DE10322893A1 - Equipment for microtechnological structuring of fluids used in analytical or combinatorial biology or chemistry, has dosing, splitting and fusion devices in fluid pathway - Google Patents

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Thomas Dr.rer.nat. Henkel
Mark Dipl.-Ing. Kielpinsky
Michael Prof. Dr. Köhler
Karen Dipl.-Biol. Dr. Lemke
Karin Dipl.-Biol. Martin
Josef Dipl.-Ing. Dr. Metze
Martin Dr.rer.nat. Roth
Thore Dipl.-Chem. Schön
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Abstract

A dosing unit (4) discharges into the fluid guidance path (1). Alternatively or in addition, in the fluid guidance path, there are devices causing mechanical fusion (2) and/or splitting (3). The surface of the separation medium (12) fluid path (1) has wetting properties, whereas that (1) for the test fluid (13) has non-wetting properties. The surface of the fluid path for the mixtures (17) of process and test fluid has non-wetting properties. Fluid flow resistances (6) are located at the fusion device or splitter. They discharge into a common separating chamber (7). The fluid paths are microchannels (11) or tubes. Their cross section is 3 mm 2>to 0.3 x 10 ->3>mm 2>. The dosing unit is a valve, controlled electrically, mechanically or thermally. The dosing unit (4) is a microchannel (14) which is periodically filled with a solid- and/or fluid substrate and/or gas. Numbers of channels are integrated, for dosing-in various process fluids. The microchannel flows over sharp edges into the fluid path. A sharp-edged nozzle with a radius of curvature smaller than 50 mu m is used. The equipment, its variants, dimensions and dispositions are further elaborated. An independent claim is included for the corresponding method.

Description

Gegenstand der Erfindung ist eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Zudosieren von Flüssigkeiten zu einem oder einer Mehrzahl von in ein Separationsmedium eingebetteten Flüssigkeitskompartimenten mit dem Ziel der Analyse von Inhaltskomponenten in den eingebetteten Testflüssigkeitskompartimenten bzw. deren zeitlicher Änderung in Folge des Zudosierens der Prozessflüssigkeiten.object the invention is an apparatus and a method for metering of liquids too one or a plurality of embedded in a separation medium fluid compartments with the aim of analyzing content components in the embedded Testflüssigkeitskompartimenten or their change over time as a result of the process fluids being added.

Im Rahmen von Hochdurchsatzverfahren ist es erforderlich, eine Vielzahl von Proben unter vergleichbaren und reproduzierbaren Bedingungnen mit A) einer Vielzahl von Testsubstanzen und B) einer relativ begrenzten Anzahl unterschiedlicher Prozessflüssigkeiten nach einem definierten Zeitprotokoll zu versetzen und der analytischen Bewertung zuzuführen.in the Under high throughput processes, there is a need for a variety samples under comparable and reproducible conditions with A) a large number of test substances and B) a relatively limited one Number of different process liquids according to a defined one Moving the time record and adding it to the analytical evaluation.

Klassischer Ansatz zur Bewältigung dieser Vielfalt ist die Anordnung der Proben in Arrayform und die Nutzung automatisierter Verfahren zum parallelen Prozessieren der Proben, wie z. B. paralleler Flüssigkeitsübertrag unter Verwendung von hochparallelen Pipettierköpfen, Nadel- oder Spritzenarrays, zeitsynchrones Auslesen aller Proben mit Hilfe von Kamera-basierten Detektoranordnungen und parallele programmierte Inkubation unter Verwendung von Stacker-Systemen.classic Approach to coping This diversity is the arrangement of the samples in array form and the use automated process for parallel processing of samples, such as B. parallel liquid transfer using highly parallel pipetting heads, needle or syringe arrays, time-synchronous reading of all samples with the help of camera-based Detector arrays and parallel programmed incubation under Use of stacker systems.

Als alternativer Ansatz rückt in zunehmenden Maße die Nutzung serieller Probenströme in fluidischen Leitbahnen in den Blickpunkt des Interesses.As alternative approach is coming increasingly the use of serial sample streams in fluidic channels in the focus of interest.

Die zugrundeliegende Strategie, welche seit den 20er Jahren des vergangenen Jahrhunderts mit der Einführung des Fließbandes in Fertigungsprozesse ihre Leistungsfähigkeit in produktiven Umgebungen demonstriert, ermöglicht das kontinuierliche Prozessieren einer als Probenstrom organisierten Vielzahl von Proben in seriellen Verfahren. Neben dem Managment von Flüssigkeitstropfen auf Oberflächen oder zwischen Glasplatten unter Verwendung von Gasen oder nicht mit Probenflüssigkeit mischbaren Separationsmedien werden Ansätze zu Führung derartiger Probenströme in Mikrokapillaren unter Trennung der Probenkompartimente durch ein mit der Probenflüssigkeit nicht mischbares Separationsmedium diskutiert, welche gleichzeitig die Förderung des Probenstromes durch das Kanalsystem mit Hilfe von Pumpen ermöglicht.The underlying strategy, which has been used since the 1920s Century with the introduction of the assembly line in manufacturing processes their performance in productive environments demonstrates, enables the continuous processing of one organized as a sample stream Large number of samples in serial processes. In addition to management of liquid drops on surfaces or between glass plates using gases or not with sample liquid Miscible separation media are approaches for guiding such sample streams in microcapillaries with the sample compartments separated by a sample liquid immiscible separation medium discussed, which simultaneously the advancement of the sample flow through the channel system using pumps.

Erste Ansätze und systematische Untersuchungen zur Erzeugung und Einbettung derartiger Probenströme in Kapillarsysteme unter kontrollierten Bedingungen sind publiziert – jedoch ist das Problem des Zudosierens von Reagenzien zu den die Probenflüssigkeit enthaltenden, in Kapillaren geführten Kompartimenten (16, 17) bislang ungelöst.First approaches and systematic investigations for the generation and embedding of such sample streams in capillary systems under controlled conditions have been published - however, the problem of adding reagents to the compartments in the capillaries containing the sample liquid is ( 16 . 17 ) so far unsolved.

Der erfindungsgemäßen Vorrichtung und dem Verfahren kommt die Aufgabe zu, das kontrollierte Zudosieren von Inhaltsstoffe enthaltenden Flüssigkeiten zu individuellen Kompartimenten oder Kompartimentfolgen zu ermöglichen und damit für die oben beschriebenen seriellen Verfahren für Hochdurchsatzverfahren zu erschließen.The device according to the invention and the process has the task of controlled dosing from ingredient-containing liquids to individual To enable compartments or compartment sequences and thus for the above to develop described serial methods for high-throughput methods.

Die Lösung dieser Aufgabenstellung eröffnet einerseits den Zugang zur Erzeugung von Probenströmen mit einer Vielzahl von in unterschiedlichen Kompartimenten (16, 17) lokalisierten verschiedenartigen Inhalten unter Nutzung von Prinzipien der kombinatorischen Chemie oder zur Erzeugung von Klonen von Pro- oder Eukaryonten-Zellen durch Kultivierung der mit jeweils einer Einzelzelle beimpften Flüssigkeitskompartimente, andererseits ermöglicht es durch das serielle Zudosieren von Testreagenzien, die serielle Analyse der Inhaltsstoffe der Kompartimente und deren Veränderung im Ergebnis des Zudosierens einer Komponente sowie die Durchführung zellulärer Assays unter Verwendung von mit einer einheitlichen Zellpopulation beimpften Kompartimenten in Verbindung mit dem Zudosieren von Effektoren. Durch Zudosieren unterschiedlicher Volumina können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Dosis-Wirkungs-Abhängigkeiten untersucht werden.On the one hand, the solution to this task opens up access to the generation of sample streams with a large number of different compartments ( 16 . 17 ) localized different contents using principles of combinatorial chemistry or for the production of clones of pro or eukaryote cells by culturing the liquid compartments inoculated with a single cell, on the other hand it enables the serial analysis of the contents of the compartments by the serial dosing of test reagents and their change in the result of metering a component and performing cellular assays using compartments inoculated with a uniform cell population in connection with metering in effectors. By adding different volumes, dose-effect dependencies can be investigated with the method according to the invention.

Neben zellulären Objekten ist auch die Einbettung von Festkörperpartikeln mit speziellen Funktionseigenschaften als Inhaltsstoffe in die Kompartimente möglich.Next cellular Objects are also the embedding of solid particles with special Functional properties possible as ingredients in the compartments.

Auf der anderen Seite ermöglicht die Einbettung von Inhaltsstoffen, bestehend aus oberflächenfunktionalisierten Funktionspartikeln auf der Basis organischer Polymere, Komposite oder anorganischer Feststoffe bzw. funktionalisierter Hydrogel-Partikel die Übertragung der auf diesen Partikeln lokalisierten chemischen, biochemischen oder biologischen Vielfalt auf die Flüssigkeitskompartimente.On the other hand, the embedding of ingredients, consisting of surface-functionalized functional particles based on organic polymers, composites or inorganic solids or functionalized hydrogel particles, enables the transfer of the chemical, bi ochemical or biological diversity on the liquid compartments.

Durch Einbettung magnetischer Mikropartikel in die Kompartimente werden eine magnetkraft-basierte Förderung der Kompartimente im Kanal sowie magnetkraft-vermittelte Sortierverfahren ermöglicht. Durch magnet-basierte Positionierung von Kompartimenten im Bereich der Einmündung von Kanälen in den Hauptkanal können solche temporär verschlossen werden.By Magnetic microparticles are embedded in the compartments a magnetic force-based funding of the compartments in the channel as well as sorting methods mediated by magnetic force allows. Through magnet-based positioning of compartments in the area the confluence of channels can in the main channel such temporary be closed.

Erfindungsgemäß wird dies entsprechend den Merkmalen des Anspruchs 1 erreicht. Das zentrale Element der Vorrichtung ist eine Anordnung, welche vorzugsweise als Mikrochip realisiert ist.According to the invention achieved according to the features of claim 1. The central Element of the device is an arrangement, which is preferred is implemented as a microchip.

Zentrales funktionelles Element ist ein Mikrokanal (1), welcher dem Transport der in Separationsmedium eingebetteten Sequenzen von Flüssigkeitskompartimenten (15) dient und in welche eine Ein- oder Mehrzahl von zweiten Mikrokanälen (4) einmündet, welchen die Aufgabe des Zudosierens der in ihnen geführten Prozessflüssigkeit zu den im Mikrokanal (1) geführten Flüssigkeitskompartimenten zukommt.The central functional element is a microchannel ( 1 ), which facilitates the transport of the sequences of liquid compartments embedded in the separation medium ( 15 ) and into which one or more second microchannels ( 4 ) which the task of metering the process liquid contained in them into the microchannel ( 1 ) led liquid compartments.

Der Ablauf des Zudosierens ist in 1 bis 4 dargestellt. In dem Mikrokanal (1) werden Sequenzen von Kompartimenten an der Einmündung des Mikrokanals (4) vorbeigeführt (1). Dieses Zudosieren wird durch temporäres Fusionieren eines Flüssigkompartimentes aus dem Mikrokanal (1) mit einer Prozessflüssigkeit (5) im Bereich der Einmündung des Mikrokanals (4), dargestellt in 2, in Verbindung mit der Förderung der Prozessflüssigkeit 5 mit Hilfe einer geeigneten Fördervorrichtung (9 in 5) erzielt; wie in 3 dargestellt. Nach Beendigung des Zudosierens erfolgt der Abriss des Kompartimentes (17 in 4), vermittelt durch die Förderung des Separationsmediums im Mikrokanal (1). Dieser Prozess kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich erfolgen.The dosing process is in 1 to 4 shown. In the microchannel ( 1 ) sequences of compartments at the mouth of the microchannel ( 4 ) passed ( 1 ). This metering is carried out by temporarily fusing a liquid compartment from the microchannel ( 1 ) with a process liquid ( 5 ) in the area of the mouth of the microchannel ( 4 ), shown in 2 , in connection with the conveyance of the process liquid 5 with the help of a suitable conveyor ( 9 in 5 ) achieved; as in 3 shown. After the metering has ended, the compartment is torn off ( 17 in 4 ), mediated by promoting the separation medium in the microchannel ( 1 ). This process can take place both continuously and discontinuously.

Bei kontinuierlicher Förderung einer Sequenz (15) der Kompartimente und der Prozessflüssigkeit ergibt sich das einem einzelnen Kompartiment zudosierte Volumen als Produkt aus Kompartimentabstand, Wanderungsgeschwindigkeit und Förderrate der Prozessflüssigkeit (5). Bei individuell gesteuerter Dosierung muß zur Ermittlung des zudosierten Volumens das durch die Fördereinrichtung geförderte Volumen sowie die Auslenkung der Phasengrenze an der Einmündung des Kanals vor Fusionierung des Kompartimentes mit der Flüssigkeit und nach dem Abriss des Kompartimentes berücksichtigt werden. Dies kann durch in den Kanal integrierte Sensoren sowie durch Beobachtung mit Hilfe eines integrierten oder peripheren Systems, welches Bilddatenerfassung, Erfassung von Sensorsignalen, Verarbeitung und Auswertung in Verbindung mit einer Gerätesteuerung zum voll- oder teilautomatischen Betrieb der erfindungsgemäßen Anordnung beinhaltet, realisiert werden.With continuous funding of a sequence ( 15 ) of the compartments and the process liquid, the volume metered into an individual compartment results as a product of the compartment distance, migration speed and delivery rate of the process liquid ( 5 ). In the case of individually controlled dosing, the volume conveyed by the conveying device and the deflection of the phase boundary at the mouth of the channel must be taken into account to determine the metered volume before the compartment merges with the liquid and after the compartment has torn off. This can be achieved by sensors integrated in the channel and by observation with the aid of an integrated or peripheral system, which includes image data acquisition, acquisition of sensor signals, processing and evaluation in connection with a device control for fully or partially automatic operation of the arrangement according to the invention.

Der definiert erfolgende Tropfenabriss bildet die Voraussetzung für eine hohe Reproduzierbarkeit und Genauigkeit des zudosierten Volumens und bestimmt somit die Prozessicherheit des Dosierverfahrens.The Defined drop tear-off forms the prerequisite for a high Reproducibility and accuracy of the metered volume and thus determines the process reliability of the dosing process.

Der für den kontrollierten Abriss des Fluidkompartimentes zu leistende Energieeintrag entspricht der Summe der für die Erzeugung der neuen Grenzflächen zu erbringenden Grenzflächenenergie im Bereich der Einmündung des Mikrokanals (4) in den Mikrokanal (1) und der am Kompartiment neu zu erzeugenden Oberfläche und läßt sich in erster Näherung beschreiben durch den Zusammenhang E = (SigmaTF.SF + SigmaPF.SF)·Awobei SigmaTF.SF als die Grenzflächenspannung der Grenzfläche zwischen Testflüssigkeit (3) und Separationsmedium (2), SigmaPF.SF als die Grenzflächenspannung der Grenzfläche zwischen Prozessflüssigkeit (3) und Separationsmedium (2) und A als der Querschnitt der Einmündung des Mikrokanals (4) in den Mikrokanal (1) definiert ist.The energy input to be carried out for the controlled demolition of the fluid compartment corresponds to the sum of the interface energy to be generated for the production of the new interfaces in the region of the mouth of the microchannel ( 4 ) into the microchannel ( 1 ) and the surface to be newly created on the compartment and can be described in a first approximation by the context E = (SigmaTF.SF + SigmaPF.SF) · A where SigmaTF.SF as the interfacial tension of the test liquid interface ( 3 ) and separation medium ( 2 ), SigmaPF.SF as the interfacial tension of the interface between process liquid ( 3 ) and separation medium ( 2 ) and A as the cross section of the microchannel junction ( 4 ) into the microchannel ( 1 ) is defined.

Demgemäß erfolgt der Abriss dann definiert und mit minimalen Energieaufwand, wenn die sich ausbildende Phasengrenze beim Abriss genau an der Einmündung des Mikrokanals (4) in den Mikrokanal (1) ausbildet und der Querschnitt der Einmündung möglichst klein ist.Accordingly, the demolition takes place in a defined manner and with minimal energy expenditure if the phase boundary that forms during the demolition occurs exactly at the mouth of the microchannel ( 4 ) into the microchannel ( 1 ) and the cross-section of the junction is as small as possible.

Der störungsfreie Ablauf dieses Prozesses wird durch die erfindungsgemäße Anordnung und die erfindungsgemäße Abstimmung der Dimensionen der Mikrokanäle, Öffnungsweiten der Einmündung, Benetzungseigenschaften der Oberflächen für die bezeichneten Flüssigkeiten sowie die vorzugsweise Ausformung der Einmündung als scharfkantig begrenzte Verengung des Mikrokanals (4) erreicht.The trouble-free sequence of this process is ensured by the arrangement according to the invention and the coordination of the dimensions of the microchannels, opening widths of the mouth, wetting properties of the surfaces for the liquids referred to, and the preferably shaping of the mouth as a sharp-edged narrowing of the microchannel ( 4 ) reached.

Im Gegensatz zum Stand der Technik bei der Erzeugung und Einbettung von Fluidkompartimenten in ein Separationsmedium, bei welchen die Phasengrenze aufgrund mangelhafter Abstimmung von Benetzungseigenschaften und Geometrie der Einmündung beim Abriss in den Mikrokanal (4) einwandert, wird bei der erfindungsgemäßen Anordnung insbesondere durch die scharfkantige Ausführung der Eintrittsöffnung beidseitig in Richtung des Mikrokanals (1) das Einwandern der Phasengrenze in diesen Kanal wirksam unterbunden.In contrast to the state of the art in the generation and embedding of fluid compartments in a separation medium in which the phase boundary due to inadequate coordination of wetting properties and geometry of the junction when torn into the microchannel ( 4 ) immigrates, in the arrangement according to the invention in particular due to the sharp-edged design of the inlet opening on both sides in the direction of the microchannel ( 1 ) the migration of the phase boundary into this channel is effectively prevented.

Für eine sichere Prozessführung ist die Einhaltung folgender Kriterien, die das Benetzungsverhalten der inneren Oberflächen im Bereich der Einmündung des Mikrokanals (4) in den Mikrokanal (1) definieren, erforderlich. Diese Bedingungen müssen gegebenenfalls durch geeignete chemische Oberflächenfunktionalisierung und die Abstimmung der Auswahl der verwendeten Komponenten aufeinander umgesetzt werden. Die Festlegung erfolgt auf Grundlage des Kontaktwinkels der ternären Systeme, für dessen Bestimmung Messgeräte am Markt angeboten werden.For safe process control, the following criteria must be observed, which determine the wetting behavior of the inner surfaces in the area where the microchannel opens ( 4 ) into the microchannel ( 1 ) define, required. These conditions may have to be implemented by suitable chemical surface functionalization and the coordination of the selection of the components used. The determination is made on the basis of the contact angle of the ternary systems, for the determination of which measuring devices are offered on the market.

Erfindungsgemäß muß der Kontaktwinkel (14), bestimmt entsprechend 6, für ein ternäres System aus Füssigkeit A (11), Flüssigkeit B (12) und Oberfläche (10)
für das System Testflüssigkeit (3), Separationsmedium (2) und Innenfläche des Mikro kanals (1) 90° übersteigen,
für das System Prozessflüssigkeit (5), Separationsmedium (2) und Innenfläche des Mikrokanals (1) 60° übersteigen,
und für das System Separationsmedium (2), Mischung (7) und Innenfläche des Mikrokanals (1) 90° übersteigen,
für das System Separationsmedium (2), Prozessflüssigkeit (5) und Innenfläche des Mikrokanals (4) 60° übersteigen.According to the invention, the contact angle ( 14 ), determined accordingly 6 , for a ternary system from liquid A ( 11 ), Liquid B ( 12 ) and surface ( 10 )
for the test liquid system ( 3 ), Separation medium ( 2 ) and inner surface of the micro channel ( 1 ) Exceed 90 °,
for the process liquid system ( 5 ), Separation medium ( 2 ) and inner surface of the microchannel ( 1 ) Exceed 60 °,
and for the system separation medium ( 2 ), Mixture ( 7 ) and inner surface of the microchannel ( 1 ) Exceed 90 °,
for the system separation medium ( 2 ), Process liquid ( 5 ) and inner surface of the microchannel ( 4 ) Exceed 60 °.

Die individuelle Dosierung von Substanzen zu individuellen und definierten Kompartimenten, einer Serie von Kompartimenten in Verbindung mit der Verwendung einer Ein- oder Mehrzahl von Mikrokanälen (4) ist für einen universellen Einsatz des Verfahrens und der Anordnung erforderlich.The individual dosing of substances to individual and defined compartments, a series of compartments in connection with the use of one or more microchannels ( 4 ) is necessary for universal use of the method and the arrangement.

Erfindungsgemäß wird dies dadurch erreicht, daß durch Umkehr der Förderrichtung der betreffenden Prozessflüssigkeit in den zugehörigen Mikrokanal (4) in der Weise, daß sich die Phasengrenze zwischen Separationsmedium und Prozessflüssigkeit in den Mikrokanal (4) verschiebt und dadurch die Möglichkeit eines fluidischen Kontaktes zwischen im Mikrokanal (1) befindlichen Kompartimenten und der im Mikrokanal (4) befindlichen Prozessflüssigkeit (5) unterbunden wird.According to the invention, this is achieved by reversing the conveying direction of the process liquid in question into the associated microchannel ( 4 ) in such a way that the phase boundary between the separation medium and the process liquid flows into the microchannel ( 4 ) and thereby the possibility of fluidic contact between in the microchannel ( 1 ) compartments and those in the microchannel ( 4 ) process liquid ( 5 ) is prevented.

Verfahren zur Bestimmung des Säuregehaltes in Flüssigkeitskompartimenten mittels Titrationsanalysemethod to determine the acidity in liquid compartments using titration analysis

Versuchsaufbau und Beschreibung der Komponentenexperimental setup and description of the components

Für den Versuch wird eine Anordnung gemäß 8 eingesetzt, bei welcher ein Mikrokanal (1) durch zwei Mikrokanalchips geführt und einseitig mit einer Spritzenpumpe zur Förderung des Separationsmediums Tetradekan, vorgelegt in einer 5-ml-Glasspritze, fluidisch verbunden ist.For the experiment, an arrangement according to 8th where a microchannel ( 1 ) passed through two microchannel chips and is fluidly connected on one side to a syringe pump for conveying the separation medium tetradecane, presented in a 5 ml glass syringe.

Eine zweite Spritze, welche die Testflüssigkeit (3) enthält, ist in der zweiten Aufnahme der Spritzenpumpe fixiert und fluidisch mit einem in den Mikrokanal (1) einmündenden Mikrokanal verbunden. Dieses System dient der gekoppelten Förderung von Separationsmedium und Testflüssigkeit mit einem Förderverhältnis von Tetradekan zu Testflüssigkeit von 5:1.A second syringe containing the test liquid ( 3 ) is fixed in the second receptacle of the syringe pump and fluid with one in the microchannel ( 1 ) connected microchannel. This system is used for the coupled delivery of separation medium and test liquid with a delivery ratio of tetradecane to test liquid of 5: 1.

Eine 1-ml-Spritze, befüllt mit Prozessflüssigkeit (5), ist mit dem Mikrokanal (1) über einen Mikrokanal (4) fluidisch verbunden, wobei die Förderung der Prozessflüssigkeit unabhängig von der Förderung der ersten Spritzenpumpe erfolgt. Die als Mikrochip realisierte erfindungsgemäße Anordnung zeichnet sich durch folgende Parameter aus:
Breite des Mikrokanals (1): 740 μm, Höhe des Mikrokanals (1): 280 μm, Breite des Mikrokanals (4): 320 μm, Höhe des Mikrokanals (4): 280 μm, alle Kanalquerschnitte haben die Form eines Rechteckes, dessen Ecken mit einem Radius von 140 μm verbundet sind. Die Öffnung der Einmündung des Mikrokanals (4) in den Mikrokanal (1) beträgt 70 μm × 300 μm (Höhe × Breite).A 1 ml syringe filled with process liquid ( 5 ), is with the microchannel ( 1 ) via a microchannel ( 4 ) fluidly connected, the delivery of the process liquid taking place independently of the delivery of the first syringe pump. The arrangement according to the invention realized as a microchip is characterized by the following parameters:
Microchannel width ( 1 ): 740 μm, height of the microchannel ( 1 ): 280 μm, width of the microchannel ( 4 ): 320 μm, height of the microchannel ( 4 ): 280 μm, all channel cross-sections have the shape of a rectangle, the corners of which are connected with a radius of 140 μm. The opening of the mouth of the microchannel ( 4 ) into the microchannel ( 1 ) is 70 μm × 300 μm (height × width).

Zur Verbindung der Chips wurden Kapillaren aus PTFE verwendet. Die Oberflächen der Chipmodule, hergestellt aus Glas, wurden mit einem Gemisch aus 25 Vol% Wasserstoffperoxid und 75 Vol% Schwefelsäure aktiviert, mit Wasser gewaschen, im Trockenschrank bei 120 °C getrocknet und in einer Lösung von 2 mM Oktadecyltrichlorsilan in wasserfreiem Toluol 3 h bei Raumtemperatur umgesetzt und mit Toluol und nachfolgend Äthanol gespült. Der an einer identisch gespülten Glasoberfläche bestimmte Kontaktwinkel für das System Wasser/Tetradekan/Oberfläche gemäß 6 beträgt 150° und entspricht den Kriterien für die erfindungsgemäße Anordnung und das erfindungsgemäße Verfahren.Capillaries made of PTFE were used to connect the chips. The surfaces of the chip modules, made of glass, were activated with a mixture of 25 vol% hydrogen peroxide and 75 vol% sulfuric acid, washed with water, dried in a drying cabinet at 120 ° C. and in a solution of 2 mM Octadecyltrichlorosilane reacted in anhydrous toluene for 3 h at room temperature and rinsed with toluene and then ethanol. The contact angle determined on an identically rinsed glass surface for the water / tetradecane / surface system according to 6 is 150 ° and corresponds to the criteria for the arrangement and the method according to the invention.

VersuchsdurchführungExperimental Procedure

In einem Mikrokanal (1) werden durch kontinuierliches Applizieren des Separationsmediums (2) Tetradekan und kontinuierliches Zudosieren von Salzsäure (0,01 mol/l) mit einem Förderverhältnis 5 zu 1 und einer Förderrate von 0,5 ml/h bezogen auf Salzsäure kontinuierlich Kompartimente von Salzsäure mit einem Volumen von 130 nl und einer Rate von 1,07 Hz erzeugt.In a microchannel ( 1 ) by continuously applying the separation medium ( 2 ) Tetradecane and continuous metering of hydrochloric acid (0.01 mol / l) with a delivery ratio of 5 to 1 and a delivery rate of 0.5 ml / h based on hydrochloric acid, continuous compartments of hydrochloric acid with a volume of 130 nl and a rate of 1, 07 Hz generated.

Die Kalibrierung des Kompartimentvolumens erfolgt auf Grundlage der im Vorfeld ermittelten Abhängigkeit des Kompartimentvolumens von der Flussrate für den im Experiment eingesetzten Chip. Diese ist als Box&Whisker-Plot in 9 dargestellt.The compartment volume is calibrated on the basis of the previously determined dependency of the compartment volume on the flow rate for the chip used in the experiment. This is in as a box & whisker plot 9 shown.

Der Mikrokanal (1) wird über eine HPLC-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,5 mm in einen Injektionschip geführt, durch dessen Mikrokanal (4) kontinuierlich Natriumhydroxidlösung mit einer Konzentration von 0,05 mol/l zudosiert wird.The microchannel ( 1 ) is passed through an HPLC capillary with an inner diameter of 0.5 mm into an injection chip, through the microchannel ( 4 ) sodium hydroxide solution is continuously metered in at a concentration of 0.05 mol / l.

Beginnend mit einer Förderrate von 0,05 ml/h erfolgt die schrittweise Erhöhung der Förderrate in Schritten von je 0,1ml. Der Äquivalenzpunkt ist erkennbar an einem Farbumschlag des der Salzsäure beigefügten Indikators Bromophenolblau nach blau und wird mit einer CCD- Kamera und vorgeschaltetem Interferenzfilter im Wellenlängenbereich 575 bis 625 nm detektiert. Bei einer Förderrate von 0,1 ml/h wird der Farbumschlag bei 32 von 50 Kompartimenten (64 %) beobachtet, bei einer Förderrate von 0,11 ml/h erfolgt der Farbumschlag bei 50 der 50 beobachteten Kompartimente (100%).beginning with a funding rate From 0.05 ml / h, the delivery rate is gradually increased in steps of each 0.1 ml. The equivalence point is recognizable by the color change of the indicator added to the hydrochloric acid Bromophenol blue to blue and is with a CCD camera and upstream interference filter in the wavelength range 575 to 625 nm detected. At a delivery rate of 0.1 ml / h the color change was observed in 32 out of 50 compartments (64%), at a funding rate The color change of 0.11 ml / h occurs in 50 of the 50 observed Compartments (100%).

Ergbnis und DiskussionResult and discussion

Die Versuchsanordnung und das Verfahren ermöglichen die Ermittlung der Säurekonzentration in Mikrokompartimenten durch Titrationsanalyse unter Einsatz der erfindungsgemäßen Anordnung und des erfindungsgemäßen Verfahrens und stellen somit eine Möglichkeit zur Nutzung des Verfahrens zur Bestimmung von Inhaltsstoffen von in Separationsmedium eingebetteten Kompartimenten dar. Aufgrund von statistischen Schwankungen des Volumens der erzeugten Kompartimente wird am Equivalenzpunkt nicht bei allen Flüssigkeitskompartimenten der Farbumschlag beobachtet. Nach Übertitrieren über den Equivalenzpunkt hinaus wird der Farbumschlag bei allen Kompartimenten beobachtet.The Experimental arrangement and the method enable the determination of the acid concentration in microcompartments by titration analysis using the arrangement according to the invention and the method according to the invention and thus represent an opportunity to use the procedure for the determination of ingredients of compartments embedded in separation medium. Due to of statistical fluctuations in the volume of the compartments produced is not the same for all liquid compartments at the equivalence point Color change observed. After overtitration via the Equivalence point is the color change in all compartments observed.

Das Verfahren wurde analog zur Bestimmung der Zitronensäurekonzentration durch Titration gegen Natronlauge eingesetzt.The The procedure was analogous to determining the citric acid concentration used by titration against sodium hydroxide solution.

Zuordnungstabelle für Abbildungen

Figure 00080001
Mapping table for images
Figure 00080001

Claims (42)

Vorrichtung, bestehend aus einem Mikrokanal (1) mit vorzugsweise rundem Querschnitt und einer Ein- oder Mehrzahl von Mikrokanälen (4), welche in den Mikrokanal (1) einmünden, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikrokanal (1) einen Querschnitt zwischen 3 mm2 und 0,3 × 10–3 (0,3 mal zehn hoch minus drei) mm2 aufweist, welcher von einem Separationsmedium (2) durchströmt wird, und in das Separationsmedium (2) Kompartimente eines oder mehrerer Testflüssigkeiten (3) und eines Gemisches (7) aus einer Testflüssigkeit (3) und einer Prozessflüssigkeit (5), welche Sequenzen (15) von Kompartimenten bilden, eingebettet sind, wobei innerhalb dieser Sequenzen das Verhältnis aus Separationsmedium und der Summe der in den Sequenzen enthaltenen Test- und Prozessflüssigkeiten den Wert 1,0 übersteigt und in den Mikrokanal (1) die bezeichnete Ein- oder Mehrzahl weiterer Mikrokanäle (4) mit vorzugsweise rundem Querschnitt einmündet, in welchen sich eine Ein- oder Vielzahl von Prozessflüssigkeiten (5) befindet, der Mikrokanal (1) mindestens einseitig mit einer Vorrichtung (8) zur Förderung des Separationsmediums (2) und der darin eingebetteten Kompartimente fluidisch verbunden ist oder diese integriert und die Förderung der Kompartimente mit einer maximalen Geschwindigkeit zwischen 1 und 500 mm/s ermöglicht, jeder der Mikrokanäle (4) einseitig mit einer Vorrichtung (9) zur Förderung der Prozessflüssigkeit (5) fluidisch verbunden ist oder diese integriert, die innere Oberfläche des Mikrokanals (1) für das Separationsmedium (2) benetzende und für die Testflüssigkeit (3) sowie deren Mischungen (7) nicht benetzende Eigenschaften aufweist, wobei der Kontaktwinkel (14), bestimmt entsprechend 6, für ein ternäres System aus Flüssigkeit A (11), Flüssigkeit B (12) und Oberfläche (10) für das System Testflüssigkeit (3), Separationsmedium (2) und Innenfläche des Mikrokanals (1) 90° übersteigt, für das System Prozessflüssigkeit (5), Separationsmedium (2) und Innenfläche des Mikrokanals (1) 60° übersteigt und für das System Separationsmedium (2), Mischung (7) und Innenfläche des Mikrokanals (1) 90° übersteigt, die innere Oberfläche des Mikrokanals (4) für das Separationsmedium (2) benetzende und für die Testflüssigkeit (3) sowie Mischungen aus Testflüssigkeit (3) und Prozessflüssigkeit (5) nicht benetzende Eigenschaften aufweist, die Benetzungseigenschaften für die Innenwand des Mikrokanals (4) für die Prozessflüssigkeit (5) so gestaltet sind, dass der Kontaktwinkel (14), bestimmt entsprechend 6 für ein ternäres System aus Flüssigkeit A (11), Flüssigkeit B (12) und Oberfläche (10) für das System Separationsmedium (2), Prozessflüssigkeit (5) und Innenfläche des Mikrokanals (4) 60° übersteigt, die Sequenzen (15) sich vorzugsweise über einen Bereich beiderseits der Einmündung des Mikrokanals (4) erstrecken und durch Förderung des Separationsmediums (2) mittels der Fördereinrichtung (8) relativ zu dieser bewegt werden, die Einmündung des Mikrokanals (4) in den Mikrokanal (1) beidseitig in Richtung der Hauptachse des Mikrokanals (1) scharfkantig begrenzt wird, der Mikrokanal (4) im Bereich der Einmündung vorzugsweise eine zum Mikrokanal (1) scharfkantig mit einem Krümmungsradius kleiner als 50 μm begrenzte Düse formt und vorzugsweise zentrisch in den Mikrokanal (1) mündet, der Querschnitt der Einmündung des Mikrokanals (4) in den Mikrokanal (1) kleiner ist als der Querschnitt des Mikrokanals (1), die Löslichkeit der Testflüssigkeit (3) im Separationsmedium (2) kleiner als 20 g/l ist, die Löslichkeit der Prozessflüssigkeit (5) im Separationsmedium (2) kleiner als 20 g/l ist, die Prozessflüssigkeit mit der Testflüssigkeit mischbar ist, die Kompartimente der Testflüssigkeit (3) und der Mischung (7) den Mikrokanal (1) zu mindestens 60 % des Querschnittes des Mikrokanals (1) ausfüllen, sowie Verfahren zum Zudosieren von Prozessflüssigkeit zu Flüssigkeitskompartimenten, dadurch gekennzeichnet, dass Flüssigkeitskompartimente (16) einer Testflüssigkeit (3), eingebettet in ein Separationsmedium (2) mittels einer Fördervorrichtung für das Separationsmedium in einem Mikrokanal (1) relativ zu einer Einmündung bewegt und an dieser vorbeigeführt oder vor dieser positioniert werden und dabei für einen begrenzten Zeitraum mit der aus dem Mikrokanal (4) austretenden Prozessflüssigkeit (5) fusionieren und während dieser Zeit ein durch einen funktionalen Zusammenhang zwischen Fusionszeit, Flussrate und Auslenkung der Phasengrenze (6) zum Fusionszeitpunkt und Abrisszeitpunkt berechenbares Volumen der Prozessflüssigkeit (5) aufnehmen, wobei die Förderung der Prozessflüssigkeit wahlweise kontinuierlich, periodisch oder synchronisiert mit der Platzierung der Kompartimente relativ zur Einmündung des Mikrokanals durch eine Fördereinrichtung (9) moduliert erfolgt, der Abriss des Kompartimentes durch den Transport des Separationsmediums (2) im Mikrokanal (1) bewirkt wird, der Abriss des Kompartimentes wahlweise durch gepulste Förderung der Prozessflüssigkeit (5) unterstützt wird und das Zudosieren zu vorbeiströmenden oder im Bereich der Einmündung befindlichen Kompartimenten dadurch unterbunden wird, dass die Phasengrenze (6) zwischen Prozessflüssigkeit (5) und Separationsmedium (2) durch Flussrichtungsumkehr der Prozessflüssigkeit (5) mittels der Fördereinrichtung (9) in den Mikrokanal (4) hinein verschoben wird.Device consisting of a microchannel ( 1 ) with a preferably round cross-section and one or more microchannels ( 4 ) which are in the microchannel ( 1 ), characterized in that the microchannel ( 1 ) has a cross section between 3 mm 2 and 0.3 × 10 -3 (0.3 times ten minus three) mm 2 , which is from a separation medium ( 2 ) is flowed through, and into the separation medium ( 2 ) Compartments of one or more test liquids ( 3 ) and a mixture ( 7 ) from a test liquid ( 3 ) and a process liquid ( 5 ) which sequences ( 15 ) of compartments form, are embedded, the ratio of the separation medium and the sum of the test and process liquids contained in the sequences exceeding the value 1.0 within these sequences and in the microchannel ( 1 ) the designated one or more additional microchannels ( 4 ), preferably with a round cross-section, in which one or a plurality of process liquids ( 5 ), the microchannel ( 1 ) at least on one side with a device ( 8th ) to promote the separation medium ( 2 ) and the compartments embedded therein is fluidly connected or integrated and enables the conveyance of the compartments at a maximum speed between 1 and 500 mm / s, each of the microchannels ( 4 ) one-sided with a device ( 9 ) to promote the process liquid ( 5 ) is fluidly connected or integrated, the inner surface of the microchannel ( 1 ) for the separation medium ( 2 ) wetting and for the test liquid ( 3 ) and their mixtures ( 7 ) has non-wetting properties, the contact angle ( 14 ), determined accordingly 6 , for a ternary system from liquid A ( 11 ), Liquid B ( 12 ) and surface ( 10 ) for the test liquid system ( 3 ), Separation medium ( 2 ) and inner surface of the microchannel ( 1 ) Exceeds 90 ° for the process liquid system ( 5 ), Separation medium ( 2 ) and inner surface of the microchannel ( 1 ) Exceeds 60 ° and for the system separation medium ( 2 ), Mixture ( 7 ) and inner surface of the microchannel ( 1 ) Exceeds 90 °, the inner surface of the microchannel ( 4 ) for the separation medium ( 2 ) wetting and for the test liquid ( 3 ) and mixtures of test liquid ( 3 ) and process fluid ( 5 ) has non-wetting properties, the wetting properties for the inner wall of the microchannel ( 4 ) for the process liquid ( 5 ) are designed so that the contact angle ( 14 ), determined accordingly 6 for a ternary system from liquid A ( 11 ), Liquid B ( 12 ) and surface ( 10 ) for the separation medium system ( 2 ), Process liquid ( 5 ) and inner surface of the microchannel ( 4 ) Exceeds 60 °, the sequences ( 15 ) preferably over an area on both sides of the mouth of the microchannel ( 4 ) and by promoting the separation medium ( 2 ) by means of the conveyor ( 8th ) are moved relative to this, the confluence of the microchannel ( 4 ) into the microchannel ( 1 ) on both sides in the direction of the main axis of the microchannel ( 1 ) is sharply delimited, the microchannel ( 4 ) in the area of the junction, preferably one to the microchannel ( 1 ) forms a sharp-edged nozzle with a radius of curvature smaller than 50 μm and preferably centrally in the microchannel ( 1 ) opens, the cross section of the mouth of the microchannel ( 4 ) into the microchannel ( 1 ) is smaller than the cross section of the microchannel ( 1 ), the solubility of the test liquid ( 3 ) in the separation medium ( 2 ) is less than 20 g / l, the solubility of the process liquid ( 5 ) in the separation medium ( 2 ) is less than 20 g / l, the process liquid is miscible with the test liquid, the compartments of the test liquid ( 3 ) and the mixture ( 7 ) the microchannel ( 1 ) at least 60% of the cross section of the microchannel ( 1 ) fill out, as well as methods for dosing process liquid to liquid compartments, characterized in that liquid compartments ( 16 ) a test liquid ( 3 ), embedded in a separation medium ( 2 ) by means of a conveying device for the separation medium in a microchannel ( 1 ) is moved relative to an confluence and is guided past or positioned in front of it and in doing so for a limited period of time with that from the microchannel ( 4 ) leaking process liquid ( 5 ) merge and during this time a through a functional connection between fusion time, flow rate and displacement of the phase boundary ( 6 ) Volume of the process liquid that can be calculated at the time of fusion and demolition ( 5 ), whereby the conveyance of the process liquid is either continuous, periodic or synchronized with the placement of the compartments relative to the mouth of the microchannel by a conveyor ( 9 ) is modulated, the compartment is torn off by transporting the separation medium ( 2 ) in the microchannel ( 1 ) the compartment is torn off either by pulsed delivery of the process liquid ( 5 ) is supported and the metering into compartments flowing past or in the area of the confluence is prevented by the phase boundary ( 6 ) between process liquid ( 5 ) and separation medium ( 2 ) by reversing the flow direction of the process liquid ( 5 ) by means of the conveyor ( 9 ) into the microchannel ( 4 ) is moved into it. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass eine Mehrzahl von Mikrokanälen (4) für das Zudosieren unterschiedlicher Prozessflüssigkeiten (5) integriert sind.Device according to claim 1, characterized in that a plurality of microchannels ( 4 ) for dosing different process liquids ( 5 ) are integrated. Vorrichtung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Einmündungen der Mikrokanäle (4) in den Mikrokanal (1) in einem Bauelement integriert sind.Device according to claim 2, characterized in that the junctions of the microchannels ( 4 ) into the microchannel ( 1 ) are integrated in a component. Vorrichtung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Einmündung einer Mehrzahl M1 von Mikrokanälen (4) in den Mikrokanal (1) in einer Mehrzahl M2 von Modulen realisiert ist, wobei M2 kleiner oder gleich M1, und die fluidische Verbindung des Mikrokanals (1) zwischen den Modulen durch Kapillaren erfolgt, deren Querschnitt derart an das Volumen der zu prozessierenden Kompartimente angepasst ist, dass der Querschnitt der im Separationsmedium (2) eingebetteten Kompartimente mindestens 60 % des Mikrokanalquerschnittes der verwendeten Kapillaren beträgt.Device according to claim 2, characterized in that the confluence of a plurality M1 of microchannels ( 4 ) into the microchannel ( 1 ) is implemented in a plurality M2 of modules, M2 less than or equal to M1, and the fluidic connection of the microchannel ( 1 ) between the modules by capillaries, the cross section of which is adapted to the volume of the compartments to be processed in such a way that the cross section of the in the separation medium ( 2 ) embedded compartments is at least 60% of the microchannel cross-section of the capillaries used. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt des Mikrokanals (1) ellipsenförmig ist und das Verhältnis von großer Halbachse zu kleiner Halbachse den Wert 20 nicht übersteigt.Device according to claims 1 to 4, characterized in that the cross section of the microchannel ( 1 ) is elliptical and the ratio of large semi-axis to small semi-axis does not exceed 20. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt von Bereichen des Mikrokanals (1) trapezförmig ist und das Verhältnis von Basisbreite zu Höhe den Wert 20 nicht übersteigt.Device according to claims 1 to 4, characterized in that the cross section of areas of the microchannel ( 1 ) is trapezoidal and the ratio of base width to height does not exceed 20. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt von Bereichen des Mikrokanals trapezförmig ist und eine Ein- oder Mehrzahl der inneren Ecken des Trapezes verrundet ist.Device according to claims 1 to 4, characterized in that the cross section of areas of the Micro-channel trapezoidal and rounds one or more of the inner corners of the trapezoid is. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Bereiche der Kanäle mit Hilfe von Ätzverfahren unter Verwendung von Maskierungsschichten in ein Substrat erzeugt und durch Verbinden mit einem zweiten formschlüssigen Substrat geschlossen werden.Device according to claims 1 to 7, characterized in that areas of the channels using etching generated into a substrate using masking layers and closed by connecting to a second positive substrate become. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 7, bei welcher Bereiche der Kanäle mit Hilfe von Laser-Ablation auf der Oberfläche eines Substrates erzeugt werden und durch Verbinden mit einem zweiten formschlüssigen Substrat geschlossen werden.Device according to claims 1 to 7, at which areas of the channels generated with the help of laser ablation on the surface of a substrate and by connecting to a second positive substrate getting closed. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Bereiche der Kanäle mit Hilfe von Abformtechniken unter Verwendung eines Prägewerkzeuges und eines plastischen Werkstoffes mit einem TG < 450 °C auf der Oberfläche eines Substrates erzeugt werden und durch Verbinden mit einem zweiten formschlüssigen Substrat geschlossen werden.Device according to claims 1 to 7, characterized in that areas of the channels using impression techniques using an embossing tool and a plastic material with a TG <450 ° C on the surface of a Substrate are generated and by connecting to a second positive substrate getting closed. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Bereiche der Kanäle mit Hilfe von Abformtechniken unter Verwendung eines Masters und einer thermisch, photochemisch oder selbsthärtenden Mischung aus Prepolymeren, welche optional weitere Monomere und Füllstoffe enthalten, hergestellt und durch Verbinden mit einem zweiten formschlüssigen Substrat geschlossen werden.Device according to claims 1 to 7, characterized in that areas of the channels using impression techniques using a master and thermal, photochemical or self-curing Mixture of prepolymers, which optionally include other monomers and fillers included, produced and by connecting to a second positive substrate getting closed. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt einzelner Abschnitte des Mikrokanals dem in diesen Abschnitten anzutreffenden Kompartimentvolumen angepasst ist.Device according to claims 1 to 11, characterized in that the cross section of individual sections of the microchannel the compartment volume to be found in these sections is adjusted. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass Bereiche des Mikrokanals (1) einseitig, mehrseitig oder allseitig durch optisch transparente Materialien begrenzt sind.Device according to claims 1 to 12, characterized in that areas of the microchannel ( 1 ) are limited on one side, on several sides or on all sides by optically transparent materials. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass Bereiche des Mikrokanals (1) mit elektrischen Leitbahnen leitend kontaktiert sind.Device according to claims 1 to 12, characterized in that areas of the microchannel ( 1 ) are in contact with electrical interconnects. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass elektrisch leitende Strukturen in unmittelbarer Nähe des Mikrokanals (1) so angeordnet oder in diesen integriert sind, dass die durch diese leitenden Strukturen erzeugten elektromagnetischen Wechselfelder oder statischen elektrischen Felder mit Probenbestandteilen der im Mikrokanal (1) geführten Kompartimente wechselwirken.Device according to claims 1 to 12, characterized in that electrically conductive structures in the immediate vicinity of the microchannel ( 1 ) are arranged or integrated in such a way that the alternating electromagnetic fields or static electrical fields generated by these conductive structures with sample components from the microchannel ( 1 ) guided compartments interact. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass magnetische Aktoren im Wirkbereich des magnetischen Feldes dieser Aktoren in Bezug auf in den Kompartimenten eingebettete magnetische Bestandteile des Mikrokanals (1) permanent oder temporär plaziert werden können.Device according to claims 1 to 12, characterized in that magnetic actuators in the effective range of the magnetic field of these actuators with respect to magnetic components of the microchannel embedded in the compartments ( 1 ) can be placed permanently or temporarily. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass in den Mikrokanal (1) oder die Mikrokanäle (4) elektrisch, pneumatisch, thermisch, hydraulisch schaltbare schaltbare Ventile oder Drosseln integriert sind, wobei diese automatisch oder manuell schaltbar sind.Device according to claims 1 to 16, characterized in that in the microchannel ( 1 ) or the Microchannels ( 4 ) electrically, pneumatically, thermally, hydraulically switchable switchable valves or throttles are integrated, these being switchable automatically or manually. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Fördereinrichtungen (8, 9) eine nach dem Kolbenhub-Prinzip arbeitende Pumpe ist.Device according to claims 1 to 16, characterized in that at least one of the conveyor devices ( 8th . 9 ) is a pump operating on the piston stroke principle. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Fördereinrichtungen (8, 9) eine Membranpumpe ist.Device according to claims 1 to 16, characterized in that at least one of the conveyor devices ( 8th . 9 ) is a diaphragm pump. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Fördereinrichtungen (8, 9) eine Zahnradpumpe ist.Device according to claims 1 to 16, characterized in that at least one of the conveyor devices ( 8th . 9 ) is a gear pump. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Fördereinrichtungen (8, 9) eine pneumatisches nach dem Prinzip der Druckübertragung auf die Flüssigkeit arbeitendes System ist.Device according to claims 1 to 16, characterized in that at least one of the conveyor devices ( 8th . 9 ) is a pneumatic system based on the principle of pressure transfer to the liquid. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Fördereinrichtungen (8, 9) ein pneumatisches nach dem Prinzip der Druckübertragung auf die Flüssigkeit arbeitendes System ist, wobei der Druck durch die Erwärmung/Abkühlung eines Gasreservoirs erzeugt wird.Device according to claims 1 to 16, characterized in that at least one of the conveyor devices ( 8th . 9 ) is a pneumatic system operating on the principle of pressure transfer to the liquid, the pressure being generated by the heating / cooling of a gas reservoir. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Fördereinrichtungen (8, 9) eine pneumatisches nach dem Prinzip der Druckübertragung auf die Flüssigkeit arbeitendes System ist, wobei der Druck durch die Verdampfung einer Flüssigkeit oder Kondensation eines Dampfes erzeugt wird.Device according to claims 1 to 16, characterized in that at least one of the conveyor devices ( 8th . 9 ) is a pneumatic system operating on the principle of pressure transfer to the liquid, the pressure being generated by the evaporation of a liquid or condensation of a vapor. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Förderung durch elektrostatische Wechselwirkung zwischen den eingebetteten Kompartimenten und Elektroden, welche in einer Ein- oder Mehrzahl über den durch die Sequenzen (15) genutzten Teilbereich des Mikrokanals (1) integriert sind, bewirkt wird.Device according to claims 1 to 16, characterized in that the promotion by electrostatic interaction between the embedded compartments and electrodes, which are in one or more than the by the sequences ( 15 ) used part of the microchannel ( 1 ) are integrated. Vorrichtung gemäß Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Förderung durch magnetische Wechselwirkung zwischen Bestandteilen der einge betteten Kompartimente und magnetischen Aktoren, welche in einer Ein- oder Mehrzahl über den durch die Sequenzen (15) genutzten Teilbereich des Mikrokanals (1) integriert sind, bewirkt wird.Device according to claims 1 to 16, characterized in that the promotion by magnetic interaction between constituents of the embedded compartments and magnetic actuators, which in one or more than the by the sequences ( 15 ) used part of the microchannel ( 1 ) are integrated. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Förderung der Flüssigkeiten unter Verwendung von Fördereinrichtungen gemäß Ansprüchen 17 bis 25 erfolgt.Method according to claim 1, characterized in that the promotion of liquids using conveyors according to claims 17 up to 25. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion von Inhaltsstoffen und deren Veränderung unter Nutzung von technischen Einrichtungen gemäß Ansprüchen 13 bis 16 erfolgt.Method according to claim 1, characterized in that the detection of ingredients and their change using technical equipment according to claims 13 to 16. Verfahren gemäß Ansprüchen 1, 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Synchronisation und Steuerung der Verfahrensabläufe computergesteuert ist.Process according to claims 1, 26 and 27, characterized in that the synchronization and control of the procedures is computer controlled. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Sequenzen (15) durch Zudosieren von Testflüssigkeit zu einem kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Strom von Separationsmedium im Mikrokanal (1) erzeugt und dem Zudosieren von einer Ein- oder Mehrzahl von Prozessflüssigkeiten aus einer Ein- oder Mehrzahl von Mikrokanälen (4) zugeführt werden.A method according to claim 1, characterized in that sequences ( 15 ) by adding test liquid to a continuous or discontinuous flow of separation medium in the microchannel ( 1 ) and the metering of one or more process liquids from one or more microchannels ( 4 ) are fed. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Erzeugung, das Zudosieren und die Detektion von Inhaltsstoffen in einem Bauelement erfolgt.Method according to claim 1, characterized in that the generation, metering and the detection of ingredients takes place in a component. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Erzeugung, das Zudosieren und die Detektion von Inhaltsstoffen in mehreren fluidisch miteinander verbundenen Bauelementen erfolgt.Method according to claim 1, characterized in that the generation, metering and the detection of ingredients in several fluidic with each other connected components. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Erzeugung, das Zudosieren und die Detektion von Inhaltsstoffen in mehreren Bauelementen erfolgt und Sequenzen (15) von Kompartimenten in Mikrokapillaren eingefüllt werden, zum Transport oder zur Inkubation vom System fluidisch getrennt gelagert oder transportiert und nachfolgend für weitere Dosieroperationen oder die Detektion von Inhaltsstoffen erneut fluidisch in einen Mikrokanal (1) integriert werden.A method according to claim 1, characterized in that the generation, metering and detection of ingredients takes place in several components and sequences ( 15 ) are filled into microcapillaries by compartments, stored or transported in a fluidically separated manner for transport or incubation from the system and subsequently fluidically again in a microchannel for further metering operations or the detection of ingredients ( 1 ) to get integrated. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die bezeichneten Kompartimente (16, 17) eine Lösung von Substanzen, eine Emulsion oder eine Suspension von anorganischen und organischen Bestandteilen enthalten.A method according to claim 1, characterized in that the designated compartments ( 16 . 17 ) contain a solution of substances, an emulsion or a suspension of inorganic and organic components. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kompartimente (16, 17) oberflächenfunktionalisierte Partikel auf der Basis organischer Polymere, Komposite oder anorganischer Feststoffe bzw. funktionalisierter Hydrogel-Partikel enthalten.A method according to claim 1, characterized in that the compartments ( 16 . 17 ) contain surface-functionalized particles based on organic polymers, composites or inorganic solids or functionalized hydrogel particles. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kompartimente (16, 17) einzelne, einen Verband oder mehrere einzelne oder mehrere Verbände von Pro- und/oder Eukaryonten enthalten.A method according to claim 1, characterized in that the compartments ( 16 . 17 ) contain individual, one association or several individual or several associations of pro- and / or eukaryotes. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kompartimente (16, 17) einzelne, einen Verband oder vorzugsweise mehrere einzelne oder mehrere Verbände von Pro- und/oder Eukaryonten enthalten, die an Mikrocarrier gekoppelt sind.A method according to claim 1, characterized in that the compartments ( 16 . 17 ) contain individual, one association or preferably several individual or more associations of pro- and / or eukaryotes which are coupled to microcarriers. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessflüssigkeiten (5) eine Lösung von Substanzen, eine Emulsion oder eine Suspension von anorganischen und organischen Bestandteilen enthalten.A method according to claim 1, characterized in that the process liquids ( 5 ) contain a solution of substances, an emulsion or a suspension of inorganic and organic components. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessflüssigkeiten (5) oberflächenfunktionalisierte Partikel auf der Basis organischer Polymere, Komposite oder anorganischer Feststoffe bzw. funktionalisierter Hydrogel-Partikel enthalten.A method according to claim 1, characterized in that the process liquids ( 5 ) contain surface-functionalized particles based on organic polymers, composites or inorganic solids or functionalized hydrogel particles. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessflüssigkeiten (5) in Suspension einzelne, einen Verband oder vorzugsweise mehrere einzelne oder mehrere Verbände von Pro- und/oder Eukaryonten enthalten.A method according to claim 1, characterized in that the process liquids ( 5 ) in suspension contain individual, one association or, preferably, several individual or more associations of pro- and / or eukaryotes. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessflüssigkeiten (5) einzelne, einen Verband oder vorzugsweise mehrere einzelne oder mehrere Verbände von Pro- und/oder Eukaryonten enthalten, die an Mikrocarrier gekoppelt sind.A method according to claim 1, characterized in that the process liquids ( 5 ) contain individual, one association or preferably several individual or more associations of pro- and / or eukaryotes which are coupled to microcarriers. Vorrichtung und Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Separationsmedium eine Flüssigkeit verwendet wird.Device and method according to claim 1, characterized in that a liquid is used as the separation medium. Vorrichtung und Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Separationsmedium ein Gas verwendet wird.Device and method according to claim 1, characterized in that a gas is used as the separation medium.
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