DE1029366B

DE1029366B - Process for the production of axerophtes

Info

Publication number: DE1029366B
Application number: DEB40816A
Authority: DE
Inventors: Dr Horst Pommer; Dr Georg Wittig
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1956-06-27
Filing date: 1956-06-27
Publication date: 1958-05-08

Description

Verfahren zur Herstellung von Axerophten Im Schrifttum sind verschiedene Versuche zur Synthese des Axerophtens (= Desoxy-Vitamin A) niedergelegt (vgl. 0. Isler, Chimia, Bd.4, 1950, S.107; J. G. Baxter, Fortschritte der Chemie Organischer Naturstoffe, Bd.9, 1952, S.78, sowie P. Karrer und J. Benz, Helv. Chim. Acta, Bd. 31, 1948, S. 1048, und Bd. 32, 1949, S. 232). Das in diesen Arbeiten als »Axerophten« angesprochene Produkt wird als hellgelbes Öl beschrieben, das Absorptionsmaxima bei 331, 346 und 364 m#t zeigt. Diese im Vergleich zum Vitamin-A-Alkohol unerwartet langwellige Absorption konnte erst später dahingehend aufgeklärt werden, daß das als »Axerophten« der Formel I angesehene Produkt in Wirklichkeit das isomere rRetro-Axerophten« der Formel II ist: Es war bei den erwähnten Syntheseversuchen also stets eine Verschiebung des konjugierten Systems von fünf Doppelbindungen erfolgt (vgl. P. Karrer und J. Kebrle, Helv. Chim. Acta, Bd.35, 1952, S.2570, sowie H. 0. H u i s m a n und Mitarbeiter, Rec. Travaux Chimiques Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 911).Process for the production of axerophten Various attempts to synthesize axerophten (= deoxy-vitamin A) are laid down in the literature (cf. 0. Isler, Chimia, Vol. 4, 1950, p.107; JG Baxter, Advances in Chemistry of Organic Natural Substances, Vol. 9, 1952, p.78, as well as P. Karrer and J. Benz, Helv. Chim. Acta, Vol. 31, 1948, p. 1048, and Vol. 32, 1949, p. 232). The product referred to in this work as "axerophten" is described as a light yellow oil, which shows absorption maxima at 331, 346 and 364 m # t. This unexpectedly long-wave absorption compared to the vitamin A alcohol could only be clarified later to the effect that the product regarded as "axerophten" of formula I is actually the isomeric retro-axerophten "of formula II: In the synthesis attempts mentioned, there was always a shift in the conjugated system of five double bonds (cf. P. Karrer and J. Kebrle, Helv. Chim. Acta, vol. 35, 1952, p.2570, and H. 0. H uisman and coworkers, Rec. Travaux Chimiques Pays-Bas, Vol. 71, 1952, p. 911).

Die Synthese von Axerophten der Formel I ist erstmals Gegenstand der Patentanmeldung B 32741 IVb/12o. Es zeigt, wie erwartet, ein im kürzeren Wellenbereich, nämlich bei etwa 320 m#L liegendes Absorptionsmaximum. Daraus folgt, daß es sich um cis-Isomere des Axerophtens handelt, da dem reinen all-trans-Isomeren, wie aus der Beschreibung des nachstehenden beanspruchten Verfahrens hervorgeht, eine Lichtabsorption von 325 m#t zuzuordnen ist. In der deutschen Patentschrift 950 552 wird die Synthese der Vitamin-A-Säure und ihrer Ester aus ß-Ionylidenacetaldehyd und in der deutschen Patentschrift 951212 neben einer Synthese der Vitamin-A-Säure auch die des Axerophtens aus ß-Cyclogeranyltriphenylphosphoniumbromid beschrieben. Gegenüber diesem Stand der Technik liegt der Vorteil des neuen Verfahrens in der leichteren Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe und außerdem darin, daß nun reines all-trans-Axerophten in kristalliner Form und mit einem definierten Schmelzpunkt erhalten wird. Das all-trans-Axerophten ist insofern von Bedeutung, als es eine beträchtliche, bisher unbekannte Vitamin-A-Wirksamkeit zeigt; durch den Rattentest läßt sie sich als mindestens halb so groß wie die des reinen Vitamin-A-Alkohols nachweisen. Da Axerophten etwas beständiger als Vitamin-A-Alkohol ist, hat es diesem gegenüber Vorzüge. Eine einfache Herstellungsweise für all-trans-Axerophten, bei der auf verhältnismäßig leicht zugängliches Ausgangsmaterial zurückgegriffen und ein sehr reines Produkt erhalten wird, war daher als technischer Fortschritt sehr erwünscht.The synthesis of axerophtene of the formula I is the first subject of patent application B 32741 IVb / 12o. As expected, it shows an absorption maximum in the shorter wave range, namely at around 320 m # L. It follows that these are cis isomers of axerophthalene, since the pure all-trans isomer, as can be seen from the description of the process claimed below, has a light absorption of 325 m # t. German Patent 950 552 describes the synthesis of vitamin A acid and its esters from ß-ionylidene acetaldehyde and German Patent 951 212 describes a synthesis of vitamin A acid from ß-cyclogeranyltriphenylphosphonium bromide as well as a synthesis of vitamin A acid. Compared to this prior art, the advantage of the new process lies in the easier accessibility of the starting materials and also in the fact that pure all-trans axerophtene is now obtained in crystalline form and with a defined melting point. The all-trans axerophten is important in that it shows considerable, heretofore unknown vitamin A activity; by the rat test it can be proven to be at least half as large as that of pure vitamin A alcohol. Since axerophten is somewhat more stable than vitamin A alcohol, it has advantages over this. A simple production method for all-trans axerophten, in which relatively easily accessible starting material is used and a very pure product is obtained, was therefore very desirable as a technical advance.

Es wurde nun gefunden, daß man das Axerophten der Formel I in einfacher Weise erhält, wenn man entweder ß-Jonon mit einem Phosphinylid der allgemeinen Formel oder Tiglinaldehyd mit einem Phosphinylid der allgemeinen Formel umsetzt, wobei R jeweils gleiche oder verschiedene aromatische Reste, vorzugsweise den Phenylrest, bedeutet, und das als Nebenprodukt entstandene Phosphinoxyd der allgemeinen Formel R, P 0 abtrennt.It has now been found that the axerophtene of the formula I is obtained in a simple manner if either β-ionone is used with a phosphinylide of the general formula or tiglic aldehyde with a phosphinylid of the general formula reacted, where R in each case denotes identical or different aromatic radicals, preferably the phenyl radical, and the phosphine oxide of the general formula R, P 0 formed as a by-product is separated off.

Die genannten Phosphinylide lassen sich gemäß den Angaben in - der deutschen -Patentschrift 943 648 oder nach Patent 1003 730 herstellen, indem man auf ein Phosphin der allgemeinen ; Formel R3 P, vorzugsweise Triphenylphosphin, das betreifende Alkylhalogenid einwirken läßt und das entstahdene quartäre Phosphoniumsalz mit halogenwassersi:offbindenden metallorganischen Verbindungen,, wie Phenyl- oder Butyllithium, Natriumacetylid oder Alkylmagnesiumhalogeniden, oder mit Alkaliamiden oder -alkoholaten, behandelt.The phosphinylides mentioned can be prepared according to the information in - the German patent specification 943 648 or according to patent 1003 730 by using a phosphine of the general; Formula R3 P, preferably triphenylphosphine, allows the alkyl halide in question to act and treats the resulting quaternary phosphonium salt with organometallic compounds which bind with halohydric acid, such as phenyl or butyl lithium, sodium acetylide or alkyl magnesium halides, or with alkali amides or alkoxides.

Die erfindungsgemäßen Umsetzungen werden in indifferenten Lösungs- öder Verdünnungsmitteln ausgeführt. Genannt seien beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Dimethyltetrahydröfurän, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Heptan, Isooktan, ferner Alkohole, Glykole, Acetonitril und Dimethylformamid. Die günstigsten Temperaturen sind von Fall zu Fall verschieden; oft verläuft die Umsetzung unter Abspaltung- des Phosphinoxyds der Formel R3 P O bereits bei tiefen Temperaturen, z. B. - 20° C, in anderen Fällen wird sie'- durch Erwärmen gefördert.The reactions according to the invention are in indifferent solution or diluents. Examples include ether, tetrahydrofuran, Dimethyl tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, cyclohexane, methylcyclohexane, Heptane, isooctane, also alcohols, glycols, acetonitrile and dimethylformamide. the the most favorable temperatures vary from case to case; implementation often takes place with elimination of the phosphine oxide of the formula R3 P O even at low temperatures, z. B. -20 ° C, in other cases it is promoted by heating.

Das in einem einzigen Schritt und ohne Retro-Umlagerung erhältliche Axerophten kann aus den vom Phosphinoxyd abgetrennten Lösungen in üblicher Weise, z. B. durch Verteilung zwischen verschiedenen Lösungsmitteln, chromatographisch oder durch Destillation unter vermindertem Druck, in reiner Form gewonnen werden. Es siedet bei Kp.a,ol = 140 bis 145° C. Man erhält es im allgemeinen als öliges Gemisch verschiedener stereoisomerer Formen, die sich nach den in der Vitamin-A-Chemie üblichen Methoden, z. B. durch Behandeln mit Jod oder Säuren und bzw. öder Belichten, in andere stereoisomere Formen bzw. Stereoisomerengemische umlagern lassen.The one available in a single step with no retro rearrangement Axerophten can be prepared from the solutions separated from the phosphine oxide in the usual way, z. B. by partitioning between different solvents, chromatographically or can be obtained in pure form by distillation under reduced pressure. It boils at a boiling point of 140 to 145 ° C. It is generally obtained as an oily one Mixture of different stereoisomeric forms, which are based on those used in vitamin A chemistry usual methods, e.g. B. by treating with iodine or acids and / or boring exposure, rearrange into other stereoisomeric forms or stereoisomeric mixtures.

Das reine all-trans-Axerophten bildet, aus Acetonitril umkristallisiert, gelbe Kristalle vom Schmp. 76° C und zeigt, in Tetrahydrofuran gelöst, eine intensive Ultraviolettabsorptionsbande bei 325 m#L (s = 50000). Die Kurve deckt sich praktisch vollständig mit der von Standard-Vitamin-A-Acetat. In Chloroformlösung gibt Axerophten mit Antimöntrichlorid eine blauviolette Farbreaktion.The pure all-trans-axerophten forms, recrystallized from acetonitrile, yellow crystals of melting point 76 ° C. and, when dissolved in tetrahydrofuran, show an intense Ultraviolet absorption band at 325 m # L (s = 50,000). The curve practically coincides completely with that of standard vitamin A acetate. Axerophten gives in chloroform solution a blue-violet color reaction with antimony trichloride.

Das Axerophten ist eine biologisch hochwirksame Verbindung, die als Heilmittel dienen soll.The axerophten is a biologically highly effective compound that as Remedies intended to serve.

Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Beispiel 1 Man stellt zunächst auf die folgende Weise eine Lösung des 1-(Triphenylphosphinyliden)-4-methylhexadiens-(2,4) her 110 Teile 1-Oxy-4-methylhexadien-(2,4) vom Kp." = 86 bis 87° C, das in guter Ausbeute durch Reduzieren von 4-Methylhexadien-(2,4)-al-(1) nach Meerwein-Ponndorf erhältlich ist, werden in 250 Teilen absolutem Äther gelöst und bei -5° C unter Rühren allmählich mit der Lösung von 110-Teilen Phosphortribromid in 150 Teilen absolutem Äther versetzt. Man gießt das Reaktionsgemisch nach 3stündigem Rühren auf Eis, wäscht und trocknet die Ätherschicht, verdampft den Äther und löst den Rückstand, der aus dem 1-Brom-4-methylhexadien-(2,4) besteht, in 400 Teilen trockenem Tetrahydrofuran. Nach Zugabe von 250 Teilen Triphenylphosphin rührt man die Mischung 12 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur und saugt dann das in einer Ausbeute von 340 Teilen auskristallisierte quartäre Phosphoniumsalz, Schmp. 174 bis 176° C, ab. 200 Teile dieses Salzes werden in 600 Teilen Dimethylformamid gelöst, worauf man unter Rühren 82 Teile einer 30°/oigen methanolischen Natriummethylatlösung hinzufügt. Dabei entsteht unter Temperaturabfall eine orangerote Lösung von 1-(Triphenylphosphinyliden)-4-methylhexadien-(2,4).The parts mentioned in the examples are parts by weight. example 1 First, a solution of 1- (triphenylphosphinylidene) -4-methylhexadiene- (2,4) is prepared in the following way forth 110 parts of 1-oxy-4-methylhexadiene- (2,4) of bp "= 86 to 87 ° C, which is in good Yield by reducing 4-methylhexadiene- (2,4) -al- (1) according to Meerwein-Ponndorf is available, are dissolved in 250 parts of absolute ether and stored at -5 ° C below Stir gradually with the solution of 110 parts of phosphorus tribromide in 150 parts transferred to absolute ether. The reaction mixture is poured after stirring for 3 hours on ice, washes and dries the ether layer, evaporates the ether and dissolves the Residue, which consists of the 1-bromo-4-methylhexadiene- (2,4), in 400 parts of dry Tetrahydrofuran. After adding 250 parts of triphenylphosphine, the mixture is stirred 12 hours at ordinary temperature and then sucks that in a yield of 340 parts of crystallized quaternary phosphonium salt, melting point 174 to 176 ° C, from. 200 parts of this salt are dissolved in 600 parts of dimethylformamide, whereupon 82 parts of a 30% strength methanolic sodium methylate solution are added with stirring. As the temperature drops, an orange-red solution of 1- (triphenylphosphinylidene) -4-methylhexadiene- (2,4) is formed.

Zu dieser Phosphinylidlösung gibt man 95 Teile ß-Jonon und rührt das Gemisch 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit Petroläther (Kp. = 50 bis 60° C) erschöpfend extrahiert (Kontrolle durch Farbreaktion nach Carr-Price mit Antimontrichlorid in Chloroform, blauviolette Färbung bei Anwesenheit von Axerophten). Dann wäscht man die Petrolätherlösung mehrfach mit Wasser, trocknet sie 12 Stunden bei -5° C mit Natriumsulfat und verdampft nach Filtration das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei 105 Teile Axerophten vom Kp.o,ol 138 bis 145° C erhalten werden. Beim Stehenlassen bei -5° C beginnt allmählich die all-trans-Form auszukristallisieren. Die gelben Kristalle werden nach Verreiben mit eiskaltem Methanol abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Diese Kristalle bestehen aus dem all-trans-Isomeren des Axerophtens und schmelzen bei 76° C; in Tetrahydrofuran zeigen sie ein Absorptionsmaximum bei 325 mp, und eine Extinktion e von 50000; die Ausbeute an all-trans-Axerophten beträgt 44 Teile. Die Mutterlaugen werden vereinigt und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird ein Öl erhalten, das aus einem Isomerengemisch des Axerophtens, vorwiegend dem 9-cis-Isomeren besteht. Dieses Isomerengemisch zeigt im UV ein Maximum zwischen 323 und 325 mp., a = 38000. Beispiel 2 Man stellt zunächst eine ätherische Lösung von 1-(Triphenylphosphinyliden)-4-methylhexadien-(2,4) her, indem man eine Aufschlämmung von 44 Teilen des nach Beispiel 1, Absatz 1, hergestellten 4-Methylhexadien-(2,4)-yl-(1)-triphenylphosphoniumbromids in 300 Teilen absolutem Äther allmählich mit einer absolutätherischen Lösung von n-Butyllithium, die einem Lithiumgehalt von 0,69 Teilen entspricht, versetzt und das Gemisch 4 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur unter Luftabschluß rührt.95 parts of ß-ionone are added to this phosphinylide solution and the mixture is stirred Mixture for 16 hours at ordinary temperature. The yellow solution obtained is exhaustively extracted with petroleum ether (bp = 50 to 60 ° C) (control by color reaction according to Carr-Price with antimony trichloride in chloroform, blue-violet coloration if present from Axerophten). The petroleum ether solution is then washed several times with water and dried they 12 hours at -5 ° C with sodium sulfate and evaporated the solvent after filtration in a vacuum. The residue is distilled in a high vacuum, 105 parts of axerophten from bp 138 to 145 ° C can be obtained. Starts when left to stand at -5 ° C gradually crystallize out the all-trans form. The yellow crystals will be sucked off after trituration with ice-cold methanol and recrystallized from acetonitrile. These crystals consist of the all-trans isomer of axerophthalene and melt at 76 ° C; in tetrahydrofuran they show an absorption maximum at 325 mp, and an extinction e of 50,000; the yield of all-trans axerophten is 44 parts. The mother liquors are combined and freed from the solvent in vacuo. It will an oil obtained from a mixture of isomers of axerophthalene, predominantly the 9-cis isomer consists. This mixture of isomers shows a maximum in the UV between 323 and 325 mp., a = 38,000. Example 2 First, an ethereal solution of 1- (triphenylphosphinylidene) -4-methylhexadiene- (2,4) by making a slurry of 44 parts of that of Example 1, paragraph 1, prepared 4-Methylhexadien- (2,4) -yl- (1) -triphenylphosphonium bromide in 300 parts of absolute Ether gradually with an absolutely essential solution of n-butyllithium, which one Lithium content of 0.69 parts, added and the mixture for 4 hours ordinary temperature in the absence of air.

Zu dieser Phosphinylidlösung läßt man allmählich eine Lösung von 19 Teilen ß-Jonon in 100 Teilen absolutem Äther fließen. Nach 2stündigem Rühren saugt man das ausgefallene Triphenylphosphinoxyd ab, verdampft den Äther und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält 22 Teile Axerophten, Kp.p,S = 145 bis 150°C mit einem UV-Absorptionsmaximum (in Tetrahydrofuran) von 323 bis 325 m#L, a = 43000. Beispiel 3 Man stellt zunächst eine benzolische Lösung von 1-(Triphenylphosphinyliden)-4-methylhexadien-(2,4) her, indem man in eine Suspension von 44 Teilen des nach Beispiel 1, Absatz 1, hergestellten 4-Methylhexadien-(2,4)-yl-(1)-triphenylphosphoniumbromids in 200 Teilen trockenem Benzol 40 Teile einer 30°/oigen benzolischen Suspension von feingepulvertem Natriumamid einträgt und das Gemisch 50 Stunden unter Luftausschluß bei gewöhnlicher Temperatur rührt.A solution of 19 Share ß-ionone in 100 parts of absolute ether flow. Sucks after stirring for 2 hours the precipitated triphenylphosphine oxide is removed, the ether is evaporated and distilled the residue under reduced pressure. 22 parts of Axerophten, bp.p., S = are obtained 145 to 150 ° C with a UV absorption maximum (in tetrahydrofuran) of 323 to 325 m # L, a = 43,000. Example 3 First, a benzene solution of 1- (triphenylphosphinylidene) -4-methylhexadiene- (2,4) forth by being prepared according to Example 1, paragraph 1, in a suspension of 44 parts 4-methylhexadien- (2,4) -yl- (1) -triphenylphosphonium bromide in 200 parts dry Benzene 40 parts of a 30% strength benzene suspension of finely powdered sodium amide enters and the mixture 50 hours with exclusion of air at ordinary temperature stirs.

In die unter Feuchtigkeitsausschluß filtrierte orangerote Lösung des Phosphinylids gibt man 19 Teile ß-Jonon, worauf man das Gemisch 20 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur rührt. Dann wird das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Petroläther ausgezogen, wobei das Triphenylphosphinoxyd ungelöst bleibt. Die gelbe petrolätherische Lösung wird 8 Stunden bei -5° C mit Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 13 Teile Axerophten, Kp.o,ol = 140 bis 143° C, mit einem UV-Absorptionsmaximum (in Tetrahydrofuran) von 324.bis 325 mt., s -- 42000.In the orange-red solution of des filtered with exclusion of moisture Phosphinylids are 19 parts of ß-ionon, whereupon the mixture for 20 hours at ordinary Temperature stirs. Then the benzene is evaporated off under reduced pressure and the Residue with Petroleum ether extracted, with the triphenylphosphine oxide remains unsolved. The yellow petroleum ether solution is 8 hours at -5 ° C with Dried sodium sulfate. 13 parts of Axerophten, boiling point ol = 140 ° to 143 °, are obtained C, with a UV absorption maximum (in tetrahydrofuran) of 324th to 325 mt., S - 42000.

Beispiel 4 Man stellt zunächst eine Lösung des ß-Jonylidenäthyliden-triphenylphosphins her, indem man 44 Teile ß-Jonylidenäthanol mit der berechneten Menge Phosphortribromid in absolutem Äther bei -5° C umsetzt, das erhaltene ß-Jonylidenäthylbromid in 150 Teilen Dimethylformamid mit einer Lösung von 40 Teilen Triphenylphosphin in 150 Teilen Dimethylformamid 48 Stunden rührt, dann bei vermindertem Druck ungefähr 100 Teile Dimethylforrnamid abdestilliert und schließlich zu der braungelben Lösung von ß- Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumbromid 20 Teile einer 30°/@gen methanolischen Natriummethylatlösung hinzufügt.Example 4 A solution of ß-Jonylidenäthyliden-triphenylphosphine is first prepared by adding 44 parts of ß-Jonylidenethanol with the calculated amount of phosphorus tribromide reacted in absolute ether at -5 ° C, the ß-Jonylidenäthylbromid in 150 Parts of dimethylformamide with a solution of 40 parts of triphenylphosphine in 150 Parts of dimethylformamide stirred for 48 hours, then under reduced pressure about 100 Parts of dimethylformide distilled off and finally to the brownish yellow solution of ß- Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumbromid 20 parts of a 30 ° / @ gene methanolic Add sodium methylate solution.

Zu der braunroten Lösung des Phosphinyhds gibt man 10 Teile Tiglinaldehyd und rührt das Gemisch 8 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur. Dann arbeitet man wie im Beispiel 1 auf. Die Ausbeute an Axerophten beträgt 9 Teile, Kp.o,ol = 139 bis 144° C. Das Destillat erstarrt nach kurzem Stehen zu einem Kristallbrei, und es werden nach entsprechender Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, 7 Teile all-trans-Axerophten vom F. 76° C, 2""x (Tetrahydrofuran) 325 m#t, s = 50000 erhalten.10 parts of tiglinic aldehyde are added to the brownish-red solution of the phosphinyide and stir the mixture for 8 hours at ordinary temperature. Then you work like in example 1. The yield of axerophten is 9 parts, boiling point ol = 139 bis 144 ° C. The distillate solidifies after a short standing to a crystal pulp, and it after appropriate work-up, as described in Example 1, 7 parts all-trans-Axerophten of mp 76 ° C, 2 "" x (tetrahydrofuran) 325 m # t, s = 50,000 obtained.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of axerophten, characterized in that ß-ionone with a phosphinylid of the general formula or tiglic aldehyde with a phosphinylid of the general formula in which R in each case denotes identical or different aromatic radicals, preferably the phenyl radical, is converted in a known manner and the phosphine oxide of the general formula R3 PO formed as a by-product is separated off in the customary manner. Publications considered: Deutsche Auslegeschriften B 33052 IVb / 12o (published on April 12, 1956), B 34276 IVb / 12o (published on April 12, 56).