Klassifikationsverfahren
für dichotome
Fragestellung in medizinischer Diagnosefindung und Therapieentscheidung
sind weitverbreitete Hilfsmittel zur Entscheidungsfindung. Einparametrische
Problemstellungen werden dabei in natürlicher Weise anhand eines
fixierten Schwellwertes entschieden. Multiparametrische Analysen
erfordern dagegen Verfahren zur Dimensionsreduktion, um ebenfalls
anhand eines Entscheidungsschwellwertes die Zuordnung zu einer der
vorgegebenen Klassen vorzunehmen. Die mathematischen Methoden zur
Komprimierung der Information können
vielfältig
sein. So haben sich beispielsweise Verfahren auf der Basis der multiplen
Regression, der Diskriminanzanalyse, der Neuronalen Netze oder der
Fuzzy Systeme etabliert und in der praktischen Anwendung als leistungsfähig erwiesen.
So beschreiben die Arbeiten "Verfahren zur
Ermittlung signifikanter Abweichungen des Zellenwachstums" (
EP 0922 266 B1 ), "System and Method
for Performing Fuzzy Cluster Classification of Stress Tests" (
US 005788 640 A ) Verfahren
und Anordnungen, mit denen multiparametrische Fragestellung unter
Einsatz der Fuzzy Technologien mit erhöhter Leistungsfähigkeit gelöst werden
kön nen.
In "Computer Assisted
Methods for Diagnosing Diseases" (PCT/US96/
12177) werden Neuronale Netze zur Entwicklung von Klassifikatoren
eingesetzt. Klassische statistische Verfahren wie in Riis, B.J,
et al. "Biochemical
Markers of Bone Turnover to Monitor the Bone Response to Postmenopausal
Hormone Replacement Therapy" (Osteoporosis
Int (1995) 5: 276–280)
oder "Method for
Diagnosis Osteopenia and Determining its Severity" (PCT/US92/10879)
bestätigen
den Informationsgewinn durch multiparameterische Datenauswertung.
Molnar, B. et al. gaben bereits 1993 in "Application of Multivariate, fuzzy set
and neural network analysis in quantitativ cytological examinations" (Analytical Celluar
Pathology, 5 (1993) 161–175)
eine Übersicht über verschiedene
mathematische Analysemethoden. Gleichzeitig wird die breite Anwendung
in unterschiedlichen medizinischen Bereichen mit verschiedenartigen
Parametern sichtbar.
Allen
bekannten multiparametrischen Verfahren ist gemeinsam, daß sie die
prinzipielle Leistungssteigerung der Klassifikation gegenüber dem
bestem Einzelparameter nachweisen und einen optimierten Algorithmus
für die
Anwendung auswählen.
Wird der Vergleich von Analysemethoden über eine ROC-Kurve (ROC: Receiver
Operating Characteristics) geführt,
existiert eine Schar von Klassifikatoren, die in Spezifität/Sensitivität variieren.
Auch in diesem Fall beschränkt
sich die Anwendung auf die Auswahl eines Klassifikators, beispielsweise
auf den Algorithmus, der eine vorgegebene Spezifität erfüllt oder
den höchsten
Youden-Index realisiert. Die Kenntnis der gesamten Klassifikatorschar
wird bis heute lediglich für
die statistische Bewertung, jedoch nicht für die Anwendung ausgenutzt.
Medizinische
Diagnosen und Therapieentscheidungen werden in vielen Fällen anhand
von Meßwerten
getroffen. Derartige Meßwerte
umfassen beispielsweise Meßwerte
für Indikatorstoffe,
deren Vorhandensein und/oder deren Quantität in einer Probe, wie beispielsweise
Körperflüssigkeit,
Rückschlüsse auf
einen bestimmten Krankheitszustand zulassen solle(n). Zur Bewertung
eines Meßwertes
wird in der Regel ein Klassifikationsverfahren verwendet, bei dem
zwischen zwei Klassen (z. B. Klasse A: negativer Befund; Klasse
B: positiver Befund) unterschieden wird. Ein solches Klassifikationsverfahren
wird als dichotomes Klassifikationsverfahren bezeichnet.
Die
Einordnung eines Meßergebnisses
in die jeweilige Klasse erfolgt anhand eines Schwellwertes. Liegt
der erhaltene Meßwert über dem
Schwellwert („erhöhter Wert") und sind hohe Werte
typischerweise mit dem Erkrankungsbild verbunden, läßt das auf
eine Erkrankung schließen,
liegt er unterhalb dieses Schwellwertes, kann nicht auf eine Erkrankung
geschlossen werden.
Diese
Verfahrensweise zur Diagnose von Krankheiten ist ein einparametrisches
Klassifikationsverfahren, das sich lediglich auf die Zuordnung des
Meßwertes
zu einer von zwei Klassen beschränkt.
Unberücksichtigt
bleibt dabei allerdings, wieweit der Meßwert von dem jeweiligen Schwellwert
entfernt ist. Das hat zur Folge, daß ein Meßwert knapp unterhalb des Schwellwertes
ebenso in dieselbe Klasse eingeordnet wird wie ein Meßwert, der
sehr weit unterhalb des Schwellwertes liegt.
Eine
differenziertere Bewertung des Meßwertes kann mit Hilfe einer
Normierung des Meßwertes
erreicht werden. Diese Normierung wird zumeist so vorgenommen, daß ein zwischen
0 und 1 liegender (normierter) Wert erhalten wird, wobei ein Wert
kleiner 0,5 Klasse A zugeordnet wird und ein Wert größer oder
gleich 0,5 Klasse B zugeordnet wird. Je näher der normierte Wert an der
Schwelle 0,5 liegt, desto unsicherer scheint das Klassifikationsergebnis,
d. h. die Zuordnung zur Klasse A oder zur Klasse B zu sein. Der
Abstand des normierten Wertes von der Schwelle ist also ein Maß für die Entscheidungssicherheit,
so daß neben
der Klassifizierung als solches ein weiteres Bewertungskriterium
für die
Diagnose einer Erkrankung zur Verfügung steht.
Die
Eignung eines speziellen Indikatorstoffes für die Diagnose einer Erkrankung
wird durch Angaben zu seiner Sensitivität und Spezifität beschrieben.
Bezeichnet die Klasse A die klinisch negative Bewertung der Fragestellung
("Negativ-Klasse") und entsprechend
die Klasse B die klinisch positive Bewertung („Positiv-Klasse"), so wird unter
Spezifität
der Anteil der richtig negativ klassifizierten Datensätze und
unter Sensitivität
der Anteil der richtig positiv klassifizierten Datensätze verstanden.
Sensitivität
und Spezifität
widersprechen sich prinzipiell, mit steigender Spezifität sinkt
die Sensitivität
und umgekehrt. Der positive Vorhersagewert stellt das Verhältnis von
richtig positiven Befunden und allen positiven Befunden dar, während der
negative Vorhersagewert das Verhältnis
von richtig negativen Befunden und allen negativen Befunden darstellt.
Die
Angaben für
Sensitivitäten
und Spezifitäten
sind stets an eine Referenzdatenbasis gebunden und stellen im statistischen
Sinne eine Schätzung
der Klassifikationsgüte
dar. Als derartige Basis dient häufig
die Datenmenge, die der Klassifikatorentwicklung zugrunde lag und
die bei der Veröffentlichung
des Verfahrens beschrieben wird. Es können aber auch individuell
erhobene Daten sein, mit denen die Leistungsfähigkeit eines vorgegebenen
Klassifikators unter der konkreten Anwendersituation überprüft wird.
Bei
Eignung eines Indikatorstoffes zur zutreffenden Diagnose hängt die
Güte des
Klassifikationsverfahrens wesentlich von der richtigen Wahl des
Schwellwertes ab. Liegt der Schwellwert zu niedrig, werden zu viele
Gesunde der Positiv-Klasse zugeordnet, so daß die Sensitivität steigt,
die Spezifität
jedoch abnimmt. Liegt der Schwellwert zu hoch, werden zu viele Kranke
der Negativ-Klasse zugeordnet, so daß die Sensitivität des Indikatorstoffes
sinkt und dessen Spezifität
zunimmt.
In
der Anwendung eines Klassifikators mit quantitativer Ausgangsgröße wird
die Sicherheit des Ergebnisses durch zwei Charakterisierungen umschrieben:
Zum einen zeigt die Sensitivität/Spezifität des verwendeten
Klassifikators die Leistungsfähigkeit
des Verfahrens, zum anderen gibt der Abstand des Ausgangswertes
zum Schwellwert die Trennfähigkeit
für den
konkreten Datensatz an. Diese herkömmliche Verfahrensweise zur
Diagnose einer Erkrankung anhand von Indikatorstoffen vermittelt
zwar einen Anhaltspunkt, hat aber schwerwiegende Nachteile: Es erfordert
vom Anwender ein tiefgreifendes Systemverständnis, um die Ergebnissicherheit
im Hin blick auf eine zutreffende Diagnose zu bewerten. Darüber hinaus
kann die Entscheidungssicherheit nur bezüglich der Trennschwelle bewertet
werden, der quantitative Vergleich zweier Ergebnisse hinsichtlich
ihrer Aussagesicherheit ist nicht möglich. Dies gilt erst bei der
Auswertung mehrerer Meßwerte.
Erhält man
für zwei
Meßwert-Datensätze den
gleichen (mehrdimensionalen) Abstand zum Schwellwert, so sagt dies nichts über die
qualitative Vergleichbarkeit der zugrundeliegenden Fälle aus
(sie können
sich in ihrer Fallschwere durchaus deutlich unterscheiden). Im eindimensionalen
Fall gilt dies nicht: Haben zwei Meßwerte den gleichen Abstand
sind sie auch gleich und die Bewertung fällt gleich aus.
Werden
außerdem
als Entscheidungssicherheit die Herstellerangaben von den in der
Labormessung eingesetzten Kits verwendet, ergibt sich eine weitere
Schwierigkeit, da die Werte nicht in bezug zu der konkreten Anwendersituation
bewertbar sind. Durch unterschiedliche Meßmethoden, Meßapparaturen
oder Meßabläufe können sich
Meßwerte
zwischen zwei Laboratorien trotz Verwendung des gleichen Kits systematisch
unterscheiden (z. B. gleichmäßig 10%
weniger anzeigen) (s. Stieben, P.; Fateh-Moghadam, A.: Tumormarken und
ihr sinnvoller Einsatz. Der Bay. Int. 10 (1990) Nr. 2, S. 70–83). Bei
einheitlicher Anwendung der Schwellwerte nach Herstellerangaben
würde dies
zu einer systematischen Verschiebung der Sensitivitäten/Spezifitäten führen.
In
der Regel ist es zur Diagnose einer Erkrankung, beispielsweise eines
Lungenkarzinoms nicht ausreichend, lediglich einen Indikatorstoff
zu verwenden. Werden jedoch mehre re Indikatorstoffe verwendet und jeweils
einzeln bewertet, werden oft widersprüchliche Ergebnisse erhalten,
da für
jeden Indikatorstoff eine gesonderte Klassifizierung in die Negativ-
oder Positiv-Klasse vorgenommen wird, wobei jede Klassifizierung
mit einer speziellen Spezifität
und Sensitivität
verbunden ist.
Um
diese Widersprüche
weitgehend zu eliminieren, wurden Klassifikationsverfahren entwickelt,
die die gegebenen Meßwerte
zunächst
in einen eindimensionalen Ausgangswert transformieren, um dann diesen Ausgangswert
zu klassifizieren.
Aus
EP 0922 266 B1 ist
ein Verfahren bekannt, mit dem eine signifikante Abweichung des
Zellwachstums anhand gefundener Indikatorstoffe ermittelt werden
soll. Dazu werden die Meßwerte
zu Datenblöcken
zusammengefaßt
und diese Datenblöcke
fuzzifiziert und mit gespeicherten Datenblöcken verglichen. Dabei werden
für die
Kriterien Malignität,
Histologie und Differentialhistologie Ergebnisse erhalten, die eine
zutreffende Diagnose einer Erkrankung erleichtern. Dennoch muß der Empfänger dieser
Informationen die Werte, die für die
einzelnen Kriterien erhalten werden, aufgrund des Kontextwissens
abwägen,
so daß die
vorstehend genannten Nachteile auch bei Anwendung dieses Verfahrens
im wesentlichen bestehen bleiben.
Aufgabe
der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu
beseitigen. Es soll insbesondere ein Verfahren angegeben werden,
daß bei
Verwendung mehrerer Meßwerte
eine diochotome Klassifikation mit verbesserter Aussagesicherheit
ermöglicht.
Darüber
hinaus soll ein Verfahren ange geben werden, daß bei der Verwendung mehrerer
Indikatorstoffe eine sicherere Diagnose ermöglicht sowie eine Vorrichtung zur
Ausführung
dieses Verfahrens sowie ein Verfahren zur Diagnose von Lungenkarzinomen.
Diese
Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1, 2, 7 und 8 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen
der Erfindungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 3 bis
6.
Nach
Maßgabe
der Erfindung ist ein Verfahren zur dichotomen Klassifikation von
Meßwerten
vorgesehen, daß die
folgenden Schritte umfaßt:
- (a) Bereitstellen eines Meßwertdatensatzes, der zumindest
zwei Meßwerte
umfaßt;
- (b) Bereitstellen eines Grundklassifikators und Erzeugen einer
Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn) auf
Basis des Grundklassifikators;
- (c) Bestimmen des Klassifikators K* auf Basis der Anzahl (N)
von Klassifikatoren (Kn), der weder eine
positive noch eine negative Klassifizierung des Meßwertdatensatzes
ermöglicht;
- (d) Ermitteln des positiven Vorhersagewertes und des negativen
Vorhersagewertes auf Basis der Sensitivität (SE*) und Spezifität (SP*)
des Klassifikators K* und
- (e) Klassifikation des Meßwertdatensatzes
anhand des positiven Vorhersagewertes und des negativen Vorhersagewertes.
Nach
Maßgabe
der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen
unter Verwendung von Indikatorstoffen vorgesehen, das die folgenden
Schritte umfaßt:
- (a) Auswahl von mindestens zwei Indikatorstoffen,
die für
die Diagnose der Erkrankung verwendet werden, und Bereitstellen
eines Meßwertdatensatzes,
der jeweils einen Meßwert
für jeden
Indikatorstoff umfaßt;
- (b) Bereitstellen einer Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn), wobei die Sensitivitäten (SEn)
und die Spezifitäten
(SPn) dieser Klassifikatoren der folgenden
Ordnung unterliegen 0 = SE1 ≤ SE2 ≤ ... ≤ SPN–1 ≤ SEN = 1 1 = SP1 ≥ SP2 ≥ ... ≥ SPN–1 ≥ SPN = 0;
- (c) Ermitteln des ersten Klassifikators (FOG)
aus der Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn),
der den Meßwertdatensatz
als positiv klassifiziert; des letzten Klassifikators (KUG) aus der Anzahl (N) von Klassifikatoren
(Kn) , der den Meßwertdatensatz als negativ
klassifiziert; und des Klassifikators K*, der weder eine negative noch
eine positive Klassifizierung des Meßwertdatensatzes zuläßt, auf
Basis des ersten Klassifikators (FOG) und
des letzten Klassifikators (KUG)
- (d) Ermitteln des positiven Vorhersagewertes und des negativen
Vorhersagewertes auf Basis der Sensitivität (SE*) und Spezifität (SP*)
des Klassifikators K* und
- (e) Stellen der Diagnose, daß eine Erkrankung vorliegt
wenn der positive Vorhersagewert größer als der negativ Vorhersagewert
ist, oder Stellen der Diagnose, daß keine Erkrankung vorliegt,
wenn der positive Vorhersagewert kleine als der negative Vorhersagewert
ist.
Dieses
Verfahren führt
beim Einsatz mehrerer Indikatorstoffe zu einem Ergebnis mit erhöhter Entscheidungssicherheit,
die sich in der Spezifität
und Sensitivität
widerspiegelt. Der Anwender dieses Verfahrens erhält für alle Meßwerte,
die zu einem Meßwertdatensatz
zusammengefaßt
worden sind, ein Klassifikationsergebnis (d. h. Zuordnung zur Negativ-Klasse
oder zur Positiv-Klasse), wobei dieses Klassifikationsergebnis mit einer
im Vergleich zum Stand der Technik wesentlich erhöhten Entscheidungssicherheit
verbunden ist, da die Zuordnung mit einer Terminologie erfolgt,
die dem Anwender mit medizinischem Fachwissen eine interpretierbare
Entscheidungssicherheit vermittelt (Praxis der klinischen Studien).
Die
Anzahl (N) der Klassifikatoren (Kn) sollte
mindestens 5 betragen. Die maximale Anzahl der (N) der Klassifikatoren
entspricht der Anzahl der Daten in der Referenzdatenbasis. Vorzugsweise
wird die Anzahl (N) der Klassifikatoren (Kn)
so gewählt,
daß die
Sensitivität
und Spezifität
zweier benachbarter Klassifikatoren sich um nicht mehr als 0,1 unterscheidet,
so daß die
Anzahl (N) der Klassifikatoren (Kn) vorzugsweise
7 bis 15, stärker
bevorzugt 11 beträgt.
Unter
dem ersten Klassifikator (KOG) ist dabei
der Klassifikator zu verstehen, der – ebenso wie alle folgenden
Klassifikatoren mit einem höheren
Index – für den gegebenen
Meß wertdatensatz
eine positive Klassifikation ermittelt. Unter dem letzen Klassifikator
(KUG) ist dabei der Klassifikator zu verstehen,
der – ebenso
wie alle Klassifikatoren mit einem niedrigeren Index – für den gegebenen
Meßwertdatensatz
eine negative Klassifikation ermittelt.
Der
Begriff "Klassifikator" bezieht sich hierin
auf einen Algorithmus, mit dessen Hilfe für einen Meßwert oder Meßwertdatensatz
ein Wert berechnet wird, der eine Zuordnung zu einer Klasse (Negativ-Klasse
oder Positiv-Klasse) ermöglicht.
Der
Begriff "Meßwert" bezieht sich hier
auf alle im medizinischen Bereich anfallenden Zahlenwerte, beispielsweise
alle Laborwerte (z. B. für
Tumormarker), Meßwerte
von bettseitigen Monitorgeräten
(z. B. für Blutdruck,
Herzfrequenz) oder diskontinuierlich ermittelten Meßwerten
(z. B. Körpertemperatur,
Patientengewicht).
Der
Begriff "Indikatorstoff" bezieht sich hierin
auf Verbindungen oder Elemente, die – je nach ihrer Art – in biologischen
Systemen produziert werden oder in biologischen System eingebracht
werden und deren Vorhandensein oder deren Konzentration (z. B. in
einem bestimmten Organ) ein Charakteristikum für einen biologischen Prozeß oder einen
biologischen Zustand ist. Derartige Verbindungen und Elemente umfassen
beispielsweise solche, die von Tumorzellen produziert, durch einen
Tumor in anderen Körperzellen
induziert und/oder als tumorspezifische Stoffe in ihrer Konzentration
durch einen Tumor verändert
werden. Derartige Indikatorstoffe sind beispielsweise Makromoleküle, z. B.
Proteine, oder Spurenele mente. Derartige Verbindungen und Elemente
umfassen weiterhin Bonemarker, die für Knochenabbauprozesse wie
Osteoporose charakteristisch sind.
Der
Begriff "Diagnose" bezieht sich hierin
auf das Erkennen einer Erkrankung, insbesondere einer Erkrankungsart,
anhand von Meßwerten
und das Zuordnen zu einem Krankheitsbegriff. Darüber hinaus umfaßt er hierin
die Beurteilung der Wirksamkeit einer Therapie anhand von Meßwerten.
Die erfindungsgemäßen Verfahren
können
mit weiteren, dem jeweiligen Fachmann bekannten Diagnoseverfahren
kombiniert werden, so daß in
diesem Falle das Verfahren lediglich eine (weitere) Entscheidungshilfe
darstellen.
Abgesehen
von der Verwendung des Verfahrens zur Diagnose von Erkrankungen
kann es allgemein zur Analyse biologischer Proben verwendet werden.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird die Anzahl (N) von Klassifikatoren
aus einem Grundklassifikator erzeugt, indem zu dem Grundklassifikator
ein variabler Werte (gn) hinzugefügt wird.
Liefert der Grundklassifikator einen Ausgangswert zwischen 0 und
1, kann die Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn)
aus dem Grundklassifikator durch Hinzufügen eines variablen Wertes
(gn) erzeugt werden, dessen kleinster Wert
zumindest –0,5
beträgt,
so daß alle
Klassifikationsergebnisse unter 0,5 liegen (d. h. alle Meßwerte als
negativ bewertet werden), und dessen größter Wert zumindest 0,5 beträgt, so daß alle Klassifikationsergebnisse
oberhalb 0,5 liegen (d. h. alle Meßwerte als positiv bewertet
werden).
Der
Grundklassifikator kann aus den Meßwerten M
i (i
= 1, ..., I) und den Schwellwerten S
i gemäß Formel
1 berechnet werden:
Der
Schwellwert kann in der Regel den Angaben entnommen werden, die
der Hersteller des Testverfahrens, mit dem der Indikatorstoff gemessen
wird, zur Verfügung
stellt.
Um
mit der variablen Größe gn, die zum Grundklassifikator hinzugefügt wird,
das Intervall [–0,5;
0,5] zu überdecken,
kann ein äquidistanter
Abstand d mit (N – 2)
d = 1 gewählt
werden (wobei N die Gesamtzahl der aus dem Grundklassifikator erzeugten
Klassifikatoren darstellt). Damit überdecken die N–1 Abstände der Länge d eine
Länge,
die größer als
1 ist , so daß das
angegebene Intervall überdeckt
wird.
Für jeden
aus dem Grundklassifikator erhaltenen Klassifikator wird dessen
Sensitivität
und Spezifität anhand
eines Referenzdatensatzes ermittelt.
Nachdem
die N Klassifikatoren nach einer der beiden Ausführungsformen erzeugt worden
sind, werden sie auf den Meßwertdatensatz
(der in Schritt (a) erhalten wurde) angewendet. Dadurch wird ein
Vektor mit N Ausgangswerten f1, f2, ..., fn erhalten.
Zur
Ermittlung des ersten positiven Klassifikators wird der Index og
mit fn ≥ 0,5
für alle
n ≥ og ausgewählt. Der
Klassifikator Kog ist hinsichtlich seiner
Leistungsfähigkeit
durch SPog und SEog charakterisiert.
Zur
Ermittlung des letzten negativen Klassifikators wird der Index ug
mit fn ≤ 0,5
für alle
n ≤ ug ausgewählt. Der
Klassifikator Kug ist hinsichtlich seiner
Leistungsfähigkeit
durch SPug und SEug charakterisiert.
Im
allgemeinen gilt fug < fog. Daraus
werden die Spezifität
SP* und die Sensitivität
SE* des Klassifikators K* geschätzt
(z. B, durch lineare Interpolation), der dem zu analysierenden Datensatz
genau den Wert 0,5 als Ausgangsgröße zuordnet. Für diesen
Klassifikator K* ist die Klassifikationsaufgabe im engeren Sinne
nicht entscheidbar. In diesem Fall ist Klassifiaktor K* ein fiktiver
Klassifikator.
Ist
fug = fog, so ist
der Klassifikator Kug der Klassifikator
K*.
Aus
den Zahlen SP* und SE* werden die Werte für den negativen Vorhersagewert
(nVW*) und positiven Vorhersagewert (pVW*) gemäß Formel 2 bzw. Formel 3 ermittelt.
Als Kenngröße der Biometrie
geben sie an, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein negativ (positiv)
klassifizierter Meßwertdatensatz
wirklich negativ (positiv) ist.
Der
Meßwertdatensatz
wird der Klasse A (Negativ-Klasse) zugeordnet, falls nVM* > pVW* gilt. Anderenfalls
wird der Meßwertdatensatz
der Klasse B zugeordnet.
Die
Zuordnung des Meßwertdatensatzes
zur Positiv-Klasse oder zur Negativ-Klasse erfolgt zudem mit einer
Sicherheit, die der Spezifität
SPog und der Sensitivität SEug entspricht.
Nach
Maßgabe
der Erfindung ist weiterhin eine Vorrichtung zur quantitativen Bestimmung
von Indikatorstoffen, insbesondere in einer Körperflüssigkeit, vorgesehen, die
- (a) eine Einrichtung zur Ermittlung der Konzentration
von zumindest zwei Indikatorstoffen in der Körperflüssigkeit;
- (b) eine Einrichtung zur Bewertung der Meßergebnisse, wobei die Einrichtung
- (b1) eine Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn)
bereitstellt, deren Sensitivitäten
(SEn) und Spezifitäten (SPn) dieser
Klassifikatoren der folgenden Ordnung unterliegen 0
= SE1 ≤ SE2 ≤ ... ≤ SPN–1 ≤ SEN = 1 1 = SP1 ≥ SP2 ≥ ... ≤ SPN–1 ≥ SPN = 0;
- (b2) den Klassifikator (KOG) , der die
erste Diagnose ermöglicht,
daß eine
Erkrankung vorliegt, und den Klassifikator (KUG)
ermittelt, der die letzte Diagnose ermöglicht, daß keine Erkrankung vorliegt,
für den
Meßwertdatensatz
sowie die Sensitivität
(SE*) und die Spezifität
(SP*) des Klassifikators K* ermittelt, der weder die Diagnose, daß eine Erkrankung
vorliegt, noch die Diagnose, daß keine
Erkrankung vorliegt, zuläßt;
- (b3) den positiven Vorhersagewert und den negativen Vorhersagewert
auf Basis der Sensitivität
(SE*) und Spezifität
(SP*) des Klassifikators K* berechnet und
- (b4) die Diagnose, daß eine
Erkrankung vorliegt, wenn der positive Vorhersagewert größer als
der negative Vorhersagewert ist, oder die Diagnose stellt, daß keine
Erkrankung vorliegt, wenn der positive Vorhersagewert kleiner als
der negative Vorhersagewert ist; und
- (c) eine Einrichtung zur Darstellung der Konzentration der Indikatorstoffe,
des Diagnoseergebnisses sowie der Sensitivität und der Spezifität dieses
Diagnoseergebnisses umfaßt.
Im
Hinblick auf (b4) ist anzumerken, daß keine Entscheidung möglich ist,
wenn beide Werte gleich sind, so daß in diesem Fall zur Klärung der
Fragestellung weitere Untersuchungen notwendig sind.
Nachfolgend
wird die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert, wobei die Erfindung
nicht auf dieses Beispiel beschränkt
werden soll.
Beispiel
In
diesem Beispiel wird das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung
von Klassifikatoren Kn, die aus einem Grundklassifikator
K erzeugt wurden, erläutert.
(a) Auswahl der Indikatorstoffe
und quantitative Bestimmung von Meßwerten für diese Indikatorstoffe
Zur
Diagnose eines Lungenkarzinoms wurden folgende Indikatorstoffe verwendet:
CEA (karzinoembryonales Antigen; im weiteren mit 1 abgekürzt), CYFRA
(Fragmente von Cytokeratin 19, im weiteren mit 2 abgekürzt) und
NSE (neurospezifische Enolase, im weiteren mit 3 abgekürzt). Die
quantitative Bestimmung der drei Indikatorsstoffe erfolgte mittels
handelsüblicher
Kits. Die von den Herstellern dieser Kits angegebenen Schwellwerte
Si (i = 1, 2, 3) sind nachfolgend in den
für diese
Indikatorstoffe üblichen
Einheiten (hier mit U abgekürzt)
angegeben, wobei hier Bezug auf die zusammenfassenden Angaben bei
Keller, T. et al.: Tumour markers in the diagnosis of bronchial
carcinoma: new options using fuzzy 1ogic-based tumour marker profiles.
J Cancer Res Clin Oncol (1998) 124: 565–574, genommen wird. Mit diesen
Schwellwerten ist die Empfehlung des jeweiligen Herstellers verbunden,
bei deren Überschreitung
ein malignes Geschehen nicht auszuschließen ist:
S1 =
4,6 U
S2 = 3,3 U
S3 =
13,0 U.
Es
wurden folgende Meßwerte
ermittelt:
M1 = 2,3 U
M2 = 1,8 U
M3 =
9,5 U
(b) Bereitstellen einer
Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn)
Zur
Klassifikation eines Meßwertdatensatzes
(M
1, M
2, M
3) wurde ein Grundklassifikator (K) verwendet, der
gemäß dem in
Formel 1' dargestellten
Schwellwert-Algorithmus berechnet wurde.
Sind
alle Werte Mi kleiner als die zugehörigen Schwellwerte,
so bleibt K kleiner als 0,5 (für
M1 = M2 = M3 = 0 gilt K = 0). Ist dagegen wenigstens
ein Meßwert
größer als
der zugehörige
Schwellwert, so wird K größer als
0,5. Der so erhaltene Grundklassifikator liefert somit quantitative
Ausgangswerte.
Aus
diesem Grundklassifikator wurden 7 Klassifikatoren (K
n)
(N = 7) gemäß Formel
3 berechnet
Als
Referenzdatenbasis dienten folgende 20 Beispieldaten, für die in
Tabelle 1 die Berechnungen des Grundklassifikators K und der sieben
daraus erzeugten Klassifikatoren K
n dargestellt
sind. Die Beispieldaten stellen eine Auswahl aus i den Ergebnissen
einer umfangreichen Studien dar, die von Keller, T. et al., a.a.O, publiziert
wurde. Tabelle
1
Für jeden
Klassifikator K
n wurde durch Vergleich mit
dem Schwellwert 0,5 die Anzahl der richtig negativen und richtig
positiven Datensätze
ermittelt und daraus die Spezifität und Sensitivität berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt: Tabelle
2
(c) Ermitteln des Klassifikators
KOG, des Klassifikators KUG sowie
des Klassifikators K* anhand der Meßwerte Mi
Für den Meßwertdatensatz
T (siehe Beispiel, Buchstabe (a)) wurden die in Tabelle 3 dargestellten Klassifikatorergebnisse
ermittelt: Tabelle
3
Der
Indexvergleich ergab K
UG = K
4 und
K
OG = K
5. Zur Schätzung der
Spezifität
SP* und der Sensitivität SE*
wird das Verfahren der linearen Interpolation genutzt, d. h.
d) Ermitteln des positiven
und des negativen Vorhersagewertes
Aus
SP* und SE* ergaben sich unter Verwendung von Formel 2 und 3 die
Vorhersagewerte für
den Meßwertdatensatz:
nVW*
= 0,70
pVW* = 0,58
(e) Stellen der Diagnose
Da
nVW* größer als
pVW* ist, wurde folgendes Klassifikationsergebnis erhalten:
Der
Datensatz wurde der Klasse A (Negativ-Klasse) zugeordnet, und die
Entscheidungssicherheit entsprach der Sensitivität von mindestens 0,8 (d. h.
der Sensitivität
des Klassifikators KUG) bei einer Spezifität von mindestens
0,2 (d. h. der Spezifität
des Klassifikators KOG).
