, the above-mentioned documents describe the compounds according to the invention of formula I or their use as ligands of 5 HT receptors.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.The Compounds of the formula I can used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine become. Furthermore, can they are used as intermediates for the preparation of other active pharmaceutical ingredients become.

Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie deren Verwendung in der Human- und Tiermedizin.object The invention accordingly relates to the compounds of the formula I. as well as their use in human and veterinary medicine.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

Figure 00070001
sowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure 00070002
worin
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben mit N,N-Dialkyl formamiddialkylacetal oder einen vergleichbaren Carbonylequivalent umsetzt,
worin alkyl die Bedeutung A aufweist und das Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der Formel III, R1-N=NH IIIoder dessen Säureadditionssatz reagieren läßt
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.Another object of the present invention is a process for the preparation of compounds of formula I.
Figure 00070001
and their salts and solvates, which is characterized in that a compound of the formula II
Figure 00070002
wherein
R 2 and R 3 have the abovementioned meaning with N, N-dialkylformamiddialkylacetal or a comparable carbonyl equivalent,
in which alkyl has the meaning A and the reaction product with a compound of the formula III, R 1 -N = NH III or whose acid addition rate reacts
and / or that a basic compound of the formula I is converted by treatment with an acid into one of its salts.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.Under Solvates of the compounds of formula I are additions of inert Solvent molecules to the Compounds of formula I understood that due to their mutual Train attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrate or alcoholates.

Vor- und nachstehend haben die Reste A, Ar, Het, n, R1, R2 und R3 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Above and below, the radicals A, Ar, Het, n, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given for the formula I, unless expressly stated otherwise.

R2 steht bevorzugt für Ar. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor-, Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl.R 2 is preferably Ar. Most preferably, R 2 is phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl, ethyl, n-propyl or n-butylphenyl , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- or 3,6-difluoro-, dichloro- or dicyanophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl , 3,4,5-trimethoxy- or triethoxyphenyl, thiophen-2-yl or thiophen-3-yl.

R1 bedeutet bevorzugt Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl oder 2- oder 3-Furanyl, wobei die einzelnen Reste bevorzugt über eine Phenylengruppe, insbesondere eine 4-Phenylengrupe, gebunden sein können.R 1 is preferably phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl, ethyl, n-propyl or n-butylphenyl, 2 , 3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-difluoro- or dicyanophenyl, thiophen-2-yl or thiophen-3-yl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2- or 4-pyridazyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 2- or 3-pyrazinyl or 2- or 3-furanyl, where the individual radicals can preferably be bonded via a phenylene group, in particular a 4-phenylene group.

R3 bedeutet bevorzugt Het.R 3 is preferably Het.

Weitere bevorzugte Bedeutungen von R1, R2 und R3 ergeben sich aus den Beispielen.Further preferred meanings of R 1 , R 2 and R 3 are shown in the examples.

A bedeutet bevorzugt Alkyl, ist vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.A is preferably alkyl, is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-atoms, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl, n-or Propyl, further preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also n-pentyl, neo-pentyl, isopentyl or n-hexyl. Particularly preferred is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl.

Ferner weist A bevorzugt die Bedeutung der Gruppe (CH2)mOCH3 oder (CH2)mC2H5 auf, worin m 2, 3, 4, 5 oder 6, insbesondere aber 2 bedeutet.Furthermore, A preferably has the meaning of the group (CH 2 ) m OCH 3 or (CH 2 ) m C 2 H 5 , in which m is 2, 3, 4, 5 or 6, but in particular 2.

Sofern A Alkenyl bedeutet, steht es vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl.Provided A is alkenyl, it is preferably allyl, 2- or 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, furthermore preferred is 4-pentenyl, iso-pentenyl or 5-hexenyl.

Het ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch A substituierter aromatischer und insbesondere gesättigter heterocyclischer Rest. Bevorzugt bedeutet Het 1-Piperidyl, 1-Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 1-(4-Ethyl)-piperazinyl, 1-(4-Cyclopentyl)-piperazinyl, 4-Methylpiperazin-1-ylamin, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1-(2-Methyl)-pyrazolidinyl, 1-Imidazolidinyl oder 1-(3-Methyl)-imidazolidinyl oder 4-Pyridyl, das unsubstituiert oder durch eine oder mehrere CN-Gruppe substituiert sein kann, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl. Weiterhin bedeutet Het bevorzugt einen Rest aus der folgenden Tabelle:

Figure 00090001
Figure 00100001
Figure 00110001
Figure 00120001
Figure 00130001
Het is preferably an unsubstituted or A-substituted aromatic and especially saturated heterocyclic radical. Preferably Het is 1-piperidyl, 1-piperazyl, 1- (4-methyl) -piperazyl, 1- (4-ethyl) -piperazinyl, 1- ( 4-cyclopentyl) -piperazinyl, 4-methyl-piperazin-1-ylamine, 1-pyrrolidinyl, 1-pyrazolidinyl, 1- (2-methyl) -pyrazolidinyl, 1-imidazolidinyl or 1- (3-methyl) -imidazolidinyl or 4-pyridyl, which may be unsubstituted or substituted by one or more CN groups, 2- or 4-pyridazyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 2- or 3-pyrazinyl. Furthermore, Het preferably means a radical from the following table:
Figure 00090001
Figure 00100001
Figure 00110001
Figure 00120001
Figure 00130001

Besonders bevorzugt bedeutet Het einen der folgenden Reste:

Figure 00130002
Het more preferably means one of the following radicals:
Figure 00130002

Heteroaryl bedeutet bevorzugt eine der heteroaromatischen Reste der Gruppe Het.heteroaryl is preferably one of the heteroaromatic radicals of the group Het.

Ar oder Aryl bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten oder durch Hal, OH, CN, NO2, NH2, NHCOCH3, COOCH3 CONH2 oder CF3 substituierten Phenylrest. Vorzugsweise ist Ar in 4- oder 3-Position substituiert.
n bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, insbesondere 0 oder 1.Ar or aryl is preferably an unsubstituted or substituted by Hal, OH, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOCH 3 , COOCH 3 CONH 2 or CF 3 substituted phenyl. Preferably, Ar is substituted in the 4- or 3-position.
n is preferably 0, 1 or 2, in particular 0 or 1.

Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclopropyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, ferner auch für Cycloheptyl, besonders bevorzugt ist Cyclopentyl.cycloalkyl preferably has 3-7 C atoms and is preferably cyclopropyl and cyclobutyl, furthermore preferably cyclopentyl or cyclohexyl, also for Cycloheptyl, particularly preferred is cyclopentyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.Hal is preferably F, Cl or Br, but also I.

Sofern die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere chirale C-Atome aufweist, sind die Enantiomeren, Diastereomere und deren Mischungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Provided the compounds of the formula I have one or more chiral C atoms, are the enantiomers, diastereomers and mixtures thereof subject of the present invention.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.For the whole Invention applies that all Radicals that are multiple, may be the same or different, i. independently from each other.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.Accordingly are the subject of the invention, in particular those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned is a has the preferred meanings given above.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The Compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation the rest are after methods known per se, as described in the literature (e.g., in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) are described, under Reaction conditions for the said reactions are known and suitable. It can we also make use of known per se, not mentioned here variants.

Im einzelnen erfolgen die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit N,N-Dialkylformamiddialkylacetal und die weitere Umsetzung mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines vorzugsweise inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 200°, vorzugsweise zwischen 20 und 150°. Bevorzugt wird das umzusetzende N,N-Dialkylformamiddialkylacetal als Lösungsmittel verwendet.in the individual carried out the reactions of the compounds of formula II with N, N-dialkylformamide dialkyl acetal and the further reaction with the compounds of formula III in the presence or absence of a preferably inert solvent at temperatures between about 0 and about 200 °, preferably between 20 and 150 °. Prefers For example, the N, N-dialkylformamide dialkyl acetal to be reacted is used as the solvent.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.When inert solvent are suitable e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, Toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (Diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.

Der für die Umsetzung erforderliche pH-Wert kann in Anlehnung an für ähnliche Umsetzungen gewählte pH-Werte eingestellt werden. Vorzugsweise wird der pH-Wert durch die Verwendung des jeweiligen Säureadditionssalzes vorzugsweise eines Halogenwasserstoff-Additionssalzes der Verbindung der Formel II vorgegeben, d.h. es erfolgt keine zusätzliche Basen- oder Säurezugabe zur Reaktionsmichung. Bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride oder -bromide.Of the for the Implementation required pH can be similar to for similar Implementations chosen pH values are adjusted. Preferably, the pH is through the use of the respective acid addition salt preferably a hydrogen halide addition salt of the compound of the formula II given, i. There is no additional base or acid addition to the reaction mixture. Preferred acid addition salts are hydrochlorides or bromide.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.A Base of the formula I can be converted with an acid into the associated acid addition salt, for example, by implementing equivalent Amounts of base and acid in an inert solvent like ethanol and subsequent Evaporation. For This reaction is especially acids in question, the physiological provide safe salts. Thus, inorganic acids can be used be, e.g. Sulfuric acid, Nitric acid, Hydrogen halides such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric like orthophosphoric acid, sulfamic, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. formic acid, Acetic acid, propionic acid, pivalic, Diethylacetic, malonic, succinic, pimelic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, citric, gluconic, ascorbic, nicotinic, isonicotinic, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, Lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates, can to Isolation and / or purification of the compounds of formula I used become.

Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in Freiheit gesetzt werden.on the other hand can, if desired, the free bases of formula I from their salts with bases (e.g. or potassium hydroxide or carbonate).

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.object The invention relates in particular to compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and solvates as medicaments.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.object The invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates for the preparation of pharmaceutical preparations, in particular non-chemical way. Here you can together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or Excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients are brought into a suitable dosage form.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.object The invention further includes pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiological harmless salts and / or solvates.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.These Preparations can used as medicaments in human or veterinary medicine. When excipients Organic or inorganic substances may be considered for the enteral (e.g., oral), parenteral or topical application and not react with the new compounds, such as water, vegetable oils, Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, Vaseline. For oral administration in particular tablets, pills, Dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops, for rectal Application suppositories, for parenteral use solutions, preferably oily or watery Solutions, also suspensions, emulsions or implants, for the topical Application ointments, creams or powder. The new connections can also lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. for the production of injection preparations be used. The indicated preparations can be sterilized be and / or auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, Emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, Color, flavor and / or one or more other active ingredients contained, e.g. one or more vitamins.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.there become the substances according to the invention usually preferably in dosages between 1 and 500 mg, especially administered between 5 and 100 mg per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg of body weight. The special dose for every patient hangs However, from a variety of factors, for example from the Effectiveness of the specific compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration and -weg, on the rate of excretion, drug combination and severity of the particular disease to which the therapy applies. Oral administration is preferred.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen nanomolare Affinität zu den 5 HT2A-Rezeptoren auf. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen eine geringe Affinität zum 5 HT2C-Rezeptor auf.preferred Compounds of formula I have nanomolar affinity to the 5 HT2A receptors on. Particularly preferred compounds of the formula I have a low affinity to the 5 HT2C receptor.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.In front- and below, all temperatures are in ° C. In the following Examples means "usual workup": one gives, if required, add water, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separate From, the organic phase is dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization.

Beispiel 1

Figure 00180001
example 1
Figure 00180001

In einem 500 ml Einhalskolben wird 10 g Bromacetophenon, 4,31 g Methylpiperazin und 8,7 g Natriumhydrogencarbonat in 200 ml Acetonitril gelöst und anschließend 20 h unter Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser verdünnt, und 2× mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit 200 ml 1 N HCl extrahiert und verworfen. Die HCl-saure wässr. Phase wurde mit konz. wässr. Phase 3× mit je 150 ml Methyl-t-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch die Verbindung 2 erhalten wird.In a 500 ml one-necked flask, 10 g of bromoacetophenone, 4.31 g of methylpiperazine and 8.7 g of sodium bicarbonate are dissolved in 200 ml of acetonitrile and then stirred under reflux for 20 h. For workup, the reaction mixture is diluted with 300 ml of water, and extracted 2 × with 200 ml of dichloromethane. The combined dichloromethane phases were extracted with 200 ml of 1N HCl and discarded. The HCl acidic aq. Phase was with conc. aq. Phase 3 × extracted with 150 ml of methyl t-butyl ether. The combined organic phases were dried over sodium sulfate on a rotary evaporator to dryness and worked up as usual, whereby the compound 2 is obtained.

Beispiel 2

Figure 00180002
Example 2
Figure 00180002

In einem 50 ml Einhalskolben, versehen mit Magnetrührer, Kühler und Trockenröhrchen, werden 6,8 g 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1-phenyl ethanon mit 7,4 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal versetzt und 2 h bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Dichlormethan gelöst, 2× mit Wasser geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zum Rückstand abgezogen, wodurch nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung 3 erhalten wird.In a 50 ml one-necked flask equipped with magnetic stirrer, condenser and drying tube, 6.8 g of 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -1-phenyl ethanone with 7.4 ml of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal and stirred at 120 ° C for 2 h. To cooling The reaction mixture is dissolved in 100 ml of dichloromethane, 2 × with water shaken, over sodium sulfate dried and stripped to the residue on a rotary evaporator, whereby after usual Working up the compound 3 is obtained.

Beispiel 3

Figure 00190001
Example 3
Figure 00190001

In einem 250 ml Einhalskolben, versehen mit Magnetrührer, Kühler und Trockenröhrchen, werden 8 g Rohprodukt aus Reaktion b in 100 ml abs. Ethanol gelöst, mit 6,7 g 4-Bromphenylhydraziniumchlorid versetzt und über Nacht am Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Reaktionsansatz mit 300 ml Dichlormethan verdünnt, mit 200 ml 2 N NaOH gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Das Rohrgemisch wird wie üblich aufgearbeitet, wordruch die Verbindung 4 erhalten wird.In a 250 ml one-necked flask equipped with magnetic stirrer, condenser and drying tube, 8 g of crude product from reaction b in 100 ml of abs. Ethanol dissolved, with 6.7 g of 4-bromophenylhydrazinium chloride are added and overnight stirred at reflux. to Work-up, the reaction mixture is diluted with 300 ml of dichloromethane, with Washed 200 ml of 2N NaOH, over Dried sodium sulfate and on a rotary evaporator to dryness concentrated. The tube mixture is worked up as usual, wordruch the compound 4 is obtained.

Beispiel 4

Figure 00190002
Example 4
Figure 00190002

Aus Verbindung 4 wird durch Kupplung mit 4-Fluorphenylboronsäure in Gegenwart von Bis((diphenylphosphino)ferocene)dichlor-palladiums(II) die Verbindung 5 erhalten.Out Compound 4 is prepared by coupling with 4-fluorophenylboronic acid in the presence of bis ((diphenylphosphino) ferocene) dichloro-palladium (II) the compound 5 received.

Beispiele 5-8

Figure 00200001
Examples 5-8
Figure 00200001

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The The following examples relate to pharmaceutical preparations:

Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is dissolved in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid adjusted pH 6.5, sterile filtered, filled into injection jars, under sterile conditions and lyophilized sterile. each Contains injection glass 5 mg of active ingredient.

Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.you melts a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and allow to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Beispiel C: LösungExample C: Solution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4·2H2O, 28,48 g Na2HPO4·12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of twice-distilled water is prepared Water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel D: SalbeExample D: Ointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.you mixes 500 mg of an active ingredient of the formula I with 99.5 g Vaseline under aseptic conditions.

Beispiel E: TablettenExample E: Tablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.One Mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual way to tablets pressed, such that each Tablet contains 10 mg of active ingredient.

Beispiel F: DrageesExample F: dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogous Example E tablets are pressed, which are then in the usual Way with a plating Sucrose, potato starch, Talc, tragacanth and dyestuff coated become.

Beispiel G: KapselnExample G: Capsules

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I are in the usual way in hard gelatin capsules filled, so that everyone Capsule contains 20 mg of the active ingredient.

Beispiel H: AmpullenExample H: Ampoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, under sterile conditions lyophilized and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg Active ingredient.

Beispiel I: Inhalations-SprayExample I: Inhalation spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.you solve 14 g active ingredient of the formula I in 10 l of isotonic NaCl solution and fill those solution in commercial Spray vessels with pumping mechanism. The solution can be sprayed in the mouth or nose become. A spray (about 0.1 ml) corresponds to a dose of about 0.14 mg.

Claims (14)

Verbindungen der Formel I
Figure 00230001
worin R1, R2 unabhängig voneinander einen unsubstituierten oder einen einfach oder mehrfach durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, der einfach oder mehrfach durch A, Hal, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH, OCF3, OA, NHA, NA2 oder NH2 substituiert sein kann, A, Hal, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH, OCF3, OA, NHA, NA2 oder NH2 substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, R3 H oder ein organischer Rest, insbesondere (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)n(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)COOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5 oder (CH2)nN(R5)Ar, R5 H oder A A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl oder Alkenyloxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen, Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen oder linearen oder verzweigten ein oder mehrere Heteroatome enthaltenden organischen Rest, Ar einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest, n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 und Hal F, Cl, Br oder I bedeuten wobei im Fall dass X die Bedeutung CH aufweist, R2 und R4 nicht gleichzeitig H bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, Diastereomere, Enantiomere, Racemate und andere Mischungen der Enantiomere.Compounds of the formula I
Figure 00230001
in which R 1 , R 2 independently of one another are unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by an aryl or heteroaryl radical which is monosubstituted or polysubstituted by A, Hal, cycloalkyl having 3 to 7 C atoms, CF 3 , NO 2 , CN, C ( NH) NOH, OCF 3 , OA, NHA, NA 2 or NH 2 , A, Hal, cycloalkyl having 3 to 7 C atoms, CF 3 , NO 2 , CN, C (NH) NOH, OCF 3 , OA, NHA, NA 2 or NH 2 substituted aryl or heteroaryl radical, R 3 H or an organic radical, in particular (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n COHet, (CH 2 ) n OR 5 , ( CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 , CH = N-OA, CH 2 CH = N-OA, (CH 2 ) n NHOA, (CH 2 ) n (R 5 ) Het, (CH 2 ) n CH = N-Het, (CH 2 ) n OCOR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 OCF 3 , (CH 2 ) n N (R 5 ) C (R 5 ) COOR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 COHet, (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 Het, ( CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 N (R 5 ) CH 2 COOR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 N (R 5 ) 2 , CH = CHCOOR 5 , CH = CHCH 2 NR 5 Het, CH = CHCH 2 N (R 5 ) 2 , CH = CHCH 2 OR 5 or (CH 2 ) n N (R 5 ) Ar, R 5 H or AA straight-chain or branched alkyl or alkoxy having 1 to 10 C atoms, alkenyl or alkenyloxyalkyl having 2 to 10 C atoms , Het an unsubstituted or mono- or polysubstituted by A and / or Hal, saturated, unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocyclic or linear or branched containing one or more heteroatoms organic radical, Ar is an unsubstituted or mono- or polysubstituted by A and / or Hal, OR 5 , OOCR 5 , COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 5 , CF 3 or SO 2 CH 3 substituted phenyl, n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5 and Hal are F, Cl, Br or I, wherein in the case where X is CH, R 2 and R 4 are not H at the same time, and their salts and solvates, diastereomers, enantiomers, racemates and other mixtures of the enantiomers. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R2 Phenyl, 2-, 3-oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor-, Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl bedeutet.Compounds of formula I according to claim 1, wherein R 2 is phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl, ethyl, n-propyl or n-butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- or 3,6-difluoro-, dichloro- or dicyanophenyl, 3, 4,5-trifluorophenyl, 3,4,5-trimethoxy or triethoxyphenyl, thiophen-2-yl or thiophen-3-yl. Verbindungen der Formel I, worin R1 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl oder 2-oder 3-Furanyl bedeutet, wobei die einzelnen Reste auch über eine Phenylengruppe gebunden sein können.Compounds of formula I wherein R 1 is phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl, ethyl, n-propyl or n Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-difluoro- or dicyanophenyl, thiophen-2-yl or thiophen-3-yl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2 -, 4- or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2- or 4-pyridazyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 2- or 3-pyrazinyl or 2-or 3-furanyl, wherein the individual radicals can also be bonded via a phenylene group. Verbindungen der Formel, worin R3 Het bedeutet.Compounds of the formula in which R 3 is Het. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
Figure 00250001
sowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure 00250002
worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben mit N,N-Dialkyl formamiddialkylacetal oder einen vergleichbaren Cabonylequivalent umsetzt, worin alkyl die Bedeutung A aufweist und das Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der Formel III, R1-N=NH III oder dessen Säureadditionssatz reagieren läßt und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.Process for the preparation of compounds of the formula I
Figure 00250001
and their salts and solvates, which is characterized in that a compound of the formula II
Figure 00250002
wherein R 2 and R 3 have the abovementioned meaning with N, N-dialkylformamiddialkylacetal or a comparable Cabonylequivalent where alkyl has the meaning A and the reaction product with a compound of formula III, R 1 -N = NH III or whose acid addition is allowed to react and / or that one converts a basic compound of formula I by treatment with an acid in one of its salts. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.Compounds of the formula I according to one or more the claims 1 to 4 and their physiologically acceptable salts and solvates as a medicine. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, sowie deren Salze und Solvate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5 HT-Rezeptoren beeinflusst werden können.Use of the compounds of the formula I according to one or more of the claims 1 to 4, and their salts and solvates, for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of diseases caused by the binding of the compounds of formula I are influenced to 5 HT receptors can. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder deren physiologisch unbedenkliche Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.Use of compounds of the formula I according to one or more of the claims 1 to 4 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament with 5-HT receptor antagonist Effect. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder deren physiologisch unbedenkliche Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.Use of compounds of the formula I according to one or more of the claims 1 to 4 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament with 5-HT2A receptor antagonist Effect. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Solvate.Pharmaceutical preparation, characterized by a content of at least one compound of the formula I according to one or more of the claims 1 to 4 and / or one of their physiologically acceptable salts and / or one of their solvates. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.Process for the preparation of pharmaceutical preparations, characterized in that a compound of the formula I according to Claim 1 and / or one of its physiologically acceptable salts and / or one of its solvates, together with at least one solid, liquid or semi-liquid carrier or excipient, into a suitable dosage form. Verwendung von Verbindungen der Formel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Psychosen, neurologischen Störungen, amyotropher Lateralsklerose, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).Use of compounds of the formula according to one or more of the claims 1 to 4 and / or their physiologically acceptable salts or solvates for the manufacture of a medicament for prophylaxis and / or treatment of psychosis, neurological disorders, amyotrophic lateral sclerosis, eating disorders such as bulimia, nervous anorexia, of the premenstrual Syndrome and / or to positively influence obsessional behavior (obsessive-compulsive disorder, OCD). Verbindungen der Formel I, worin Het einen der folgenden Reste bedeutet:
Figure 00270001
Compounds of the formula I in which Het is one of the following radicals:
Figure 00270001
 Verbindungen der folgenden Gruppe:
Figure 00270002
Figure 00280001
Compounds of the following group:
Figure 00270002
Figure 00280001
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