EP1687756B1 - Verfahren zur klassifikation von messwerten in der medizinischen und biochemischen analytik - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Klassifikation von Meßwerten in der medizinischen und biochemischen Analytik. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen anhand von Meßwerten.
• Dank der Entwicklung neuer und der Weiterentwicklung bestehender Verfahren zum Erkennen von Krankheiten, beispielsweise Untersuchungen des Immunsystems eines Patienten auf Antikörper und andere Proteine, die mit einer bestimmten Krankheiten verbunden sind oder verbunden sein können, stehen einem Arzt heute eine Vielzahl von Informationen, in der Regel in Form von Meßwerten, zur Verfügung. Anhand dieser Meßwerte, die die sogenannte Primärinformation darstellen, versucht der Arzt dann festzustellen, ob der Patient tatsächlich an einer bestimmten Krankheit leidet oder nicht. Der Arzt steht also vor der Aufgabe, die Vielzahl von Meßwerten so auswerten, daß er zweifelsfrei entscheiden kann, ob der Patient gesund oder krank ist. Dies erfordert eine Klassifikation der vorhandenen Meßwerte. Aufgrund der Vielzahl von Meßwerten, von denen häufig einige für das Vorliegen einer Erkrankung, andere jedoch dagegen sprechen, ist es jedoch nicht möglich, durch bloße Betrachtung der Meßwerte eine Erkrankung zu diagnostizieren.
• Unter Klassifikation versteht man systemtheoretisch die Ordnung, Strukturierung und Komprimierung von Aussagen und Daten. Die zu klassifizierenden Ausschnitte der objektiven Realität werden modellhaft durch Objekte wiedergegeben, die durch einen wohl definierten Satz von Informationen charakterisiert sind. Eine Klasse umfaßt solche Objekte, die eine Einheitlichkeit aufweisen. Zur Beschreibung dieser Einheitlichkeit sind Kriterien vorzugeben, die nach inhaltlichen (semantische Klassen) oder formalen (natürliche Klassen) Aspekten die Ähnlichkeit anzeigen.
• Bei der Bildung von natürlichen Klassen können die Informationen zur Klassenzuordnung in direkter Weise aus der Objektbeschreibung abgeleitet werden. Dagegen erfordert die Bildung von semantischen Klassen einen "Lehrer", mit dessen Hilfe die Klassenzuordnung definiert wird. Für eine korrekte Klassenzuordnung können andere als die die Objekte beschreibende Informationen notwendig sein. Sind derartige Informationen im Einsatzfall nicht verfügbar, weil beispielsweise die sichere Ermittlung einer Krankheit einen operativen Eingriff verlangt, so ist die semantische Klassifikationsaufgabe durch formale Kriterien zu lösen. Dafür werden aus den Informationen Merkmale abgeleitet, also solche charakteristische Eigenschaften eines Objektes, die die Semantik spezifizieren. Die Entwicklung leistungsfähiger Algorithmen wird anhand einer Lern- (oder Referenz-) Datenmenge praktiziert. Hierbei sind für repräsentativ ausgewählte Objekte die Klassenzuordnung bekannt und der Klassifikationsalgorithmus wird hinsichtlich deren Reklassifikation optimiert.
• Die Klassifikation besteht bei seiner ganzheitlichen Betrachtung aus den Arbeitsschritten
• Meßdatenaufbereitung (Primärinformationen)
• Merkmalsbildung (Merkmalsvektor)
• Klassifikation (Sympathievektor)
• Ergebnisbewertung (Entscheidungssicherheit)
• Diese Arbeitsschritte sind nicht nur in ihrer zeitlichen Abfolge gegliedert, sondern werden meist auch von unterschiedlichen Positionen aus bearbeitet. In der technischen Diagnostik erscheint diese Arbeitsteilung besonders deutlich:
• der Meßtechniker erstellt mit seinem Instrumentarium die Primärinformationen,
• der Analytiker ermittelt aus diesen Werten auf der Basis von Modellansätzen geeignet erscheinende Merkmale,
• der Informatiker entwickelt daraus Algorithmen zur Klassifikation und
• der Anwender schließlich bewertet die Leistungsfähigkeit des gesamten Systems an praktisch orientierten Gütekriterien.
• Auch wenn jeder Fachmann auf seinem Gebiet die Leistungspotentiale der Verfahren ausschöpft, ist damit eine optimale Klassifikationsleistung des Gesamtsystems nicht gesichert.
• Eine besondere Schwierigkeit besteht im heutigen Stand der Technik bei der Lösung von Klassifikationsaufgaben in der Genomic/Proteomic. Aufgrund des zahlenmäßigen Verhältnisses von Primärinformationen (mehrere Tausend) und Objekten (lediglich wenige, unter 1000) stoßen klassische statistische Verfahren an ihre Grenzen, da Aussagen nicht wie bisher üblich mit der statistischen Sicherheit abgeleitet werden können. Zudem sind keine allgemeinen Verfahren bekannt, effiziente Merkmale zu generieren. Da aufgrund der derzeit fehlenden Systemkenntnisse Zusammenhänge zwischen Primärinformationen und Klassenzugehörigkeit weitgehend unbekannt sind, bleiben auch wissensbasierte Entwicklungsstrategien unbefriedigend.
• Um in dieser Hinsicht Verbesserungen zu erreichen, ist es daher erforderlich, daß nicht nur die Klassifikationsaufgabe gelöst wird, sondern daß die wesentlichen Merkmale ermittelt werden, um einerseits dem Anwender über die Zusammenhänge von Primärinformation und Klassenzuordnung detailliert zu informieren und andererseits den Meß- und Berechnungsaufwand zu minimieren.
• Es ist daher ein Verfahren vorgeschlagen worden, daß folgende Schritte umfaßt:
• In einem ersten Schritt in der Ebene der Primärinformation werden formale Klassen gesucht. Hier fließen das gesicherte Wissen und die praktischen Erfahrungen aus den Meßprinzipien und den grundlegenden biochemischen Zusammenhängen ein. Im Ergebnis dieser Untersuchungen werden über eine drastische Datenreduktion Merkmale bereitgestellt.
• Im zweiten Schritt werden diese Merkmale hinsichtlich ihrer Eignung zur Beschreibung der semantischen Klassen analysiert. Neben klassischen statistischen Verfahren finden dabei moderne Verfahren zur Klassifikatorentwicklung wie Neuronale Netze oder evolutionäre Algorithmen breite Anwendung.
• Die Arbeitsteilung zwischen den Technikern auf der einen Seite und den Informatikern auf der anderen Seite bleibt dabei bestehen. Die in der wissenschaftlichen Öffentlichkeit häufig diskutierten widersprüchlichen Untersuchungsergebnisse belegen, daß diese Vorgehensweise zwar die Klassifikationsaufgabe für eine konkrete Datenmenge lösen kann, zur Modellbildung aber nur wenig beiträgt. Die Auswahl der "informativen Merkmale" bleibt als black-box der Diskussion verborgen. Insbesondere werden dadurch die interaktiven Möglichkeiten nicht genutzt, Forschungsergebnisse über den Zusammenhang von Primärinformationen und Klassenzuordnung in beide Teile der Klassifikatorentwicklung gleichermaßen adäquat einzubinden.
• Wallace J C et al. "Classification of 1H MR Spectra of Biopsies from Untreated and Recurrent Ovarian Cancer Using Linear Discriminant Analysis" Magnetic Resonance in Medicine, Academic Press, Duluth, MN, US, Bd. 38, 1997, Seiten 569-576, offenbart ein Klassifikationsverfahren, bei dem ein Referenzsystem unter Verwendung von Referenzmeßwerten von Referenzobjekten mit bekannter Klassenzugehörigkeit erzeugt wird. Dabei werden Referenzmerkmale gebildet, die ein hohes Klassifikationspotential aufweisen. Anhand der Merkmale des Referenzsystems wird eine Klassifizierung von Messwerten durchgeführt. Die Klassifikationspotentiale der Referenzmerkmale werden weder quantifiziert, noch werden de Referenzmerkmale in der Reihenfolge ihres Klassifikationspotentials geordnet.
• Pudil P et al. "Feature Selection Toolbox Software Package" Pattern Reco-Guition Letters, North-Holland Publ. Amsterdam, NL, Bd. 23, Nr. 4, Februar 2002 (2002-02), Seiten 487-492, beschreibt Verfahren zur Klassifikation von Merkmalen, bei denen Merkmale ausgewählt werden, die den größten Werten einer Bewertungsfunktion entsprechen.
• Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es soll insbesondere ein Verfahren zur Klassifikation von Meßwerten in der medizinischen und biochemischen Analytik angegeben werden, das es mit vergleichsweise geringem Aufwand ermöglicht, einerseits Meßwerte zu klassifizieren und anderseits den Anwender über den Zusammenhang zwischen Meßwerten und Klassifikation detailliert zu informierten.
• Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Auspruchs 1 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 6.
• Nach Maßgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Klassifikation von Meßwerten in der medizinischen und biochemischen Analytik vorgesehen, umfassend
• Erzeugen eines Referenzsystems unter Verwendung von Referenzmeßwerten von Referenzobjekten, von dene die Klassenzu ordnung bekannt ist,
  wobei die Referenzmeßwerte eine fortlaufende Achseneinteilung aufweisen, umfassend
  • die Bildung von Referenzmerkmalen, die ein hohes Klassifikationspotential aufweisen, auf Basis der Referenzmeßwerte aller Referenzobjekte durch Zusammenfassen von benachbarten Referenzmesswerten mit hohem Klassifikationspotential, und
  • Quantifizierung des Klassifikationspotentials der Referenzmerkmale und Ordnen der Referenzmerkmale in der Reihenfolge ihres Klassifikationspotentials, beginnend mit dem Referenzmerkmal mit dem höchsten Klassifikationspotential;
• Klassifikation der Meßwerte unter Verwendung der Referenzmerkmale des Referenzsystems.
• Vorzugsweise umfasst das erfindungsgemäße Verfahren das
• Erzeugen eines Referenzsystems unter Verwendung Referenzmeßwerten von Referenzobjekten, von denen bekannt ist, ob eine Erkrankung vorliegt ("Krank-Klasse") oder nicht ("Gesund-Klasse"), umfassend die Schritte
  1. (a) Bestimmen des Klassifikationspotentials der Referenzmeßwerte aller Referenzobjekte;
  2. (b) Bilden von Referenzmerkmalen
  3. (c) Ordnen der Referenz merkmale in der Reihenfolge ihres Klassifikationspotentials;
  4. (d) Ermittelung von Zugehörigkeitswerten für jedes Referenzobjekt für die Zugehörigkeit zur "Gesund-Klasse" oder zur "Krank-Klasse", beginnend mit dem Referenzmerkmal mit dem höchsten Klassifikationspotential;
  5. (e) Bestimmen der Güte der Klassifikation durch Reklassifikation der Referenzobjekte und
  6. (f) Wiederholung der Schritte (d) und (e), indem in Schritt (d) das nächst folgende Referenzmerkmal gemäß der in Schritt (c) angegebenen Reihenfolge einbezogen wird, solange sich die Güte der Klassifikation gemäß Schritte (e) verbessert;
• Klassifizierung eines umbekannken Objekts unter Verwendung des Referenzsystems, umfassend die Schritte
  • (g) Bilden von Merkmalen, indem die Meßwerte des Objekts wie in Schritt (b) zusammengeführt werden, wobei die Anzahl und Auswahl der Merkmale der Anzahl und Auswahl der gemäß Schritt (f) gebildeten Referenzmerkmale entspricht;
  • (h) Ermittelung von Zugehörigkeitswerte für diese Merkmale und
  • (i) Feststellen, ob die in Schritt (h) ermittelten Zugehörigkeitswerte die Zugehörigkeit zur "Krank-Klasse" belegen.
• Vorzugsweise umfaßt Schritt (i) die Bestimmung der Entscheidungssicherheit.
• Der Begriff "Referenzobjekt" bezieht sich in diesem Zusammenhang auf die Gesamtheit der für einen bestimmten Patienten zur Verfügung stehenden Meßwerte. Die Meßwerte eines einzelnen Patienten wurden zu einem Referenzobjekt zusammengefaßt.
• Der Begriff "Meßwerte" soll jede Information umfassen, die Bestandteil einer Primärinformation sein könnte. Der Begriff "Meßwert" bezieht sich insbesondere auf alle im medizinischen Bereich anfallenden Zahlenwerte, insbesondere Zahlenwerte für Indikatorstoffe.
• Der Begriff "Indikatorstoff" bezieht sich hierin auf Verbindungen oder Elemente, die - je nach ihrer Art - in biologischen Systemen produziert werden oder in biologischen Systeme eingebracht werden und deren Vorhandensein oder deren Konzentration (z. B. in einem bestimmten Organ) ein Charakteristikum für einen biologischen Prozeß oder einen biologischen Zustand ist. Derartige Verbindungen und Elemente umfassen beispielsweise solche, die von Tumorzellen produziert, durch einen Tumor in anderen Körperzellen induziert und/oder als tumorspezifische Stoffe in ihrer Konzentration durch einen Tumor verändert werden. Derartige Indikatorstoffe sind beispielsweise Makromoleküle, z. B. Proteine, oder Spurenelemente.
• Der Begriff "Diagnose" bezieht sich hierin auf das Erkennen einer Erkrankung, insbesondere einer Erkrankungsart, anhand von Meßwerten und das Zuordnen zu einem Krankheitsbegriff. Darüber hinaus umfaßt er hierin die Beurteilung der Wirksamkeit einer Therapie anhand von Meßwerten. Die erfindungsgemäßen Verfahren können mit weiteren, dem jeweiligen Fachmann bekannten Diagnoseverfahren kombiniert werden, so daß in diesem Falle das Verfahren lediglich eine (weitere) Entscheidungshilfe darstellt.
• Der Begriff "hohes Klassifikationspotential" bedeutet, daß das Klassifikationspotential höher als das anderer Referenzmeßwerte oder Referenzmerkmale ist.
• In einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verfahren Verfahren die unter Verwendung von Indikatorstoffen ausgeführt werden. Diese Verfahren umfassen
• die Auswahl von mindestens zwei Indikatorstoffen, die für die Diagnose der Erkrankung verwendet werden, und
• das Bereitstellen eines Meßwertdatensatzes, der jeweils eine Vielzahl von Meßwerten für jeden Indikatorstoff umfaßt.
• Unter einer Vielzahl von Meßwerten sind zumindest zwei Meßwerte zu verstehen.
• Zweckmäßigerweise wird die Auswahl der Indikatorstoffe vor der Erzeugung des Referenzsystems ausgeführt, wobei das Referenzsystem unter Verwendung von Referenzmeßwerten für denselben Indikatorstoff bei einem Referenzobjekt erzeugt wird. Der Meßwertedatensatz sollte nach dem Erzeugen des Referenzsystems bereitgestellt werden. Er kann aber auch vor Erzeugen des Referenzsystems bereitgestellt werden.
• Die Auswahl der Indikatorstoffe kann mittels DNA- oder Protein-Microarrays vorgenommen werden. Dazu werden DNA-Sequenzen oder Proteine, die die ausgewählten Indikatorstoffe binden können, auf eine feste Oberfläche aufgebracht. Die aufgebrachten DNA-Sequenzen oder Proteine werden in Kontakt mit einer biologischen Probe gebracht, die die ausgewählten Indikatorstoffe enthalten kann. Sind in der biologischen Probe die ausgewählten Indikatorstoffe enthalten, so werden diese gebunden. Die Anbindung der Indikatorstoffe kann mittels analytischer Verfahren, beispielsweise mittels Massenspektrometrie erfaßt werden, wodurch die Meßwerte erhalten werden.
• Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher erläutert.
• Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird dadurch gelöst, daß aus der Analyse der zum Einsatz kommenden Klassifikationsmethode solche Merkmale zu extrahieren sind, die einen größtmöglichen Beitrag zur Klassentrennung erwarten lassen. Die Quantifizierung des (vermutlichen) Klassifikationsbeitrages jedes in Betracht kommenden Merkmales führt zu einer Reihenfolge dieser Merkmale, die eine automatische Auswahl bewirkt.
• Für dieses Vorgehen eignen sich in besonderer Weise solche Klassifikationsverfahren, die eine Graduierung der Klassenzuordnung beinhalten und eine weitgehende Interpretation des Zusammenhangs zwischen Trennfähigkeit und Merkmal ermöglichen. Beispielsweise erfüllt das Verfahren der Fuzzy Pattern Classification (FPC) nach [Bocklisch, S.F.: Prozeßanalyse mit unscharfen Verfahren. Verlag Technik, Berlin 1987] diese Anforderungen. Dieses FPC-Verfahren basiert auf folgenden Grundprinzipien:
• Gegeben seien n Objekte O₁, ..., O_n. Jedes dieser Objekte ist durch einen Vektor mit p Primärinformationen (z.B. Meßwerte) beschrieben, O _i = {P _1,i,...,P _p,i}, i = 1, ..., n. Da die Primärinformationen im Allgemeinen nicht für eine Klassifikation geeignet sind, werden aus diesen m Merkmale kreiert, also kann jedes Objekt auch durch seinen Merkmalsvektor charakterisiert werden O _i = {M _1,i,...,M _m,i}. Der Übergang von Primärinformation zu Merkmalen ist häufig mit Datenreduktion und -komprimierung verbunden, so daß aus den Merkmalen die Primärinformationen nicht rekonstruierbar sind. In einfachster Weise können m der p Primärinformationen (m < p) als Merkmale deklariert werden. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Zusammenfassung von Primärinformationen, beispielsweise für auszuwählende Werte q₀ und q₁ durch die Formel $${\mathrm{M}}_{\mathrm{k}\mathrm{,}\mathrm{j}}\mathrm{=}\sqrt{{\displaystyle \mathrm{\sum }_{\mathrm{q}\mathrm{=}{\mathrm{q}}_{\mathrm{0}}}^{{\mathrm{q}}_{\mathrm{1}}}}{\mathrm{P}}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{j}}^{\mathrm{2}}}$$

  
• Die Klassifikationsaufgabe wird durch ein vorgegebenes System von k Klassen K = {K ₁,...,K _k} (k = 2, ...) festgelegt. Die Aufgabe ist gelöst, wenn ein Algorithmus existiert, der aufgrund der Primärinformationen eines Objekts dessen Zugehörigkeit zu einer der Klassen berechnet.
• Zur Festlegung des Algorithmus können Objekte als Lern- bzw. Referenzobjekte genutzt werden, wenn für sie die Klassenzuordnung a priori bekannt ist. In diesem Fall wird die Kenntnis der Klassenzuordnung ausgenutzt.
• Zur Testung des Algorithmus können Objekte als TestObjekte genutzt werden, wenn ihre Klassenzuordnung bekannt ist und somit die Richtigkeit der Klassifikation geprüft werden kann, wobei zu sichern ist, daß die Kenntnis der Klassenzuordnung nicht in die Berechnung einfließt.
• Aufgabe der Klassifikation ist es, für ein Objekt mit unbekannter Klassenzuordnung eine Zuordnung zu ermitteln, deren Richtigkeit aufgrund der anhand der Lern-/Test-Objekte nachgewiesene Leistungsfähigkeit des Algorithmus mit statistischer Sicherheit angenommen werden kann.
• Jede Klasse K _j ∈ K (j = 1, ... , k) wird durch deren prototypischen Merkmalsvektor K _j = {S _1,j,...,S _m,j} repräsentiert, der aus m Merkmalswerten (den so genannten Merkmals-Schwerpunkten) besteht.
• Die Ähnlichkeit m_ij des i-ten Objektes O_i zur j-ten Klasse K_j wird aus den Objekt-Merkmalen und den Merkmals-Schwerpunkten über deren mehrdimensionalen Abstand berechnet: $${\mathrm{\mu }}_{\mathrm{ij}}\mathrm{=}\mathrm{\mu }\left({\mathrm{O}}_{\mathrm{i}},{\mathrm{K}}_{\mathrm{j}}\right)\mathrm{=}\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{1}\mathrm{+}{\displaystyle \mathrm{\sum }_{\mathrm{q}\mathrm{=}\mathrm{1}}^{\mathrm{m}}}\frac{{\left({\mathrm{M}}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{j}}\mathrm{-}{\mathrm{S}}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{j}}\right)}^{{\mathrm{d}}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{j}}}}{{\mathrm{c}}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{j}}}}\mathrm{,}$$

  

  wobei die Festlegung der freiwählbaren Parameter S_q,j, d_q,j und c_q,j (q = 1, ..., m; j = 1,..., k) an die konkrete Klassifikationsaufgabe gebunden ist.
• Die Klassenzuordnung des Objektes O_i zu einer der Klassen K₁, ..., K_k erfolgt durch den Index j_o, der durch die größte Ähnlichkeit nach (#) charakterisiert wird: $${\mathrm{\mu }}_{\mathrm{i}\mathrm{,}{\mathrm{j}}_{\mathrm{0}}}\mathrm{=}\max \left\{{\mathrm{\mu }}_{\mathrm{i}\mathrm{,}\mathrm{1}},\mathrm{\dots },{\mathrm{\mu }}_{\mathrm{i}\mathrm{,}\mathrm{k}}\right\}\mathrm{.}$$

  
• Bei der Entwicklung des Algorithmus wird die Güte der Klassifikation maßgeblich durch die Anzahl der richtig reklassifizierten Lern-Objekte je Klasse definiert, also für jede Klasse durch Angabe des Prozentsatzes der zur Klasse gehörenden und auch mittels Algorithmus zur Klasse zugeordneten Objekte von allen zur Klasse gehörenden Objekte. Es können weitere Maßzahlen definiert werden, die auf die Güte der Klassifikation hinweisen, wie beispielsweise die mittlere Entscheidungssicherheit E zwischen zwei Klassen K_r und K_s, ermittelt über alle n Objekte: $${\bar{\mathrm{E}}}_{\mathrm{rs}}\mathrm{=}\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{n}}\mathrm{\cdot }{\displaystyle \mathrm{\sum }_{\mathrm{q}\mathrm{=}\mathrm{1}}^{\mathrm{n}}}\frac{\left|{\mathrm{\mu }}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{r}}\mathrm{-}{\mathrm{\mu }}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{s}}\right|}{{\mathrm{\mu }}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{r}}\mathrm{+}{\mathrm{\mu }}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{s}}}\mathrm{,}$$

  
• Gemäß (#) wird die Zuordnung eines Objektes zu einer Klasse um so größer, je kleiner die Abstände der Objektmerkmale zu den entsprechenden prototypischen Schwerpunkten der Klasse sind. Die Ablehnung eines Objektes zu einer Klasse wird folglich um so größer, je größer diese Abstände sind.
• Im Falle einer alternativen dichotomen Klassifikationsaufgabe, bei der die Zuordnung zu einer Klasse A mit der Ablehnung zur anderen Klasse B verbunden ist, wird als Kriterium für die Quantifizierung des Klassifikationspotentials einer Primärinformation oder eines Merkmales eine Funktion angewandt, die diesen Abstände bewertet.
• Die Testgröße T des statistischen t-Tests leistet das Gewünschte [Bronstein, I.N.; Semendjajew, K.A.: Taschenbuch der Mathematik. Verlag Nauka, Moskau, 1989]. Werden nämlich die Primärinformationen oder die Merkmale gemäß ihrer a priori Klassenzuordnung gruppiert, so liefert die Testgröße des t-Tests eine quantitative Aussage zum Abstand ihrer Mittelwerte m _A und m_B . Je größer diese Testgröße ist, um so sicherer ist unter dem statistischen Aspekt die Annahme, daß der Abstand der Klassenprototypen signifikant groß ist. Dies spricht für ein hohes Klassifikationspotential.
• Die formale Ähnlichkeit der Testgröße T und der Ähnlichkeitsfunktion (#) führt zur Festlegung der freiwählbaren Parameter des Algorithmus: Für die Merkmals-Schwerpunkte verwende man Mittelwerte m_A und m_B , die Standardabweichungen s_A ² bzw. s_B ² als Maß für die Schwankungsbreite dienen als Parameter c_p,j. Schließlich werden die freien Parameter d_p,j konstant mit dem Wert 2 belegt.
• Damit sind alle Voraussetzungen geschaffen, folgendes Verfahren zur Festlegung der freiwählbaren Parameter des Algorithmus (#) anzuwenden:
1. a) Die Primärinformationen werden einzeln hinsichtlich ihres Klassifikationspotentiales untersucht.
2. b) Es werden Referenzmerkmale gebildet, indem Primärinformationen mit hohem Klassifikationspotential zusammengeführt werden. Jedes Referenzmerkmal ist definiert über die jeweilige Auswahl von zu verarbeitenden Primärinformationen und die verwendete Berechnungsformel.
3. c) Diese Referenzmerkmale werden hinsichtlich ihres Klassifikationspotentiales gemäß t-Test untersucht und in der Reihenfolge ihres vermutlichen Beitrages zur Klassentrennung geordnet.
4. d) Der Algorithmus (#) wird auf eine ausgewählte Referenzmerkmalsmenge nach (b) angewandt, wobei mit einem Referenzmerkmal mit dem höchsten Klassifikationspotential zu beginnen ist, die Anzahl der zu berücksichtigenden Referenzmerkmale schrittweise erhöht wird und die Erweiterung gemäß der Ordnung nach Punkt (c) erfolgt.
5. e)Es wird die Güte der Klassifikation durch die Analyse der Reklassifikation bewertet.
6. f) Das Verfahren wird abgebrochen, wenn sich die Güte bei Hinzunahme eines weiteren Referenzmerkmals in den Algorithmus (#) gemäß (d) nicht verbessert.
• Ist der Algorithmus nach den Schritten (a) bis (f) spezifiziert, kann für ein Objekt unbekannter Herkunft die Klassenzuordnung ermittelt werden:
• g) Es werden Merkmale gebildet, indem die Primärinformationen in der jeweiligen Auswahl entsprechend der Berechnungsformel (Formel ##) zusammengeführt werden. Es werden so viele Merkmale ermittelt, wie durch den Schritt (f) angegeben wurden.
• h) Der Algorithmus (#) wird auf diese Merkmalsmenge angewandt.
• i) Durch Auswertung der Zugehörigkeitswerte wird die Zuordnung bestimmt, indem diese Klasse ausgewählt wird, zu der eine höhere Zugehörigkeit nach (h) ermittelt wurde. Die Berechnung der Entscheidungssicherheit beschreibt die Verläßlichkeit der Klassifikation, wobei ein Wert nahe 1 eine hohe Sicherheit der Zuordnung vermittelt, dagegen ein Wert nahe Null eine unsichere Zuordnung anzeigt.
• Das Verfahren wird nachstehend anhand eines Beispiels näher erläutert, ohne daß diese Erfindung auf dieses Beispiel beschränkt werden soll.
• Fig. 1 zeigt einen Ausschnitt von Meßwerten für ein Referenzobjekt.
Beispiel
• Die Datensätze, auf denen das Beispiel basiert, stammen aus der "Clinical Proteomics Program Databank" des National Cancer Institut (http://clinicalproteomics.steem.com/seldi-collection.php). Sie sind öffentlich zugänglich.
• Unter "Ovarian Dataset 8-7-02" stehen Proben für die Thematik Ovarian-Carcinom zur Verfügung, davon 162 Carcinom-Fälle und 91 Datensätze als Kontrollgruppe. Die Daten resultieren aus der massenspektrometrischen Auswertung von WCX2-Protein-Arrays.
• Die Klassifikationsaufgabe, aufgrund dieser Daten die Zuordnung zu den Klassen "Carcinom" versus "Nicht-Carcinom" zu vollziehen, gilt als gelöst. Es ist bekannt, daß es mathematisch möglich ist, die Reklassifikation 100%ig korrekt durchzuführen. Eine Bewertung der Meßwerte hinsichtlich ihres Beitrages zur Klassifikation erfolgte bisher nicht. Als Referenz wird das Auswerteprogramm "Proteome Quest β-Version 1.0" angegeben. Kernstück dieses Klassifikationsverfahren waren genetische Algorithmen. Die Meßwerte (d.h. die in Fig. 1 für bestimmte Massezahlen M/Z gezeigten Intensitäten) wurden zwischen 0 und 100 normiert.
• Aus der gegebenen Datenmenge von insgesamt 253 Fällen werden n_A = 80 Carcinom-Fälle (entspricht Klasse A oder Krank-Klasse; alle Datensätze mit der Filebeschreibung Ovarian_Cancer_daf-0xxx, xxx = 601, ..., 691), O_i ^A (i = 1, ..., 80) und n_B = 40 Kontrollfälle (entspricht Klasse B oder Gesund-Klasse; alle Datensätze mit der Filebezeichnung Control_daf-0yyy, y = 181, ..., 225), O_i ^B (i = 1, ..., 40) als Referenzobjekte ausgewählt. Die Ziffernfolge der Filebezeichnung wird im weiteren als Objekt-Bezeichnung verwendet, sie läßt eine eindeutig Identifizierung der verwendeten Daten zu. Jeder der nicht zu den Referenzobjekten gehörenden Datensätze kann als Test- oder Einsatzfall genutzt werden.
• Für jedes Objekt stehen 15154 Primärinformationen zur Verfügung, die durch die Massezahlen charakterisiert sind. Zur Vereinfachung der Schreibweise wurden diese Argumente in aufsteigender Reihenfolge von 1 bis 15154 numeriert. Diese Nummern werden als Spektrallinien-Nummern betrachtet.
• Fig. 1 zeigt einen Ausschnitt von Meßwerten (Intensitäten) für ein Referenzobjekt mit der Objektbezeichnung 601.
• Zur Festlegung des Klassifikationsalgorithmus werden lediglich die 120 ausgewählten Referenzobjekte berücksichtigt. Alle Primärinformationen P_i,q (Referenzmeßergebnisse der i = 1, ..., 120 Referenzobjekte an den Spektrallinien-Nr. q = 1, ..., 15154) werden in einer elektronisch lesbaren Tabellen bereitgestellt. Für diese Referenzobjekte ist bekannt, zu welcher der beiden Klassen sie zuzuordnen sind.
1. Erzeugen des Referenzsystems
• (a) Für jede Spektrallinie wird die Testgröße T_q (q = 1, ..., 15154) ermittelt: $$\stackrel{\mathrm{‾}}{{\mathrm{m}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{A}}}\mathrm{=}\frac{\mathrm{1}}{{\mathrm{n}}_{\mathrm{A}}}\mathrm{\cdot }{\displaystyle \mathrm{\sum }_{{\mathrm{O}}_{\mathrm{l}}^{\mathrm{A}}}}{\mathrm{P}}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{i}}\mathrm{,}\stackrel{\mathrm{‾}}{{\mathrm{m}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{B}}}\mathrm{=}\frac{\mathrm{1}}{{\mathrm{n}}_{\mathrm{B}}}\mathrm{\cdot }{\displaystyle \mathrm{\sum }_{{\mathrm{O}}_{\mathrm{l}}^{\mathrm{B}}}}{\mathrm{P}}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{i}}$$

  

  $${\stackrel{\mathrm{‾}}{{\mathrm{S}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{A}}}}^{\mathrm{2}}\mathrm{=}\frac{\mathrm{1}}{{\mathrm{n}}_{\mathrm{A}}\mathrm{-}\mathrm{1}}\mathrm{\cdot }{\displaystyle \mathrm{\sum }_{{\mathrm{O}}_{\mathrm{l}}^{\mathrm{A}}}}{\left({\mathrm{P}}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{i}}-\stackrel{\mathrm{‾}}{{\mathrm{m}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{A}}}\right)}^{\mathrm{2}}\mathrm{,}{\stackrel{\mathrm{‾}}{{\mathrm{S}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{B}}}}^{\mathrm{2}}\mathrm{=}\frac{\mathrm{1}}{{\mathrm{n}}_{\mathrm{B}}\mathrm{-}\mathrm{1}}\mathrm{\cdot }{\displaystyle \mathrm{\sum }_{{\mathrm{O}}_1^{\mathrm{B}}}}{\left({\mathrm{P}}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{i}}-\stackrel{\mathrm{‾}}{{\mathrm{m}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{B}}}\right)}^{\mathrm{2}}$$

  

  $${\mathrm{T}}_{\mathrm{q}}\mathrm{=}\frac{\left|\overline{{\mathrm{m}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{A}}}\mathrm{-}\overline{{\mathrm{m}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{B}}}\right|}{\sqrt{\left({\mathrm{n}}_{\mathrm{A}}\mathrm{-}\mathrm{1}\right)\mathrm{\cdot }{\stackrel{\mathrm{‾}}{{\mathrm{s}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{A}}}}^{\mathrm{2}}\mathrm{+}\left({\mathrm{n}}_{\mathrm{B}}\mathrm{-}\mathrm{1}\right)\mathrm{\cdot }{\stackrel{\mathrm{‾}}{{\mathrm{s}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{B}}}}^{\mathrm{2}}}}\mathrm{\cdot }\sqrt{\frac{{\mathrm{n}}_{\mathrm{A}}\mathrm{\cdot }{\mathrm{n}}_{\mathrm{B}}\mathrm{\cdot }\left({\mathrm{n}}_{\mathrm{A}}\mathrm{+}{\mathrm{n}}_{\mathrm{B}}\mathrm{-}\mathrm{2}\right)}{{\mathrm{n}}_{\mathrm{A}}\mathrm{+}{\mathrm{n}}_{\mathrm{B}}}}$$

  
• Für alle Indizes q = 1,..., 15154 werden die Werte T_q in einer Tabelle zusammengefaßt und der Größe absteigend nach geordnet. In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die 20 Spektrallinien mit den größten Werten T_q angegeben. Tabelle 1: Klassifikationspotential der Referenzmeßwerte

  Nr. q	Massezahl	$$\overline{{\mathrm{m}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{A}}}$$	$${\overline{{\mathrm{s}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{A}}}}^2$$	$$\overline{{\mathrm{m}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{B}}}$$	$${\overline{{\mathrm{s}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{B}}}}^2$$	Tq	markiert
  1681	244,95	35,50	7,52	72,70	11,29	235,4	1
  1682	245,24	38,72	7,89	76,15	11,15	232,8	1
  1680	244,66	25,32	5,31	53,35	9,27	230,7	1
  1683	245,54	35,83	7,35	70,12	11,07	221,6	1
  1684	245,83	31,17	6,35	60,44	10,94	203,0	1
  1679	244,37	17,14	2,65	31,68	6,17	197,9	1
  1685	246,12	25,99	5,01	48,98	9,93	185,1	1
  546	25,59	32,71	5,09	51,25	7,64	173,3
  1686	246,42	20,75	3,58	36,82	7,72	170,8	1
  547	25,68	30,00	4,82	46,43	6,90	166,1
  545	25,50	42,69	6,53	63,76	8,64	163,3
  2313	464,36	17,20	1,57	23,85	3,33	163,1
  2194	417,73	39,41	2,21	47,01	3,34	163,0
  2312	463,96	18,65	2,08	26,83	3,99	162,1
  1687	246,71	16,84	2,44	27,48	5,53	160,5	1
  2239	435,08	32,61	2,95	25,18	1,85	159,4
  2195	418,11	38,28	2,18	45,35	3,12	158,3
  2314	464,76	15,92	1,20	20,88	2,59	157,6
  2240	435,46	28,64	2,69	22,07	1,58	155,8
  PPP	25,78	28,34	4,65	42,80	6,35	155,1

• Um Primärinformationen zu Referenzmerkmalen zusammenzufassen, sind alle Zeilen der obigen Tabelle 1 zu Beginn unmarkiert.
• (b) Der bislang höchste unmarkierte Wert T_q initiiert das nächste Referenzmerkmal. Zu Beginn der Referenzmerkmalsbildung führt q = 1681 zum ersten Referenzmerkmal. Um die q-te Spektrallinie wird ein maximales Intervall Iq mit folgenden Eigenschaften festgelegt:
  • die Intervallgrenzen q_UG und q_OG sind nicht weiter als q₀ von q entfernt, also q-q ₀ ≤ q _UG < q < q _OG ≤ q+q ₀
  • jede Testgröße T_q' für eine Spektrallinie innerhalb dieses Intervalls (q _UG ≤ q' ≤ q _OG ) überschreitet eine Mindestgröße to.
• Für alle im Intervall I liegenden Spektrallinien werden die Primärinformationen zum k-ten Merkmal wie folgt zusammengeführt: $${\mathrm{M}}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{i}}\mathrm{=}\sqrt{{\displaystyle \mathrm{\sum }_{\mathrm{r}\mathrm{=}{\mathrm{q}}_{\mathrm{OG}}}^{{\mathrm{q}}_{\mathrm{OG}}}}{\left({\mathrm{P}}_{\mathrm{r}\mathrm{,}\mathrm{i}}\right)}^{\mathrm{2}}}$$

  
• Die Parameter q₀ und t₀ können frei gewählt werden. Für die untersuchte Datenauswahl werden t₀ = 100 und q₀ = 10 festgelegt.
• Bei q₀ = 10 werden für jedes Referenzmerkmal maximal 21 Spektrallinien verbraucht, so daß für sieben Referenzmerkmale (7 x 21 =) 147 Spektrallinien benötigt werden. Damit wird mit 150 Referenzmerkmalen die Bildung von mindestens 8 Referenzmerkmalen gewährleistet. Da aufgrund t₀ gemäß Verfahrensschritt (b, 2. Anstrich) in der Regel nicht jedes Referenzmerkmal 21 Spektrallinien verbraucht, können im allgemeinen mehr als die ermittelte Mindestanzahl von Referenzmerkmalen ermittelt werden. Die Anzahl der Referenzmerkmale wird entweder von Anwender des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgegeben oder durch Schritt (f) bestimmt, falls mit der gewählten Anzahl das Maximum noch nicht gefunden wird (siehe Tabelle 6).
• t₀ wird so gewählt, daß bei der gewählten oder gemäß Schritt (f) bestimmten Anzahl von Merkmalen unter Berücksichtigung von q₀ die erforderlich Anzahl von Spektrallinien tatsächlich zur Verfügung steht, d.h., daß bei acht Referenzmerkmalen zumindest 150 Spektrallinien zur Verfügung stehen. Das ist bei t₀ = 100 der Fall.
• Tabelle la zeigt die Auswahl der Spektrallinien unter Berücksichtigung von q₀ und t₀ für das erste Referenzmerkmal. Tabelle 1a: Bei der Bildung des ersten Referenzmerkmals berücksichtigte Spektrallinien für q₀ = 10

  Spektrallinie Nr. q	Tq	Berücksichtigung bei der Referenzmerkmalsbildung	Anmerkung
  1671	39,9	Nein	1681-10; < t0
  1672	27,7	Nein	< t0
  1673	23,6	Nein	< t0
  1674	33,5	Nein	< t0
  1675	74,8	Nein	< t0
  1676	144,4	Ja	qUG
  1677	140,7	Ja
  1678	139,4	Ja
  1679	197,7	Ja
  1680	230,7	Ja
  1681	235,4	Ja	Initiale Spektrallinie
  1682	232,8	Ja
  1683	221,6	Ja
  1684	203,0	Ja
  1685	185,1	Ja
  1686	170,8	Ja
  1687	160,5	Ja
  1688	152,8	Ja
  1689	140,7	Ja
  1690	124,0	Ja
  1691	124,4	Ja	1681+10=qOG

• Unter diesen Bedingungen ergibt sich für jedes Referenzobjekt O⁽ⁱ⁾ das erste Referenzmerkmal M₁ ⁽ⁱ⁾ nach der Vorschrift: $${\mathrm{M}}_{1\mathrm{,}\mathrm{i}}\mathrm{=}\sqrt{{\displaystyle \mathrm{\sum }_{\mathrm{r}\mathrm{=}1676}^{1691}}{\left({\mathrm{P}}_{\mathrm{r}\mathrm{,}\mathrm{i}}\right)}^{\mathrm{2}}}$$

  
• Alle in diese Summation eingehenden Indizes der Primärinformationen werden markiert (in Tabelle 1 durch 1 symbolisiert). Man fahre nun mit (b) fort und bilde das nächste Referenzmerkmal (hier mit q = 546.)
• Das Verfahren wird abgebrochen, wenn unter den Einschränkungen durch q₀ und t₀ keine weiteren Referenzmerkmale gebildet werden können oder wenn eine zuvor festgelegte Anzahl von Referenzmerkmalen ermittelt wurde.
• Beschränkt man die Anzahl der Referenzmerkmale auf 15, so findet man folgende Tabelle 2 der Referenzmerkmale, exemplarisch angegeben für 6 Referenzobjekte. Tabelle 2: Referenzmerkmale M_q,i für 6 Referenzobjekte

  Referenz merkmal- Nr. q	Initiale Spektrallinie	Massezahl	Referenzobjekt-Nr. i
  			689	688	687	225	224	223
  			a priori Klassenzuordnung
  			A	A	A	B	B	B
  1	1681	244,95	75,86	112,45	109,68	212,65	214,92	168,02
  2	546	25,59	68,78	127,46	116,15	142,40	150,58	200,07
  3	2313	464,36	52,15	54,65	50,89	64,43	69,31	83,29
  4	2194	417,73	84,49	93,31	86,54	102,01	112,25	109,49
  5	2239	435,08	87,87	87,43	85,73	60,45	61,74	76,18
  6	1596	220,75	47,60	67,75	64,46	106,73	106,13	91,00
  7	1738	261,89	90,07	81,60	82,98	107,84	101,09	104,00
  8	577	28,60	23,65	33,22	32,92	36,16	38,38	52,71
  9	183	2,79	10,52	10,66	10,65	10,56	10,57	11,35
  10	566	27,51	26,09	39,49	39,12	43,59	47,59	65,35
  11	704	42,68	52,15	65,29	69,82	77,23	83,11	110,46
  12	6784	6003,64	46,97	47,31	56,70	63,05	59,66	72,07
  13	588	29,71	10,53	12,92	13,62	13,39	15,12	19,96
  14	2173	409,76	33,20	32,29	31,70	43,49	41,04	38,16
  15	2252	440,15	36,74	36,69	33,10	38,86	41,28	46,86

  (c) Diese Merkmale werden in gleicher Weise wie die Primärinformationen unter (a) hinsichtlich des Beitrages zur Klassifikation untersucht, also die Testgrößen T_q* berechnet und der Größe nach absteigend geordnet (Tabelle 3). Tabelle 3: Klassifikationspotential der Referenzmerkmale

  Referenzmerkmals-Nr. q	$$\overline{{\mathrm{m}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{A}*}}$$	$${\overline{{\mathrm{s}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{A}*}}}^2$$	$$\overline{{\mathrm{m}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{B}*}}$$	$${\overline{{\mathrm{s}}_{\mathrm{q}}^{\mathrm{B}*}}}^2$$	$${\mathrm{T}}_{\mathrm{q}}^{*}$$
  1	93,13	15,52	174,41	26,39	232,38
  4	89,64	4,34	104,00	6,51	157,38
  3	48,97	5,11	66,30	8,73	150,00
  2	117,28	19,37	172,84	24,40	148,46
  7	87,75	5,89	105,08	7,90	147,96
  5	86,50	6,76	70,89	4,61	143,94
  8	32,59	5,02	46,47	7,22	134,43
  11	69,33	15,18	121,00	34,94	123,75
  9	10,54	0,17	11,02	0,31	122,38
  12	47,30	8,55	68,20	12,52	117,80
  6	59,47	13,61	86,70	13,51	113,47
  13	13,49	1,83	18,01	2,95	112,94
  14	34,65	2,16	39,78	3,25	112,81
  10	40,29	7,76	57,03	9,99	110,66
  15	37,91	2,98	44,74	4,55	108,03

  (d) Man wähle beginnend mit m' = 1 die ersten m' Referenzmerkmale aus obiger Tabelle 3 aus und nutze die angegebenen Werte zur Parametrisierung von (#). So ermittelt man für jedes Objekt die quantitative Zugehörigkeit zur Klasse A: $${\mathrm{\mu }}_{\mathrm{i}\mathrm{,}\mathrm{A}}\mathrm{=}\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{1}\mathrm{+}{\displaystyle \mathrm{\sum }_{\mathrm{q}\mathrm{=}\mathrm{1}}^{{\mathrm{m}}^{\mathrm{\prime }}}}\frac{{\left({\mathrm{M}}_{\mathrm{q}\mathrm{,}\mathrm{i}}\mathrm{-}\stackrel{\mathrm{‾}}{{\mathrm{m}}_{\mathrm{q}}^{{\mathrm{A}}^{\mathrm{*}}}}\right)}^{\mathrm{2}}}{{\stackrel{\mathrm{‾}}{{\mathrm{s}}_{\mathrm{q}}^{{\mathrm{A}}^{\mathrm{*}}}}}^{\mathrm{2}}}}$$

  

  wobei die Numerierung der Referenzmerkmale nach ihrer Reihenfolge gemäß der absteigenden Größe von T*_p erfolgt. In Analogie wird die Zugehörigkeit zur Klasse B ermittelt.
• Im Ergebnis dieses Schrittes erhält man eine Aufstellung, in der zu allen Referenzobjekten diese Zugehörigkeiten zusammengefaßt sind. Tabelle 4 zeigt die Zugehörigkeiten für die 6 beispielhaften Objekte, die bereits in Tabelle 2 dargestellt worden sind. Tabelle 4: Zugehörigkeitswerte für beispielhafte Referenzobjekte für m' = 1

  Referenzobjekt	Klassenzugehörigkeit	mi,A	mi,B
  689	A	1,00	0,07
  688	A	0,39	0,15
  687	A	0,47	0,14
  225	B	0,02	1,00
  224	B	0,02	1,00
  223	B	0,04	0,94

• Die Berechnung der Zugehörigkeiten wird mit schrittweise Zunahme der Anzahl der einzubeziehenden Referenzmerkmale wiederholt.
• (e) Um die Güte der Klassifikation zu bewerten, ist die Richtigkeit der Einzelklassifikation zu prüfen und die Entscheidungssicherheit zu ermitteln. Exemplarisch ist dies für die Auswertung des ersten Referenzmerkmals für die sechs beispielhaften Referenzobjekte in Tabelle 5 angegeben, wobei die Spalte "Klassenzugehörigkeit" die bekannte Klassifizierung des Referenzobjektes zeigt, während die Spalte "Klassenzuordnung" die Klassifizierung des Referenzobjektes gemäß den in Schritt (d) ermittelten Zugehörigkeitswerten wiedergibt. Tabelle 5: Klassenzuordnung für beispielhafte Referenzobjekte

  Referenzobjekt	Klassenzugehörigkeit	mi,A	mi,B	Klassenzuordnung	Entscheidungs-Sicherheit
  689	A	1,00	0,07	A	86,9 %
  688	A	0,39	0,15	A	44,4 %
  687	A	0,47	0,14	A	54,1%
  225	B	0,02	1,00	B	96,1%
  224	B	0,02	1,00	B	96,1%
  223	B	0,04	0,94	B	91,8%

• Ermittelt über alle 120 Referenzobjekte findet man in Abhängigkeit von der Anzahl der berücksichtigten Referenzmerkmale folgende Übersicht (Tabelle 6): Tabelle 6: Richtige Klassenzuordnung aller Referenzobjekt in Anhängigkeit von der Anzahl der berücksichtigten Referenzmerkmale

  Merkmals-Anzahl	Richtige Klassenzuordnung		Entscheidungssicherheit
  	Klasse A	Klasse B
  1	97,5%	95,0%	77,1%
  2	97,5%	97,5%	79,5%
  3	97,5%	97,5%	79,1%
  4	97,5%	98,8%	79,9%
  5	97,5%	98,8%	81,2%
  6	97,5%	100,0%	84,0%
  7	97,5%	100,0%	83,8%
  8	100,0%	100,0%	83,2%
  9	100,0%	100,0%	83,4%
  10	100,0%	100,0%	83,0%
  11	100,0%	100,0%	82,7%
  12	100,0%	100,0%	82,3%
  13	100,0%	100,0%	81,9%
  14	100,0%	100,0%	81,5%
  15	100,0%	100,0%	81,1%

  (f) Die obige Tabelle 6 wird schrittweise ausgefüllt. Im ersten Schritt - bei Verwendung nur eines Referenzmerkmales im Algorithmus (#) - erhält man die Zeile 1. Aufgrund der Angaben zur richtigen Klassenzuordnung ist erkennbar, daß die Reklassifikation nicht vollständig gelingt. Folglich wird das Verfahren fortgesetzt und schrittweise die Anzahl der Referenzmerkmale vergrößert.
• Bei Verwendung von 8 Referenzmerkmalen wird erstmalig eine vollständige Reklassifikation erreicht. Die weitere Bewertung der Klassifikationsgüte orientiert sich nun am Wert der Entscheidungssicherheit. Es ist zu beobachten, daß hierbei ein Maximum bei Verwendung von 9 Referenzmerkmalen erreicht wird. Damit kann das Verfahren abgebrochen werden, der Klassifikationsalgorithmus ist vollständig beschrieben.
• Sollte ein derartiges Maximum nicht erreicht werden, müssen weitere Merkmale gemäß Schritt (b) gebildet werden.
2. Diagnose einer Erkrankung unter Verwendung des Referenzsystems für Objekte (unbekannter) Klassifikation
• Die Anwendung dieses eben spezifizierten Klassifikationsalgorithmus wird an den Objekten mit den Nummern 262 und 263 ausgeführt, die als Testobjekte dienen.
• (g) Zunächst werden die 9 Merkmale entsprechende der zugrundeliegenden Intervalle ermittelt, d.h. der Intervalle, die in Schritte (b) zur Bestimmung der Referenzmerkmale eingesetzt wurden. Die für die beiden Objekte ermittelten Merkmale sind in Tabelle 7 dargestellt: Tabelle 7: Für die Testobjekte ermittelten Merkmale

  			Objekt Nr. 262	Objekt Nr. 263
  Merkmals-Nr. q	qUG	qOG	Mq	Mq
  1	1676	1691	117,10	217,35
  4	2192	2197	92,95	123,11
  3	2310	2317	53,78	79,56
  2	542	555	125,43	205,49
  7	1736	1740	93,58	106,10
  5	2236	2243	75,91	66,69
  8	568	587	33,30	51,53
  11	698	706	71,11	104,02
  9	182	187	11,27	10,85

• (h) Diese Merkmalswerte werden für jedes Objekt in Algorithmus (#) jeweils für Klasse A als auch für Klasse B eingesetzt (Tabelle 8): Tabelle 8: Zugehörigkeitswerte für die Testobjekte

  Objekt	mi,A	mi,B
  262	0,036	0,043
  263	0,005	0,642

• (i) Der Vergleich der beiden Zugehörigkeiten zu A und zu B und die Berechnung der Entscheidungssicherheit schließen die Bearbeitung ab (Tabelle 9). Tabelle 9: Klassifizierung der Testobjekte

  Objekt	mi,A	mi,B	Klassenzuordnung	Entscheidungssicherheit
  262	0,036	0,043	B	8,9 %
  263	0,005	0,642	B	98,5 %

• Demnach wurden unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens beide Testobjekte der "Gesund-Klasse" zugeordnet. Die entspricht dem tatsächlichen Befund. Die Güte der Klassifikation spiegelt sich in der Entscheidungssicherheit wider. Demnach zeigt sich, daß für Testobjekt 262 die Meßwerte, die für dieses Testobjekt vorliegen, nur eine Klassifizierung mit einer geringen Sicherheit zulassen.
• Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit mit vergleichsweise geringem Aufwand einerseits eine Klassifizierung von Objekten mit unbekannten Zuordnung, wobei gleichzeitig die Güte der Klassifikation (anhand der Entscheidungssicherheit) bewertet wird. Aus der Güte der Klassifikation kann beispielsweise ein Arzt die Qualität der zur Verfügung stehenden Primärinformationen (Meßwerte) beurteilen. Somit wird eine optimale Klassifikationsleistung des Gesamtsystems gesichert, wodurch beispielsweise die Gefahr von Fehldiagnosen wesentlich verringert werden kann.

Claims (6)

1. Verfahren zur Klassifikation von Meßwerten in der medizinischen und biochemischen Analytik, umfassend

   - Erzeugen eines Referenzsystems unter Verwendung von Refe-renzmeßwerten von Referenzobjekten, von denen die Klassenzuordnung bekannt ist, wobei die Referenzmeßwerte eine fortlaufende Achseneinteilung aufweisen, umfassend

   - die Bildung von Referenzmerkmalen, die ein hohes Klassifikationspotential aufweisen, auf Basis der Referenzmeßwerte aller Referenzobjekte durch Zusammenfassen von benachbarten Referenzmesswerten mit hohem Klassifikationspotential, und

   - Quantifizierung des Klassifikationspotentials der Referenzmerkmale und Ordnen der Referenzmerkmale in der Reihenfolge ihres Klassifikationspotentials, beginnend mit dem Referenzmerkmale mit dem höchsten Klassifikationspotential;

   - Klassifikation der Meßwerte unter Verwendung der Merkmale des Referenzsystems.
2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend

   - Erzeugen eines Referenzsystems unter Verwendung von Referenzmeßwerten von Referenzobjekten, von denen bekannt ist, ob eine Erkrankung vorliegt, "Krank-Klasse", oder nicht - "Gesund-Klasse", umfassend die Schritte

   (a) Bestimmen des Klassifikationspotentials der Referenzmeßwerte aller Referenzobjekte;

   (b) Bilden von Referenzmerkmalen

   (c) Ordnen der Referenz merkmale in der Reihenfolge ihres Klassifikationspotentials

   (d) Ermittelung von Zugehörigkeitswerten für jedes Referenzobjekt für die Zugehörigkeit zur "Gesund-Klasse" oder zur "Krank-Klasse", beginnend mit dem Referenzmerkmal mit dem höchsten Klassifikationspotential;

   (e) Bestimmen der Güte der Klassifikation durch Reklassifikation der Referenzobjekte und

   (f) Wiederholung der Schritte (d) und (e), indem in Schritt (d) das nächst folgende Referenzmerkmal gemäß der in Schritt (c) angegebenen Reihenfolge einbezogen wird, solange sich die Güte der Klassifikation gemäß Schritte (e) verbessert;

   - Klassifizierung eine unbekannten Objects unter Verwendung des Referenzsystems, umfassend die Schritte

   (g) Bilden von Merkmalen, indem die Meßwerte des Objects wie in Schritt (b) zusammengeführt werden, wobei die Anzahl und Auswahl der Merkmale der Anzahl und Auswahl der gemäß Schritt (f) gebildeten Referenzmerkmale entspricht;

   (h) Ermittelung von Zugehörigkeitswerten für diese Meßwerte und

   (i) Feststellen, ob die in Schritt (h) ermittelten Zugehörigkeitswerte die Zugehörigkeit zur "Krank-Klasse" belegen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt (i) die Bestimmung der Entscheidungssicherheit umfaßt.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Klassifikationspotential in Schritt (b) und Schritt (c) mittels t-Test bestimmt wird.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß für die Ermittlung der Zugehörigkeitswerte in Schritt (d) ein Algorithmus verwendet wird, der die Ähnlichkeit jedes Referenzobjektes zur "Gesund-Klasse" oder "Krank-Klasse" quantifiziert.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner

   - die Auswahl von mindestens zwei Indikatorstoffen, die für die Diagnose der Erkrankung verwendet und für die Messwerte erhalten werden, und

   - das Bereitstellen eines Meßwertdatensatzes, der jeweils eine Vielzahl von Meßwerten für jeden Indikatorstoff umfaßt,
   umfaßt.