DE10232202B4

DE10232202B4 - Probenbehandlungsstation

Info

Publication number: DE10232202B4
Application number: DE10232202A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr.-Ing. Herz; Klaus Dr.-Ing. Kaufmann
Original assignee: H+P Labortechnik GmbH
Current assignee: Thermo Electron LED GmbH
Priority date: 2002-07-16
Filing date: 2002-07-16
Publication date: 2005-08-25
Anticipated expiration: 2022-07-17
Also published as: DE10232202A1; WO2004008154A1; EP1499899A1; US20060087911A1

Abstract

Probenbehandlungsstation, welche Folgendes enthält:
eine Gerätebasisplatte (1);
eine gegenüber dieser vertikal abgestützte (2) und in einer Horizontalebene bewegliche Schütteltischplatte (3);
einen zwischen diesen beiden Platten angeordneten und mit ihnen gekoppelten Schüttelantrieb (4) zur Horizontalbewegung der Schütteltischplatte (3) im Wesentlichen ausschließlich translatorisch, mit Mitteln zur Stillsetzung der Schütteltischplatte (3) in einer präzisen Ruhestellung;
eine auf der Schütteltischplatte (3) vorgesehene Mikrotiterplattenhalterung (5); und eine in die Halterung entnehmbar eingesetzte, eine Vielzahl von Probenbehältnissen (7) aufweisende Mikrotiterplatte (6), deren Probenbehältnisse mittels einer automatisch betätigten Befüllungs- und Entnahmeeinrichtung mit Proben befüllbar oder entleerbar sind,
dadurch gekennzeichnet,
dass über der Mikrotiterplatte (6) eine diese überspannende Evakuierplatteneinheit (8) abnehmbar angeordnet ist, die so abdichtbar ausgebildet ist, dass sie in allen Probenbehältnissen (7) der Mikrotiterplatte (6) ein Vakuum zu erzeugen gestattet, und die über Anschlüsse (14, 17) der Gerätebasisplatte (1) steuerbar mit einer Vakuumquelle bzw. einer Belüftungsquelle verbindbar...

Description

Die Erfindung betrifft eine Probebehandlungsstation, welche Folgendes enthält:
eine Cerätebasisplatte;
eine gegenüber dieser vertikal abgestützte und in einer Horizontalebene bewegliche Schütteltischplatte;
einen zwischen diesen beiden Platten angeordneten und mit ihnen gekoppelten Schüttelantrieb zur Horizontalbewegung der Schütteltischplatte im Wesentlichen ausschließlich translatorisch, mit Mitteln zur Stillsetzung der Schütteltischplatte in einer präzisen Ruhestellung;
eine auf der Schütteltischplatte vorgesehene Mikrotiterplattenhaltung; und
eine in die Halterung entnehmbar eingesetzte, eine Vielzahl von Probenbehältnissen aufweisende Mikrotiterplatte, deren Probenbehältnisse mittels einer automatisch bestätigten Befüllungs- und Entnahmeeinrichtung mit Proben befüllbar bzw. entleerbar sind.

Probenbehandlungsstationen dieser Art sind aus der DE 200 18 633 U1 an sich bekannt.

Aus der US 4 054 151 ist eine Probenbehandlungsstation mit einem Probengefäß-Halteblock bekannt, der mit Bohrungen zur Aufnahme von Probengefäßen versehen ist. Der Probengefäß-Halteblock ist an einem durch einen Exzenterantrieb in Bewegung versetzbaren Schütteltisch befestigt und ragt seitlich über diesen hinaus. Er ist mit die Schüttelbewegungen mitmachenden elastischen Anschlüssen versehen und kann über diese auch mit Vakuum verbunden werden, um oberhalb des Probengefäß-Halteblockes unter einer Vakuumglocke oder einem Deckel, der auf den Probengefäß-Halteblock aufsetzbar ist, ein Vakuum erzeugen. Eine Probenbehandlung von in die Probenbehältnisse von Mikrotiterplatten eingefüllten Proben, auch mit Vakuumbehandlung, unter Verwendung nur einer einzigen Behandlungsstation oder unter Verwendung eines einzigen Roboters, ist mit der bekannten Behandlungsstation nicht möglich.

Zum besseren Verständnis der Erfindung seien folgende allgemeine Betrachtungen vorausgeschickt:
In der Pharma-Forschung, der chemischen Synthese von Wirkstoffen, in der Mikrobiologie, der Züchtung von Zellen in Nährlösungen, bei der Analyse beispielsweise von Blut oder Gewebeproben und dergleichen besteht seit Jahren der Trend zu immer geringeren Probemengen und der Parallelverarbeitung einer größer werdenden Zahl von unterschiedlichen Einzelproben unter in engen Grenzen gleichen Bedingungen. Die Handhabung dieser großen Zahl von Einzelproben wurde durch den Einsatz von Pipettier-Roboter-Stationen, von Positionierungs-Robotern, von vollautomatischen Analyse-Systemen und der Entwicklung der zugehörigen Software ermöglicht. Die Außenabmessungen von Probenbehältniseinheiten, sogenannten Mikrotiterplatten, wurden im Zuge der Vereinheitlichung von Probenbehandlungsmethoden standardisiert. Die Mikrotiterplatten haben je nach Bedarf 24 Probenbehältnisse im Millimeter-Bereich oder 96 Probenbehältnisse im 100-Mikroliter-Bereich oder 384 Probenbehältnisse im 10-Mikroliter-Bereich oder gar 1536 Probenbehältnisse im Mikroliter-Bereich. Bei den Mikrotiterplatten handelt es sich zum größten Teil um Kunststoff-Einwegartikel, nachdem ihre Sterilisierung oder vollständige Reinigung zur Wiederverwendung nur schwer zu erreichen ist.

Eine der wichtigsten Behandlungsmaßnahmen stellt die gute Durchmischung der Proben in den einzelnen Behältnissen dar, welche um so schwieriger wird, je geringer das Probenvolumen ist.

Eine weitere sehr wichtige Behandlungsmaßnahme ist auch die Wärmebehandlung der Proben in den Probenbehältnissen jeweils unter weitestgehend gleichen Bedingungen, also das entweder wahlweise oder in bestimmter Folge durchgeführte Erwärmen, Abkühlen oder Temperieren der Proben, sowie das Aufkonzentrieren durch Abdampfenlassen einer Suspensionsflüssigkeit oder eines Lösungsmittels, was ebenfalls unter weitestgehend gleichen Bedingungen in den einzelnen Probenbehältnissen zu geschehen hat.

Um wässrige oder andersartige Suspensionsflüssigkeiten und wässrige oder andersartige Lösungsmittel zu verdampfen und die in Suspension vorliegenden Inhaltsstoffe oder die gelösten Inhaltsstoffe zu konzentrieren, hat man bisher im Wesentlichen zwei unterschiedliche Verfahren angewendet, nämlich das Sieden der Proben unter Zufuhr von Heizleistung und das Anblasen der Proben mit Luft oder Inertgas zur Beschleunigung der Verdunstung.

Oft liegen Inhaltsstoffe vor, die beim Sieden unter Normaldruck (etwa 100 °C bei wässrigen Suspensions- oder Lösungsmitteln) zerstört werden, weshalb ein schonendes Aufkonzentrieren etwa durch Aufblasen mit Luft zur Beschleunigung der Verdunstung bevorzugt wird.

Es ist jedoch auch die Methode bekannt, die Proben in einer Vakuumkammer sieden zu lassen, derart, dass beispielsweise wässrige Suspensions- oder Lösungsmittel bei einem Druck von 20 mbar bei etwa 20 °C sieden. Hierbei besteht jedoch das Problem einer Blasenbildung und eines Siedeverzugs, was unausweichlich zu einem Überkochen der Proben in den Probenbehältnissen über den Behältnisrand hinaus und zu einem Schäumen der Probe führt. Dieser Erscheinung versuchte man durch die Probenbehandlung in einer Zentrifuge zu begegnen, da bei geeigneten Beschleunigungen aufsteigende Blasen zerplatzen oder aufgrund des Schwerefeldes die aufsteigenden Blasen in der Probe klein bleiben.

Es zeigt sich jedoch, dass die einzelnen Probenbehandlungsmaßnahmen an in die Probenbehältnisse von Mikrotiterplatten eingefüllten Proben, nämlich das Durchmischen durch Schütteln, verschiedene Wärmebehandlungsmaßnahmen, das Aufkonzentrieren und beispielsweise auch das Separieren von Inhaltsstoffen durch Magnetperlenbehandlung und dergleichen, bisher eine Reihe von Probenbehandlungsstationen erforderlich machten, welche entweder von Hand oder durch eine Mehrzahl von Roboter-Manipulatoren zu bedienen waren und demgemäss einen großen Platzaufwand und Kostenaufwand bedingten.

Durch die Erfindung soll die Aufgabe gelöst werden, eine Probenbehandlungsstation der eingangs definierten Art so auszugestalten, dass an einem Ort und mit einer Geräteeinheit die in die Probenbehältnisse einer Mikrotiterplatte eingefüllten Proben nicht nur durch Schütteln intensiv durchmischt, sondern auch einer Vakuumbehandlung unterzogen werden können, ohne dass die Mikrotiterplattenhandhabung und die automatische Probenbefüllung und Probenentnahme, beispielsweise durch eine Roboter-Pipettiereinrichtung, behindert oder unmöglich gemacht wird, und ferner ohne dass die betreffende Mikrotiterplatte durch mehrere unterschiedliche Behandlungsstationen geführt werden muss.

Die Aufgabe wird durch eine Probenbehandlungsstation mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst.

Der einer Behandlungsstation der hier angegebenen Art zugrunde liegende Konstruktionsgedanke sieht vor, die Behandlungsstation aus einem über der Gerätebasis und/oder der Schütteltischplatte aufgebauten Stapel von plattenartigen Geräteeinheiten aufzubauen, die sämtlich an ihrem Rand mit Eingriffselementen zur Zusammenwirkung mit dem Manipulator eines einzigen Roboters versehen sind und in gewünschter Auswahl aufstapelbar bzw. voneinander trennbar sind, wobei einzelne plattenartige Geräteeinheiten mit Dichtungen zur Randabdichtung gegenüber den benachbarten plattenartigen Geräteeinheiten sowie auch mit Dichtungen zur Abdichtung von Durchführungskanalanordnungen versehen sind, und diese Dichtungen in erster Linie durch Wirksamwerden eines Vakuums zwischen den plattenartigen Geräteeinheiten ihre Abdichtwirkung entfalten und bei Belüftung der Vakuumräume ein einfaches Lösen der zuvor abgedichteten plattenartigen Geräteeinheiten voneinander ermöglichen.

Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Probenbehandlungsstation sind Gegenstand der Unteransprüche.

Nachfolgend wird die Probenbehandlungsstation anhand einiger Ausführungsbeispiele unter Bezugnahme auf die Zeichnung beschrieben, in welcher:
1 eine schematische perspektivische, ausschnittsweise Darstellung einer Probenbehandlungsstation ist, wobei die Mikrotiterplatte von der Schütteltischplatte abgehoben dargestellt ist;
2 eine Ausführungsform einer Probenbehandlungsstation der hier angegebenen Art in perspektivischer, schematisch ausschnittsweiser Darstellung zeigt;
3 eine zweite Ausführungsform einer Probenbehandlungsstation in ähnlicher Darstellungsweise wie 2 wiedergibt;
4 eine perspektivische schematische, ausschnittsweise Darstellung einer Einzelheit einer Probenbehandlungsstation wiedergibt, wobei diese Einzelheit als Weiterbildung in Probenbehandlungsstationen nach den 2 oder 3 vorgesehen sein kann; und
5 eine schematische ausschnittsweise Vertikalschnittdarstellung einer Probenbehandlungsstation in der grundsätzlichen Ausbildung gemäß 3 mit einer Reihe von Ergänzungen zur Durchführung zusätzlicher Behandlungsmaßnahmen ist.
1 zeigt eine Probenbehandlungsstation mit einer Gerätebasisplatte 1, über welcher durch eine Schwenkstützkonstruktion mit einer Reihe von der Gerätebasisplatte 1 aufragenden Schwenkstützen, von denen in 1 eine bei 2 schematisch angedeutet ist, eine gegenüber der Gerätebasisplatte 1 vertikal abgestützte und in einer Horizontalebene bewegliche Schütteltischplatte 3 angeordnet ist. Zwischen der Gerätebasisplatte und der Schütteltischplatte befindet sich ein elektromagnetischer Schüttelantrieb 4 zur Horizontalbewegung der Schütteltischplatte 3 im Wesentlichen ausschließlich translatorisch gegenüber der Gerätebasisplatte 1. Der Schüttelantrieb 4, beispielsweise zur Erzeugung kreisförmiger translatorischer Bewegungen der Schütteltischplatte 3 gegenüber der Gerätebasis 1, kann, wie in der bereits zuvor erwähnten DE 200 18 633 U1 beschrieben ist, ausgebildet sein, sodass sich eine ins Einzelne gehende Beschreibung des Schüttelantriebs 4 hier erübrigt.
Bedeutsam ist jedoch, dass beispielsweise durch besondere Ausbildung der Schwenkstützen 2 oder durch federbelastete Indexstifte, die zwischen der Gerätebasisplatte 1 und der Schütteltischplatte 3 wirksam sind, oder auch durch eine in bestimmter Weise gesteuerte Erregung des elektromagnetischen Schüttelantriebs 4 während eines Ruhestandes, dafür Sorge getragen ist, dass die Schütteltischplatte 3 in einer präzisen Ruhestellung gegenüber der Gerätebasisplatte 1 stillgesetzt wird, sobald die Schüttelbewegungen der Schütteltischplatte 3 beendet sind. Die Bedeutsamkeit der Mittel zum Stillsetzen der Schütteltischplatte 3 in einer präzisen Ruhestellung ergibt sich aus der Notwendigkeit der automatischen Befüllung und Entleerung einer Vielzahl von Probenbehältnissen 7 mittels einer roboterbetätigten Pipettiereinrichtung, deren Pipetten auf die präzise positionierten Behältnismündungen treffen müssen.
Auf der Schütteltischplatte 3 befindet sich eine Mikrotiterplattenhalterung 5 in Gestalt von am Rand der Schütteltischplatte 3 angeordneten Haltewinkeln, die nahe den Ecken der Schütteltischplatte 3 angeordnet sind und zwischen sich eine Haltefläche definieren, über der eine Mikrotiterplatte 6 durch Einsetzen zwischen die Haltewinkel der Mikrotiterplattenhalterung 5 positioniert werden kann. Die Mikrotiterplattenhalterung 5 kann mit Rastmitteln auf der nach einwärts weisenden Seite der Haltewinkel oder mit elastisch nachgiebigen Wänden dieser Haltewinkel ausgestattet sein, um die Mikrotiterplatte 6 gegen einen bestimmten Reibungswiderstand oder Rastwiderstand auf die Schütteltischplatte 3 aufsetzen zu können und gegen die genannten Widerstände, beispielsweise mittels des Manipulators eines Rotors, von der Schütteltischplatte 3 abheben zu können.
Die Mikrotiterplatte 6 weist eine Vielzahl von Probenbehältnissen 7 auf, deren Innenraum mittels einer automatisch betätigten Befüllungs- und Entnahmeeinrichtung, beispielsweise einer Pipettiereinrichtung mit einer Vielzahl von Befüllungs- und Entnahmepipetten, mit Proben befüllbar bzw. nach Behandlung wieder entleerbar ist. Die roboterbetätigte und in ihrer Funktion rechnergesteuerte Pipettiereinrichtung ist in der Zeichnung aus Übersichtlichkeitsgründen nicht dargestellt, dem Fachmann jedoch auf diesem Gebiete bekannt.
Es sei hier bemerkt, dass die in der Zeichnung gewählten Größenverhältnisse und Abmessungen keinen Anspruch auf Maßstäblichkeit erheben und dass insbesondere auch die Lage und Querschnittsdimensionierung von Zuleitungen und Ableitungen für Wärmetauschmittel, Dämpfe oder Gase in der Zeichnung mitunter aus Darstellungsgründen an bestimmten Orten, insbesondere mit Bezug auf die Aufsicht, einzelner plattenartiger Geräteeinheiten gewählt ist, praktisch jedoch in einer Aufsicht der betreffenden plattenförmigen Geräteeinheit auch weit auseinanderliegend gewählt sein kann.
Die Ausführungsform nach 2 ist derart ausgebildet, dass die Evakuierplatteneinheit 8, welche die Oberseite der Mikrotiterplatte 6 überspannt, mit ihren Seitenwänden 10 nach abwärts zu einem außerhalb des Randes der Mikrotiterplatte 6 gelegenen, rundumlaufenden, nach oben weisenden Randbereich der Schütteltischplatte 3 reicht und gegenüber dieser, welche gegenüber der Umgebung strömungsmitteldicht ausgebildet ist, durch eine rundumlaufende Dichtung 11 abgedichtet werden kann. Im Randbereich der Oberseite der Schütteltischplatte 3 zwischen den Seitenrändern der Mikrotiterplatte 6 und der Innenwand der Seitenwände 10 der Evakuierplatteneinheit 8 befinden sich die Mündungsöffnung 12 eines Evakuierkanals 13 und die Mündungsöffnung 15 eines Belüftungskanals 16, wobei im Verlauf des Evakuierkanals 13 zwischen der Mündungsöffnung 12 und dem Anschluss 14 an der Gerätebasisplatte 1 ein elastisch verformbarer Kanalabschnitt 20 vorgesehen ist, und im Verlauf des Belüftungskanals 16 zwischen der Mündungsöffnung 15 und dem Anschluss 17 der Gerätebasisplatte 1 ein elastisch verformbarer Kanalabschnitt 21 vorgesehen ist. Die elastisch verformbaren Kanalabschnitte 20 und 21, welche beispielsweise die Gestalt flexibler Schlauchabschnitte haben, dienen zum Herstellen der Vakuumverbindung bzw. Belüftungsverbindung unter Ausgleich der horizontalen Schüttelbewegungen zwischen der Gerätebasisplatte 1 und der Schütteltischplatte 3 bei in Betrieb befindlichem Schüttelantrieb 4.
Gemäß 2 sind an den Seitenrändern der Mikrotiterplatte 6 und an den Seitenwänden 10 der Evakuierplatteneinheit 8 Roboter-Manipulator-Angriffsorgane 18 bzw. 19 vorgesehen, welche für die Zusammenwirkung mit dem Manipulator eines einzigen Roboters bestimmt sind.
3 zeigt eine Ausführungsform, bei der die Evakuierplatteneinheit 8 in Aufsicht im Wesentlichen mit der Mikrotiterplatte 6 fluchtet und gegenüber deren die Mündungen der Probenbehältnisse 7 umgebenden, nach oben weisenden Rand mittels einer Dichtung 11 am unteren Rand der Seitenwände 10 abgedichtet werden kann, sobald der Innenraum der Evakuierplatteneinheit 8 evakuiert wird.
In einem nicht von den Mündungen der Probenbehältnisse 7 eingenommenen Bereich der Mikrotiterplatte 6 ist diese mit Durchführungskanalabschnitten versehen, deren obere Enden von den wiederum mit 12 und 15 bezeichneten Mündungsöffnungen gebildet sind, und die mit entsprechenden Durchführungskanalabschnitten fluchten und über Ringdichtungen in der Trennfläche abgedichtet sind, wobei diese weiteren Durchführungskanalabschnitte nach abwärts durch die Schütteltischplatte 3 verlaufen. Diese durch die Schütteltischplatte 3 verlaufenden Durchführungskanalabschnitte gehen dann in die flexiblen Kanalabschnitte 20 bzw. 21 des Evakuierkanals 13 bzw. des Belüftungskanals 16 über, um die Schüttelbewegungen zwischen der Gerätebasisplatte 1 und der Schütteltischplatte 3 auszugleichen, derart, dass wiederum schließlich die Mündungsöffnung 12 mit dem Anschluss 14 für die Vakuumquelle und die Mündungsöffnung 15 mit dem Anschluss 17 für die Belüftungsquelle in Verbindung gesetzt werden. Im Übrigen entsprechen Aufbau und Wirkungsweise der Ausführungsform nach 3, auch bezüglich der Roboter-Manipulator-Angriffsorgane 18 und 19, dem Aufbau bzw. der Wirkungsweise den zuvor beschriebenen Ausführungsform.
Es sei hier angemerkt, dass aus Gründen der übersichtlichen Darstellung die Vertikalabmessungen insbesondere der Evakuierplatteneinheit 8 und auch der Schütteltischplatte 3 stark übertrieben dargestellt sind. Praktisch ist jedenfalls darauf Wert gelegt, dass der Schwerpunkt der durch den Schüttelantrieb 4 translatorisch bewegten Massen vergleichsweise wenig über den Schüttelantrieb 4 aufragt, um ein durch Trägheitskräfte bewirktes Aufkippen des Schütteltisches und darauf angeordneter plattenförmiger Bauteile und Massen zu vermeiden.
Zu den Ausführungsformen nach den 2 und 3 sowie auch den nachfolgend zu beschreibenden Ausführungsformen ist allgemein noch zu sagen, dass selbstverständlich zwischen den aufeinandersetzbaren bzw. voneinander abhebbaren plattenförmigen Geräteeinheiten Indexmittel zur präzisen Ausrichtung vorgesehen sind, etwa Indexstifte und Index-Bohrungen, übergreifende Flanschteile und dergleichen, wobei aber in den Zeichnungen diesbezügliche Einzelheiten weitestgehend zur Vereinfachung der Darstellung weggelassen sind.
Anstelle der Wärmezufuhr zu den Proben über das Flächenheizelement 24, die Wärmeverteilungsplatte 25 und die Wärmeübertragungsnoppen 26 sowie die Wärmeübertragungsschicht 27 oder aber auch zusätzlich zu diesem Heizsystem kann ein Temperieren, Erhitzen oder Abkühlen der Proben in den Probenbehältnissen 7 durch eine in 4 schematisch gezeigte Anordnung vorgenommen werden. Bei der Ausbildung des Heizsystems der Probenbehandlungsstation der hier angegebenen Art gemäß 4 hat die Mikrotiterplatte 6 auf dem Niveau der Probenbehältnis-Mündungsöffnungen eine durchgehende Probenbehältnis-Verbindungsplatte 46 und auf dem Niveau der Probenbehältnis-Unterenden ist entweder ein dichter Abschluss durch die Auflage auf eine elastisch nachgiebige Matte gegeben oder auch auf diesem Niveau ist eine durchgehende Probenbehältnis-Verbindungsplatte 46 vorgesehen, wobei der Raum um die einzelnen Probenbehältnisse 7 herum nach oben und nach unten sowie auch längs der seitlichen Ränder der Mikrotiterplatte 6 abgedichtet ist. Über eine außerhalb des Bereiches der Probenbehältnisse 7 nach unten aus der Mikrotiterplatte 6 ausmündende und durch die Schütteltischplatte 3 reichende Durchführungskanalanordnung 47 bzw. 48 sowie über flexible Leitungsverbindungen 49 bzw. 50 zur Gerätebasisplatte 1 hin ist der abgeschlossene Raum seitlich um die Pro benbehältnis-Außenwände 7 herum mit einem Heizmittelkreislauf oder einem Kühlmittelkreislauf steuerbar verbindbar, wobei der äußere Teil des Heizmittelkreislaufs bzw. Kühlmittelkreislaufs in 4 mit 51 bezeichnet ist.
Durch mehrere strichpunktierte Linien 52 sind in 4 Strömungsleitwände schematisch angedeutet, die in den Räumen zwischen den Probenbehältnissen 7 und der oberen und unteren Probenbehältnis-Verbindungsplatte eingebaut sind, um eine weitestgehend gleichmäßige Umströmung der Außenwände der einzelnen Probenbehältnisse und damit eine von Probenbehältnis zu Probenbehältnis im wesentlichen gleichförmige Wärmeübertragung zwischen den Proben und dem Wärmetauschmittel zu erreichen. Wird das Heizsystem gemäß 4 zusätzlich zu einem weiteren Heizsystem in einer Probenbehandlungsstation eingesetzt, so zeigt es sich, dass eine individuelle Temperierung, Kühlung und Heizung verschiedener Niveaus der Füllhöhe der Probe in den Probenbehältnissen 7 nach einem vorbestimmten Programm beliebig vorgenommen werden kann.
5 zeigt eine praktische Ausgestaltung einer Probenbehandlungsstation der hier angegebenen Art gemäß der grundsätzlichen Konstruktion nach 3, wobei hier allerdings auf der Mikrotiterplatte 6 eine mit dieser fest verbundene Mündungskanalplatte 53 angeordnet ist, die mit der Mikrotiterplatte fest verbunden, beispielsweise verschweißt ist. Auf dem Niveau der Ausmündungen der Probenbehältnisse 7 der Mikrotiterplatte 6 befindet sich eine Probenbehältnis-Verbindungsplatte 54 und von der Mündungskanalplatte 53 ragen Kanalansätze 55 einstückig zu den einzelnen Probenbehältnissmündungen. Die Kanalansätze 55 haben die Gestalt von Rohrflaschen mit unteren, einstückig angeformten Schwappschutzringen 56 mit pyramidenstumpfförmigem Ringquerschnitt. Die von der Mündungsöffnung der Probenbehältnisse 7 nach einwärts gerichteten Schwappschutzringe 56 bewirken, dass auch bei vergleichsweise größerer Füllhöhe der Proben in den Probenbehältnissen 7 der Probeinhalt bei kräftigen Schüttelbewegungen der Schütteltischplatte 3 bzw. der Mikrotiterplatte 6 nicht aus dem jeweiligen Probenbehältnis 7 herausgeschleudert wird.
Zwischen der oberen Probenbehältnis-Verbindungsplatte 54 der Mikrotiterplatte 6 und der Unterseite der Mündungskanalplatte 53 ist ein die Mündungskanalansätze umgebendes und seitlich längs der oberen Ränder der Mikrotiterplatte 6 abgedichtetes Kanalsystem 57 gebildet, das über eine durch die Mikrotiterplatte 6 hindurch und durch die Schütteltischplatte 3 hindurch reichende Durchführungskanalanordnung 58 bzw. 59 sowie über flexible Leitungsverbindungen 60 bzw. 61 zur Gerätebasisplatte 1 hin steuerbar an den äußeren Teil 62 eines Kühlmittelkreislaufs anschließbar ist. Der Wärmeentzug im Bereich der Mündungsöffnung der Probenbehältnisse 7 bewirkt bei bestimmten Behandlungsmaßnahmen eine Verminderung des Probenverlustes durch ungewünschtes Abdampfen und kann auch dazu beitragen, eine Probenüberhitzung zuverlässig zu vermeiden, da das Kanalsystem bzw. die Räume 57 unabhängig von den übrigen Wärmetauscheinrichtungen willkürlich rasch mit Kühlmittel beaufschlagt werden kann.
Auf den oberen Rand der Mündungskanalplatte 53 ist abdichtend die Evakuierplatteneinheit 8 aufgesetzt, deren Innenraum über eine die Mündungskanalplatte 53, die Mikrotiterplatte 6 und die Schütteltischplatte 3 durchdringende Durchführungskanalanordnung 58, 59 sowie über flexible Leitungsabschnitte 60, 61 mit einem Vakuumanschluss bzw. Belüftungsanschluss der Gerätebasisplatte 1 verbunden ist, in ganz entsprechender Weise, wie dies für die Ausführungsform nach 3 beschrieben wurde.
Gemäß einem sehr vorteilhaften Merkmal der Ausführungsform nach 5 ist die Mündungskanalplatte 53 auf ihrer Oberseite mit einer Reihe von Stütznoppen 63 versehen, gegen welche sich der Deckel 9 (2) der Evakuierplatteneinheit 8 abstützen kann, wenn der Innenraum der Evakuierplatteneinheit 8 evakuiert wird und der Deckel 9 das Bestreben hat, sich durchzubiegen.
Eine entsprechende Anordnung von Stütznoppen kann auch auf der Oberseite der Probenbehältnis-Verbindungsplatte 54 der Mikrotiterplatte 6 bei der Ausführungsform nach den 2 und 3 vorgesehen sein. Sind solche Stütznoppen 63 auf der Oberseite der Mikrotiterplatte 6 gemäß 2 vorgesehen, so haben diese Stütznoppen 63 den zusätzlichen Vorteil, dass bei sich unter Vakuumeinwirkung leicht nach unten durchwölbendem Deckel 9 die Mikrotiterplatte 6 durch eine zusätzliche Haltekraft gegen die Oberseite der Schütteltischplatte 3 gedrückt wird und so eine zusätzliche Fixierung während des Schüttelbetriebes erfährt.
Bestimmte Proben oder bestimmte Suspensionsträgerflüssigkeiten oder Lösungsmittel haben solche Konsistenz bzw. Zähigkeit, dass selbst bei hohen Schüttelfrequenzen keine ausreichende Durchmischung mehr erzielt werden kann. Auch kleine Probenbehältnisse bedingen aufgrund von Oberflächen- und Trennflächenerscheinungen oft eine erschwerte Durchmischung. In diesen Fällen kann es zweckmäßig sein, in die einzelnen Probenbehältnisse 7 einer Mikrotiterplatte 6 Rührorgane in miniaturisierter Ausführung einzuführen. Gemäß einer in der Zeichnung nicht gezeigten Ausführungsform kann an der nach unten weisenden Wand des Deckels 9 der Evakuierplatteneinheit 8 oder an der Unterseite einer an dieser vorgesehenen Blasdüseneinheit eine Matrixanordnung von Rührstiften 65 vorgesehen sein, wobei die Matrixanordnung im zusammengesetzten Zustand der Probenbehandlungsstation auf solchem Niveau an der Evakuierplatteneinheit 8 angeordnet ist, dass bei an Vakuum angeschlossener und gegen die Gerätebasisplatte 1 abgedichteter Evakuierplatteneinheit 8 die einzelnen je einem Probenbehältnis 7 der Mikrotiterplatte 6 zugeordneten Rührstifte 65 mit ihren unteren Enden in die zuge hörigen Probenbehältnissen 7 reichen, ohne den Boden der Probenbehältnisse 7 zu berühren. Die Lage der Rührstifte 65 innerhalb der Matrixanordnung ist so gewählt und die Antriebsamplitude des Schüttelantriebs 4 wird so eingestellt, dass die Rührstifte 65 im Betrieb und natürlich auch im Ruhezustand die Wände der Probenbehältnisse 7 nicht berühren. Die Rührwirkung kommt dadurch zustande, dass bei stillstehenden Rührstiften 65 sich die Probenbehältnisse 7 zusammen mit ihrem Probeninhalt translatorisch kreisend um die Rührstifte 65 bewegen.
Bei der in 5 gezeigten Ausführungsform ist auf die Mikrotiterplatte 6 eine mit Vakuum-Durchgriffsöffnungen versehene Rührstiftplatte 64 durch einen Roboter-Manipulator abnehmbar oder aufsetzbar aufgelegt, welche eine Matrixanordnung nach abwärts reichender, je einem Probenbehältnis 7 zugeordneter Rührstifte oder Rührlöffel 65 trägt. Die Rührstiftplatte 64 liegt lose auf der Oberseite der Mündungskanalplatte 53 auf, wobei die Vakuum-Durchgriffsöffnungen der Rührstiftplatte 64 und Durchbrüche in den Rührlöffeln 65 die Möglichkeit geben, ohne Abnehmen der Rührstiftplatte 64 nach Trennen der Evakuierplatteneinheit 8 von dem übrigen Gerät die Probenbehältnisse 7 durch eine Pipettiereinrichtung zu befüllen bzw. zu entleeren. Die Rührstiftplatte 64 trägt Indexmittel, beispielsweise Indexdurchbrüche, und von der Mikrotiterplatte 6 oder von der Mündungskanalplatte 53 ragen Gegen-Indexmittel, etwa in Gestalt der Stütznoppen 63 auf, derart, dass bei Schüttelbewegungen der Schütteltischplatte 3 und damit der Mikrotiterplatte 6 und der Mündungskanalplatte 53 die Rührstiftplatte 64 innerhalb eines bestimmten Spiels aufgrund ihrer trägen Masse Relativbewegungen zur Mikrotiterplatte 6 ausführt und somit die Rührlöffel 65 Bewegungen in den Probenbehältnissen 7 ausführen und den Probeninhalt innig durchmischen, wobei dafür Sorge getragen ist, dass aufgrund der Bemessung des Spiels zwischen der Rührstiftplatte 64 und der Mündungskanalplatte 57 bzw. der Mikrotiterplatte 6 die Rührlöffel 65 weder am Boden noch an den Innenwänden der Probenbehältnisse 7 anlaufen.
Der Fachmann erkennt, dass die in 5 gezeigte Ausführungsform auch noch dahingehend weitergebildet werden kann, dass über der Evakuierplatteneinheit 8 eine dicht auf diese aufsetzbare und von ihr wieder abnehmbare Blasdüseneinheit vorgesehen wird. Von der Blasdüsen-Platteneinheit aus ist dann wiederum getrennt von den anderen in 5 gezeigten Kanalverbindungen eine gesonderte Durchführungskanalanordnung durch die Mündungskanalplatte 57, durch die Mikrotiterplatte 6 und durch die Schütteltischplatte 3 zu flexiblen Leitungsverbindungen zu Anschlüssen der Gerätebasisplatte 1 zu führen, um die Blasdüsen-Platteneinheit an eine Quelle für ein Blasgas oder Inertgas anschließen zu können.
5 zeigt weiterhin die Möglichkeit auf, in den Probenbehältnissen 7 der Mikrotiterplatte 6 eine Durchmischung oder Separation mittels Magnetperlen, insbesondere mittels beschichteter Magnet perlen, vorzunehmen. Zu diesem Zwecke ist auf die Schütteltischplatte 3, und, genauer gesagt, auf die mit den Wärmeübertragungsnoppen 26 versehene Wärmeverteilungsplatte 25 eine Dauermagnetsockel-Verbindungsplatte 66 aufgelegt, welche mit einer Matrixanordnung von Durchbrüchen versehen ist, durch die die Wärmeübertragungsnoppen 26 der Wärmeverteilungsplatte 25 hindurchreichen. Von der Dauermagnetsockel-Verbindungsplatte 66 ragen in den Bereich zwischen einer jeweiligen Vierergruppe von Behältnis-Unterenden Dauermagnetsockel 67 nach aufwärts, die an ihren oberen Enden Dauermagnetringe 68 tragen. Die Dauermagnet-Verbindungsplatte 66 ist wiederum mit Roboter-Manipulator-Angriffsorganen versehen, derart, dass sie auf die Schütteltischplatte 3 bzw. auf die Wärmeverteilungsplatte 25 mit den Wärmeübertragungsnoppen 26 roboterbetätigt aufgesetzt werden kann, bevor über die Dauermagnetsockel-Verbindungsplatte 66 dann die Mikrotiterplatte 6 mit der Mündungskanalplatte 57 und über diese dann die Evakuierplatteneinheit 8 gesetzt wird, letzteres gegebenenfalls erst nach roboterbetätigtem Auflegen der Rührstiftplatte 64.
In 5 sind durch den Dauermagnetring 68 aus den Proben der vier benachbarten Probenbehältnisse 7 separierte Magnetperlenansammlungen an der Probenbehältniswand mit 69 bezeichnet.
Zur Ausbildung der Ausführungsform nach 5 sei noch Folgendes angemerkt:
Auf der Schütteltischplatte 3, welche eine thermisch isolierende Schicht enthalten kann, befindet sich ein Flächenheizelement 24, und auf diesem eine Wärmeverteilungsplatte 25, von der, einstückig an die Wärmeverteilungsplatte 25 angeformt, Wärmeübertragungsnoppen in Gestalt zylindrischer Stifte 26 aufragen. Die Wärmeübertragungsnoppen 26 bilden auf der Wärmeverteilungsplatte 25 eine Matrixanordnung, welche mit der Matrixanordnung von Probenbehältnissen 7 der Mikrotiterplatte 6 übereinstimmt, derart, dass jeweils eine nach aufwärts weisende Oberfläche der Wärmeübertragungsnoppen 26 der Bodenfläche eines Probenbehältnisses 7 gegenübersteht.
Das Flächenheizelement 24 ist über durch eine Leitungsdurchführung verlegte flexible elektrische Zuleitungen zum Ausgleichen der Relativbewegungen zwischen der Gerätebasisplatte 1 und der Schütteltischplatte 3 mit einem Anschluss der Gerätebasisplatte 1 zum Zuleiten elektrischer Heizenergie zum Flächenheizelement 24 verbunden.

Claims

Probenbehandlungsstation, welche Folgendes enthält: eine Gerätebasisplatte (1); eine gegenüber dieser vertikal abgestützte (2) und in einer Horizontalebene bewegliche Schütteltischplatte (3); einen zwischen diesen beiden Platten angeordneten und mit ihnen gekoppelten Schüttelantrieb (4) zur Horizontalbewegung der Schütteltischplatte (3) im Wesentlichen ausschließlich translatorisch, mit Mitteln zur Stillsetzung der Schütteltischplatte (3) in einer präzisen Ruhestellung; eine auf der Schütteltischplatte (3) vorgesehene Mikrotiterplattenhalterung (5); und eine in die Halterung entnehmbar eingesetzte, eine Vielzahl von Probenbehältnissen (7) aufweisende Mikrotiterplatte (6), deren Probenbehältnisse mittels einer automatisch betätigten Befüllungs- und Entnahmeeinrichtung mit Proben befüllbar oder entleerbar sind, dadurch gekennzeichnet, dass über der Mikrotiterplatte (6) eine diese überspannende Evakuierplatteneinheit (8) abnehmbar angeordnet ist, die so abdichtbar ausgebildet ist, dass sie in allen Probenbehältnissen (7) der Mikrotiterplatte (6) ein Vakuum zu erzeugen gestattet, und die über Anschlüsse (14, 17) der Gerätebasisplatte (1) steuerbar mit einer Vakuumquelle bzw. einer Belüftungsquelle verbindbar ist; wobei entweder die Evakuierplatteneinheit (8) seitliche Wände (10) aufweist, deren unterer Rand gegenüber der gasdicht zur Umgebung hin ausgebildeten Schütteltischplatte (3) um den Mikrotiterplatten-Seitenrand herum lösbar dicht abschließt, und dass der Innenraum der Evakuierplatteneinheit (8) über eine die Schütteltischplatte (3) durchdringende Durchführungskanalanordnung (12, 13, 15, 16) und über flexible Leitungsabschnitte (20, 21) zur Gerätebasisplatte (1) mit der Vakuumquelle oder der Belüftungsquelle steuerbar verbindbar ist; oder wobei die Evakuierplatteneinheit (8) seitliche Wände (10) aufweist, deren unterer Rand gegenüber einem sämtliche Probenbehältnis-Mündungsöffnungen umschließenden Dichtrand der Mikrotiterplatte (6) lösbar dicht abschließt, und dass der Innenraum der Evakuierplatteneinheit (8) über eine die Mikrotiterplatte (6) und die Schütteltischplatte (3) durchdringende Durchführungskanalordnung (12, 13, 15, 16) und über flexible Leitungsabschnitte (20, 21) zur Gerätebasisplatte (1) mit der Vakuumquelle oder der Belüftungsquelle steuerbar verbindbar ist, und wobei die Mikrotiterplatte (6) und die Evakuierplatteneinheit (8) einen über der Gerätebasisplatte (1) und/oder der Schütteltischplatte (3) aufgebauten Stapel von plattenartigen Geräteeinheiten (1, 3, 6, 8) bilden, die sämtlich an ihrem Rand mit Eingriffselementen (18, 19) zur Zusammenwirkung mit dem Manipulator eines Roboters versehen sind und in gewünschter Auswahl aufstapelbar oder voneinander trennbar sind, wobei einzelne plattenartige Geräteeinheiten mit Dichtungen (11) zur Randabdichtung gegenüber den benachbarten plattenartigen Geräteeinheiten sowie auch mit Dichtungen zur Abdichtung von Durchführungskanalanordnungen (12, 13, 15, 16) versehen sind.
Probenbehandlungsstation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass den unteren Enden der Probenbehältnisse (7) Wärme von einer auf der Schütteltischplatte (3) vorgesehenen elektrischen Flächenheizeinrichtung (24) zuführbar ist, die über flexible Leitungen mit einem Leitungszuführungsanschluss der Gerätebasisplatte (1) verbunden ist.
Probenbehandlungsstation nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Flächenheizeinrichtung auf der Schütteltischplatte (3) eine über einem Flächenheizelement angeordnete metallische Wärmeverteilungsplatte (25) aufweist, von der einstückig Wärmeübertragungsnoppen (26) aufragen, die jeweils dem unterem Ende eines zugehörigen Probenbehältnisses (7) zugeordnet sind.
Probenbehandlungsstation nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich zwischen den Wärmeübertragungsnoppen (26) und den Probenbehältnis-Unterenden eine durchgehende, nachgiebige Wärmeübertragungsschicht (27), insbesondere in Gestalt einer wärmeleitenden Schaumstoffmatte, befindet.
Probenbehandlungsstation nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Raum über der Wärmeverteilungsplatte (25) und unter der Wärmeübertragungsschicht (27) um die Wärmeübertragungsnoppen (26) herum längs der seitlichen Schütteltischplattenränder abgedichtet ist und über eine die Wärmeverteilungsplatte (25), das Flächenheizelement (24) und die Schütteltischplatte (3) durchdringende Durchführungskanalanordnung (47, 48, 58, 59) sowie flexible Leitungsabschnitte (49, 50, 60, 61) zur Gerätebasisplatte (1) hin steuerbar an einen Kühlmittelkreislauf anschließbar ist.
Probenbehandlungsstation nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrotiterplatte (6) auf dem Niveau der Probenbehältnis-Unterenden und/oder auf dem Niveau der Probenbehältnis-Mündungsöffnungen eine durchgehende Probenbehältnis-Verbindungsplatte (46, 54) aufweist, dass der Raum um die einzelnen Probenbehältnisse (7) herum oberhalb oder unterhalb der Probenbehältnis-Verbindungsplatte (46, 54) sowie längs der seitlichen Mikrotiterplattenränder abgedichtet ist und über eine bis zur Unterseite der Schütteltischplatte (3) reichende Durchführungskanalanordnung (47, 48) sowie über flexible Leitungen (49, 50) zur Gerätebasisplatte (1) hin steuerbar an einen Heizmittelkreislauf und/oder einen Kühlmittelkreislauf anschließbar ist.
Probenbehandlungsstation nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sich über der oder einer die Probenbehältnisse (7) auf dem Niveau ihrer Mündungsöffnungen verbindenden Probenbehältnis-Verbindungsplatte (46, 54) eine mit der Mikrotiterplatte (6) fest verbundene Mündungskanalplatte (53) befindet, von der einstückig insbesondere mit unteren Schwappschutzringen (56) versehene Kanalansätze (55) zu den einzelnen Probenbehältnismündungen reichen, und dass der Raum über der Probenbehältnis-Verbindungsplatte (46, 54) und unter der Mündungskanalplatte (53) um die einzelnen Kanalansätze (55) herum längs der seitlichen Mikrotiterplattenränder abgedichtet ist und über eine durch die Mikrotiterplatte (6) hindurch schließlich bis unter die Schütteltischplatte (3) reichende Durchführungskanalanordnung (58, 59) und flexible Leitungsabschnitte (60, 61) zur Cerätebasisplatte (1) hin steuerbar an einen Kühlmittelkreislauf (51, 62) anschließbar ist.
Probenbehandlungsstation nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass über der Evakuierplatteneinheit (8) eine Blasdüsenplatteneinheit mit einender Zahl der Probenbehältnisse (7). der Mikrotiterplatte (6) entsprechenden Anzahl von Blasdüsen vorgesehen ist, deren Düsenkanäle, jeweils auf die entsprechende Probenbehältnismündung ausgerichtet, eine der Mikrotiterplatte zugekehrte Wand der Evakuierungsplatteneinheit durchdringen und sämtlich mit einem Blasmittel-Zuführungsraum oder einem Blasmittel-Zuführungskanalsystem verbunden sind, der oder das steuerbar mit einer Blasgasquelle verbunden ist.
Probenbehandlungsstation nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass auf der Oberseite der Mikrotiterplatte (6) oder auf der Oberseite einer darauf aufgesetzten Mündungskanalplatte (53) zwischen Probenbehältnismündungen gelegene Stütznoppen (63) aufragen, gegen die sich die nach unten weisende Wandfläche der Deckenwand der Evakuierplatteneinheit (8) bei Vakuumeinwirkung auf deren Innenraum abstützt.
Probenbehandlungsstation nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrotiterplatte (6), welche Indexmittel aufweist, auf eine mit Vakuum-Durchgriffsöffnungen versehene Rührstiftplatte (64) abnehmbar aufgesetzt ist, welche eine Matrixanordnung nach abwärts weisender, je einem Probenbehältnis (7) zugeordneter Rührstifte oder Rührlöffel (65) trägt, die bei auf der Mikrotiterplatte (6) aufliegender Rührstiftplatte (64) mit deren unteren Enden in die zugehörigen Probenbehältnisse (7) reichen, ohne deren Boden zu berühren, wobei die Rührstiftplatte (64) mit den Indexmitteln der Mikrotiterplatte (6) über ein horizontales Bewegungsspiel zusammenwirkende Cegen-Indexmittel aufweist, und die Lage der Rührstifte (65) in der Matrixanordnung und das horizontale Bewegungsspiel so gewählt sind, dass im Betrieb und im Ruhestand des Schüttelantriebs (4) die Rührstifte (65) nicht in Berührung mit den Probenbehältnis-Innenwänden kommen, und wobei die träge Masse der Rührstifte (65) und ihre Reibverbindung zur Mikrotiterplatte (6) so bemessen sind, dass im Betrieb des Schüttelantriebs (4) die Rührstiftplatte (64) innerhalb des genannten horizontalen Bewegungsspiels Relativbewegungen gegenüber der Mikrotiterplatte (6) ausführt.
Probenbehandlungsstation nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Rührstifte (65) eine auf die Probenbehältnismündungen der Mikrotiterplatte (6) ausgerichtete Matrixanordnung von Durchbrüchen aufveist, von deren Berandung die Rührstifte oder Rührflügel (65) jeweils nach abwärts ragen, und welche zum Befüllen und Entleeren der Probenbehältnisse (7) ohne Abnahme der Rührstiftplatte (64) von der Mikrotiterplatte (6) dienen.
Probenbehandlungsstation nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei welcher die Mikrotiterplatte (6) auf dem Niveau der Probenbehältnis-Unterenden und/oder auf dem Niveau der Probenbehältnis-Mündungsöffnungen eine Probenbehältnis-Verbindungsplatte (46, 54) aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass im Bereich zwischen einer jeweiligen Vierergruppe von Probenbehältnis-Unterenden oder von Probenbehältnis-Mündungsöffnungen Dauermagnetsockel-Durchtrittsöffnungen vorgesehen sind, und dass eine Dauermagnetsockel-Matrixanordnung sich entweder unter der Mikrotiterplatte (6) oder über der Mikrotiterplatte (6) befindet, deren Dauermagnetsockel (67) entweder von unten nach aufwärts oder von oben nach abwärts durch die Dauermagnet-Durchtrittsöffnungen in die Räume zwischen den Vierergruppen von Probenbehältnissen (7) einschiebbar sind.
Probenbehandlungsstation nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Dauermagnetsockel (67) von einer Dauermagnetsockel-Verbindungsplatte (66) wegragen, die unter oder über der Mikrotiterplatte (6) von dieser trennbar angeordnet ist.
Probenbehandlungsstation nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass relativ zu der Gerätebasisplatte (1) und der darauf abgestützten Schütteltischplatte (3) die Mikrotiterplatte (6), eine oder die gegebenenfalls unter oder über dieser angeordnete Dauermagnetsockelplatte, eine oder die gegebenenfalls die Mikrotiterplatte (6) überspannende Evakuierplatteneinheit (8) Roboter-Manipulator-Angriffsorgane (18, 19) zur Zusammenwirkung mit dem Manipulator eines Roboters aufweisen und in gewünschter Auswahl aufstapelbar bzw. voneinander trennbar sind.