DE102022115870A1 - Mechanochemisches Verfahren zur lösungsmittelfreien Fries-Umlagerung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein chemisches Syntheseverfahren, dass auf Lösungsmittel verzichten kann, zur Herstellung von Produkten der Fries-Umlagerung.Es handelt sich um ein mechanochemisches Verfahren zur lösungsmittelfreien Herstellung von Hydroxyarylketonen, Aminoarylketonen, Hydroxyarylsulfinylen und/oder Hydroxyarylsulfonylen, oder deren Salze mit Hilfe der Fries-Umlagerung,mit den Schritten:a) Bereitstellen zumindest einer Ausgangsverbindung der Formel (I)b) direktes Vermahlen der Ausgangsverbindung aus Schritt a) mit einer Säure zu der Verbindung nach Formel (ll)durch energieübertragendes Inkontaktbringen aller vorliegenden Verbindungen mit einem Formkörper.Das Herstellungsverfahren eignet sich insbesondere zur großtechnischen Herstellung der Hydroxyarylketone, Aminoarylketone, Hydroxyarylsulfinyle oder Hydroxyarylsulfonyle. Ebenfalls beschrieben ist die Verwendung einer Vorrichtung und die Verwendung einer Ausgangsverbindung der Formel (I) in diesem Verfahren.

Description

• Technisches Gebiet
• Die Erfindung betrifft ein mechanochemisches Syntheseverfahren zur Herstellung von Produkten der Fries-Umlagerung, dass auf Lösungsmittel verzichten kann.
• Stand der Technik
• Die Fortschritte in der chemischen Industrie waren einige der einflussreichsten Treiber der Zivilisation und führten zu einer Verbesserung des Lebensstandards. Oft sind sie aber verbunden mit einer hohen Umweltbelastung. 1998 entfielen auf die chemische Industrie ~7 % der weltweiten CO₂-Emissionen. In Amerika (1989) produzierte die chemische Industrie 21,5 % der nicht gefährlichen Abfälle und 91 % des gefährlichen Abfalls insgesamt.
• Weltweit erhöht sich das Bewusstsein für ökologischere Prozesse. Spürbare Auswirkungen der Umweltschäden unterstreichen die Notwendigkeit, umweltverträglichere Industriesynthesen zu entwickeln.
• Die Prinzipien der sogenannten Grünen Chemie zielen darauf ab, Effizienz und Nachhaltigkeit zu maximieren bei gleichzeitiger Minimierung der Schäden für Mensch und Umwelt. Lösungsmittel wirken unverhältnismäßig stark schädlich auf die Umwelt. Bei vielen chemischen Prozessen fallen Abfälle an und große Mengen Energie werden verbraucht, nicht von den Reaktanten selbst, sondern von dem, was nicht reagiert, dem Lösungsmittel. In einer chemischen Reaktion spielt das Lösungsmittel jedoch keine rein passive Rolle. Denn Lösungsmittel können die Reaktivität, Selektivität und Reaktionsgeschwindigkeit stark beeinflussen. Lösungsmittel werden oft in Mengen verwendet, die die Menge an Reagenzien weit übersteigen. Viel Energie geht lediglich dafür verloren, das Lösungsmittel zu erhitzen, zu bewegen oder zu entfernen. Bei der Reaktion wird das Lösungsmittel oft direkt entsorgt oder muss vor einer Wiederverwendung erst gereinigt werden, beispielsweise durch energieintensive Prozesse wie Destillation oder Filtration. Die Toxizität und Entflammbarkeit der meisten organischen Lösungsmittel machen sie außerdem zu einem ernsthaften Gesundheitsrisiko.
• Eine interessante Herangehensweise ist das Reduzieren der Lösungsmittel während der Reaktion. Dies bringt mehrere neue Herausforderungen mit sich. Bei vielen festen Substraten und festen Reaktanten ist die Herstellung einer homogenen Mischung schwierig.
• Es ist auch möglich, die Reaktanten zu schmelzen. Nachteilig ist, dass dies bei zahlreichen Stoffen zur Zersetzung oder Bildung ungewollter Nebenprodukte führt.
• Die Mechanochemie ist ein Forschungsgebiet, das die chemischen Veränderungen von Materialien unter Einfluss kinetischer Stöße, Scherkräfte oder Reibung untersucht. Mechanochemische Reaktionen benötigen keine Lösungsmittel. Der Mangel an Lösungsmitteln ermöglicht allerdings die Umsetzung von Reaktanten mit geringer Löslichkeit, wodurch neue Substrate für Reaktionen erschlossen werden können. Die Reagenzien sind weniger verdünnt als bei vielen lösemittelbasierten Reaktionen.
• Ein Teilbereich der mechanochemischen Reaktionen kleiner Moleküle sind die mechanochemischen Umlagerungsreaktionen. Bei einer Umlagerungsreaktion entsteht ein Strukturisomer des Substrats durch eine Umlagerung von Atomen oder funktionellen Gruppen.
• Die Fries-Umlagerung ist klassischerweise eine Umlagerung eines Arylesters zu Hydroxyarylketonen (gezeigt in 1) bzw. einer Acetanilid-Verbindung zu Aminoarylketonen oder einer Sulfinat-Verbindung zu Hydroxysulfinylen, entsprechend.
• Die Reaktion wird bekanntermaßen durch Bronstedt- oder Lewis-Säuren katalysiert und in Lösungsmitteln mit dem entsprechenden Ausgangsstoff in starker Verdünnung durchgeführt. Allerdings muss hierfür die Reaktion erhitzt werden, wodurch sich das o/p-Verhältnis (unerwünscht) zum ortho-substituierten Reaktionsprodukt verschiebt. Die Fries-Umlagerung kann bei der Herstellung verschiedener Pharmazeutika verwendet werden. Beispielsweise Paracetamol, ein weit verbreitetes Schmerz- und Fiebermittel, kann über die Fries-Umlagerung synthetisiert werden. Weitere bedeutsame mittels der Fries-Umlagerung herstellbare Arzneimittel sind Salbutamol (Sympathomimetikum), Octopamin (Sympathomimetikum), Sotalol (Betablocker), Bamethan (Vasodilatator) und Dyclonin (topisches Anästhetikum). Alle oben genannten Arzneimittel leiten sich von 4-Hydroxyacetophenonen ab (Substanzklasse im folgenden Schema rechts), die über die Fries-Umlagerung aus dem entsprechenden Phenylacetat (Schema links) hergestellt werden kann.

  
• Bei niedrigeren Temperaturen dominiert typischerweise das para-Produkt, während bei höheren Temperaturen das ortho-Produkt überwiegt. Polare Lösungsmittel erhöhen die para-Produktbildung.
• Nachteiliger Weise sind aufgrund der Verdünnung im Lösungsmittel hohe Mengen des sauren Katalysators notwendig.
• Eine Reaktion in der Gasphase würde zwar Lösungsmittel vermeiden, aber es wäre eine noch höhere Reaktionstemperatur nötig, um die Reaktanten in die Gasphase zu überführen und darin zu halten, wobei diese hohe Temperatur die Katalysatoren desaktiviert, durch Verkokung oder andere Prozesse.
• Beide Varianten, die Reaktionsführung in flüssiger Phase, d.h. mit Lösungsmitteln, als auch die Reaktionsführung in der Gasphase benötigen eine externe Wärmezufuhr.
• Moghaddam et al. (1999) offenbaren nun eine lösungsmittelfreie Synthese verschiedener Verbindungen mittels Fries-Umlagerung unter Nutzung von Mikrowellenstrahlung und einem aufwendig hergestellten Hilfsmittel (solid-support-Katalysator aus AlCl₃ und ZnCl₂ zusammen). Das Hilfsmittel wird in einem spezifischen Verhältnis zum Ausgangsstoff eingesetzt (Hilfsmittel:Ausgangsstoff = 3:1 wt/wt). Das Hilfsmittel setzt sich zusammen aus SiO₂ (silica), AlCl₃*6H₂O und ZnCl₂, die zusammen ein gelartiges Material bilden, welches im Vakuum getrocknet werden muss, bei 120°C über Nacht stehen soll und die erhaltenen Granulen sind zu mahlen, durch Erhitzen auf 230°C im Vakuum zu aktivieren. Schlussendlich ist das so hergestellte Hilfsmittel, welches den Katalysator umfasst, unter trockenen Bedingungen zu lagern. Zusammenfassend ist die Herstellung des Hilfsmittels, umfassend den Katalysator, außerordentlich aufwendig und für eine großtechnische Anwendung ungeeignet.
• Ghaffarzadeh et al. (2014) nutzten in einer lösungsmittelfreien Synthese zur Fries-Umlagerung einen Katalysator aus fluoridiertem Silikagel. Nachteilig ist der Katalysator teuer und die Immobilisierung nicht ohne Aufwand zu erreichen.
• Syamala et al. (1988) offenbart eine Photo-Fries-Umlagerung, die entweder lösungsmittelfrei oder in wässrigem Medium durchgeführt werden kann. Als industrielle Methode sind photokatalysierte Reaktionen jedoch nur selten geeignet.
• Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, mit dem Hydroxyarylketone, Aminoarylketone, Hydroxyarylsulfinyle und/oder Hydroxyarylsulfonyle großtechnisch praktikabel hergestellt werden können. Der Prozess soll demnach einfach sein. Insbesondere soll er auch ökologisch interessant sein, d.h. auf große Mengen umweltschädlicher Lösungsmittel verzichten. Er soll somit eine schnelle, günstigere und umweltfreundlichere Alternative zu den herkömmlichen Syntheseverfahren darstellen. Insbesondere wäre es von Vorteil, wenn der Prozess trotz Einfachheit reproduzierbare Ergebnisse und ein homogenes Produkt liefert. Die Ausbeuten sollen möglichst hoch sein, um einen zusätzlichen Aufreinigungsaufwand gering zu halten.
• Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst mit den Merkmalen der unabhängigen Patentansprüche. Vorzugsweise Ausgestaltungen der Erfindung sind Gegenstand der jeweils rückbezogenen Unteransprüche.
• Gegenstand der Erfindung ist ein mechanochemisches Verfahren zur lösungsmittelfreien Fries-Umlagerung einer Ausgangsverbindung der nachfolgenden Formel (l):

  
• wobei X = NH, S oder O ist,
• wobei Z = C, S oder S=O ist, und
• wobei R₁-R₅ jeweils unabhängig voneinander -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NR₂, -NO₂, -CN, ein gegebenenfalls substituierter C_1-12-Alkyl-, ein gegebenenfalls substituierter C_{1- 12}-Alkenyl-, ein gegebenenfalls substituierter C_1-12-Alkoxy-, ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, ein gegebenenfalls substituierter polyaromatischer oder ein gegebenenfalls substituierter oligoaromatischer Rest, Aralkyl-, Alkylaryl-Rest sind, oder wobei zumindest R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ ein zyklisches System bilden,
• wobei zumindest einer der Reste R₁ oder R₃ Wasserstoff ist,
• wobei R H, -CF₃, ein gegebenenfalls substituierter C_1-12-Alkyl-, ein gegebenenfalls substituierter C_1-12-Alkenyl-, ein gegebenenfalls substituierter C_1-12-Alkylaryl-, oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-Rest ist,
• zu einer Verbindung der nachfolgenden Formel (II) oder (III):
  
• insbesondere zu einem Hydroxyarylketon, Aminoarylketon, Hydroxyarylsulfinyl und/oder Hydroxyarylsulfonyl, oder deren Salze
• umfassend die folgenden Schritte:
  1. a) Bereitstellen zumindest einer Ausgangsverbindung der Formel (I),
  2. b) direktes Vermahlen der Ausgangsverbindung aus Schritt a) mit einer Säure zu der Verbindung nach Formel (II),
  durch energieübertragendes (kraftübertragendes, insbesondere stoßkraftübertragendes) Inkontaktbringen aller vorliegenden Verbindungen mit einem Formkörper (d.h. überwiegender, insbesondere ausschließlicher Eintrag kinetischer Energie).
• Ausgangsstoffe sind somit aromatische Ester und/oder aromatische Amide. In einer chemischen Reaktion setzt sich die Ausgangsverbindung nach Formel (I), katalysiert durch die Säure, um zu dem Produkt nach Formel (II). Diese chemische Reaktion ist eine Fries-Umlagerung. Sie kann auch als die mechanochemische Umsetzung bezeichnet werden und findet statt in Schritt b) während des direkten Vermahlens. Der Begriff „direktes mechanochemisches Umsetzens“ bzw. „direktes mechanochemisches Verfahren“ bedeutet im Sinn der vorliegenden Erfindung, dass das Edukt der Formel (I) vorzugsweise unmittelbar, d.h. insbesondere ohne Aufnehmen in einem Lösungsmittel und ohne vorheriges oder nachträgliches Aufreinigen mit einem Lösungsmittel zu dem Produkt nach Formel (II) umgesetzt wird. Ebenfalls kann auf eine thermische Behandlung der Ausgangsverbindung nach Formel (I), insbesondere das Kochen unter Rückfluss in einer Lösung bzw. Suspension als auch des erhaltenen Produktes der Formel (II), wie dies bei herkömmlichen Herstellungsverfahren der Fall ist, ausdrücklich verzichtet werden. Ein direktes Vermahlen bzw. direktes mechanochemisches Umsetzen des Edukts nach Formel (I) schließt folglich aber nicht aus, dass das Produkt, das direkt nach der dem Vermahlen in Schritt b) erhalten wird, danach beispielsweise getrocknet und/oder (zwischen-)gelagert und/oder an einen anderen Standort transferiert wird. Gleichwohl kann das so erhaltene Produkt gewaschen werden, um höhere Reinheiten zu erzielen. Zwingend erforderlich ist dies aber nicht.
• Bekanntermaßen befindet sich, nach der erfolgten Fries-Umlagerung, die Gruppe -Z(=O)R bzw. im Falle das Z = O die Gruppe -C(=O)R (das heißt die Carbonylgruppe, welche als Carbonylkation, insbesondere als Acylium-Kation umlagert) in ortho- bzw. para-Position am Aromaten in Relation zur XH-Gruppe. Es entstehen naturgemäß vielfach beide Verbindungen (ortho und para) in einer Mischung.
• „Alkyl“, „Aryl“ sowie „Heteroaryl“ bedeutet, dass diese Gruppen jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können. Als Substituenten kommen jegliche Substituenten in Frage, die die sauer-katalysierte Fries-Umlagerung zulässt, beispielsweise auch Alkoxygruppen, Halogene, NO₂, OH etc. Es ist auch umfasst, dass einzelne Atome der Alkyl-Kette durch Heteroatome wie beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgetauscht sind. Es ist ebenso umfasst, dass die Alkylkette oder Teile davon zyklisiert vorliegen, wie beispielsweise bei Piperazin-Gruppen oder Piperidin-Gruppen. Besonders bevorzugt bedeutet Alkyl eine Gruppe von maximal 12 Atomen (zzgl. Wasserstoff-Atome), insbesondere von maximal 5.
• Die Begriffe „Aryl“ oder „Heteroaryl“ umfassen auch kondensierte Polyzyklen und Bicyclen. Insbesondere sind es bevorzugt 5 bis 40 C-Atome. „Heteroaryl“ bedeutet, dass die aromatischen Aryl-Ringe vereinzelt Heterotatome wie beispielsweise O, N oder S im aromatischen System tragen.
• Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung einer Vorrichtung, ausgewählt aus Kugelmühle, Schwingmühle, Rotorschlagmühle, Stiftmühle, Extruder und Mörser, zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Sinnvollerweise ist der Formkörper in diesen Vorrichtungen entsprechend ausgewählt aus Kugeln, Schwingkörpern, Rotorschlagkörpern, Stiftkörpern, Extruderschnecken und Mörserstößeln (d.h. einem Pistill). Bei Verwendung eines Extruders wird das Gemisch vorzugsweise nach jedem Reaktionsschritt zur weiteren Umsetzung erneut durch die Kammer geleitet wird.
• Gegenstand ist schließlich auch die Verwendung einer Ausgangsverbindung der Formel (I) zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
• Allgemeine Vorteile
• Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben herausgefunden, dass sich Hydroxyarylketone und/oder Aminoarylketone und/oder Hydroxyarylsulfinylen mittels der Fries-Umlagerung durch direktes Vermahlen der Edukte mit einem Formkörper, wie in Schritt b) beschrieben, herstellen lassen. Vorteil der Erfindung ist, dass mit dem Verfahren eine großtechnische Herstellung von Hydroxyarylketonen und/oder Aminoarylketonen und/oder Hydroxyarylsulfinylen mittels Fries-Umlagerung möglich ist. Zudem hat das hierin definierte Syntheseverfahren gegenüber den herkömmlichen Verfahren die Vorteile, dass es deutlich schneller ist.
• Darüber hinaus sind weder eine externe Wärmezufuhr noch Lösungsmittel nötig. Da es sich vorzugsweise um eine Feststoffreaktion unter einfachem Vermahlen der Edukte handelt, ist der Zusatz eines Lösungsmittels oder die Löslichkeit der Edukte und/oder Reaktionsprodukte in einem dafür geeigneten Lösungsmittel vorteilhaft nicht mehr von Bedeutung. Vorteilhaft findet durch das Vermahlen der Edukte eine Homogenisierung dieser und das gleichmäßige Inkontaktbringen dieser unter gleichzeitigem Eintrag von Energie statt. Folglich sind auch Hydroxyarylketone, Aminoarylketone und/oder Hydroxyarylsulfinyle zugänglich, die bisher nur unter dem Einwirken starker Säuren und hoher Temperaturen oder lediglich in lösungsmittelbasierten Reaktionen zugänglich bzw. herstellbar waren. So erlaubt es das hierin offenbarte Verfahren insbesondere, dass auch Edukte der Formel (I) umgesetzt werden können, die in allen gängigen Lösungsmitteln unlöslich sind und sich daher nicht für die althergebrachte Synthese von Hydroxyarylketonen Aminoarylketonen und/oder Hydroxyarylsulfinylen eignen. Das Verfahren ist schließlich außerordentlich umweltfreundlich. Denn es wird die Anhäufung unnötiger Abfälle durch das (lösungsmittelfreie) direkte mechanochemische Verfahren reduziert. Dies stellt einen ernsthaften ökologischen und ökonomischen Vorteil gegenüber konventionellen Verfahren zur Synthese solcher Verbindungen dar, da Abfall nicht gesondert entsorgt werden muss, was zeit-, kosten- und energiesparend (insbesondere für die großtechnische oder industrielle Anwendung) ist. Die Erfindung erlaubt dabei eine Senkung der für die Fries-Umlagerung nötigen Reaktionstemperaturen auf 0°C-100°C, insbesondere auf <60°C bis hin zu Raumtemperatur. Das heißt, die Erfindung erlaubt besonders vorteilhaft, dass zur Herstellung der Hydroxyarylketone Aminoarylketone und/oder Hydroxyarylsulfinylen rein mechanische Energie verwendet wird und die Reaktion bei milden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann. Besonders geeignet findet die mechanochemische Umsetzung der Edukte nach Formel (I) unter Standardbedingungen statt, d.h. bei einer Temperatur von ca. 25°C und einem Druck von 1,013 bar.
• Das Verfahren ist schließlich, neben seiner Umweltfreundlichkeit, auch relativ günstig, denn all diese Vorteile tragen zur Senkung der Rohstoff-, Energie- und Anlagenkosten bei. Gleichzeitig wird durch den möglichen Verzicht auf explosionsgefährliche Lösungsmittel die Anlagensicherheit maßgeblich erhöht.
• Das Verfahren braucht schließlich keine komplizierten elektronischen Apparaturen, wie es beispielsweise Mikrowellenerzeuger sind. Denn die Reaktion finde statt lediglich durch das direkte Vermahlen mit einem Formkörper in Schritt b).
• Es sind insbesondere für die großtechnische, industrielle Anwendung wichtige Vorteile der Erfindung, dass die Umsetzungsrate hoch ist, die Ergebnisse reproduzierbar sind und das Produkt homogen ist.
• Die Erfinder haben zudem herausgefunden, dass das hierin offenbarte Verfahren zumeist schneller abläuft als es bei vergleichbaren klassisch-chemischen Verfahren der Fall ist, wodurch der Zeit- und Energieaufwand bereits in der Stufe der chemischen Herstellung wesentlich verringert wird.
• Darüber hinaus ermöglicht die erfindungsgemäße mechanochemische Umsetzung (unter Eintrag kinetischer Energie) gegenüber klassischen Methoden die Umsetzung der Ausgangsverbindungen unter geringeren Temperaturen, wodurch sich vorteilhaft ein anderes o/p-Verhältnis, bevorzugt zum para-Produkt verschoben, einstellen lässt.
• Der mechanochemischen Umsetzung liegt zudem der Vorteil zugrunde, dass Ausgangsverbindungen umgesetzt werden können, die sich in der klassischen Umsetzung unreaktiv sind, da sich diese bspw. nicht in einem Lösungsmittel lösen lassen.
• Bevorzugte Ausführungsformen
• In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Feststoffanteil aller Komponenten - Edukte (Reaktanden) und Inertmaterial (im Folgenden Füller genannt) - während des Vermahlens in Schritt b) mehr als 30 Gew.-%., bevorzugt mindestens 50 Gew.- %, ganz besonders bevorzugt mindestens 65 Gew.-%, noch weiter bevorzugt zumindest 80 Gew.-%, wie 81 Gew.-%, 82 Gew.-%, 83 Gew.-%, 84 Gew.-%, 85 Gew.-%, 86 Gew.-%, 87 Gew.-%, 88 Gew.-%, 89 Gew.-%, 90 Gew.-%, 91 Gew.-%, 92 Gew.-%, 93 Gew.-%, 94 Gew.- %, 95 Gew.-%, 96 Gew.-%, 97 Gew.-%, 98 Gew.-%, 99 Gew.-%, bemessen an allen Komponenten des Reaktionsgemisches. Dies bedeutet, dass ein Großteil oder sogar die Mehrzahl der für die chemische Reaktion bereitgestellten Komponenten, d.h. der direkt an der Reaktion beteiligten Edukte und ggf. zugesetztes Inertmaterial ausgenommen des Formkörpers (wie bspw. Mahlkugeln) unter den gegebenen Reaktionsbedingungen ein Feststoff ist.
• Um den hohen Anteil an Feststoffkomponenten während der mechanochemischen Umsetzung zu gewährleisten (bspw., wenn die Mehrzahl der Edukte untern den gegebenen Reaktionsbedingungen Flüssigkeiten sind), kann bevorzugt der Ausgangsverbindung zusätzlich ein festes Inertmaterial bzw. ein inerter Feststoff (d.h. ein Zusatzstoff, der nicht direkt an der Reaktion teilnimmt) zugesetzt sein. Dies wird auch Füller genannt. Als Füller eignen sich beispielsweise (Erd-)Alkalimetallhalogenide (z.B. NaCl, KCI, CaCl₂, BaCl₂), inertes Metalloxid (z.B. BeO, MgO, TiO₂, ZrO₂, ZnO, Al₂O₃, SiO₂), Mischoxidkeramiken wie ATZ / ZTA, Siliciumcarbid (SiC), Wolframcarbid (WC), Alumosilikate, (Schicht)Silikatmatierialien und Tonerden, wie 1:1-Tonminerale (Zweischicht-Tonminerale), bspw. Kaolinit oder Chrysotil; 2:1-Tonminerale (Dreischicht-Tonminerale), z.B. Illit, Smectit, Montmorillonit oder Vermiculit; 2:1:1-Tonminerale (Vierschicht-Tonminerale), z.B. Chlorit;Mischungen aus verschiedenen Tonmineralien, z.B. Bentonit, Hectorit, oder Grafit. Entgegen dem Formkörper bzw. einem ggf. zugesetzten katalytisch aktiven Material dient das Inertmaterial/der Füller somit ausschließlich als sog. Bulk-Material, und wird dem Reaktionsgemisch daher bevorzugt in Form als (ggf. poröses) Pulver oder Granulat zugesetzt.
• Bevorzugt wird NaCl als Füller zugesetzt, so dass der Gesamtanteil an Feststoffen aller an der chemischen Reaktion beteiligten Komponenten mehr als 30 Gew.-% beträgt.
• Dieser Füller wird beim Bereitstellen in Schritt a) ebenfalls vorgelegt, so dass anschließend beim Vermahlen in Schritt b) die Ausgangsverbindung der Formel (I), die Säure sowie bspw. das NaCl als Füller vorliegt. Insbesondere liegt NaCl in einer Menge des 2-3-Fachen (wt/wt) in Bezug auf die Ausgangsverbindung nach Formel (I) vor, besonders bevorzugt des 2,3±0,3 -Fachen (wt/wt).
• Bevorzugt wird der zugesetzte Anteil des inerten Feststoffs so gewählt, dass der Gesamtanteil an Feststoffen, d.h. alle an der Reaktion beteiligten Komponenten (Edukte, die Säure aus Schritt b), und Inertmaterial vor Beginn der Reaktion mehr als 30 Gew.-%, bevorzugt zumindest 50 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 65 Gew.-%, noch weiter bevorzugt mindestens 80 Gew.-% bemessen an allen Komponenten des Reaktionsgemisches beträgt.
• Nach einer bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Umsetzung wird der Ausgangsstoff unter den gegebenen Reaktionsbedingungen als Flüssigkeit zugesetzt.
• Der hohe Gesamtanteil an Feststoffen während der mechanochemisch katalysierten Umsetzung ermöglicht vorteilhaft eine bessere Energieübertragung, was zu höheren Umsätzen der Edukte führt.
• Umgedreht hat sich gezeigt, dass bei mechanochemischen Umsetzungen, bei denen die überwiegende Mehrzahl der Edukte unter den gegebenen Reaktionsbedingungen ein Feststoff ist, der Zusatz kleiner Mengen einer Flüssigkeit als Mahlhilfe zu der mechanochemischen Umsetzung diese begünstigt (sog. „flüssigkeitsvermitteltes Vermahlen“, engl. „Liquid assisted grinding“). Die zugesetzte Flüssigkeit dient dabei nicht wie in einer klassischen Lösungsmittel-basierten Reaktion als Lösungsmittel, sondern verbessert als Mahlhilfe den Massentransfer der Reaktanten während der mechanochemischen Umsetzung.
• Besonders bevorzugt ist in Schritt b) eine Flüssigkeit mit einer Menge im Bereich von 0,01 bis 1 µl Flüssigkeit pro 1 mg, insbesondere 0,05 bis 0,8 µl Flüssigkeit pro 1 mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,5 µl Flüssigkeit pro 1 mg, ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 0,3 µl Flüssigkeit pro 1 mg bemessen an allen Teilnehmern der chemischen Reaktion zugesetzt. Vorteilhaft lassen sich die Ausbeuten (innerhalb des gleichen Zeitraums) erhöhen bzw. die benötigte Zeit bis zur vollständigen, insbesondere bis zur nahezu vollständigen Umsetzung verringern Tabelle 1: Die nachstehende Tabelle zeigt den Einfluss der Flüssigkeit als Zusatz in Form einer Mahlhilfe zu der mechanochemischen Umsetzung in (flüssigkeitsvermitteltes Vermahlen), wobei beispielhaft die Ausgangsverbindung Phenylacetat (PA) mit ZrO₂ als Mahlmaterial mit gleicher Anzahl an Mahlkugeln (25), einem identischen Kugeldurchmesser von 10 mm, einer Schwingfrequenz von 30 Hz und NaCl als Füllmaterial umgesetzt wurde. Die Analyse des Umsatzes erfolgte mittels GC.

  	LAG	p/o-Verhältnis
  KB-FR-3-57	671 µl Toluol	1,9 : 1
  KB-FR-3-59	no LAG, N2 atm.	2,0 : 1
  KB-FR-3-60	no LAG	2,7 : 1
  KB-FR-3-63	671 µl Benzol	2,1 : 1
  KB-FR-3-64	671 µl DCM	1,5 : 1
  KB-FR-3-65	671 µl Ethanol	3,0 : 1
  KB-FR-3-66	671 µl MeCN	4,1 : 1
  KB-FR-3-67	671 µl Ethylenglycol	1,4 : 1
  KB-FR-3-68	671 µl DMSO	7,5 : 1
  KB-FR-3-69	671 µl Aceton	1,9 : 1
  KB-FR-3-70	671 µl Diethylether	2,5 : 1
  KB-FR-3-71	671 µl Dioxan	2,7 : 1
  KB-FR-3-72	671 µl Nitrobenzol	5,5 : 1
  KB-FR-3-76	671 µl Mesitylen	5,7 : 1

• Als geeignete Flüssigkeiten haben sich insbesondere Wasser, Alkohole (bspw. Methanol, Ethanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol, Pentanol) sowie Aceton erwiesen. Grundsätzlich eignet sich auch der Einsatz von Carbonsäureestern (z.B. (1-Methoxyisopropyl)acetat; (2-Butoxyethyl)acetat; (2-Ethylbutyl)acetat; 1-Butylacetat; 1-Hexylacetat; 1,3-Dimethylbutylacetat; 2-(2-Butoxyethoxy)ethylacetat; 2-Butanolacetat; 2-Butoxyethylacetat; 2-Ethoxyethylacetat; 2-Ethylbutylacetat), Ether (z.B. Butylether; Dioxan; Ethylether; Furfurol; Propylether; Tetrahydrofuran (THF)), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Heptan, Cyclohexan), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol; Toluol; alkylierte Aromaten, wie Ethylbenzol; Xylol; Mesitylen), organische Nitroverbindungen (z.B. Nitromethan, Nitrobenzol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan (DCM), Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Perchlorethylen), und Mischungen davon. Gleichwohl haben sich als geeignete Flüssigkeiten Acetonitril, Cyclohexanone, Acetophenone, Benzophenone (fest), Anisole, Diphenylether (fest) herausgestellt.
• Nach einer bevorzugten Ausgestaltung eignen sich als zugesetzte Flüssigkeiten (Mahlhilfen) aromatische Flüssigkeiten, insbesondere desaktivierte aromatische Flüssigkeiten wie alkylierte und/oder halogenierte Aromaten, insbesondere Benzol; Toluol; alkylierte Aromaten, wie Ethylbenzol, Xylol, Mesitylen, Nitrobenzol und Mischungen daraus. Hierdurch lässt sich vorteilhaft das o/p-Verhältnis der Reaktionsprodukte hin zum para-substituierten Reaktionsprodukt verschieben. Besonders bevorzugt umfasst die zugesetzte Flüssigkeit (Mahlhilfe) Nitrobenzol, da dieses desaktiviert ist. Ganz besonders bevorzugt ist die zugesetzte Flüssigkeit (Mahlhilfe) Nitrobenzol bzw. besteht aus Nitrobenzol.
• Da es sich bei der Fries-Umlagerung um eine elektrophile aromatische Substitution handelt, sich die Reaktivität der aromatischen Verbindung nach dessen Substitutionsmuster richtet, sind desaktivierende Substituenten bevorzugt, da diese elektronendichte aus dem Ring herausziehen und dadurch die Reaktivität mindern. Eine der am stärksten desaktivierenden Gruppen überhaupt ist -NO₂, -CF₃ und/oder -CN. Aus diesem Grund sind Nitrobenzole, Benzotrifluoride und/oder Benzonitrile vorteilhafte LAG-Agensen, welche die Durchmischung verbessern und selbst nicht reagieren. Hierdurch kann die Ausbeute auf zumindest 60%, besonders bevorzugt auf zumindest 70% bezogen auf die eingesetzten Edukte erhöht werden. Insbesondere eignen sich Nitrobenzole als LAG-Agensen.
• Gemäß einer weiterhin bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden mechanochemischen Umsetzung eignen sich als Flüssigkeit (Mahlhilfe) polare Lösungsmittel, insbesondere polare Lösungsmittel, deren Dipolmoment bei größer 10 · 10^-30 Cm liegt, besonders bevorzugt die vorgenannten Lösungsmittel, deren Dipolmoment bei größer 10 · 10^-30 Cm liegt,wodurch sich vorteilhaft das o/p-Verhältnis der Reaktionsprodukte hin zum ortho-substituierten Reaktionsprodukt verschieben lässt.
• Wasser, Ketone, Alkohole oder Carbonsäureester haben sich in einzelnen Umsetzungen als eher ungeeignete Flüssigkeiten herausgestellt, da diese unter den gegebenen Reaktionsbedingungen gegebenenfalls reagieren, bspw. mit der festen Säure (bspw. einem Metallhalogenid wie AlCl₃) reagieren können.
• Nach einer alternativ bevorzugten Ausgestaltung können dem Reaktionsgemisch für das flüssigkeitsvermittelte Vermahlen auch ionische Flüssigkeiten oder Silikone in dem vorgenannten Mengenbereich zugesetzt sein.
• Formkörper
• Der Begriff „Formkörper“ bezeichnet im Sinne der Erfindung einen Gegenstand von konstruktiver Gestalt, dem diese aktiv gegeben wurde, und der z.B. durch spanlose Formung (z.B. durch Pressen, Pressspritzen oder Spritzgießen) in allseitig geschlossenen Werkzeugen hergestellt worden ist. Alternativ dazu ist der Formkörper ein gewollt geformter Körper/Gegenstand in Form von Pellets (z.B. durch Eintropfen in eine Flüssigkeit erhalten), Ringen, Stiften oder Schrot. Bevorzugt ist, dass der Formkörper aus einem Vollmaterial aufgebaut ist, d.h. keine Makro- oder Mesoporen, ganz besonders bevorzugt zudem keine Mesoporen aufweist, wodurch vorteilhaft ein unerwünschter Materialabrieb und/oder eine unerwünschte Verformung des Formkörpers während des mechanochemischen Verfahrens minimiert oder sogar unterbunden wird. D.h., damit der Formkörper während des direkten Vermahlens in Schritt b) als energieübertragende Komponente verwendet werden kann bzw. unerwünschter Abrieb und der damit verbundene Eintrag von partikulärem Formkörpermaterial in das Reaktionsgemisch unterbunden wird und ebenfalls eine unerwünschte Verformung des Formkörpers während des mechanochemischen Verfahrens minimiert oder sogar unterbunden wird, wird der erfindungsgemäß eingesetzte Formkörper nicht in Form als Pulver oder Bulk-Material eingesetzt. Um einem eventuellen Materialabrieb entgegenzuwirken, sind dem Verfahren bevorzugt solche Formkörper zugesetzt, die ein Kernmaterial umfassen bzw. daraus bestehen, welches ein geringes Elastizitätsmodul (E-Modul) bzw. eine hohe Druckfestigkeit aufweisen, wie bspw. Stahl, ZrO₂, TiO₂, Al₂O₃, WC, SiC, Si₃N₄, B₄C, BN oder Mischoxidkeramiken, wie ATZ / ZTA, aber auch BeO und MgO. Vorteilhaft bietet der Einsatz härterer Kernmaterialien für den Formkörper, die ein geringes Elastizitätsmodul aufweisen, eine bessere Energieübertragung und damit einen höheren Wirkungsgrad bei den Kugel-Wand-Stößen. Gleichwohl kann auch die Dauer des Mahlvorgangs erhöht werden. Als Kernmaterialien für den Formkörper (z.B. Mahlkugel bzw. Mahlgefäß) eignen sich hierfür insbesondere Materialien, die ein geringes Elastizitätsmodul (E-Modul) bzw. eine hohe Druckfestigkeit aufweisen, wie bspw. Stahl (E-Modul = 210 GPa), Zirkondioxid ZrO₂ (E-Modul = 205 GPa), Titandioxid TiO₂ (E-Modul = 293 GPa), Aluminiumoxid Al₂O₃ (E-Modul = 300-380 GPa), Wolframcarbid WC (E-Modul = 550-630 GPa), gesintertes oder heißgepresstes Siliziumcarbid SiC (E-Modul = 450 GPa), Siliziumnitrid Si₃N₄ (E-Modul = 30 310 GPa), Borcarbid B₄C (E-Modul = 440-470 GPa), kubisches Bornitrid c-BN oder Mischoxidkeramiken wie ATZ / ZTA (E-Modul = 240-350 GPa), aber auch Berylliumoxid BeO (E-Modul = 390 GPa) und Magnesiumoxid MgO (E-Modul = 310 GPa). Vorteilhaft bietet der Einsatz härterer Kernmaterialien für den Formkörper, die ein geringes Elastizitätsmodul aufweisen, eine bessere Energieübertragung und damit einen höheren Wirkungsgrad bei den Kugel-Wand-Stößen. Bei den vorgenannten Kernmaterialien (Stahl, ZrO₂, WC sind hiervon ausgenommen) handelt es sich im Sinne der Erfindung um leichte bis mittelschwere Materialien, die sich durch eine mittlere Dichte im Bereich von 3 bis 6 g/cm³ auszeichnen und hierdurch einen „mittleren“ Energieeintrag in die mechanochemische Reaktion zur Folge haben. Harte und/oder schwere Kernmaterialien, die einen hohen Eintrag an kinetischer Energie in die mechanochemische Reaktion erlauben zeichnen sich durch eine hohe Dichte von über 6 g/cm³ aus und sind bspw. Stahl, Zirkonoxid, Wolframcarbid, Bronze, Kupfer, Messing, Hastelloy. Die vorgenannten Materialien, die als Kernmaterial für den Formkörper eingesetzt werden, eignen sich aufgrund ihrer chemischen Stabilität und Inaktivität sowie aufgrund ihrer hohen E-Module ebenso für den Einsatz als festes Inertmaterial.
• Gleichwohl haben die Erfinder herausgefunden, dass ein hoher Energieeintrag bspw. durch den Einsatz von Mahlmaterialien, die ein hohes E-Modul aufweisen nicht in allen Fällen wünschenswert ist, da hierdurch unerwünschte Nebenprodukte entstehen oder eine Verkokung der Edukte und/oder Produkte erfolgt. Sehr gute Ergebnisse wurden daher insbesondere durch die Verwendung (im Verhältnis zu den vorgenannten Kernmaterialien) weicher Polymerkugeln, z.B. aus Polymethylmethacrylat (PMMA), Polyoxymethylene (POM), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE), Polythiophene (PT), Polyamide, Acrylnitril-Butadien-Kautschuk (NBR), Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copolymer (ABS), Polysterole (PS), fluorierte Kohlenwasserstoffe, wie Polyvinylidenfluorid (PVDF), Polytetrafluorethylen (PTFE), Perfluoralkoxy-Polymere (PFA) oder Kombinationen daraus als Material für den Formkörper erzielt. Bei den vorgenannten Kernmaterialien handelt es sich im Sinne der Erfindung um leichte Materialien, die sich durch eine geringe Dichte von weniger als 3 g/cm³ auszeichnen und hierdurch einen „niedrigen“ Energieeintrag in die mechanochemische Reaktion zur Folge haben. Da ein möglicher Abrieb - falls auftretend - primär beim Inkontaktbringen der Wandung/Oberfläche eines Mahlgefäßes mit solchen Formkörpern auftritt, die als Mahlkugeln ausgebildet sind und weniger durch das Inkontaktbringen der Formkörper mit dem Pulver (Reaktionsgemisch), kann ein möglicher Abrieb durch eine hohe Menge eingesetzten Edukts und/oder in Kombination mit einer verkürzten Mahldauer verringert bzw. ausgeschlossen werden. Der beste Energieübertrag erfolgt dann, wenn zumindest ein Edukt in dem Reaktionsgenmisch als Feststoff (d.h. als feste, ungelöste Komponente) vorliegt.
• In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist in Schritt b) der Formkörper als Komponente einer Kugelmühle, Schwingmühle, Rotorschlagmühle, Stiftmühle, eines Extruders und/oder Mörsers ausgebildet. In diesen Ausführungen ist der Formkörper sinnvollerweise ausgewählt aus Kugeln, Schwingkörpern, Rotorschlagkörpern, Stiftkörpern, Extruderschnecken bzw. Mörserstößeln (d.h. einem Pistill). Besonders bevorzugt sind Kugelmühle, Schwingmühle, Extruder und Mörser.
• Es kann vorteilhaft sein, dass zumindest zwei unterschiedliche Arten von Formkörpern unterschiedlicher Materialzusammensetzung, insbesondere Mahlkugeln eingesetzt werden, wobei ein erster Formkörper eine erste Materialzusammensetzung und ein zweiter Formkörper eine zweite Materialzusammensetzung aufweist. Dabei sind die Materialien des ersten und des zweiten Formkörpers jeweils unabhängig voneinander aus den hierin definierten (Mahl-)Materialien ausgewählt. Nach einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung umfasst der erste Formkörper ein leichtes Material (wie hierin definiert) und der zweite Formkörper ein leichtes bis mittelschweres oder ein schweres Material (jeweils wie hierin definiert). Ganz besonders bevorzugt ist der erste Formkörper aus einem leichten Material (wie hierin definiert) und der zweite Formkörper aus einem leichten bis mittelschweren oder einem schweren Material (jeweils wie hierin definiert) gebildet. Durch die gezielte Abstimmung der Materialien kann der Eintrag von Stoßenergie bzw. der Energieeintrag, der durch das Zusammenwirken der Formkörper in die chemische Reaktion eingebracht wird, ideal auf das System eingestellt und feinjustiert werden. Ein ideal eingestelltes System verwendet Mahlkörper, die dicht und/oder hart genug sind, um eine chemische Reaktion anzustoßen, ohne zu viel Energie ins System einzubringen und gleichzeitig keinen oder sehr wenig Abrieb erzeugen. Sind zwei Mahlmaterialien unter diesen Gesichtspunkten gleichwertig, entscheidet sich der Fachmann für das günstigere oder am leichtesten zu formende Material. Der Fachmann kann die Mahlmaterialien, die einen geeigneten Energieeintrag ermöglichen durch Vorversuche ermitteln. Werden zumindest zwei unterschiedliche Arten von Formkörpern für das direkte Vermahlen eingesetzt, so kann vorgesehen sein, dass die unterschiedlichen Arten von Formkörpern unterschiedliche Größen und Ausgestaltungen aufweisen. So kann beispielsweise der erste Formkörper als Mahlgefäß und der zweite Formkörper als Mahlkugel ausgebildet sein (oder umgedreht). Gleichwohl kann aber auch der erste Formkörper als Extruderschnecke und der zweite Formkörper als Wandung des Extruders ausgebildet sein (oder umgedreht). Im Ergebnis kann, abhängig vom Reaktionstyp, den Kosten für die einzelnen Materialien und/oder zur Gewährleistung eines homogenen Energieeintrags, vorgesehen sein, dass in dem mechanochemischen Verfahren (i) ausschließlich Formkörper eingesetzt werden, die ein einheitliches (Mahl-)Materialien umfassen, (ii) zumindest zwei Arten an Formkörpern eingesetzt werden, wobei eine erste Art an Formkörpern ein erstes (Mahl-)Material und die zweite Art an Formkörpern ein zweites (Mahl-)Material umfasst oder vorzugsweise daraus besteht, oder (iii) dass zumindest zwei Arten an Formkörpern eingesetzt werden, wobei die erste Art ein erstes Kernmaterial und ein gegebenenfalls auf deren Oberfläche angeordnetes erstes (Mahl-)Material aufweist, und eine zweite Art eines Formkörper vorgesehen ist, die ein zweites Kernmaterial und ein gegebenenfalls auf deren Oberfläche angeordnetes zweites (Mahl-)Material aufweist.
• Der Einsatz des Formkörpers in Form eines Extruders bzw. Extruderschnecke für den Energieübertrag hat sich besonders für die Durchführung kontinuierlicher Prozesse als besonders sinnvoll erwiesen. Hierdurch können innerhalb der gleichen Zeit höhere Durchsätze als bei einer Mühle erzielt werden.
• Werden zumindest zwei unterschiedliche Arten von Formkörpern für die mechanochemische Umsetzung eingesetzt, so kann vorgesehen sein, dass die unterschiedlichen Arten von Formkörpern unterschiedliche Größen und Ausgestaltungen aufweisen. So kann beispielsweise der erste Formkörper als Mahlgefäß und der zweite Formkörper als Mahlkugel ausgebildet sein (oder umgedreht). Gleichwohl kann aber auch der erste Formkörper als Extruderschnecke und der zweite Formkörper als Wandung des Extruders ausgebildet sein (oder umgedreht).
• Nach einer bevorzugten Ausgestaltung des Formkörpers als Mahlkugeln weist das Kernmaterial der Mahlkugel einen Durchmesser von 1 mm bis 30 mm auf. Der Fachmann weiß allerdings, dass er die Größe der Mahlkugeln bspw. auch entsprechend der Größe des Mahlgefäßes oder des Volumens des Reaktionsansatzes entsprechend größer ausgestalten kann. Es hat sich gezeigt, dass die Energieübertragung auf die Edukte besonders gut ist, wenn als Reaktionsgefäß für das direkte Vermahlen ein Mahlgefäß (Mühle), wie z.B. eine Kugelmühle oder eine Planetenkugelmühle verwendet wird. Derartige Mahlgefäße weisen einen Mahlreaktor und darin angeordnete (freibewegliche) Mahlkugeln auf. Der grundsätzliche Aufbau solcher Mahlgefäße ist dem Fachmann bekannt. Nach einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung ist der Formkörper daher ein Mahlreaktor und/oder eine oder mehrere Mahlkugeln. Als Materialien für den Mahlreaktor eigenen sich die hierin bereits weiter oben definierten Kernmaterialien für den Formkörper genauso gut wie bspw. auch Polymethylmethacrylat (PMMA), Perfluoralkoxy-Polymere (PFA) oder Teflon (E-Modul = 420-800 MPa).
• Nach einer bevorzugten Ausgestaltung wird für die chemische Umsetzung der Edukte eine Mixermühle, eine Planetenkugelmühle, ein Extruder oder eine Rührwerkskugelmühle eingesetzt. Mit diesen Mühlentypen wurden die besten Umsätze erzielt.
• In einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist der Formkörper dazu geeignet, die zum mechanochemischen Umsetzen erforderliche Energie auf die Edukte zu übertragen und/oder die Edukte (homogen) zu vermischen. Der Formkörper kann dabei in jeder erdenklichen Form (wie hierin definiert) ausgestaltet sein. Bei der Verwendung einer Mahlvorrichtung (z.B. einer Mühle) ist der Formkörper daher beispielsweise als der Mahlreaktor und/oder zumindest eine Mahlkugel ausgestaltet. Im Labormaßstab hat sich gezeigt, dass für gewöhnlich Mahlkugeln mit einem Durchmesser zwischen 2 und 15 mm besonders geeignet sind. In Abhängigkeit des eingesetzten Materials weisen die Mahlkugeln eine Masse im Bereich zwischen 0,2 g bis 50,0 g, besonders bevorzugt im Bereich von 2 g und 30 g auf. Der Fachmann weiß allerdings, dass die Masse des Formkörpers entsprechend einer großtechnischen Anwendung auch wesentlich höher ausfallen kann. Gleichwohl können auch andere geometrische Formen als Formkörper zum Vermahlen der Edukte eingesetzt werden. Hier hat sich insbesondere der Einsatz von Stiften, wie bspw. aus Stahl als besonders gut herausgestellt. Besonders vorteilhaft können das Mahlgefäß und die Mahlkugeln wiederverwendet werden.
• In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Säure in Schritt b) ausgewählt aus Metallhalogeniden, Mineralsäuren, sauren Oxiden, organischen Säuren, Tonmaterialien, Zeolithen und zeotypischen Materialien. Beispielsweise die beiden Letzteren mit variierenden Silikatanteilen als solid-acid-Katalysator. Schichtsilikate sind ebenfalls möglich.
• Für die mechanochemische Umsetzung bspw. im Extruder kann als feste Säure [S] jede hierin definierte Säure verwendet werden, insbesondere organische Säuren wie Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure sowie Oxide, wie Silicoaluminate (insbesondere Zeolithe, zeotype Materialien, Siliciumoxid, Aluminiumoxid, Siliciumaluminophosphat) sowohl in reiner Form als auch in modifizierter Form durch Behandlung mit Säure, Base, Oberflächenmodifikation oder lonenaustausch, Phosphorpentoxid, Boroxid (B₂O₃) und/oder sulfatiertes Zirkonoxid, BaTiOs, ZnO sowie Metallhalogenide, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Bismuthchlorid, Indiumchlorid, Lanthanchlorid und Eisenchlorid (auch in seiner hydratisierten Form, FeCl₃*6H₂O), organische Verbindungen wie Cyanurchlorid (C₃N₃Cl₃), oder (Schicht-, Ring- oder Insel-)Silikate, Tonmineralien, mesoporöse Silika-Materialien, wie bspw. Mullit, Kaolinit, Montmorillonit, Bentonit, Halloysit.
• Die feste Säure kann auch ausgewählt sein aus der Gruppe Tonmineralien und mesoporösen Silika-Materialien, umfassend:
• i) einem Einzelstoff bzw. einem Gemisch der Zusammensetzung
  • [(Zn, Mg, Ca)O]_a [(M_mAl_2-m)O_3-m]_b [(Ti,Si)O₂]_c [P₂O₅]_d [B₂O₃]_e
  • wobei M = Li, Na, H, NH₄ und/oder K,
  • wobei 0 ≤a ≤1;0 ≤ b ≤ 1;0 ≤ c ≤ 1; b + c > 0; 0≤ d ≤ 1,0; 0≤ e ≤ 0,5; 0: ≤ m ≤ 2
  • Σ(a,b,c,d,e) = 1;
• ii) einer Verbindung der allgemeinen Formel (ii)
  • A_a · B_b · C_c · D_d · [(SiO_4-x)]_n [AlO₃]_m (OH)_z
  wobei $$\text{A}=\text{H}\text{,Li}{\text{,NH}}_4,\text{Na und/oder K;}$$
  
  $$\text{B}=\text{Be}\text{,Mg}\text{,Ca}\text{,Sr}\text{,Ba}\text{,Zn}\text{,Fe}\text{,Mn;}$$
  
  $$\text{C}=\text{B}\text{,Al}\text{,Ga;}$$
  
  $$\text{D}=\text{Ti}\text{,Zr;}$$
  
  $$0\le \text{x}\le \text{2 und 0}\le \text{n}\le \text{24 und 0}\le \text{m}\le \text{4}\text{,}$$
  
  $$0\le \text{a}\le \text{4}\text{,}$$
  
  $$0\le \text{b}\le \text{4}\text{,}$$
  
  $$0\le \text{c}\le \text{4}\text{,}$$
  
  $$0\le \text{d}\le \text{4}\text{,}$$
  
  $$\left(\text{a}+\text{b}+\text{c}+\text{d}-\text{z}\right)=\text{n}\left(4-2\text{x}\right)+3\text{m;}$$
  
  oder Mischungen daraus.
• Nach einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist die Säure in Schritt b) ein Metallhalogenid der Formel M^IIIX₃ oder M^IVX₄, wobei M ein dreiwertiges oder vierwertiges Metallkation ist, insbesondere Aluminium (Al), Bor (B), Eisen (Fe), Titan (Ti), Vanadium (V), Zinn (Sn), Zink (Zn) und wobei X ein Halogenid, insbesondere Fluor (F), Chlor (Cl) ist. Das Metallhalogenid kann hierbei auch in ein Silikat, Tonmineral oder ein mesoporöses Silika-Material (insbesondere jeweils, wie hierin definiert) interkaliert vorliegen. Dies hat zudem den Vorteil, dass in der Reaktion ein höherer Feststoffanteil bereitgestellt wird.
• Besonders bevorzugt ist das Metallhalogenid AlCl₃, BF₃, FeCl₃, ZnCl₂, TiCl₄, SnCl₃ oder Mischungen davon.
• Nach einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist die Säure in Schritt b) eine sog. Heteropolysäuren, wie Wolframatophosphorsäure. Heteropolysäuren sind dem Fachmann bestens bekannt und umfassen bspw. [MO_x]-Einheiten (mit M = V, Nb, Mo, Ta, W und x = 4 - 7).
• Ganz besonders bevorzugt ist die Säure in Schritt b) das Metallhalogenid AlCl₃ und/oder die organische Säure para-Toluolsulfonsäure bzw. das Monohydrat der para-Toluolsulfonsäure. Dies hat den Vorteil, dass diese Säuren technisch bedeutsamer sind als viele andere Säuren und daher gut verfügbar und darüber hinaus deutlich billiger sind.
• In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die Temperatur in Schritt b) im Bereich von -30 bis 250°C, besonders bevorzugt im Bereich von Raumtemperatur bis 150°C. Nach einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung kann der das Mahlgefäßes bzw. Mahlreaktor oder der Extruder auf 150°C aufgewärmt werden.
• Ebenfalls bevorzugt ist, dass das Vermahlen in Schritt b) als Festphasenreaktion durchgeführt wird.
• Der Begriff „Festphasenreaktion“ bedeutet hierin, dass der Reaktion alle Edukte als Feststoff zugesetzt werden. Vorteilhaft kann dadurch auf den Zusatz eines Lösungsmittels vollständig verzichtet werden, wodurch einerseits auf das Abtrennen des Produktes von einem bzw. dem Lösungsmittel verzichtet werden kann und zudem auf eine Aufreinigung oder
• Entsorgung des Lösungsmittels nach der chemischen Umsetzung der Edukte (d.h. Reaktion) verzichtet werden kann
• Bevorzugt ist in einer Ausführungsform, dass die Säure in Schritt b) in einer Menge im Bereich von 1 bis 10 Äquivalenten, auch 3 bis 9 Äquivalenten, beispielsweise 3,3±0,5, insbesondere auch 4,5 bis 9 Äquivalenten, in Bezug auf die zu reagierenden Ester- bzw. Amid-Gruppen der Ausgangsverbindung der Formel (I) eingesetzt wird. Besonders bevorzugt ist die Säure dabei AlCl₃.
• In einer Ausführungsform findet das energieübertragende Inkontaktbringen in Schritt b) wiederholt über einen Zeitraum von mindestens 45 Minuten statt. Bevorzugt über mind. 60 Minuten, insbesondere 70-480, besonders bevorzugt 90±20 Minuten bei 8±1 Äquivalenten Säure (inbs. 90 Minuten bei 8 Äquivalenten), oder sogar mind. 300min bei 5,5±1 Äquivalenten.
• Die Mahlfrequenz, bspw. bei Umsetzung in einer Mixermühle liegt vorzugsweise im Bereich von zumindest 15 Hz bis 35 Hz, besonders über 20 Hz, ganz besonders bevorzugt im Bereich von zumindest 30 Hz bis 35 Hz.
• In einer bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt b) eine Planetenkugelmühle (beispielsweise Modell Pulverisette 7 premium line, Fritsch) verwendet und 15 - 480 min. bei 3 - 36 Hz oder 100 — 1.200 rpm vermahlen, besonders bevorzugt bei 800 rpm gemahlen, insbesondere für 380±100 min.
• In einer anderen Ausführungsform wird eine Schüttelmühle (beispielsweise Typ MM500 nano, Retsch) verwendet und bei 30 Hz vermahlen, insbesondere für 480±100 min.
• Optimale Ergebnisse, bspw. bei der Umsetzung in einer Planetenmühle konnten ebenso bei Rotationsgeschwindigkeiten im Bereich von 200 bis 1.600 rpm, bevorzugt im Bereich von 400 bis 1.600 rpm, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 600 bis 1.600 rpm erzielt werden. Der Füllgrad des eingesetzten Mahlgefäßes bzw. Mahlreaktors liegt ganz besonders bevorzugt im Bereich von 20 bis 40 Vol.-% Mahlkugeln und 20 bis 40 Vol.-% Mahlgut (d.h. Füllung, umfassend Edukt (Reaktanden), Säure und Inertmaterial).
• Optimale Ergebnisse, bspw. bei der Umsetzung in einer Schüttelmühle konnten ebenso bei Mahlfrequenzen im Bereich von 10 bis 30 Hz, bevorzugt im Bereich von 20 bis 30 Hz, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 25 bis 30 Hz erzielt werden. Der Füllgrad des eingesetzten Mahlgefäßes bzw. Mahlreaktors liegt ganz besonders bevorzugt im Bereich von 20 bis 40 Vol.-% Mahlkugeln und 20 bis 40 Vol.-% Mahlgut (d.h. Füllung, umfassend Edukt (Reaktanden), Säure und Inertmaterial).
• Bevorzugt wird im erfindungsgemäßen Verfahren in Schritt b) ein Mahlbecher und/oder Formkörper aus einem Material verwendet, ausgewählt aus Si₃N₄, Wolframkarbid, rostfreiem Stahl, Teflon und PFA (Perfluoralkoxy-Kunststoff). Besonders bevorzugt ist Mahlbecher und Formkörper aus ZrO₂.
• In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden in Schritt b) für eine ideale Energieübertragung als Formkörper Mahlkugeln vom Durchmesser >0,5mm, besser >1mm, insbesondere zumindest 2 mm verwendet. Der Durchmesser ist insbesondere ausgewählt aus, 2mm, 5mm, 10mm und 15mm, jeweils mit ±1mm.
• In einer Ausführungsform ist der Durchmesser 10±5 mm, insbesondere 10±2 mm.
• In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist der Ausgangsstoff der Formel (I) Phenylacetat.
• In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden 7,9±0,5 Äquivalente AlCl₃ als Säure verwendet und bei 30±15 Hz für 480±200 min vermahlen.
• In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 5,8±0,5 Äquivalente AlCl₃ als Säure verwendet und bei 30±15 Hz für 20-100 min, insbesondere 30±10 min vermahlen.
• Vorteilhaft sind auch 35±15 Hz bei 150±50 min.
• In einer bevorzugten Ausführungsform liegen beim Vermahlen in Schritt b) vor: Phenylacetat (flüssig), Natriumchlorid (fest) und Aluminiumchlorid (fest) im Verhältnis 1,1 ± 0,2 g : 2,5 ± 0,2 g : 5,8 ± 0,2 g, oder alkylierte und/oder halogenierte Aromaten, insbesondere Benzol; Toluol; alkylierte Aromaten, wie Ethylbenzol, Xylol, Mesitylen; nitrierte Aromaten, wie Nitrobenzol und Mischungen daraus.
• In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Mahlgefäß, in dem das Vermahlen in Schritt b) stattfindet, zusätzlich zwischen -30°C und 150°C gekühlt bzw. erhitzt. Es kann ebenso vorgesehen sein, dass 0,1 µl einer polaren Flüssigkeit (insbesondere DMSO) oder alkylierte und/oder halogenierte Aromaten, insbesondere Benzol; Toluol; alkylierte Aromaten, wie Ethylbenzol, Xylol, Mesitylen; nitrierte Aromaten, wie Nitrobenzol und Mischungen daraus pro 1 mg Reaktionsgemisch zugesetzt sind.
• In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens entspricht das erfindungsgemäß herzustellende Hydroxyarylketon und/oder Aminoarylketon einer Verbindung der Formel (IIa) und die entsprechende Ausgangsverbindung der Formel (Ia)

  

  wobei
• n=1 bis 4, und
• R_b unabhängig voneinander jeweils ausgewählt ist aus H, Halogen, NO₂, Alkyl, OH, Alkoxy
• Naturgemäß entstehen im erfindungsgemäßen Verfahren bei der Fries-Umlagerung solche Produkte der Formel (II) bzw. (IIa), bei denen, am Beispiel der Formel (IIa) erklärt, sich die Gruppe -CO-R_a in ortho- oder in para-Position zur Gruppe XH befindet.
• Insbesondere ist bevorzugt, dass sich in der Ausgangsverbindung der Formel (la) para zur X-CO-R_a-Gruppe eine OH-Gruppe am Aromaten befindet, d.h. in diesem Fall ist einer der Substituenten R_b OH, und zwar in para-Stellung zur X-Gruppe. Das Produkt nach Formel (IIa) trüge dann folglich den -CO-R_a-Substituenten in ortho-Stellung zur XH-Gruppe. Besonders führt eine solche Ausgangsverbindung beispielsweise zum Produkt der folgenden Formel:

  
• In einer ebenfalls günstigen Ausführungsform ist bevorzugt, dass sich ortho zur XH-Gruppe eine elektronenschiebende Alkoxygruppe befindet, so wie es beispielhaft und nach weiterer Reduktion der Carbonylgruppe und Entfernung der Alkoxy-Schutzgruppe zu Salbutamol der folgenden Formel führen würde:

  
• Möglich ist in dieser Ausführungsform auch ein Produkt der Formel:

  
• In bevorzugten Ausführungsformen wird das Verfahren verwendet zur Benzodiazepin-Synthese nach einer Grundstruktur der folgenden Formel

  

  Das heißt, in dieser bevorzugten Ausführung (und auch in den im Folgenden beschriebenen Ausführungen) entspricht diese jeweilige Formel der Formel (II).
• In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren verwendet zur Thienodiazepin-Synthese nach einer Grundstruktur der folgenden Formel

  
• In mehreren anderen bevorzugten Ausführungsformen wird das Verfahren verwendet zur Synthese der folgenden Verbindungen:

  

  

  
• In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der o.a. Vorrichtungen im Verfahren handelt es sich um eine Kugelmühle, Schwingmühle, Extruder oder Mörser.
• In einer bevorzugten Ausführungsform der Verwendungen (einer Vorrichtung bzw. der Ausgangsverbindung nach Formel (I)) dient sie der Herstellung von Produkten, ausgewählt aus Pharmazeutika, Feinchemikalien, UV-Absorbern, Harzen, Farben, Lacken, Plastik und Gummi.
• Ganz besonders bevorzugt ist es die Verwendung zur Herstellung von Pharmazeutika, ausgewählt aus Salbutamol, Octopamin, Sotalol, Bamethan, Paracetamol und Dyclonin. Dabei ist der Substituent R_a in Formel (IIa) ausgewählt, entsprechend dieser Pharmazeutika, aus -CH₂-NH-C(CH₃)₃ (für Salbutamol), -CH₂-NH₂ (für Octopamin), -CH₂-NH-ⁱPr (für Sotalol), -CH₂-NH-Bu (für Bamethan) und -CH₂-CH₂-Piperidyl (für Dyclonin). Dem Fachmann sind beispielsweise Methoden zur Reduktion der Carbonylfunktion in den erfindungsgemäßen Produkten nach Formel (II) zur C-OH-Funktion bekannt, falls er diese Umwandlung wünscht. Gleiches gilt für die Behandlung von Schutzgruppen.
• Es ist zweckdienlich beliebige Ausführungsformen miteinander zu kombinieren.
• Ausführungsbeispiele
• Anhand folgender Figuren und Ausführungsbeispiele soll die vorliegende Erfindung näher erläutert werden, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken.
• Dabei zeigt
• 1 das Reaktionsschema einer Fries-Umlagerung am Beispiel eines Carbonsäure-Phenolesters als Ausgangsstoff
• 2 eine Gegenüberstellung der ¹H-NMR-Spektren des Edukts Phenylacetat (Nr.5/unten), des gereinigten Hauptprodukts para-Hydroxyacetophenon (Nr.1/oben) sowie des ungereinigten Rohprodukts (Nr.2) und zum Vergleich die Referenzspektren der Produktverbindungen para- (Nr.3) bzw. ortho-Hydroxyacetophenon (Nr.4).
• 3 eine Gegenüberstellung der Raman-Spektren entsprechend der gleichen Nummerierung, wie in 2.
• 4 eine entsprechend Gegenüberstellung der Infrarot-Spektren mit gleicher Nummerierung.
• Ausführungsbeispiel 1 - Parameterscreening:
• In einer Kugelmühle wurden die in der folgenden Tabelle 1 gezeigten Experimente mit dem Ausgangsstoff Phenylacetat durchgeführt. Die Umsetzungsraten sind in der rechten Spalte aufgeführt. Tabelle 2: Parameterscreening in der Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) mit der Ausgangsverbindung Phenylacetat (PA) mit unterschiedlichen Mahlmaterialien (Stahl, ZrO₂), Anzahl an Mahlkugeln (#), einem identischen Kugeldurchmesser von 10 mm

  Nr.	PA [mg]	Füllmaterial	AlCl 3 [g]	Mühle	Mahlmaterial	Becher [ml]	t [min]	f [Hz]	Kugel #	Konversion (NMR)
  KB-DOE-1	1070	NaCl 2,5 g	3,14	MM500	ZrO2	50	90	30	25	33
  KB-DOE-2	1070	NaCl 2,5 g	3,14	MM500	ZrO2	50	90	30	25	30
  KB-DOE-3	1070	NaCl 2,5 g	3,14	MM500	ZrO2	50	90	30	25	-
  KB-DOE-4	1070	NaCl 2,5 g	3,14	MM500	ZrO2	50	90	30	25	35
  KB-DOE-5	1070	NaCl 2,5 g	0,82	MM500	ZrO2	50	30	25	25	-
  KB-DOE-6	1070	NaCl 2,5 g	5,76	MM500	ZrO2	50	30	25	25	27
  KB-DOE-7	1070	NaCl 2,5 g	0,82	MM500	ZrO2	50	150	25	25	8
  KB-DOE-8	1070	NaCl 2,5 g	5,76	MM500	ZrO2	50	150	25	25	70
  KB-DOE-9	1070	NaCl 2,5 g	0,82	MM500	ZrO2	50	30	35	25	2
  KB-DOE-10	1070	NaCl 2,5 g	5,76	MM500	ZrO2	50	30	35	25	48
  KB-DOE-11	1070	NaCl 2,5 g	0,82	MM500	ZrO2	50	150	35	25	19
  KB-DOE-12	1070	NaCl 2,5 g	5,76	MM500	ZrO2	50	150	35	25	78
  KB-FR-3-52	1070	NaCl 2,5 g	5,76	MM500	ZrO2	50	480	30	25	94,37

  Tabelle 3: Parameterscreening in der Kugelmühle MM500 mit einem gleichmäßigen Bechervolumen von 50 mL, mit der Ausgangsverbindung Phenylacetat (PA) mit unterschiedlichen Mahlmaterialien (Stahl, ZrO₂), gleichen Anzahl an Mahlkugeln (25), einem identischen Kugeldurchmesser von 10 mm, einer Schwingfrequenz von 30 Hz und NaCl als Füllmaterial. Die Analyse des Umsatzes erfolgte mittels NMR und GC und ist entsprechend in % angegeben.

  Nr.	PA [mg]	LAG	AlCl 3 [g]	Mahlmaterial	t [min]	Konversion in [%] (NMR)
  KB-FR-3-18	1070	-	3,14	ZrO2	90	-
  KB-FR-3-19	1070	-	3,14	ZrO2	90	-
  KB-FR-3-20	1070	-	3,14	ZrO2	90	11,5
  KB-FR-3-21	1070	-	8,38	ZrO2	90	0,7
  KB-FR-3-23	1070	-	8,51	ZrO2	90	88
  KB-FR-3-24	370	-	3,14	ZrO2	90	36,2
  KB-FR-3-26	1070	-	3,14	Stahl	90	7,7
  KB-FR-3-27	1070	-	5,76	Stahl	90	55,6
  KB-FR-3-28	1070	-	3,14	ZrO2	300	63,4
  KB-FR-3-29	1070	-	5,76	ZrO2	300	86,5
  KB-FR-3-31	1070	-	5,76	ZrO2	480	93,11
  KB-FR-3-32	1070	-	5,76	ZrO2	90	72,45
  KB-FR-3-44	1070	-	5,72	ZrO2	480	69,02
  KB-FR-3-51	1070	-	5,76	ZrO2	480	93,06
  KB-FR-3-52	1070	-	5,76	ZrO2	480	94,37
  						GC-Konversion in %
  KB-FR-3-57	1070	671 µl Toluol	3,14	ZrO2	90	83,2
  KB-FR-3-59	1070	no LAG, N2 atm.	3,14	ZrO2	90	26,1
  KB-FR-3-60	1070	no LAG	3,14	ZrO2	90	61,9
  KB-FR-3-63	1070	671 µl Benzol	3,14	ZrO2	90	90,5
  KB-FR-3-64	1070	671 µl DCM	3,14	ZrO2	90	60,6
  KB-FR-3-65	1070	671 µl Ethanol	3,14	ZrO2	90	101,7
  KB-FR-3-66	1070	671 µl MeCN	3,14	ZrO2	90	5,0
  KB-FR-3-67	1070	671 µl Ethylenglycol	3,14	ZrO2	90	30,8
  KB-FR-3-68	1070	671 µl DMSO	3,14	ZrO2	90	88,0
  KB-FR-3-69	1070	671 µl Aceton	3,14	ZrO2	90	87,6
  KB-FR-3-70	1070	671 µl Diethylether	3,14	ZrO2	90	94,8
  KB-FR-3-71	1070	671 µl Dioxan	3,14	ZrO2	90	63,8
  KB-FR-3-72	1070	671 µl Nitrobenzol	3,14	ZrO2	90	98,5
  KB-FR-3-76	1070	671 µl Mesitylen	3,14	ZrO2	90	101,8
  KB-FR-3-83	1070	335 µl Nitrobenzol		ZrO2	90
  KB-FR-3-84	1070	1232 µl Nitrobenzol		ZrO2	90

• Ausführungsbeispiel 2: aus Phenylacetat
• Als Ausgangsverbindung diente Phenylacetat, welches mit einer Konversion von 98,5% (siehe Tabelle 3) und einer Ausbeute von 70% umgesetzt werden konnte. Die Aufreinigung erfolgte hierbei säulenchromatographisch. Diese 70% setzen sich zusammen aus 63% para- und 8% ortho-Isomer des Produkts (Produkt ist das Hydroxyarylketon). Das para-Produkt wurde entsprechend nach Aufreinigung in einer Ausbeute von 45% erhalten.
• Die folgenden Ausführungsbeispiele beschreiben die Fries-Umlagerung von Phenylacetat:
• Ausführungsbeispiel 3:
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig, Edukt), 2,50 g Natriumchlorid (fest, Füllmaterial) und 5,76 g Aluminiumchlorid (fest, Säure) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 480 min. bei 30 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit destilliertem Wasser (2 mL) gequenched und für weitere 15 min. gemahlen. Im Anschluss wird die Reaktionsmischung mit Sand (14,5 g) versetzt und diese erneut für 15 min. gemahlen. Das erhaltene Pulver wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Ausführungsbeispiel 4 (LAG) - vgl. KB-FR-3-72:
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig, Edukt), 2,50 g Natriumchlorid (fest, als Füllmaterial), 5,76 g Aluminiumchlorid (fest, als Säure) und 671 µL Nitrobenzol (flüssig, Mahlhilfe) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 90 min. bei 30 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit destilliertem Wasser (2 mL) gequenched und für weitere 15 min. gemahlen. Im Anschluss wird die Reaktionsmischung mit Sand (14,5 g) versetzt und diese erneut für 15 min. gemahlen. Das erhaltene Pulver wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Ausführungsbeispiel 5 (LAG):
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig, Edukt), 2,50 g Natriumchlorid (fest, Füllmaterial), 5,76 g Aluminiumchlorid (fest, als Säure) und 671 µL Nitrobenzol (flüssig, als Mahlhilfe) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 480 min. bei 30 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60 °C. Das Reaktionsgemisch wurde mit destilliertem Wasser (2 mL) gequenched und für weitere 15 min. gemahlen. Im Anschluss wird die Reaktionsmischung mit Sand (14,5 g) versetzt und diese erneut für 15 min. gemahlen. Das erhaltene Pulver wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Ausführungsbeispiel 6 (LAG):
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig, Edukt), 2,50 g Natriumchlorid (fest, als Füllmaterial), 5,76 g Aluminiumchlorid (fest, als Säure) und 671 µL Mesitylen (flüssig, Mahlhilfe) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 90 min. bei 30 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit destilliertem Wasser (2 mL) gequenched und für weitere 15 min. gemahlen. Im Anschluss wird die Reaktionsmischung mit Sand (14,5 g) versetzt und diese erneut für 15 min. gemahlen. Das erhaltene Pulver wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Ausführungsbeispiel 7 (LAG):
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig, Edukt), 2,50 g Natriumchlorid (fest, als Füllmaterial), 5,76 g Aluminiumchlorid (fest, als Säure) und 671 µL Mesitylen (flüssig, Mahlhilfe) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 480 min. bei 30 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit destilliertem Wasser (2 mL) gequenched und für weitere 15 min. gemahlen. Im Anschluss wird die Reaktionsmischung mit Sand (14,5 g) versetzt und diese erneut für 15 min. gemahlen. Das erhaltene Pulver wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Ausführungsbeispiel 8:
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig, Edukt), 2,50 g Natriumchlorid (fest, Füllmaterial) und 5,76 g Aluminiumchlorid (fest, als Säure) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 480 min. bei 30 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 mL destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Ausführungsbeispiel 9:
• In einem 45 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 22 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig), 2,50 g Natriumchlorid (fest) und 5,76 g Aluminiumchlorid (fest) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Planetenkugelmühle (Pulverisette 7 premium line, Fritsch) eingespannt und für 480 min. bei 800 rpm betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 mL destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Ausführungsbeispiel 10:
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig), 2,50 g Natriumchlorid (fest) und 8,38 g Aluminiumchlorid (fest) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 480 min. bei 30 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 mL destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Ausführungsbeispiel 11:
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig), 2,50 g Natriumchlorid (fest) und 5,76 g Aluminiumchlorid (fest) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 30 min. bei 30 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 mL destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Ausführungsbeispiel 12:
• Ausführungsbeispiel 12 wurde analog Ausführungsbeispiel 11 durchgeführt. Allerdings wurde die Schüttelmühle 240 min. bei 30Hz betrieben.
• Ausführungsbeispiel 13:
• In einem 50 mL Mahlbecher aus rostfreiem Stahl mit 25 Mahlkugeln aus rostfreiem Stahl (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig), 2,50 g Natriumchlorid (fest) und 5,76 g Aluminiumchlorid (fest) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 480 min. bei 30 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60 °C. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 mL destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Ausführungsbeispiel 14:
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig), 2,50 g Natriumchlorid (fest), 5,76 g Aluminiumchlorid (fest) und zusätzlich 2 mL destilliertes Wasser vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 480 min. bei 30 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60 °C. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 mL destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Ausführungsbeispiel 15:
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig), 2,50 g Natriumchlorid (fest) und 5,76 g Aluminiumchlorid (fest) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 480 min. bei 20 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60 °C. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 mL destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Allgemeine Vorschrift 16:
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (2, 5, 10 oder 15 mm) wurden 1,07 g Phenylacetat (flüssig), 2,50 g Natriumchlorid (fest) und 1 - 10 g Aluminiumchlorid (fest) vorgelegt und entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 zwischen 0,01 - 1 µL einer Flüssigkeit pro 1 mg des Reaktionsgemisches zugesetzt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) oder Planetenkugelmühle (Pulverisette 7 premium line, Fritsch) eingespannt und für 15 - 480 min. bei 100 — 1.200 rpm betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60 °C. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 mL destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxyacetophenon zu erhalten.
• Alternative Mahlmaterialien für Mahlgefäß und Kugeln:
• Als alternative Materialien kommen in Betracht: Si₃N₄, Wolframkarbid, rostfreier Stahl, Teflon und PFA (Perfluoralkoxy-Kunststoff).
• Zu den Lösungsmitteln:
• Eine geringe Menge Lösungsmittel kann der Reaktion zugegeben werden (LAG = liquid assisted grinding). Mögliche Lösungsmittel sind: Et₂O, THF, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Nitromethan, Benzol, Toluol, Xylol, Benzonitril, Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Mesitylene und Aceton.
• Zur Temperatur:
• Das Mahlgefäß kann während der Reaktion zusätzlich zw. -30°C und 100°C gekühlt bzw. erhitzt werden.
• Ausführungsbeispiel 17: aus Phenylbenzoat
• In einem 50 mL Mahlbecher aus ZrO₂ mit 25 ZrO₂ Mahlkugeln (10 mm) wurden 1,56 g Phenylbenzoat (fest, Ausgangsverbindung), 2,50 g Natriumchlorid (fest, als Füllmaterial) und 5,76 g Aluminiumchlorid (fest, als Säure) vorgelegt. Der Becher wurde verschlossen, in eine Schüttelmühle (MM500 nano, Retsch) eingespannt und für 480 min. bei 30 Hz betrieben. Sämtliche Reaktanden wurden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in das Reaktionsgefäß gefüllt. Während der Reaktionszeit erwärmte sich der Mahlbecher aufgrund von Reibung geringfügig, überschritt jedoch nie eine Temperatur von 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 mL destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (4x60 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt kann mittels Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation aufgereinigt werden, um die Produkte 2- und 4-Hydroxybenzophenon zu erhalten.
• Nichtpatentliteratur
• Syamala, M. S.; Rao, B. N.; Ramamurthy, V. Modification of photochemical reactivity by cyclodextrin complexation: product selectivity in photo-fries rearrangement Tetrahedron, 1988, 44(23), 7234-7242.
• Moghaddam, F. M.; Ghaffarzadeh, M.; Abdi-Oskoui, S. H. Tandem Fries Reaction-Conjugate Addition under Microwave Irradiation in Dry Media; Onepot Synthesis of Flavanones J. Chem. Research, 1999, 574-575.
• Cook, T. L.; WalkerJr, J. A.; Mack, J. Scratching the catalytic surface of mechanochemistry: a multi-component CuAAc reaction using a copper reaction vial Green Chem., 2013, 15, 617-619.
• Ghaffarzadeh, M.; Ahmadi, M. Catalytic application offlurous silica gel in Fries rearrangement Journal of Fluorine Chemistry, 2014, 77-81.
• Grätz, S.; Wolfrum, B.; Borchard, L. Mechanochemical Suzuki polycondensation - from linear to hyperbranched polyphenylenes Green Chem., 2017, 19, 2973-2979.
• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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• Zitierte Nicht-Patentliteratur
• Syamala, M. S.; Rao, B. N.; Ramamurthy, V. Modification of photochemical reactivity by cyclodextrin complexation: product selectivity in photo-fries rearrangement Tetrahedron, 1988, 44(23), 7234-7242. [0119]
• Moghaddam, F. M.; Ghaffarzadeh, M.; Abdi-Oskoui, S. H. Tandem Fries Reaction-Conjugate Addition under Microwave Irradiation in Dry Media; Onepot Synthesis of Flavanones J. Chem. Research, 1999, 574-575. [0119]
• Cook, T. L.; WalkerJr, J. A.; Mack, J. Scratching the catalytic surface of mechanochemistry: a multi-component CuAAc reaction using a copper reaction vial Green Chem., 2013, 15, 617-619. [0119]
• Ghaffarzadeh, M.; Ahmadi, M. Catalytic application offlurous silica gel in Fries rearrangement Journal of Fluorine Chemistry, 2014, 77-81. [0119]
• Grätz, S.; Wolfrum, B.; Borchard, L. Mechanochemical Suzuki polycondensation - from linear to hyperbranched polyphenylenes Green Chem., 2017, 19, 2973-2979. [0119]

Claims (16)

1. Mechanochemisches Verfahren zur lösungsmittelfreien Fries-Umlagerung einer Ausgangsverbindung der nachfolgenden Formel (I):

   

   wobei X = NH, S oder O ist, wobei Z = C, S oder S=O ist, und wobei R₁-R₅ jeweils unabhängig voneinander -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NR₂, -NO₂, -CN, ein gegebenenfalls substituierter C_1-12-Alkyl-, ein gegebenenfalls substituierter C_{1- 12}-Alkenyl-, ein gegebenenfalls substituierter C_1-12-Alkoxy-, ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, ein gegebenenfalls substituierter polyaromatischer oder ein gegebenenfalls substituierter oligoaromatischer Rest, Aralkyl-, Alkylaryl-Rest sind, oder wobei zumindest R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ ein zyklisches System bilden, wobei zumindest einer der Reste R₁ oder R₃ Wasserstoff ist, wobei R H, -CF₃, ein gegebenenfalls substituierter C_1-12-Alkyl-, ein gegebenenfalls substituierter C_1-12-Alkenyl-, ein gegebenenfalls substituierter C_1-12-Alkylaryl-, oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-Rest ist, zu einer Verbindung der nachfolgenden Formel (ll) oder (III) oder deren Salzen:

   

   umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellen zumindest einer Ausgangsverbindung der Formel (l), b) direktes Vermahlen der Ausgangsverbindung aus Schritt a) mit einer Säure zu der Verbindung nach Formel (II), durch energieübertragendes Inkontaktbringen aller vorliegenden Verbindungen mit einem Formkörper.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Feststoffanteil während des Vermahlens in Schritt b) mehr als 30 Gew.-% beträgt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Ausgangsverbindung zusätzlich NaCl als Füller zugesetzt ist, so dass der Gesamtanteil an Feststoffen aller an der chemischen Reaktion beteiligten Komponenten mehr als 30 Gew.-% beträgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der chemischen Reaktion eine Flüssigkeit mit einer Menge im Bereich zwischen 0 und 1 µl Flüssigkeit pro mg bemessen an allen Komponenten der chemischen Reaktion zugesetzt ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei in Schritt b) der Formkörper als Komponente einer Kugelmühle, Schwingmühle, Rotorschlagmühle, Stiftmühle, eines Extruders und/oder Mörsers ausgebildet ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Säure in Schritt b) ausgewählt ist aus Metallhalogeniden, Mineralsäuren, sauren Oxiden, organischen Säuren, Tonmaterial, Zeolithen und zeotypischen Materialien.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Metallhalogenid AlCl₃ ist und/oder die organische Säure para-Toluolsulfonsäure ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Temperatur in Schritt b) maximal 60°C beträgt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Vermahlen in Schritt b) als Festphasenreaktion durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Säure in Schritt b) in einer Menge im Bereich 3 bis 9 Äquivalenten in Bezug auf die zu reagierenden Ester- bzw. Amid-Gruppen der Ausgangsverbindung eingesetzt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das energieübertragende Inkontaktbringen in Schritt b) wiederholt über einen Zeitraum von mindestens 45 Minuten stattfindet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das herzustellende Hydroxyarylketone und/oder Aminoarylketon nach Anspruch 1 der Formel (Ila) entsprechen und die entsprechenden Ausgangsverbindungen nach Anspruch 1 der Formel (la) entsprechen

    

    wobei n = 1 bis 4, und R_b unabhängig voneinander jeweils ausgewählt ist aus H, Halogen, NO₂, Alkyl, OH, Alkoxy.
13. Verwendung einer Vorrichtung, ausgewählt aus Kugelmühle, Schwingmühle, Rotorschlagmühle, Stiftmühle, Extruder und Mörser, zur Durchführung eines Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.
14. Verwendung einer Ausgangsverbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Durchführung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.
15. Verwendung gemäß Anspruch 13 oder 14 zur Herstellung von Produkten, ausgewählt aus Pharmazeutika, Feinchemikalien, UV-Absorbern, Harzen, Farben, Lacken, Plastik und Gummi.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 oder 14 zur Herstellung von Pharmazeutika, ausgewählt aus Salbutamol, Octopamin, Sotalol, Bamethan, Paracetamol und Dyclonin.

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