DE1030330B

DE1030330B - Process for the preparation of orally administrable, blood sugar lowering compounds

Info

Publication number: DE1030330B
Application number: DEN13295A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Loop
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1957-02-11
Filing date: 1957-02-11
Publication date: 1958-05-22

Description

Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren, den Blutzucker senkenden Verbindungen Es sind bereits oral anwendbare, den Blutzucker senkende Verbindungen bekannt. Von diesen werden der Ni (p-Aminobenzolsulfonyl)-NZ butylharnstoff (Dt. Med. Wschr., 1955, 1449) und der Ni (p-Toluolsulfonyl)-N2 butylharnstoff ("Die Naturwissenschaften", 1956, 93) praktisch verwendet. Die beiden erwähnten Substanzen haben Nachteile. Die erste Substanz, die in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe eine Aminogruppe enthält, kann bei längerer unterschwelliger Verabreichung eine Sulfonamidresistenz gegenüber pathogenen Erregern hervorrufen. Die zweite Substanz besitzt diesen Nachteil nicht, ist aber recht toxisch und deutlich weniger wirksam.Process for the production of orally applicable, blood sugar lowering Compounds There are already orally applicable, blood sugar lowering compounds known. Of these, the Ni (p-aminobenzenesulfonyl) -NZ butylurea (Dt. Med. Wschr., 1955, 1449) and Ni (p-toluenesulfonyl) -N2 butylurea ("Die Naturwissenschaften", 1956, 93) used in practice. The two substances mentioned have disadvantages. The first substance that contains an amino group in the p-position to the sulfonamide group, can become resistant to sulfonamides with prolonged subliminal administration cause pathogenic agents. The second substance does not have this disadvantage, but it is quite toxic and significantly less effective.

Es wurde nun gefunden, daß Benzolsulfonyl-carbamidsäureester der allgemeinen Formel in der R einen niederen Alkylrest, bevorzugt einen Methyl- oder Äthylrest, und X die Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, nach oralen Gaben neben einer geringen Toxizität eine starke Blutzucker senkende Wirkung haben. Da die Amino- bzw. Acylaminogruppe nicht in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe steht, kann bei Anwendung der gemäß der Erfindung hergestellten Produkte keine Sulfonamidresistenz gegenüber pathogenen Erregern hervorgerufen werden. Andererseits ist die Toxizität der gemäß der Erfindung hergestellten Produkte bei guter Blutzucker senkender Wirksamkeit wesentlich geringer als die der eingangs erwähnten, vorbekannten Substanzen.It has now been found that benzenesulfonyl carbamic acid esters of the general formula in which R is a lower alkyl radical, preferably a methyl or ethyl radical, and X is the amino group or an acylamino group, have a strong blood sugar-lowering effect in addition to low toxicity after oral administration. Since the amino or acylamino group is not in the p-position to the sulfonamide group, no sulfonamide resistance to pathogenic agents can be caused when the products produced according to the invention are used. On the other hand, the toxicity of the products produced according to the invention, with good blood sugar-lowering effectiveness, is significantly lower than that of the previously known substances mentioned at the beginning.

Bevorzugt sollen gemäß der Erfindung solche Produkte der vorerwähnten allgemeinen Formel verwendet werden, in denen X für die Aminogruppe steht.According to the invention, preference should be given to those products of the aforementioned general formula can be used in which X stands for the amino group.

Die neuen Substanzen werden nach an sich dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt. Sofern die Endprodukte eine freie Aminogruppe in der m-Stellung des Phenylrestes enthalten sollen, verwendet man zweckmäßig Ausgangsprodukte, die in der m-Stellung zur Sulfonamidgruppe einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten tragen und überführt diesen Substituenten in der letzten Verfahrensstufe in die Aminogruppe. Sofern Endprodukte hergestellt werden sollen, die eine Acylaminogruppe in m-Stellung zur Sulfonamidgruppe enthalten, verwendet man zweckmäßig Ausgangsprodukte, die die Acylaminogruppe in m-Stellung enthalten. Man kann aber naturgemäß auch Ausgangsprodukte verwenden, die einen anderen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten tragen und in der letzten Verfahrensstufe die Überführung dieses Substituenten in die Acylaminogruppe durchführen. Im einzelnen werden die neuen Verbindungen nach folgenden, an sich bekannten Methoden hergestellt 1. Durch Umsetzung von Benzolsulfonamiden, die in m-Stellung zur Sulfonamidgruppe eine Acylaminogruppe bzw. einen anderen, in die Aminogruppe überführbaren Substituenten tragen, mit Chlorkohlensäureestern niederer aliphatischer Alkohole und gegebenenfalls Überführung des m-ständigen Substituenten in die Aminogruppe; 2. durch Kondensation von Benzolsulfonsäurechloriden, die in m-Stellung zur Sulfonylgruppe einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten tragen, mit Urethanen niedermolekularer aliphatischer Alkohole und gegebenenfalls Überführung des m-ständigen Substituenten in die Aminogruppe; 3. durch Umsetzung von Benzolsulfonylharnstoffen, die in m-Stellung zur Sulfonylgruppe die Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder einen anderen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten tragen, mit niedermolekularen aliphatischen Alkoholen und gegebenenfalls Überführung des m-ständigen Substituenten in die Aminogruppe; 4. durch Umsetzung von Benzolsulfonylisocyanaten, die in m-Stellung zur Sulfonylgruppe einen in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten tragen, mit niedermolekularen, aliphatischen Alkoholen bzw. ngCi der deutschen Patentschrift 817 602 durch Umsetzung von Benzolsulfonamiden, die in m-Stellung zur Sulfonylgruppe einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten tragen, mit Phosgen, Behandlung des intermediär entstehenden Benzolsulfonylisocyanats, ohne es zu isolieren, mit einem niedermolekularen, aliphatischen Alkohol und gegebenenfalls Überführung des m-ständigen Substituenten in die Aminogruppe; 5. durch Umesterung von Benzolsulfonylcarbamidsäureestern, die in m-Stellung zur Sulfonylgruppe die Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten tragen, mit einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol bei höherer Temperatur, mit oder ohne Zusatz eines Alkoholats des niedermolekularen aliphatischen Alkohols und gegebenenfalls Überführung des m-ständigen Substituenten in die Aminogruppe.The new substances are prepared according to methods known per se to the person skilled in the art manufactured. If the end products have a free amino group in the m-position of the Should contain phenyl radicals, it is expedient to use starting materials in the m-position to the sulfonamide group has a substituent which can be converted into the amino group wear and transfer this substituent in the last process stage in the Amino group. If end products are to be produced that contain an acylamino group contained in the m-position to the sulfonamide group, it is expedient to use starting materials, which contain the acylamino group in the m-position. But of course you can also use starting products use which carry another substituent which can be converted into the amino group and in the last stage of the process, the conversion of this substituent into the acylamino group carry out. In detail, the new compounds according to the following, per se known methods produced 1. By reaction of benzenesulfonamides, which in m-position to the sulfonamide group is an acylamino group or another into which Carry amino group convertible substituents, lower with chlorocarbonic acid esters of aliphatic alcohols and, if appropriate, conversion of the m-position substituent into the amino group; 2. by condensation of benzenesulfonic acid chlorides, which in m-position to the sulfonyl group a substituent which can be converted into the amino group wear, with urethanes of low molecular weight aliphatic alcohols and optionally Conversion of the substituent in the m position into the amino group; 3. through implementation of benzenesulfonylureas, which are in the m-position to the sulfonyl group, the amino group, an acylamino group or another substituent which can be converted into the amino group carry, with low molecular weight aliphatic alcohols and optionally transfer the m-position substituent in the amino group; 4. by reacting benzenesulfonyl isocyanates, those in the m-position to the sulfonyl group have a substituent which can be converted into an amino group wear, with low molecular weight, aliphatic alcohols or ngCi of the German patent 817 602 by reacting benzenesulfonamides in the m-position to the sulfonyl group carry a substituent which can be converted into the amino group, with phosgene, treatment of the intermediate benzene sulfonyl isocyanate without isolating it with a low molecular weight, aliphatic alcohol and optionally conversion of the m-position substituents in the amino group; 5. by transesterification of benzenesulfonylcarbamic acid esters, those in the m-position to the sulfonyl group are the amino group or one in the amino group transferable Wear substituents with a low molecular weight aliphatic alcohol at a higher temperature, with or without the addition of an alcoholate of the low molecular weight aliphatic alcohol and optionally conversion of the m-position substituents in the amino group.

Beispiel 1 192,6 g (0/1(, Mol) m-Acetaminobenzolsulfonamid, 36,0 g (y/10 Mol) Natriumhydroxyd, gelöst in 900 ccm Wasser, 128,0 g (1,35 Mol) Chlorkohlensäuremethylester, 900 ccm Aceton.Example 1 192.6 g (0/1 (, mol) of m-acetaminobenzenesulfonamide, 36.0 g (y / 10 mol) sodium hydroxide, dissolved in 900 ccm water, 128.0 g (1.35 mol) chlorocarbonic acid methyl ester, 900 cc of acetone.

Man löst das m-Acetaminobenzolsulfonsäureamid in der Natronlauge, versetzt mit dem Aceton und kühlt die Mischung auf 0 bis ,-' 5° C ab. Man gibt tropfenweise unter Rühren und Abkühlung den Chlorkohlensäuremethylester zu der Mischung, wobei man dafür sorgt, daß die Temperatur nicht über -f-50 C ansteigt. Durch Zugabe von Natronlauge hält man den pH-Wert zwischen 11,0 und 11,5.The m-acetaminobenzenesulfonic acid amide is dissolved in the sodium hydroxide solution, the acetone is added and the mixture is cooled to 0 to -5 ° C. One gives drop by drop with stirring and cooling, add the methyl chlorocarbonate to the mixture, wherein one ensures that the temperature does not rise above -f-50 C. By adding Sodium hydroxide solution keeps the pH between 11.0 and 11.5.

Wenn der Chlorkohlensäuremethylester hinzugegeben worden ist, rührt man 30 Minuten im Eisbad und anschließend unter allmählicher Erwärmung auf Zimmertemperatur weiter. Man läßt dabei den pH-Wert auf 9,5 bis 9,0 fallen und hält ihn in diesen Grenzen durch gelegentliche Zugabe von Natronlauge konstant. Wenn keine Natronlauge mehr verbraucht wird, fügt man 450 ccm Wasser hinzu, dampft vom Aceton ab, verdünnt mit weiteren 450 ccm Wasser und bringt auf pg 7. Von einer geringen Menge Ausgangsmaterial wird abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Aktivkohle behandelt. Anschließend wird gegen Kongopapier schwach angesäuert. Das auskristallisierende Reaktionsprodukt wird in 51 Wasser angeschlämmt, durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Man bringt auf pH 6,5, behandelt zweimal mit Aktivkohle und macht das Filtrat kongosauer. Man erhält 210 g des m-Acetaminobenzolsulfonylcarbamidsäuremethylesters in farblosen Kristallen, die unter Zersetzung zwischen 208 und 213° C schmelzen. Beispiel 2 101,0g (0,5 Mol) m-Nitrobenzolsulfonamid, 20,O g (0,5 Mol) Natriumhydroxyd in 500 ccm Wasser, 71,0 g (0,75 Mol) Chlorkohlensäuremethylester, 500 ccm Aceton.When the methyl chlorocarbonate has been added, the mixture is stirred for 30 minutes in an ice bath and then further stirred with gradual warming to room temperature. The pH is allowed to drop to 9.5 to 9.0 and is kept constant within these limits by occasionally adding sodium hydroxide solution. When no more sodium hydroxide solution is consumed, 450 cc of water are added, the acetone is evaporated, diluted with a further 450 cc of water and brought to pg 7. A small amount of starting material is filtered off and the filtrate is treated twice with activated charcoal. It is then weakly acidified against Congo paper. The reaction product which crystallizes out is suspended in water and brought into solution by adding sodium hydroxide solution. It is brought to pH 6.5, treated twice with activated charcoal and the filtrate is made acidic to the Congo. 210 g of methyl m-acetaminobenzenesulfonylcarbamate are obtained in colorless crystals which melt between 208 and 213 ° C. with decomposition. Example 2 101.0 g (0.5 mol) of m-nitrobenzenesulfonamide, 20.0 g (0.5 mol) of sodium hydroxide in 500 cc of water, 71.0 g (0.75 mol) of methyl chlorocarbonate, 500 cc of acetone.

Umsetzung und Aufarbeitung erfolgen ebenso wie im Beispiel l für das m-Acetaminobenzolsulfonamid beschrieben worden ist. Man erhält 102,5 g des m-Nitrobenzolsulfonyl-carbamidsäuremethylesters vom Schmelzpunkt 125 bis 128° C.Implementation and processing are carried out in the same way as in example 1 for the m-Acetaminobenzenesulfonamide has been described. 102.5 g of methyl m-nitrobenzenesulfonyl carbamic acid are obtained from a melting point of 125 to 128 ° C.

87,0 g (1/ß Mol) m-Nitxobenzolsulfonylcarbamidsäuremethyiester werden in 400 ccm 120%igem Ammoniakwasser gelöst. In die Lösung leitet man unter gelegentlichem Kühlen so lange Schwefelwasserstoff ein, bis die exotherme Reaktion beendet ist. Man macht eben kongosauer, filtriert und löst zur Entfernung des Schwefels in 5°/°iger Salzsäure. Nach dem Abfiltrieren des Schwefels wirb das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und anschließend neutralisiert.87.0 g (1/3 mol) of m-nitxobenzenesulfonylcarbamic acid methyl ester dissolved in 400 cc of 120% ammonia water. Occasionally one leads into the solution Cool down hydrogen sulfide until the exothermic reaction has ended. You just make the Congo acidic, filter and dissolve in 5% strength to remove the sulfur Hydrochloric acid. After filtering off the sulfur, the filtrate is treated with activated charcoal and then neutralized.

Zur weiteren Reinigung wird die abgeschiedene kristalline Masse in der zwanzigfachen Menge Wassers aasgeschlämmt und durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Man bringt die Lösung mit Säure auf p$6,5 und behandelt zweimal mit Aktivkohle. Dann wird mit Säure versetzt, bis Kongopapier eben verfärbt wird. Man erhält den m Aminabenzolsufonyl-carbamidsäuremethylester vom Schmelzpunkt 139 bis 140°C unter Zersetzung. Beispiel 3 136,O g (0,5 Mol) des im Beispiel l beschriebenen m -Acetaminobenzolsulfonyl - carbamidsäuremethylesters werden in 400 ccm Natronlauge, enthaltend 50,0 g Natriumhydroxyd, gelöst. Man erwärmt die Lösung auf 40 bis 80° C und ersetzt von Zeit zu Zeit das verbrauchte Natriumhydroxyd. Wenn kein Natriumhydroxyd mehr verbraucht wird, bringt man auf pH 7,0, behandelt mit Aktivkohle und versetzt das Filtrat so lange mit Säure, bis Kongopapier eben verfärbt wird. Man erhält 67,5 g des m-Aminobenzolsulfonylcarbamidsäuremethylesters.For further purification, the separated crystalline mass is slurried in twenty times the amount of water and dissolved by adding sodium hydroxide solution. The solution is brought to p $ 6.5 with acid and treated twice with activated charcoal. Then acid is added until Congo paper is just discolored. The methyl aminabenzenesulfonyl carbamate having a melting point of 139 to 140 ° C. is obtained with decomposition. Example 3 136.0 g (0.5 mol) of the m-acetaminobenzenesulfonyl-carbamic acid methyl ester described in Example 1 are dissolved in 400 cc of sodium hydroxide solution containing 50.0 g of sodium hydroxide. The solution is heated to 40 to 80 ° C. and the sodium hydroxide used is replaced from time to time. When the sodium hydroxide is no longer consumed, it is brought to pH 7.0, treated with activated charcoal and the filtrate is treated with acid until the Congo paper is just discolored. 67.5 g of methyl m-aminobenzenesulfonylcarbamate are obtained.

Zur Reinigung wird die Substanz in der zwanzigfachen Menge Wassers angeschlämmt und durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Man bringt die Lösung mit Säure auf pH 6,5 und behandelt zweimal mit Aktivkohle. Dann wird mit Säure versetzt, bis Kongopapier eben verfärbt wird. Der in farblosen Kristallen auskristallisierende m - Aminobenzolsulfonvlcarbamidsäuremethylester schmilzt zwischen 139 und 140° C unter Zersetzung. Beispiel 4 m-Aminobenzolsulfonyl-carbamidsäureäthylester. 22,2 g m-Nitrobenzolsulfonylchlorid, hergestellt aus Nitrobenzol und Chlorsulfonsäure bei 130° C, und 20,0 g feingepulvertes Silbercyanat werden mit 50 ccm Nitrobenzol vermischt. Die Mischung wird unter Rühren im Ölbad langsam auf 160° C erhitzt. Bei 160° C Badtemperatur steigt die Innentemperatur der Mischung schnell an. Man entfernt das Ölbad und wartet unter gutem Rühren, bis die Wärmetönung abgeklungen ist. Man kühlt ab, filtriert vom Silberchlorid, wäscht gut mit Benzol aus und vereinigt die Filtrate. Die vereinigten Filtrate werden bei Zimmertemperatur mit Äthanol im Überschuß versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Nach beendeter Umsetzung wird mit 5°/°iger Natriumcarbonatlösung extrahiert, die wäßrige Schicht abgetrennt, der pH-Wert auf 7 gebracht und zweimal mit Aktivkohle behandelt. Beim Ansäuern fällt der m-Nitrobenzolsulfonyl-carbamidsäureäthylester als schmierige, bald durchkristallisierende Masse aus.The substance is cleaned in twenty times the amount of water slurried and brought into solution by adding sodium hydroxide solution. You bring them Solution with acid to pH 6.5 and treated twice with activated charcoal. Then with Acid added until Congo paper is just discolored. The one in colorless crystals m-aminobenzenesulfonylcarbamic acid methyl ester crystallizing out melts between 139 and 140 ° C with decomposition. Example 4 ethyl m-aminobenzenesulfonyl-carbamate. 22.2 g of m-nitrobenzenesulfonyl chloride, made from nitrobenzene and chlorosulfonic acid at 130 ° C, and 20.0 g of finely powdered silver cyanate are mixed with 50 ccm of nitrobenzene mixed. The mixture is slowly heated to 160 ° C. in an oil bath while stirring. at 160 ° C bath temperature, the internal temperature of the mixture rises quickly. Man removed the oil bath and wait, stirring well, until the heat change has subsided. Man cools down, filtered off the silver chloride, washed out well with benzene and combined the Filtrates. The combined filtrates are at room temperature with ethanol in excess offset. An exothermic reaction ensues. When the implementation is complete, with 5% sodium carbonate solution extracted, the aqueous layer separated, the pH brought to 7 and treated twice with activated charcoal. The m-nitrobenzenesulfonyl-carbamic acid ethyl ester falls on acidification as a greasy, soon crystallizing mass.

Zur Reinigung wird das Rohprodukt mit Benzol ausgekocht. Man klärt heiß mit Aktivkohle und dampft das Filtrat zur Trockne. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und die Lösung abermals zur Trockne gebracht. Der sirupöse Destillationsrückstand wird mit Wasser verrührt, wobei er zu einer farblosen kristallinen Masse erstarrt. Der m-Nitrobenzolsnlfonyl-carbamidsäureäthylester schmilzt zwischen 95 und 98° C unter Zersetzung.For cleaning, the crude product is boiled with benzene. One clarifies hot with activated charcoal and the filtrate evaporates to dryness. The residue is dissolved in ethanol taken up and the solution again brought to dryness. The syrupy still residue is stirred with water, where it solidifies to a colorless crystalline mass. The ethyl m-nitrobenzene sulfonyl carbamate melts between 95 and 98.degree with decomposition.

27,4 g m-Nitrobenzolsulfonyl - carbamidsäureäthylester werden in 400 ccm Wasser angeschlämmt und durch Zugabe von 10°/°iger Natronlauge gelöst. Man bringt dis Lösung mit Säure auf pH 7 und hydriert mit Palladium-Mohr bei einem Druck von 3 Atm. und Zimmertemperatur. Das theoretische Volumen Wasserstoff wird schnell aufgenommen. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit Aktivkohle geschüttelt und das abermalige Filtrat mit Eisessig angesäuert. Der m-Aminobenzolsulfonyl-carbamidsäureäthylester kristallisiert in farblosen Kristallen, die zwischen 98 und 102° C schmelzen.27.4 g of m-nitrobenzenesulfonyl - carbamic acid ethyl ester are in 400 ccm of water and dissolved by adding 10% sodium hydroxide solution. One brings dis solution with acid to pH 7 and hydrogenated with palladium black at a pressure of 3 atm. and room temperature. The theoretical volume of hydrogen is quickly absorbed. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off, the filtrate shaken with activated charcoal and acidified the filtrate again with glacial acetic acid. Of the m-Aminobenzenesulfonyl-carbamic acid ethyl ester crystallizes in colorless crystals, that melt between 98 and 102 ° C.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of orally applicable xa, the blood sugar lowering compounds of the general formula in which R is a lower alkyl radical, preferably a methyl or ethyl radical, and K is the amino group or an acylamino group, according to methods known per se, characterized in that a) benzenesulfonamides which have an acylamino group or another in the m-position to the sulfonamide group carry substituents which can be converted into the amino group, are reacted with chlorocarbonic acid esters of lower aliphatic alcohols and, if appropriate, the substituent in the m position is then converted into the amino group; or b) benzenesulfonic acid chlorides, which have a substituent which can be converted into the amino group in the m-position to the sulfo group, are reacted with urethanes of low molecular weight aliphatic alcohols and, if appropriate, the m-position is then converted into the amino group; or that c) benzenesulfonylureas which carry the amino group, an acylamino group or another substituent which can be converted into the amino group in the m-position to the sulfonyl group, are reacted with low molecular weight aliphatic alcohols and, if appropriate, the m-position is then converted into the amino group; or that d) benzenesulfonylsocyanates which carry a substituent which can be converted into an amino group in the m-position to the sulfonyl group are reacted with low molecular weight aliphatic alcohols, or that according to German patent 817 602 benzenesulfonamides which are in the m-position to the sulfonyl group can be converted into the amino group Wear substituents, treated with phosgene and the intermediately formed benzenesulfonyl isocyanates, without isolating them, reacted with low molecular weight aliphatic alcohols and, if appropriate, the m-position substituent is then converted into the amino group; or that e) benzenesulfonylcarbamic acid esters which carry the amino group, an acylamino group or another substituent which can be converted into the amino group in the m-position to the sulfonyl group, are reacted with low molecular weight aliphatic alcohols with or without the addition of an alcoholate or an alcoholate-forming metal and optionally the m- permanent substituent is converted into the amino group.