DE1031795B

DE1031795B - Process for the preparation of a salt from penicillin and a piperazine base

Info

Publication number: DE1031795B
Application number: DEL23397A
Authority: DE
Inventors: Dr Jean Mathieu; Dr Gerard Nomine
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1955-09-29
Filing date: 1955-11-10
Publication date: 1958-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung eines Salzes aus Penicillin und einer Piperazinbase Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Penicillinsalzes des 2,5-Diphenylpiperazins, das in der Tiermedizin, in der Humantherapie, in der Landwirtschaft und in der Tierzucht verwendet werden kann.Process for the preparation of a salt from penicillin and a piperazine base The invention relates to a process for the preparation of the penicillin salt of 2,5-diphenylpiperazine, in veterinary medicine, in human therapy, in agriculture and in animal breeding can be used.

Die Salze, die das Penicillin mit organischen Basen bildet, haben zunehmend an Bedeutung gewonnen; so werden die Salze des Benzhydrylamins, des Procains, des Chinins oder auch noch des N,N'-Dibenzyl-äthylendiamins in weitem Maße verwendet.The salts that the penicillin forms with organic bases have increasingly gained in importance; so are the salts of benzhydrylamine, procaine, quinine or N, N'-dibenzyl-ethylenediamine are widely used.

Es wurde gefunden, daß das Penicillin mit dem 2,5-Diphenylpiperazin ein in Wasser wenig lösliches Salz bildet. Auf Grund dieser Schwerlöslichkeit wird bei der pharmakologischen Verwendung des Salzes während einer längeren Zeitspanne eine wirksame Konzentration an Penicillin im Blut aufrechterhalten, wobei nachteilige Nebenwirkungen wegen der sehr geringen Toxizität des Salzes nicht auftreten. Die geringe Wasserlöslichkeit des erfindungsgemäßen Penicillinsalzes des 2,5-Diphenylpiperazins gegenüber anderen Penicillinsalzen mit verlängerter Wirksamkeit (vgl. nachstehende Tabelle) erlaubt die Anwendung von Minimaldosen des Salzes zur Erreichung von chemotherapeutisch wirksamen langandauernden Penicillinspiegeln im Blut, wodurch nachteilige Nebenwirkungen bei gegen Penicillin allergischen Patienten vermieden und weiterhin die Möglichkeit verringert wird, daß bestimmte Bakterienstämme gegen Penicillin resistent werden. Wasserlöslichkeit Penicillinsalz von 9/l Benzhydrylamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6,4 Procain............................. 4,5 Chinin.............................. 2,7 2,5-Diphenylpiperazin .. . . .... . . . . . ... 0,35 Ein großer Vorteil des erfindungsgemäß hergestellten Penicillinsalzes besteht darin, daß im Molekül keine Gruppe vorhanden ist, die bei der pharmakologischen Anwendung des Salzes eine Überempfindlichkeit hervorrufen kann. Es ist nämlich bekannt, daß beispielsweise das Procainsalz des Penicillins unter anderem schwere Schädigungen auf Grund einer Überempfindlichkeit des Organismus bezüglich der p-Aminogruppe des Procainmoleküls hervorrufen kann. Diese Schädigungen wurden insbesondere von Tzanck, Sidi und Dob.kevitch (vgl. C. Albahary, Maladies Medicamenteuses, Masson, Paris 1953, S. 121) untersucht.It has been found that the penicillin forms a salt which is sparingly soluble in water with the 2,5-diphenylpiperazine. Because of this poor solubility, when the salt is used pharmacologically, an effective concentration of penicillin in the blood is maintained for a longer period of time, with no adverse side effects due to the very low toxicity of the salt. The low water solubility of the penicillin salt of 2,5-diphenylpiperazine according to the invention compared to other penicillin salts with prolonged activity (see table below) allows the use of minimal doses of the salt to achieve chemotherapeutically effective long-lasting penicillin levels in the blood, thereby avoiding adverse side effects in patients who are allergic to penicillin and further reducing the possibility of certain strains of bacteria becoming resistant to penicillin. Water solubility Penicillin salt of 9 / l Benzhydrylamine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4 Procaine ............................. 4.5 Quinine .............................. 2.7 2,5-diphenylpiperazine ... . .... . . . . ... 0.35 A great advantage of the penicillin salt prepared according to the invention is that there is no group in the molecule which can cause hypersensitivity to the pharmacological use of the salt. It is known that, for example, the procaine salt of penicillin can cause severe damage due to an over-sensitivity of the organism to the p-amino group of the procaine molecule. This damage was examined in particular by Tzanck, Sidi and Dob.kevitch (cf. C. Albahary, Maladies Medicamenteuses, Masson, Paris 1953, p. 121).

Das neue Salz kann erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man in wäßrigen- oder wäßrig-organischem Medium eine Lösung eines 2,5-Diphenylpiperazinsalzes in Wasser oder in einem geeigneten, mit Wasser rriischbaren organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen Lösung eines Penicillinsalzes umsetzt. Man verwendet vorzugsweise das Acetat des 2,5-Diphenylpiperazins und das Triäthylaminsalz des Penicillins, wobei diese doppelte Um-Setzung in Wasser ausgeführt und das Salz durch Absaugen oder Zentrifugieren isoliert, mit Wassergewaschen und getrocknet wird. Es ist selbstverständlich, daß diese Arbeitsvorgänge unter sterilen Bedingungen ausgeführt werden müssen, wenn man ein zu therapeutischen Zwecken verwendbares Produkt herstellen will. Man kann hinsichtlich der Lösungsmittel, Reaktionstemperaturen und -zeiten variieren, ferner das 2,5-Diphenylpiperazinacetat durch alle anderen Salze dieser Base ersetzen, welche passende Löslichkeiten besitzen, oder auch das Triäthylaminsalz des Penicillins durch ein Penicillinsalz eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer organischen Base ersetzen, vorausgesetzt, daß die Löslichkeit dieses Salzes die doppelte Umsetzung erlaubt.The new salt can be prepared according to the invention by in aqueous or aqueous-organic medium, a solution of a 2,5-diphenylpiperazine salt in water or in a suitable, water-soluble organic solvent reacted with an aqueous solution of a penicillin salt. One preferably uses the acetate of 2,5-diphenylpiperazine and the triethylamine salt of penicillin, this double conversion being carried out in water and the salt by suction or by centrifugation, washed with water and dried. It goes without saying that these operations must be carried out under sterile conditions if one wants to manufacture a product that can be used for therapeutic purposes. One can vary with regard to solvents, reaction temperatures and times, furthermore replace the 2,5-diphenylpiperazine acetate with all other salts of this base, which have suitable solubilities, or the triethylamine salt of penicillin by a penicillin salt of an alkali or alkaline earth metal or an organic one Replace base, provided that the solubility of this salt doubles the conversion permitted.

Obwohl es im allgemeinen vorzuziehen ist, ein Salz des Penicillins G zu verwenden, kann man auch für besondere Bedürfnisse ein Salz irgendeines anderen Penicillins (F, X, K, V usw.) oder eine Mischung von zwei oder mehreren dieser Salze verarbeiten. Das erfindungsgemäße neue Salz kann auch für die Trennung und Reinigung des Penicillins bei dessen Erzeugung und Isolierung benutzt werden. Da das 2,5-Diphenylpiperazin 2 Moleküle Penicillin bindet, zeigt das neue Salz -den Vorteil stark erhöhter Wirksamkeit, welche die stets lästige Verabreichung großer Mengen des Produkts unnötig macht.Although it is generally preferable to use a salt of penicillin To use G, one can also use any other's salt for special needs Penicillins (F, X, K, V etc.) or a mixture of two or more of these salts to process. The new salt according to the invention can also be used for separation and purification of penicillin can be used in its production and isolation. There the 2,5-diphenylpiperazine binds 2 molecules of penicillin, shows the new salt -den Advantage of greatly increased effectiveness, which makes the always annoying administration great Makes quantities of product unnecessary.

`: Das neue 2,5-Diphenylpiperazinsalz des Penicillins wird gewöhnlich in der Tier--und Humanmedizin auf parenteralem Wege verabreicht, in Form einer Suspension in einem geeigneten Medium, wie destilliertes Wasser, physiologische Kochsalziöäung, 20°/0iges Propylenglykol oder andere gewöhnlich verwendete wäßrige Verdünnungsmittel. Man kann auch ein Öl wie Arachisöl, Sesamöl, Öl von Baumwollsamen oder anderen assimilierbaren Iriglyceriden verwenden., Derartige Suspensionen werden in üblicher Weise hergestellt.`: The new 2,5-diphenylpiperazine salt of penicillin is becoming common in animal and human medicine administered by the parenteral route, in the form of a suspension in a suitable medium, such as distilled water, physiological salination, 20% propylene glycol or other commonly used aqueous diluents. One can also use an oil like arachis oil, sesame oil, cottonseed oil or other assimilable ones Use iriglycerides., Such suspensions are prepared in the usual way.

Das neue Salz kann äuch in Form von Tabletten, Dragees oder Granulat Anwendung finden oder auch auf flüssigen oder festen Trägerstoffen, welche seine Zugabe zum Tierfutter oder das Aufstreuen auf Pflanzen ermöglicht.The new salt can also be in the form of tablets, coated tablets or granules Find application or on liquid or solid carriers, which his Can be added to animal feed or sprinkled on plants.

Aus der USA.-Patentschrift 2 558 014 ist das Salz aus Penicillin und dem N,N'-Dibenzylpiperazin bekanntgeworden. Bei diesem Salz handelt es sich um ein Monopenicillinat, während nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Dipenicillinat erhalten wird. Dipenicillinate erlauben die Verabreichung einer wesentlich größeren Penicillinmenge, als es bei einem Monopenicillinat bei gleichem Gewicht der Fall ist.From US Pat. No. 2,558,014, the salt is made from penicillin and became known to the N, N'-dibenzylpiperazine. This salt is a Monopenicillinate, while a dipenicillinate according to the method according to the invention is obtained. Dipenicillinates allow the administration of a much larger one Amount of penicillin than is the case with a monopenicillinate of the same weight is.

Die Löslichkeit des Monopenicillinats des N,N'-Dibenzylpiperazins in Wasser beträgt, wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, 0,20/0, während diejenige des Dipenicillinats des 2,5-Diphenylpiperazins nur 0,03 0/0 beträgt. In der .geringeren Löslichkeit ist eine beachtliche Überlegenheit zu erblicken, da hierdurch bei seiner Verabreichung die Wirkungsdauer verlängert wird.The solubility of the monopenicillinate of N, N'-dibenzylpiperazine in water, as can be seen from the comparative tests below, is 0.20 / 0, while that of the dipenicillinate of 2,5-diphenylpiperazine is only 0.03%. A considerable superiority can be seen in the lower solubility, as this extends the duration of its action when it is administered.

Die erfindungsgemäße Umsetzung des Penicillins mit einer starken Base, wie sie das 2,5-Diphenylpiperazin darstellt, verläuft rascher und führt zu besseren Ausbeuten, als es bei der Umsetzung des N,N'-Dibenzylpiperazins mit Penicillin der Fall ist. Das N,N'-Dibenzylpiperazin besitzt nämlich infolge des dreifach substituierten Stickstoffatoms- nur eine verhältnismäßig schwache Basizität. Versuchsbericht 1. Herstellung des Monopenicillinats des N,N'-Dibenzylpiperazins a) in wäßrigem Medium Man löst 10 g reines Penicillinnatrium (bakteriologisch bestimmter Gehalt = 990%) bei 20°C in 40 cm3 destillierfein Wasser. Außerdem löst man 5,25 g des reinen N,N'-Dibenzylpiperazinhydrochlorids in 120 cm3 Wasser und bringt den pH-Wert dieser Lösung durch Zugabe von n-Natronlauge auf einen Wert von 6. Im Verlauf von 15 Minuten gießt man unter Rühren die Lösung des Penicillin-Natriums in diejenige des N,N'-Dibenzylpiperazins, läßt 20 Stunden bei 20°C stehen, saugt ab, wäscht dreimal mit 5 cm3 destilliertem Wasser und trocknet im Vakuum. Es werden 6,3 g des Penicillinats des N,N'-Dibenzylpiperazins erhalten. Bakteriologische Gehaltsbestimmung ... 1045 [,/mg Chemische Gehaltsbestimmung . . . . . . . . 1050 p@/mg b) in einem wäßrig-organischen Medium Man löst 10 g reines Penicillinnatrium bei 20°C in 30 cm3 destilliertem Wasser. Andererseits löst man 5,25 g NN'-Dibenzylpiperazinhydrochlorid in einem Lösüngsmittelgemisch aus 30 cm3 Dimethylformamid und @35 cm3 Wasser. Zu dieser Lösung fügt man 12 cm3 n-Natronlauge zu,. um den pH-Wert auf 6,2 bis 6,3 zu bringen, erhitzt auf 45'C und gießt die Lösung des Penicillinnatriums ein.The inventive reaction of penicillin with a strong base, such as that represented by 2,5-diphenylpiperazine, proceeds more rapidly and leads to better yields than is the case with the reaction of N, N'-dibenzylpiperazine with penicillin. The N, N'-dibenzylpiperazine namely has only a relatively weak basicity due to the three-fold substituted nitrogen atom. Test report 1. Production of the monopenicillinate of N, N'-dibenzylpiperazine a) in aqueous medium 10 g of pure penicillin sodium (bacteriologically determined content = 990%) are dissolved at 20 ° C. in 40 cm3 of fine distilled water. In addition, 5.25 g of the pure N, N'-dibenzylpiperazine hydrochloride are dissolved in 120 cm3 of water and the pH of this solution is brought to a value of 6 by adding sodium hydroxide solution. The solution is poured over the course of 15 minutes while stirring of penicillin sodium into that of N, N'-dibenzylpiperazine, left to stand for 20 hours at 20 ° C., filtered off with suction, washed three times with 5 cm3 of distilled water and dried in vacuo. 6.3 g of the penicillinate of N, N'-dibenzylpiperazine are obtained. Bacteriological content determination ... 1045 [, / mg Chemical content determination. . . . . . . . 1050 p @ / mg b) in an aqueous-organic medium Dissolve 10 g of pure penicillin sodium at 20 ° C. in 30 cm3 of distilled water. On the other hand, 5.25 g of NN'-dibenzylpiperazine hydrochloride are dissolved in a solvent mixture of 30 cm3 of dimethylformamide and 35 cm3 of water. 12 cm3 of sodium hydroxide solution are added to this solution. in order to bring the pH to 6.2 to 6.3, heat to 45'C and pour the solution of penicillin sodium.

Man kühlt langsam ab, läßt eine Nacht im Eisschrank stehen, saugt ab, wäscht dreimal mit 5 cm3 destilliertem Wasser und erhält nach dem Trocknen im Vakuum 3,4 g des Penicillinats des N,N'-Dibenzylpiperazins, das völlig identisch mit dem gemäß a) erhaltenen Produkt ist.You cool down slowly, leave it to stand in the refrigerator for one night, vacuum , washes three times with 5 cm3 of distilled water and, after drying, receives Vacuum 3.4 g of the penicillinate of N, N'-dibenzylpiperazine, which is completely identical with the product obtained according to a).

Bakteriologische Gehaltsbestimmung ... 1040 #t/mg Analyse berechnet gefunden C5OH58081'6S2 C'd4@40@4'@T@S Dipenicillinat des monopenicillinat des N,N'-Dibenzylpiperazins N,N'-Dibenzylpiperazins C 64,210/0 68 0/0 67,90/, 1-1 6,250/0 6,660/0 6,70/,. N 8,980/0 9300/0 930/0 S 6,850/0 5,3 0/0 5,80/0 0 13,680/0 10,6 0/0 1080/0 Das erhaltene Salz ist also das Monopenicillinat des N,N'-Dibenzylpiperazins.Bacteriological content determination ... 1040 # t / mg analysis calculated found C5OH58081'6S2 C'd4 @ 40 @ 4 '@ T @ S Dipenicillinate des monopenicillinate N, N'-dibenzylpiperazine. N, N'-dibenzylpiperazine C 64.210 / 0 68 0/0 67.90 /, 1-1 6,250 / 0 6,660 / 0 6,70 / ,. N 8.980 / 0 9300/0 930/0 S 6.850 / 0 5.3 0/0 5.80 / 0 0 13.680 / 0 10.6 0/0 1080/0 The salt obtained is therefore the monopenicillinate of N, N'-dibenzylpiperazine.

2. Vergleich der Löslichkeiten des Monopenicillinats des N,N'-Dibenzylpiperazins und des Dipenicillinats des 2,5-Diphenylpiperazins Man rührt 0,100 g des zu untersuchenden Salzes 2 Stunden lang bei 20°C in 5 cm3 destilliertem Wasser, filtriert, verdünnt das Filtrat auf das Fünffache und bestimmt bakteriologisch und chemisch den Gehalt. Ergebnisse a) Salz des N,N'-Dibenzylpiperazins hergestellt nach 1, a) .- Bakteriologische Gehaltsbestimmung .. 2310 t,/cm3 Chemische Gehaltsbestimmung ....... 2370 p./cm3 entsprechend einer Löslichkeit von 0,200/0.2. Comparison of the solubilities of the monopenicillinate of N, N'-dibenzylpiperazine and of the dipenicillinate of 2,5-diphenylpiperazine. 0.100 g of the salt to be investigated is stirred for 2 hours at 20 ° C. in 5 cm3 of distilled water, filtered and the filtrate is diluted five times and determines the content bacteriologically and chemically. Results a) Salt of N, N'-dibenzylpiperazine prepared according to 1, a) .- Bacteriological content determination .. 2310 t / cm3 Chemical content determination ....... 2370 p./cm3 corresponding to a solubility of 0.200 / 0.

b) Salz des N,N'-Dibenzylpiperazins gemäß 1, b) Bakteriologische Gehaltsbestimmung .. 1860 p,/cm3 Chemische Gehaltsbestimmung ....... 2000 #t/cm3 entsprechend einer Löslichkeit von 0,16010.b) Salt of N, N'-dibenzylpiperazine according to 1, b) Bacteriological content determination .. 1860 p, / cm3 Chemical content determination ....... 2000 # t / cm3 corresponding to a solubility of 0.16010.

c) Die Löslichkeit des Salzes des 2,5-Diphenylpiperazins beträgt 0,03 0/0.c) The solubility of the salt of 2,5-diphenylpiperazine is 0.03 0/0.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung: Beispiel Herstellung des Penicillinsalzes des 2,5-Diphenylpiperazins _ Man gibt 1 g 2,5-Diphenylpiperazin, F. 195 bis 196°C (Block), in 100 ccm destilliertes Wasser, fügt 0,55 ccm Eisessig zu und erwärmt auf dem Wasserbad auf 60 bis 80°C bis zur vollständigen Lösung. Man filtriert und läßt .auf Raumtemperatur abkühlen. Die so erhaltene Lösung wird dann unter Rühren zu einer Lösung von 4 g Triäthylamin-penicillat in 20 ccm destilliertem Wasser zugesetzt. Man kühlt auf 10°C ab und saugt die kristalline Masse ab, die mit destilliertem Wasser gewaschen wird. Man erhält so nach dem Trocknen im Vakuum über Phosphorsäure 3,5 g Dipenicillinsalz des 2,5-Diphenylpiperazins. F: 219°C (unter Zersetzung), [a] D = + 212 4- 2° (c = 10/a, in Dimethylformamid). Die Ausbeute beträgt 9401, Das Salz liegt in Form von farblosen prismatischen Nadeln vor, die in Formamid, Dimethyl-.formamid, Methoxyäthanö1, und zu 0,35 pro 1000 in Wasser löslich, in Aceton, Alkohol, Chloroform, Äther und anderen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln unlöslich sind.The following example explains the invention: Example production of the penicillin salt of 2,5-diphenylpiperazine _ Add 1 g of 2,5-diphenylpiperazine, F. 195 to 196 ° C (block), in 100 cc of distilled water, add 0.55 cc of glacial acetic acid and heated on the water bath to 60 to 80 ° C until completely dissolved. Man filtered and allowed to cool to room temperature. The solution thus obtained is then with stirring to a solution of 4 g of triethylamine penicillate in 20 ccm of distilled Water added. It is cooled to 10 ° C. and the crystalline mass is filtered off with suction washed with distilled water. This is obtained after drying in vacuo on phosphoric acid 3.5 g of the dipenicillin salt of 2,5-diphenylpiperazine. F: 219 ° C (below Decomposition), [a] D = + 212 4- 2 ° (c = 10 / a, in dimethylformamide). The yield is 9401, The salt is in the form of colorless prismatic needles, which are in formamide, Dimethyl-.formamide, Methoxyäthanö1, and 0.35 per 1000 soluble in water, in acetone, Alcohol, chloroform, ether and other common organic Solvents are insoluble.

Analyse: C4$H640RNBS, Molgewicht 907 Berechnet C 63,6 °/o, H 6,0 %, N 9,2 %, S 7,0 0/,; Gefunden C 63,4 %, H 6,0 %, N 9,0 °/o, S 7,0 °/o.Analysis: C4 $ H640RNBS, molecular weight 907 Calculated C 63.6%, H 6.0%, N 9.2%, S 7.0%; Found C 63.4%, H 6.0%, N 9.0%, S 7.0%.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of a salt from penicillin and a piperazine base by reacting a salt of this base in water or in an aqueous organic or water-miscible organic solvent with the solution of a penicillin salt in water or in an organic solvent and isolating the deposited Salt in the usual way, characterized in that a 2,5-diphenylpiperazine salt is used as the salt of a piperazine base.

2. Process according to Claim 1, characterized in that the water-soluble 2,5-diphenylpiperazine salt the acetate is used.

3. The method according to claim 1, characterized in that that the salt of triethylamine is used as the water-soluble penicillin salt. References considered: U.S. Patent Nos. 2,547,640, 2,558,014.