DE102021207600A1

DE102021207600A1 - Ph-wert-regelung mit differenzialsensor

Info

Publication number: DE102021207600A1
Application number: DE102021207600.9A
Authority: DE
Inventors: Nadezda Fomina; Christopher Johnson; Christoph Lang; Young Shik Shin; Efthymios Papageorgiou; Armin Darvish
Original assignee: Robert Bosch GmbH
Current assignee: Robert Bosch GmbH
Priority date: 2020-07-17
Filing date: 2021-07-16
Publication date: 2022-01-20
Also published as: US11592420B2; US20220018806A1; CN113945620A

Abstract

Regelkreissysteme und Regelungsverfahren zum Steuern eines pH-Wertes. Das System enthält eine Arbeitselektrode, eine Gegenelektrode, eine Referenzelektrode, einen ersten ionensensitiven Feldeffekttransistor (ISFET), einen zweiten ISFET und einen elektronischen Controller. Die Arbeitselektrode, die Gegenelektrode, die Referenzelektrode und ein erster Sensoranschluss des ersten ISFET können in eine aktive Lösung getaucht werden. Ein zweiter Sensoranschluss des zweiten ISFET kann in eine Referenzlösung getaucht werden. Der elektronische Controller ist dafür konfiguriert, einen ersten Strom- oder Spannungsbetrag an die Arbeitselektrode anzulegen und eine Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET und dem zweiten ISFET zu bestimmen. Der elektronische Controller ist außerdem dafür konfiguriert, einen zweiten Strom- oder Spannungsbetrag einzustellen, um die Differenz zwischen der Differenzspannung und der Sollspannung zu verringern. Der elektronische Controller ist des Weiteren dafür konfiguriert, den zweiten Strom- oder Spannungsbetrag an die Arbeitselektrode anzulegen.

Description

GEBIET
Die Offenbarung betrifft allgemein die pH-Wert-Regelung. Genauer gesagt, betrifft die Offenbarung die pH-Wert-Regelung mit einem differenziellen ionensensitiven Feldeffekttransistor (ISFET)-Regime.
HINTERGRUND
Der pH-Wert ist ein Faktor, der eine wichtige Rolle für die Bindungsinteraktionen zwischen Biomolekülen, für enzymatische Aktivitäten, chemische Modifizierung wie zum Beispiel Schützen/Entschützen einer funktionellen Gruppe, chemische/biochemische Reaktionskinetik und Visualisierung von pH-Wert-sensitiven Reportermolekülen spielt. Da der pH-Wert als universeller Schalter oder Controller für verschiedene Arten von Prozessen dienen kann, kann eine präzise Steuerung des pH-Wertes, insbesondere für die parallele Steuerung mehrerer Bedingungen, großartige Gelegenheiten in verschiedenen Anwendungen bieten.
Derzeit wird der pH-Wert einer Probe üblicherweise durch Austausch der gesamten Pufferlösung mit dem Soll-pH-Wert oder durch Zugabe von Säure oder Base zu der Lösung geändert. Dieser Prozess ist zeitaufwändig, fehleranfällig und führt in vielen Fällen zu einer erheblichen Verdünnung der Probe. Wenn das Probenvolumen klein ist oder mehrere Runden von pH-Wert-Änderungen im Verlauf eines Assays oder einer Reaktion erforderlich sind, so kann die derzeit verfügbare Technologie keine brauchbare Lösung bieten. Es besteht daher nach wie vor Bedarf an einer technischen Lösung, die es ermöglicht, den pH-Wert mit flexiblen zeitlichen und räumlichen Sollwerten und einem minimalen Verdünnungsfaktor für eine Anzahl von Forschungs- und Industrieanwendungen zu steuern.
Zu den berichteten Ansätzen gehört die in US10379080 beschriebene elektronische pH-Wert-Steuerung, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme in vollem Umfang in den vorliegenden Text aufgenommen wird. Ein ähnliches pH-Wert-Steuerungsregime kann in verschiedenen Designformaten verwendet werden, insbesondere in einem Array-Format, um hochgradig multiplexierte, unabhängige Messungen und Reaktionen parallel innerhalb derselben Probenlösung durchzuführen. Wenn ein Array von Elektroden verwendet wird, um die Mikroumgebung in der Nähe jeder der Elektroden lokal zu steuern, so ist „Übersprechen“ oder „Migrieren“ zwischen verschiedenen Stellen ein häufiges Problem. Dieses Problem wird entweder durch Beabstandung der einzelnen Stellen oder mit einem Pufferreagens, das der Gesamtlösung hinzugefügt wird, gelöst. Der erstere Ansatz führt zu einer geringeren Dichte des Arrays (größere Vorrichtungen), der letztere erfordert, dass die Rate der elektrochemischen Reaktion hoch genug ist, um die Pufferkapazität der Gesamtlösung zu überwinden. In der Praxis bedeutet dies das Anlegen einer höheren Spannung oder eines höheren Stroms oder die Verwendung einer höheren Konzentration elektroaktiver Moleküle. Diese Maßnahmen können zu Nebenreaktionen führen, an denen andere Komponenten des Reaktionssystems beteiligt sind. In der vorliegenden Offenbarung wird nun beschrieben, wie der Einsatz einer Regelung diesen Problemen entgegenwirkt. Insbesondere werden eine Reihe von Implementierungen des Regelkreises in einem hoch-dichten Array von einzeln adressierbaren Elektroden beschrieben.
KURZDARSTELLUNG
Die vorliegende Offenbarung stellt ein Regelkreissystem zum Steuern des pH-Wertes bereit, das in einigen Implementierungen einen Rückkopplungselektrodensatz und einen elektronischen Controller umfasst. Der Rückkopplungselektrodensatz enthält eine Arbeitselektrode, eine Gegenelektrode, eine Referenzelektrode, einen ersten ionenempfindlichen Feldeffekttransistor (ISFET), und einen zweiten ISFET. Die Arbeitselektrode, die Gegenelektrode und die Referenzelektrode können in eine aktive Lösung getaucht werden. Der erste ISFET enthält einen ersten Sensoranschluss, der in die aktive Lösung getaucht werden kann. Der zweite ISFET enthält einen zweiten Sensoranschluss, der in eine Referenzlösung getaucht werden kann. Der elektronische Controller ist mit dem Rückkopplungselektrodensatz gekoppelt. Der elektronische Controller ist dafür konfiguriert, einen ersten Strom- oder Spannungsbetrag an die Arbeitselektrode anzulegen. Der elektronische Controller ist außerdem dafür konfiguriert, eine Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET und dem zweiten ISFET zu bestimmen. Der elektronische Controller ist des Weiteren dafür konfiguriert, eine Differenz zwischen der Differenzspannung und einer Sollspannung zu bestimmen. Der elektronische Controller ist außerdem dafür konfiguriert, einen zweiten Strom- oder Spannungsbetrag einzustellen, um die Differenz zwischen der Differenzspannung und der Sollspannung zu verringern. Der elektronische Controller ist des Weiteren dafür konfiguriert, den zweiten Strom- oder Spannungsbetrag an die Arbeitselektrode anzulegen.
Die vorliegende Offenbarung stellt außerdem ein Regelungsverfahren zum Steuern des pH-Wertes bereit, welches das Eintauchen einer Arbeitselektrode, einer Gegenelektrode, einer Referenzelektrode und eines ersten Sensoranschlusses eines ersten ionensensitiven Feldeffekttransistors (ISFET) in eine aktive Lösung umfasst. Das Verfahren umfasst außerdem das Eintauchen eines zweiten Sensoranschlusses eines zweiten ISFET in eine Referenzlösung. Die Arbeitselektrode, die Gegenelektrode, die Referenzelektrode, der erste ISFET und der zweite ISFET sind in einem Rückkopplungselektrodensatz enthalten. Das Verfahren umfasst außerdem das Anlegen, mit einem elektronischen Controller, eines ersten Strom- oder Spannungsbetrags an die Arbeitselektrode. Das Verfahren umfasst des Weiteren das Bestimmen, mit dem elektronischen Controller, einer Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET und dem zweiten ISFET. Das Verfahren umfasst außerdem das Bestimmen, mit dem elektronischen Controller, einer Differenz zwischen der Differenzspannung und einer Sollspannung. Das Verfahren umfasst außerdem das Einstellen, mit dem elektronischen Controller, eines zweiten Strom- oder Spannungsbetrags, um die Differenz zwischen der Differenzspannung und der Sollspannung zu verringern. Das Verfahren umfasst des Weiteren das Anlegen, mit dem elektronischen Controller, des zweiten Strom- oder Spannungsbetrags an die Arbeitselektrode.
Figurenliste
Die beiliegenden Figuren, in denen sich gleiche Bezugszahlen in den einzelnen Ansichten auf identische oder funktional ähnliche Elemente beziehen, sind zusammen mit der folgenden detaillierten Beschreibung in diese Spezifikation aufgenommen und bilden einen Teil von ihr und dienen der weiteren Veranschaulichung von Implementierungen und der Erläuterung verschiedener Prinzipien und Vorteile dieser Implementierungen.

1 ist eine schematische Darstellung eines Beispiels einer Modulation eines pH-Wertes einer Lösung mittels der Oxidation/Reduktion redoxaktiver Spezies mit Regelung unter Verwendung oberflächenstrukturierter Elektroden gemäß einigen Implementierungen.
2 ist ein Diagramm eines Beispiels einer Änderung des pH-Wertes einer Lösung mittels Oxidation/Reduktion redoxaktiver Spezies mit Regelung.
3A ist ein Diagramm eines Beispiels einer pH-Wert-Steuervorrichtung mit externen Gegen- und Referenzelektroden gemäß einigen Implementierungen.
3B ist ein Diagramm eines Beispiels einer pH-Wert-Steuervorrichtung mit Gegen- und Referenzelektroden, die auf einem Substrat positioniert sind, gemäß einigen Implementierungen.
4A und 4B sind Draufsichten von Beispielen unterschiedlich geformter pH-Wert-Steuerelektroden gemäß einigen Implementierungen.
4C ist eine Seitenansicht eines Beispiels einer pH-Wert-Steuerelektrode mit einem Sensorelement und einer Arbeitselektrode, die an derselben Stelle positioniert sind, gemäß einigen Implementierungen.
4D ist eine Seitenansicht eines Beispiels einer pH-Wert-Steuerelektrode mit einem Mehrschichtstapel gemäß einigen Implementierungen.
4E ist eine Draufsicht auf eine pH-Wert-Steuerelektrode mit einer Gegenelektrode, die um die Arbeitselektrode herum strukturiert ist, gemäß einigen Implementierungen.
5A ist ein Diagramm eines Beispiels eines ionensensitiven p-Kanal-Feldeffekttransistors (ISFET) gemäß einigen Implementierungen.
5B ist ein Diagramm eines Beispiels für einen n-Kanal-ISFET gemäß einigen Implementierungen.
6 ist ein Diagramm eines Beispiels eines Regelkreissystems zum Steuern des pH-Wertes gemäß einigen Implementierungen.
7A bis 7E sind Diagramme von Beispielen für Lasten gemäß einigen Implementierungen.
8 ist ein Blockdiagramm eines Beispiels eines elektronischen Controllers gemäß einigen Implementierungen.
9 ist ein Flussdiagramm eines Beispiels eines Verfahrens zum Steuern des pH-Wertes gemäß einigen Implementierungen.
10 ist ein Diagramm eines Beispiels eines Arrays von Rückkopplungselektrodensätzen gemäß einigen Implementierungen.
11 ist ein Diagramm eines Beispiels eines Arrays von Rückkopplungs- und Nicht-Rückkopplungselektrodensätzen, die in verschiedenen Sektionen angeordnet sind, gemäß einigen Implementierungen.
12 ist ein Diagramm eines Beispiels eines Arrays aus verschachtelt miteinander angeordneten Rückkopplungs- und Nicht-Rückkopplungselektrodensätzen gemäß einigen Implementierungen.

Die System- und Verfahrenskomponenten wurden in den Zeichnungen gegebenenfalls durch konventionelle Symbole dargestellt, wobei nur jene konkreten Details gezeigt sind, die für das Verständnis der Implementierungen relevant sind, um die Offenbarung nicht mit Details zu überfrachten, die für den Durchschnittsfachmann, der in den Genuss der im vorliegenden Text enthaltenen Beschreibung kommt, sofort offenkundig sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
1 ist eine schematische Veranschaulichung eines Beispiels einer Modulation eines pH-Wertes einer Lösung mittels der Oxidation/Reduktion redoxaktiver Spezies mit Regelung unter Verwendung oberflächenstrukturierter Elektroden. In 1 misst eine pH-Wert-Sensorelektrode anfängliche pH-Werte, anhand derer ein Strom- oder Spannungsbetrag bestimmt wird, der an eine Arbeitselektrode angelegt wird. Wenn der Strom oder die Spannung an die Arbeitselektrode angelegt wird, so führt die elektrochemische Oxidation und/oder Reduktion von pH-Wert-Modulationsreagenzien (zum Beispiel Chinonen) zu einer lokalen pH-Wert-Änderung durch das Gleichgewicht zwischen der Erzeugung oder dem Verbrauch von Protonen und der Pufferkapazität der Pufferlösung. Diese lokale pH-Wert-Änderung erzeugt eine pH-Wert-Modulationszone mit einer sehr kurzen vertikalen Distanz (zum Beispiel zwischen einigen Nanometern und einigen Millimetern) von der Oberfläche der Elektrode, wodurch pH-Wertabhängige chemische/biochemische Reaktionen nur innerhalb dieses Volumens stattfinden können. Die Größe der Modulationszone ist zum Teil von der Pufferkapazität der Lösung abhängig. Zum Beispiel ist die Größe der Modulationszone in stärkeren Puffern enger. Die Überwachung des Ist-pH-Wertes während der Modulation durch die pH-Wert-Sensorelektrode erlaubt eine kontinuierliche Änderung des elektrischen Ausgangssignals durch die Regelung, was unter anderem eine schnellere und präzisere pH-Wert-Regelung ermöglicht. In einigen Implementierungen wird die pH-Wert-Regelung in einer ungepufferten Lösung ausgeführt.
Es wurde nachgewiesen, dass eine reversible elektrochemische Oxidation/Reduktion von pH-Wert-Modulationsreagenzien wie zum Beispiel Chinonderivaten, Hydrazinderivaten oder Wasser eine schnelle pH-Wert-Änderung in einer lokalen Region herbeiführen. Die pH-Wert-Modulationsgrenze hängt vom pKa- und Oxidations-/Reduktionspotenzial der spezifischen pH-Wert-Modulationsreagenzien und ihrer Konzentration ab. 2 ist ein Diagramm, das ein Beispiel einer Regelung einer pH-Wert-Modulation durch die Oxidation von 2,5-Dimethyl-1,4-Hydrochinon (DMHQ) und die Reduktion des 2,5-Dimethyl-1,4-Benzochinons (DMBQ) an einer Indium-Zinnoxid-Elektrode in 1 mM Phosphatpuffer veranschaulicht. Wenn ein anodischer Strom an die Indium-Zinnoxid-Elektrode angelegt wird, so überwindet die Protonenproduktion die Pufferkapazität, und der pH-Wert der Lösung wird saurer, und umgekehrt. Die in 2 veranschaulichten pH-Werte wurden durch eine vorkalibrierte, auf der Oberfläche strukturierte Iridiumoxid-Sensorelektrode bestimmt. Wie in 2 veranschaulicht, werden durch die Regelung die Soll-pH-Werte präzise und schnell erreicht.
Bei der elektrochemischen pH-Wert-Modulation mit Regelung wird ein Satz Elektroden verwendet, zum Beispiel eine Arbeitselektrode, ein Sensorelement, eine Gegenelektrode und eine Referenzelektrode. Die Referenzelektrode bildet eine stabile Potenzialreferenz für eine Messung. In einigen Implementierungen wird das Sensorelement als Referenzelektrode verwendet, wenn es eine gute Stabilität aufweist und in einer stabilen pH-Wert-Lösung platziert wird. Des Weiteren werden in einigen Implementierungen die Gegen- und Referenzelektroden für mehrere Arbeitselektroden und Sensorelemente gemeinsam genutzt. In einigen Implementierungen werden externe Gegen- und Referenzelektroden verwendet. Zum Beispiel veranschaulicht 3A eine pH-Wert-Steuervorrichtung mit externen Gegen- und Referenzelektroden. In anderen Implementierungen werden oberflächenstrukturierte On-Chip-Gegen- und Referenzelektroden verwendet. Zum Beispiel veranschaulicht 3B eine pH-Wert-Steuervorrichtung mit Gegen- und Referenzelektroden, die auf einem Substrat positioniert sind.
Arbeitselektrode und Sensorelement können verschiedene Formen und Größen haben. Zum Beispiel veranschaulicht 4A und 4B Draufsichten unterschiedlich geformter pH-Wert-Steuerelektroden. Das Sensorelement muss physisch von der Arbeitselektrode getrennt sein, um Übersprechen oder Kurzschließen zu vermeiden. In einigen Implementierungen wird das Sensorelement in derselben Ebene wie die Arbeitselektrode mit einem kleinen Spalt dazwischen positioniert, um eine physische Trennung zu gewährleisten. Zum Beispiel veranschaulicht 4C eine Seitenansicht einer pH-Wert-Steuerelektrode, bei der das Sensorelement und die Arbeitselektrode in derselben Ebene positioniert sind. Der Spalt zwischen dem Sensorelement und der Arbeitselektrode kann zum Beispiel im Bereich von 1 Nanometer bis 100 Mikrometer liegen. In anderen Implementierungen wird das Sensorelement auf der Arbeitselektrode mit einer Isolationsschicht dazwischen platziert, um eine physische Trennung zu gewährleisten. Zum Beispiel veranschaulicht 4D eine Seitenansicht einer pH-Wert-Steuerelektrode mit einem Mehrschichtstapel.
In einigen Implementierungen ist die Gegenelektrode um die Arbeitselektrode herum strukturiert, was den Diffusionseffekt minimiert und hilft, den pH-Wert mit einer klarer definierten Form der pH-Wert-Modulationszone zu steuern, insbesondere bei ungepufferten Lösungen. Zum Beispiel veranschaulicht 4E eine Draufsicht auf eine pH-Wert-Steuerelektrode mit einer um die Arbeitselektrode herum strukturierten Gegenelektrode.
Das Sensorelement enthält einen ionensensitiven Feldeffekttransistor (ISFET). Ein ISFET ist ein besonderer Typ eines chemisch-sensitiven Feldeffekttransistors (chemFET), der auf die Ionenkonzentration in einer Lösung anspricht. Ein ISFET ähnelt einem Metall-Oxid-Halbleiter-Feldeffekttransistor (MOSFET) und hat einen Source-Anschluss (S), einen Drain-Anschluss (D) und einen Body (oder Bulk)-Anschluss. Anstelle einer Metall-Gate-Elektrode hat der ISFET jedoch einen ionensensitiven Bereich, der in eine Lösung eingetaucht ist, und eine separate Referenzelektrode. 5A ist ein Beispiel eines p-Kanal-ISFET. 5B ist ein Beispiel eines n-Kanal-ISFET. Im Fall des p-Kanals wird der elektrische Kanal hauptsächlich durch Löcher gebildet, und wenn die Vorrichtung eingeschaltet ist, so besteht der größte Teil des Stroms aus Löchern, die durch den Kanal fließen. Im Fall des n-Kanals wird der elektrische Kanal hauptsächlich durch Elektronen gebildet, und wenn die Vorrichtung eingeschaltet ist, so besteht der größte Teil des Stroms aus Elektronen, die durch den Kanal fließen. In beiden Fällen hängt die Schwellenspannung des ISFET von der Ionenkonzentration in der Lösung ab. Die Modulation der Schwellenspannung wiederum moduliert den Strom, der durch den ISFET fließt, und die Spannung an den Source- oder Drain-Anschlüssen. Der ISFET ist so konfiguriert, dass er auf Ionen, zum Beispiel Wasserstoffionen, und damit auf den pH-Wert einer Lösung anspricht.
6 ist ein Diagramm eines Beispiels eines Regelkreissystem 100 zum Steuern des pH-Wertes. In 6 werden mehrere ISFETs in einer differenziellen Weise verwendet, um die Ionenkonzentration und den pH-Wert in einem Regelkreissystem zu lesen und zu steuern. Das in 6 veranschaulichte Regelkreissystem 100 enthält einen Rückkopplungselektrodensatz 102 und einen elektronischen Controller 104. Der in 6 veranschaulichte Rückkopplungselektrodensatz 102 enthält eine Arbeitselektrode 106, eine Gegenelektrode 108, eine Referenzelektrode 110, einen ersten ISFET 112 und einen zweiten ISFET 114. Die Elektroden bestehen aus Materialien wie zum Beispiel Metalloxid, Glaskohlenstoff, Graphen, Metall, Gold, Silber, Platin, leitendem Polymer, Silberchlorid, normalem Wasserstoff, Quecksilbertropfen, gesättigtem Kalomel oder einer Kombination davon. In einigen Implementierungen werden die Elektroden auf einem Träger strukturiert, einschließlich beispielsweise einem Glasobjektträger, einer Kunststoffplatte, einem Siliziumwafer, einem Glaswafer, einem Quarzwafer, einer flexiblen Kunststofffolie, einer Polymerschicht, einem Papier oder einer Kombination davon.
Ein Abfühlbereich SA1 des ersten ISFET 112 (ein Beispiel eines „ersten Sensoranschlusses“) wird in eine aktive Lösung 116 eingetaucht. Die aktive Lösung 116 enthält zum Beispiel eine gepufferte Lösung, eine ungepufferte Lösung, eine wässrige Lösung, eine organische Lösung oder eine Kombination davon. Die aktive Lösung 116 enthält eine oder mehrere redoxaktive Spezies, einschließlich beispielsweise Chinone, Catechole, Aminophenole, Hydrazine, ein Derivat davon oder eine Kombination davon. Ein Abfühlbereich SA2 des zweiten ISFET 114 (ein Beispiel eines „zweiten Sensoranschlusses“) ist in eine Referenzlösung 118 getaucht. In einigen Implementierungen ist die aktive Lösung 116 physisch von der Referenzlösung 118 getrennt, um eine Grenzfläche dazwischen zu eliminieren. Zum Beispiel können die aktive Lösung 116 und die Referenzlösung 118 in separaten Behältern enthalten sein. In anderen Implementierungen ist die aktive Lösung 116 von der Referenzlösung 118 isoliert, um Interferenzen dazwischen zu minimieren. Zum Beispiel können die aktive Lösung 116 und die Referenzlösung 118 in separaten Behältern enthalten sein, die zum Beispiel durch einen Kanal verbunden sind, der die Interaktion und Interferenzen zwischen den beiden Lösungen begrenzt. Als ein weiteres Beispiel können die aktive Lösung 116 und die Referenzlösung 118 in einem einzigen Behälter enthalten sein, sind aber ausreichend weit voneinander entfernt, so dass sie sich nicht gegenseitig stören. In einigen Implementierungen bleibt die Referenzlösung 118 auf einem gewünschten pH-Wert, so dass das Ausgangssignal des zweiten ISFET 114 gleichbleibend ist. Die Referenzlösung 118 kann man auf natürliche Weise aufgrund von Umwelteinflüssen driften lassen, oder sie kann (aktiv oder passiv) auf einem gewünschten pH-Wert gehalten werden.
Der Drain-Anschluss D1 des ersten ISFET 112 ist mit dem elektronischen Controller 104 gekoppelt. Der Drain-Anschluss D1 des ersten ISFET 112 (ein Beispiel eines „ersten Drain-Anschlusses“) ist außerdem mit einer ersten Last 120 gekoppelt. Die erste Last 120 kann verwendet werden, um den ersten ISFET 112 vorzuspannen und/oder eine Umwandlung von Strom in Spannung zu ermöglichen. Diese Konfiguration ist mit einem Common-Source-Verstärker vergleichbar, der MOSFETs verwendet. In einigen Implementierungen ist die erste Last 120 zwischen dem Drain-Anschluss D1 des ersten ISFET 112 und einer Versorgungsspannung (zum Beispiel VDD) gekoppelt. In einigen Implementierungen enthält die erste Last 120 eine Stromquelle mit einem festen Strom, wie in 7A veranschaulicht. In anderen Implementierungen enthält die erste Last 120 einen p-Kanal-MOSFET, der als eine Stromquelle fungiert, wie in 7B veranschaulicht. In anderen Implementierungen enthält die erste Last 120 einen kaskadierten p-Kanal-MOSFET, wie in 7C veranschaulicht. In anderen Implementierungen enthält die erste Last 120 einen Widerstand, wie in 7D veranschaulicht. In anderen Implementierungen enthält die erste Last 120 einen Resonanzkreis. Zum Beispiel kann die erste Last 120 einen Kondensator, einen Widerstand und eine Induktivität enthalten, die in einer parallelen Konfiguration gekoppelt sind, wie in 7E veranschaulicht. In anderen Implementierungen enthält die erste Last 120 andere Kombinationen von Transistoren und/oder passiven Elementen.
Der Drain-Anschluss D2 des zweiten ISFET 114 ist mit dem elektronischen Controller 104 gekoppelt. Der Drain-Anschluss D2 des zweiten ISFET 114 (ein Beispiel eines „zweiten Drain-Anschlusses“) ist außerdem mit einer zweiten Last 122 gekoppelt. In einigen Implementierungen ist die zweite Last 122 zwischen dem Drain-Anschluss des zweiten ISFET 114 und einer Versorgungsspannung (zum Beispiel VDD) gekoppelt. Die zweite Last 122 enthält einen beliebigen der Lasttypen, die oben für die erste Last 120 beschrieben wurden. In einigen Implementierungen ist die zweite Last 122 die gleiche Art von Last wie die erste Last 120. Zum Beispiel können die erste Last 120 und die zweite Last 122 jeweils einen einzelnen Widerstand enthalten.
Der Source-Anschluss S1 des ersten ISFET 112 (ein Beispiel eines „ersten Source-Anschlusses“) ist mit dem Source-Anschluss S2 des zweiten ISFET 114 (ein Beispiel eines „zweiten Source-Anschlusses“) gekoppelt. In einigen Implementierungen sind der Source-Anschluss S1 des ersten ISFET 112 und der Source-Anschluss S2 des zweiten ISFET 114 mit einer Stromquelle 124 zum Vorspannen gekoppelt, wie in 6 veranschaulicht. In anderen Implementierungen sind der Source-Anschluss S1 des ersten ISFET 112 und der Source-Anschluss S2 des zweiten ISFET 114 mit einem Referenzanschluss mit einer pseudodifferenziellen Konfiguration zum Vorspannen gekoppelt. In anderen Implementierungen sind der Source-Anschluss S1 des ersten ISFET 112 und der Source-Anschluss S2 des zweiten ISFET 114 mit einer Lastimpedanz zum Vorspannen gekoppelt.
In einigen Implementierungen sind die Body-Anschlüsse des ersten ISFET 112 und des zweiten ISFET 114 jeweils mit den Source-Anschlüssen gekoppelt, wie in 6 veranschaulicht, um die Linearität der Vorrichtung zu erhöhen und den Body-Effekt zu vermeiden. In anderen Implementierungen werden die Spannungen an den Body-Anschlüssen auf der Grundlage der anderen Spannungen in dem Regelkreissystem 100 (zum Beispiel einem Referenzanschluss oder einer Versorgungsspannung) unter Verwendung eines Body-Steuerkreises konfiguriert.
8 ist ein Blockdiagramm eines Beispiels des elektronischen Controllers 104. Der in 8 veranschaulichte elektronische Controller 104 enthält einen elektronischen Prozessor 202 (zum Beispiel einen oder mehrere Mikroprozessoren, anwendungsspezifische integrierte Schaltkreise (ASICs), Systems-on-Chip (SoCs) oder andere elektronische Controller), einen Speicher 204, eine Eingabe-/Ausgabe-Schnittstelle 206, eine Benutzerschnittstelle 208 und einen Bus 210. In einigen Implementierungen enthält der elektronische Controller 104 weniger oder zusätzliche Komponenten in Konfigurationen, die sich von der in 8 veranschaulichten Konfiguration unterscheiden. In der Praxis kann der elektronische Controller 104 zum Beispiel zusätzliche Komponenten wie zum Beispiel eine oder mehrere Stromversorgungen, einen oder mehrere Sensoren und dergleichen enthalten. Zur Vereinfachung der Erläuterung sind diese zusätzlichen Komponenten hier nicht veranschaulicht.
Die Eingabe-/Ausgabe-Schnittstelle 206 enthält Routinen zum Übertragen von Informationen zwischen Komponenten innerhalb des elektronischen Controllers 104 und den Komponenten außerhalb des elektronischen Controllers 104. Die Eingabe-/Ausgabe-Schnittstelle 206 ist dafür konfiguriert, Daten über eine oder mehrere verdrahtete Kupplungen (zum Beispiel Drähte, Lichtwellenleiter und dergleichen), drahtlos oder eine Kombination davon zu senden und zu empfangen.
Die Benutzerschnittstelle 208 enthält zum Beispiel einen oder mehrere Eingabemechanismen (zum Beispiel einen Touchscreen, ein Tastenfeld, einen Knopf, einen Drehknauf und dergleichen), einen oder mehrere Ausgabemechanismen (zum Beispiel eine Anzeige, einen Drucker, einen Lautsprecher und dergleichen) oder eine Kombination davon. In einigen Implementierungen enthält die Benutzerschnittstelle 208 eine berührungsempfindliche Schnittstelle (zum Beispiel ein Touchscreen-Display), die visuelle Ausgaben anzeigt, die durch Software-Anwendungen erzeugt werden, die durch den elektronischen Prozessor 202 ausgeführt werden. Die visuelle Ausgabe enthält zum Beispiel grafische Indikatoren, Lichter, Farben, Text, Bilder, grafische Benutzerschnittstellen (GUIs), Kombinationen des Genannten, und dergleichen. Die berührungsempfindliche Schnittstelle empfängt außerdem Benutzereingaben unter Verwendung eines detektierten physischen Kontakts (zum Beispiel detektierte Kapazität oder detektierter Widerstand). In einigen Implementierungen ist die Benutzeroberfläche 208 von dem elektronischen Controller 104 getrennt.
Der Bus 210 verbindet verschiedene Komponenten des elektronischen Controllers 104, einschließlich beispielsweise den Speicher 204, mit dem elektronischen Prozessor 202. Der Speicher 204 enthält zum Beispiel einen Nurlesespeicher (ROM), einen Direktzugriffsspeicher (RAM), einen elektrisch löschbaren programmierbaren Nurlesespeicher (EEPROM), andere nicht-transitorische computerlesbare Medien oder eine Kombination davon. In einigen Implementierungen ist der Speicher 204 in dem elektronischen Prozessor 202 enthalten. Der elektronische Prozessor 202 ist dafür konfiguriert, computerlesbare Anweisungen und Daten aus dem Speicher 204 abzurufen und die computerlesbaren Anweisungen auszuführen, um die im vorliegenden Text beschriebene Funktionalität auszuführen.
Der in 6 veranschaulichte erste ISFET 112 detektiert die Ionenkonzentrationen in der aktiven Lösung 116 in der Nähe seines Abfühlbereichs SA1 und gibt über seinen Drain-Anschluss D1 eine Spannung an den elektronischen Controller 104 aus. Der in 6 veranschaulichte zweite ISFET 114 detektiert die Ionenkonzentrationen in der Referenzlösung 118 in der Nähe seines Abfühlbereichs SA2 und gibt über seinen Drain-Anschluss D2 eine Spannung an den elektronischen Controller 104 aus. Der elektronische Controller 104 ist dafür konfiguriert, eine Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET 112 und dem zweiten ISFET 114 zu bestimmen. In einigen Implementierungen bestimmt der elektronische Controller 104 eine Differenzspannung zwischen dem Drain-Anschluss D1 des ersten ISFET 112 und dem Drain-Anschluss D2 des zweiten ISFET 114. Die Differenzspannung reduziert eine systematische Drift oder Interferenzen, die zum Beispiel durch Temperaturschwankungen, Zeitschwankungen und Kopplung von anderen Knoten in dem Regelkreissystem 100 (zum Beispiel Versorgungs- oder Taktknoten) verursacht werden (oder löscht eine solche systematische Drift oder solche Interferenzen aus).
Die Arbeitselektrode 106 ist in der Nähe des Abfühlbereichs SA1 in der aktiven Lösung 116 positioniert. Der elektronische Controller 104 ist außerdem dafür konfiguriert, einen Strom oder eine Spannung an die Arbeitselektrode 106 anzulegen, um die Ionenkonzentration (und den pH-Wert) in der Nähe des Abfühlbereichs SA1 in der aktiven Lösung 116 zu justieren. In einigen Implementierungen wird elektrischer Strom oder elektrische Spannung galvanostatisch oder potenziostatisch an die Arbeitselektrode 106 angelegt. In 6 legt der elektronische Controller 104 über eine Stromquelle 126, die zwischen der Arbeitselektrode 106 und der Gegenelektrode 108 gekoppelt ist, einen Strom an die Arbeitselektrode 106 an. Die Stromquelle 126 liefert einen positiven Strom, um die Konzentration an Wasserstoffionen zu erhöhen und den pH-Wert in der Nähe des Abfühlbereichs des ersten ISFET 112 zu senken. Die Stromquelle 126 liefert auch einen negativen Strom, um die Konzentration an Wasserstoffionen zu verringern und den pH-Wert in der Nähe des Abfühlbereichs des ersten ISFET 112 zu erhöhen. In 6 ist die Stromquelle 126 von dem elektronischen Controller 104 getrennt, und der elektronische Controller 104 ist dafür konfiguriert, analoge oder digitale Signale zu generieren, die den Ausgangsstrom der Stromquelle 126 einstellen. In anderen Implementierungen ist die Stromquelle 126 in dem elektronischen Controller 104 enthalten. In anderen Implementierungen legt der elektronische Controller 104 eine Spannung zwischen der Gegenelektrode 108 und der Arbeitselektrode 106 über eine externe oder interne Spannungsquelle an.
Der elektronische Controller 104 stellt den Strom oder die Spannung ein, der bzw. die an die Arbeitselektrode 106 angelegt werden soll, um die Differenz zwischen der Differenzspannung und einer Sollspannung zu verringern. In einigen Implementierungen bestimmt der elektronische Controller 104 die Sollspannung auf der Grundlage einer durch die Referenzelektrode 110 gemessenen Referenzspannung. Zum Beispiel kann die Sollspannung im Wesentlichen gleich der Referenzspannung von der Referenzelektrode 110 sein. In anderen Implementierungen ist die Sollspannung auf einen zuvor festgelegten Wert festgelegt oder wird dynamisch auf der Grundlage anderer Parameter des Regelungssystems 100 eingestellt.
In dem Regelkreissystem 100 wird das Ausgangssignal des ersten ISFET 112 verwendet, um den pH-Wert zu erfassen, und der elektronische Controller 104 justiert den Strom oder die Spannung aktiv, um den pH-Wert auf einen gewünschten Wert zu erhöhen oder zu senken. Der Strom oder die Spannung kann auf höhere Werte justiert werden, um den pH-Wert in Reaktion auf die Differenz zwischen dem Soll-pH-Wert und dem gemessenen Ist-pH-Wert oder eine Lösungsstörung schnell auf einen gewünschten Wert zu bringen. Der Strom oder die Spannung kann außerdem durch eine Feinjustierung über einen längeren Zeitraum einen konstanten pH-Wert beibehalten.
9 ist ein Flussdiagramm eines Beispiels eines Regelungsverfahrens 300 zum Steuern des pH-Wertes. In Block 302 werden die Arbeitselektrode 106, die Gegenelektrode 108, die Referenzelektrode 110 und die Sensorfläche SA1 des ersten ISFET 112 in die aktive Lösung 116 getaucht. In Block 304 wird der Abfühlbereich SA2 des zweiten ISFET 114 in die Referenzlösung 118 getaucht. In Block 306 wird ein erster Strombetrag an die Arbeitselektrode 106 angelegt. Zum Beispiel generiert und sendet der elektronische Controller 104 Signale an die Stromquelle 126, wodurch die Stromquelle 126 veranlasst wird, den ersten Strombetrag an die Arbeitselektrode 106 anzulegen. In Block 308 wird eine Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET 112 und dem zweiten ISFET 114 bestimmt (zum Beispiel durch den elektronischen Controller 104). In einigen Implementierungen ist die Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET 112 und dem zweiten ISFET 114 die Differenzspannung zwischen dem Drain-Anschluss D1 des ersten ISFET 112 und dem Drain-Anschluss D2 des zweiten ISFET 114. In Block 310 wird eine Differenz zwischen der Differenzspannung und einer Sollspannung bestimmt (zum Beispiel durch den elektronischen Controller 104). In Block 312 wird ein zweiter Strombetrag eingestellt, um die Differenz zwischen der Differenzspannung und der Sollspannung zu verringern. Als ein erstes Beispiel stellt der elektronische Controller 104 einen zweiten Strombetrag ein, der höher ist als der erste Strombetrag, wenn die Differenzspannung kleiner als die Sollspannung ist. Als ein zweites Beispiel stellt der elektronische Controller 104 einen zweiten Strombetrag ein, der niedriger ist als der erste Strombetrag, wenn die Differenzspannung größer als die Sollspannung ist. In Block 314 wird der zweite Strombetrag an die Arbeitselektrode 106 angelegt. Zum Beispiel generiert und sendet der elektronische Controller 104 Signale an die Stromquelle 126, wodurch die Stromquelle 126 veranlasst wird, den zweiten Strombetrag an die Arbeitselektrode 106 anzulegen. In einigen Implementierungen kehrt das Verfahren 300 nach Block 314 zu Block 308 für eine kontinuierliche pH-Wert-Steuerung zurück. Zum Beispiel bestimmt der elektronische Controller 104 eine neue (oder aktualisierte) Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET 112 und dem zweiten ISFET 114, die sich aus dem an die Arbeitselektrode 106 angelegten zweiten Strombetrag ergibt.
In einigen Implementierungen sind die Rückkopplungselektrodensätze 102 in einem von mehreren Rückkopplungselektrodensätzen in einem Array angeordnet. 10 ist ein Beispiel eines Arrays von Rückkopplungselektrodensätzen. In einigen Implementierungen enthält das Array weniger oder zusätzliche Komponenten in Konfigurationen, die sich von der in 10 veranschaulichten Konfiguration unterscheiden. In der Praxis kann das Array zum Beispiel zusätzliche Komponenten wie zum Beispiel Verbindungselektroden, Kontaktpads und dergleichen enthalten. Zur Vereinfachung der Veranschaulichung sind diese zusätzlichen Komponenten hier nicht gezeigt. In einigen Implementierungen werden die Gegenelektrode 108 und/oder die Referenzelektrode 110 durch mehrere Rückkopplungselektrodensätze gemeinsam genutzt.
In einigen Implementierungen enthält das Array außerdem Nicht-Rückkopplungselektrodensätze. 11 ist ein Beispiel eines Arrays mit Rückkopplungs- und Nicht-Rückkopplungselektrodensätzen. Jeder der Nicht-Rückkopplungselektrodensätze enthält eine Arbeitselektrode 106. In einigen Implementierungen enthält jeder der Nicht-Rückkopplungselektrodensätze des Weiteren eine Gegenelektrode 108 und eine Referenzelektrode 110. Die Rückkopplungselektrodensätze werden verwendet, um elektrische Parameter zu identifizieren, um einen oder mehrere Soll-pH-Werte für jede Runde durch ein Rückkopplungssteuerungsregime zu erreichen. Die identifizierten elektrischen Parameter werden auf die Nicht-Rückkopplungselektrodensätze angewendet. Zum Beispiel stellt jeder Rückkopplungselektrodensatz unabhängige Soll-pH-Werte ein. Für jeden Soll-pH-Wert gibt es einen oder mehrere Nicht-Rückkopplungselektrodensätze, die ebenfalls demselben pH-Wert-Soll zugeordnet sind. Da Form und Größe der Arbeitselektroden 106 ähnlich sind, können die von den Rückkopplungselektrodensätzen erhaltenen elektrischen Parameter direkt auf die Arbeitselektroden 106 in den Nicht-Rückkopplungselektrodensätzen angewendet werden. Dieses Steuerungsregime ist zum Beispiel nützlich, um mehrere Runden von Reaktions- oder Visualisierungsschritten durchzuführen, wie zum Beispiel die Herstellung eines Bibliotheks-Arrays von Polymeren, einschließlich Peptiden und Nukleinsäuren.
In einigen Implementierungen sind die Rückkopplungselektrodensätze und die Nicht-Rückkopplungselektrodensätze in verschiedenen Sektionen des Arrays positioniert. Zum Beispiel werden in 11 die Rückkopplungselektrodensätze in einer Rückkopplungssteuerungssektion positioniert, und die Nicht-Rückkopplungselektrodensätze werden in einer Nicht-Rückkopplungssteuerungssektion positioniert. In anderen Implementierungen werden die Rückkopplungselektrodensätze über das gesamte Array verteilt und sind von Nicht-Rückkopplungselektrodensätzen umgeben, wie in 12 veranschaulicht. Die in 12 veranschaulichte Implementierung trägt dazu bei, den von den benachbarten Elektrodensätzen ausgehenden Einfluss der pH-Wert-Steuerung zu minimieren. Da die Rückkopplungselektrodensätze von den Nicht-Rückkopplungselektrodensätzen mit verschiedenen Soll-pH-Werten umgeben sind, werden die elektrischen Parameter so gewählt, dass der Einfluss, falls vorhanden, von benachbarten Elektroden durch Mittelwertbildung der Auswirkungen von verschiedenen pH-Werten überwunden wird.
In einigen Implementierungen umfasst die aktive Lösung ein pH-Wert-Modulationsreagens und einen mit einem pH-Wert-sensitiven Marker markierten Analyten, und eine pH-Wert-Modulationszone wird in der Nähe einer Oberfläche der Arbeitselektrode als ein Ergebnis eines pH-Wert-Steuerungsprozesses, wie hier beschrieben, gebildet. In einigen Implementierungen erzeugt der pH-Wert-sensitive Marker des Analyten in der pH-Wert-Modulationszone ein Signal. Das Vorhandensein und die Intensität des Signals kann sich in Reaktion auf den pH-Wert in der pH-Wert-Modulationszone ändern. In einigen Implementierungen umfasst das vorliegende Verfahren des Weiteren das Detektieren des Signals, das durch den pH-Wert-sensitiven Marker in der pH-Wert-Modulationszone erzeugt wird.
In bestimmten Implementierungen stellt die vorliegende Offenbarung ein analytisches Verfahren bereit, das umfasst:

(a) Eintauchen des Rückkopplungselektrodensatzes des im vorliegenden Text beschriebenen Regelkreissystems in eine Lösung, die ein pH-Wert-Modulationsreagens und einen mit einem pH-Wert-sensitiven Marker versehenen Analyten enthält;
(b) Ausführen eines Prozesses durch den elektronischen Controller, wobei der Prozess umfasst:
- (b1) Messen eines Ausgabeabfühlwertes an dem ersten Sensoranschluss;
- (b2) Bestimmen einer Differenz zwischen dem Ausgabeabfühlwert und einem Sollabfühlwert; und
- (b3) Anlegen eines Strom- oder Spannungsbetrags an die Arbeitselektrode, um die Differenz zwischen dem Ausgabeabfühlwert und dem Sollabfühlwert zu verringern; wobei das Verfahren (b) eine pH-Wert-Modulationszone nahe einer Oberfläche der Arbeitselektrode bildet; wobei der pH-Wert-sensitive Marker des Analyten in der pH-Wert-Modulationszone ein Signal erzeugt; und
(c) Detektieren des durch den pH-Wert-sensitiven Marker erzeugten Signals in der pH-Wert-Modulationszone.

Das pH-Wert-Modulationsagens bezieht sich auf eine Verbindung oder eine Zusammensetzung, die in einer Lösung - in Reaktion auf elektrische Potenziale oder Ströme - eine chemische Reaktion durchläuft und dadurch eine Änderung des pH-Wertes der Lösung bewirkt. Die chemische Reaktion kann eine Redoxreaktion sein, bei der der Redoxzustand des pH-Wert-Modulationsagens verändert wird. Die elektrochemische Oxidation und/oder Reduktion des pH-Wert-Modulationsagens durch einen elektrischen Stimulus kann eine lokale pH-Wert-Änderung durch das Gleichgewicht zwischen dem Generieren oder Verbrauchen von Protonen und der Pufferkapazität der Pufferlösung herbeiführen. Dies kann eine pH-Wert-Modulationszone mit einer sehr kurzen vertikalen Distanz, zum Beispiel von einigen nm bis zu einigen µm, ausgehend von der Oberfläche der Elektrode generieren. In einigen Implementierungen können die pH-Wert-Modulationsagenzien Materialien enthalten, die einen protonengekoppelten Elektronentransfer durchführen können. Zu geeigneten pH-Wert-Modulationsagenzien gehören beispielsweise Chinon-Derivate, Aminophenol-Derivate, Anilin-Derivate, Benzidin-Derivate, Hydrazin-Derivate, Phenol-Ru(2,2'-bipyridin)₃ ²⁺ und Kombinationen davon. Zu geeigneten pH-Wert-Modulationsagenzien können außerdem andere bekannte Verbindungen mit pH-Wert-responsiven Einheiten gehören, die oben nicht beispielhaft aufgeführt sind.
In einigen Implementierungen ist das pH-Wert-Modulationsagens ein Chinon-Derivat einer der Formeln (I)-(XII)

wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

H; C_nH_2n+1; Cl; F; I, Br, OM, NO₂, OH, OC_nH_2n+1, OC_nH_2nOH, O(C_nH_2nO)yH, O(C_nH_2nO)_yC_nH_2n+1, O(C_nH_2nO)_yCOOH; O(C_nH_2nO)_yCOOM; COOH; COOM; COOC_nH_2n+1; CONHC_nH_2n+1; CON(C_nH_2n+1)₂; SO₃H; SO₃M; NH₂, NHC_nH_2n+1, N(C_nH_2n+1)₂; NHC_nH_2nOH; NHC_nH_2nNH₂; N(CnH_2nOH)₂; N(C_nH_2nNH₂)₂; NHCOC_nH_2n+1; NC_nH_2nCOC_nH_2n+1; NC_nH_2nCOC_nH_2nOH; NC_nH_2nCOC_nH_2nNH₂; NHC_nH_2nCOC_nH_2nSH; SH; SC_nH_2n+1; SC_nH_2nOH; S(C_nH_2nO)_yH; S(C_nH_2nO)_yC_nH_2n+1; S(C_nH_2nO)_yCOOH; S(C_nH_2nO)_yCOOM; OC_nH_2nSH; O(C_nH_2nO)_yC_nH_2nSH; O(C_nH_2nO)_yC_nH_2nSC_nH_2n+1;; C_nH_2nOC_nH_2n+1; C_nH_2nSC_nH_2n+1; C_nH_2nNHC_nH_2n+1; C_nH_2nOH; C_nH_2nOC_nH_2n+1; C_nH_2nOC_nH_2nOH; C_nH_2nO(C_nH_2nO)_yCOOH; C_nH_2nO(C_nH_2nO)_yCOOM; C_nH_2nCOOH; C_nH_2nCOOM; C_nH_2nCOOC_nH_2n+1; C_nH_2nCONHC_nH_2n+1; C_nH_2nCONH(C_nH_2n+1)₂; C_nH_2nSO₃H; C_nH_2nSO₃M; C_nH_2nNH₂; C_nH₂nN(C_nH_2n+1)₂; C_nH_2nNHC_nH_2nOH; C_nH_2nNHC_nH_2nNH₂; C_nH_2nN(C_nH_2nOH)₂; C_nH_2nN(C_nH_2nNH₂)₂; C_nH_2nNHCOC_nH_2n+1; C_nH_2nNHC_nH_2nCOCnH_2nOH; C_nH_2nNHC_nH_2nCOC_nH_2nNH₂; C_nH_2nNHC_nH_2nCOC_nH_2nSH; C_nH_2nSH; C_nH_2nSC_nH_2n+1; C_nH_2nSC_nH_2nOH; C_nH_2nS(C_nH_2nO)_yH; C_nH_2nS(C_nH_2nO)_yC_nH_2n+1; C_nH_2nS(C_nH_2nO)_yC_nH_2nCOOH; C_nH_2nS(C_nH_2nO)_yC_nH_2nCOOM; Zucker; Peptide; und Aminosäuren,

M ein beliebiges Metallkation oder NH₄ ⁺ ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 10⁹ ist, und
y eine ganze Zahl von 1 bis 10⁹ ist.

In einigen Implementierungen sind R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: C_nH_2n+1; CnH2nOH; C_nH_2nOC_nH_2nOH; C_nH_2nO(C_nH_2nO)_yCOOH; C_nH_2nO(C_nH_2nO)_yCOOM; C_nH_2nCOOH; C_nH_2nCOOM; C_nH_2nCOOC_nH_2n+1; C_nH_2nCONHC_nH_2n+1; C_nH_2nCONH(C_nH_2n+1)₂; C_nH_2nSO₃H; C_nH_2nSO₃M; C_nH_2nNH₂; C_nH_2nNHC_nH_2n+1; C_nH_2nN(C_nH_2n+1)₂; C_nH_2nNHC_nH_2nOH; C_nH₂nNHC_nH_2nNH₂; C_nH_2nN(C_nH_2nOH)₂; C_nH_2nN(C_nH_2nNH₂)₂; C_nH_2nNHCOC_nH_2n+1; C_nH_2nNHC_nH_2nCOC_nH_2nOH; C_nH_2nNHC_nH_2nCOC_nH_2nNH₂; C_nH_2nNHC_nH_2nCOC_nH_2nSH; C_nH_2nSH; C_nH_2nSC_nH_2nOH; C_nH_2nS(C_nH_2nO)_yH; C_nH_2nS(C_nH_2nO)_yC_nH_2n+1; C_nH_2nS(C_nH_2nO)_yC_nH_2nCOOH; und C_nH_2nS(C_nH_2nO)yC_nH_2nCOOM.
Geeignete Chinonderivate können verschiedene funktionelle Gruppen enthalten, um ihre Löslichkeit, Biokompatibilität und elektrochemischen Eigenschaften abzustimmen. Zu weiteren Beispielen geeigneter Chinonderivate gehören jene, die in US9766197 , US9874538 , US9910008 , US10011549 , US10041905 , US20170010238 und WO2017005587 ( PCT/EP2016/065252 ) beschrieben sind, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme in den vorliegenden Text aufgenommen wird.
Der Analyt kann ein synthetisches oder natürliches Molekül, eine Bioprobe, ein chemischer Komplex oder eine Kombination davon sein. In einigen Implementierungen ist der Analyt ein synthetisches oder natürliches kleines Molekül (zum Beispiel M.W. 500 Da oder weniger), ein Polymer oder ein Biomolekül wie zum Beispiel ein Protein, Polypeptid, DNA, RNA und Lipid. In einigen Implementierungen ist der Analyt eine Bioprobe, wie zum Beispiel ein fixiertes Gewebe, Zellen, wie zum Beispiel fixierte Zellen und lebende Zellen, extrazelluläre Vesikel, oder Kombinationen davon. In einigen Implementierungen ist der Analyt ein chemischer Komplex, wie zum Beispiel ein Metallchelat oder ein Komplex aus Biomolekülen (zum Beispiel Protein-Protein-Komplex, Protein-Ligand-Komplex, Protein-Antikörper-Komplex oder Protein-DNA-Komplex). Ein Komplex aus Biomolekülen kann zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben oder acht Biomoleküle als Komponenten haben, und der Komplex kann durch Affinitätsbindung und/oder Konjugation zwischen einzelnen Komponenten gebildet werden.
Der Analyt kann mit dem pH-Wert-sensitiven Marker durch eine chemische Bindung oder Anlagerung markiert werden. Der im vorliegenden Text verwendete Begriff „chemisch binden“ oder „chemisch anlagern“ bezieht sich im Sinne des vorliegenden Textes auf eine chemische Bindung zwischen zwei Substanzen. Die chemische Bindung kann eine ionische Bindung, eine kovalente Bindung, eine Dipol-Dipol-Interaktion oder eine Wasserstoffbindung sein. In einigen Implementierungen ist der Analyt ein Biomolekül, das chemisch an einen pH-Wert-sensitiven Marker angelagert ist. In einigen Implementierungen enthält der Analyt ein Protein oder Peptid, das chemisch an einen pH-Wert-sensitiven Marker angelagert ist. Zum Beispiel kann der Analyt ein Protein oder Peptid sein, das über eine kovalente Bindung an einen pH-Wert-sensitiven Marker angelagert ist.
Zu dem im vorliegenden Text offenbarten pH-Wert-sensitiven Marker gehört jedes Agens, das in Reaktion auf eine Änderung des pH-Wertes direkt oder indirekt ein detektierbares Signal, insbesondere ein optisches Signal, erzeugt. Zu geeigneten pH-Wert-sensitiven Markern gehören zum Beispiel ein Fluoreszenzfarbstoff, ein fluoreszierendes Protein, ein Enzym und Kombinationen davon. Der Analyt kann durch den pH-Wert-sensitiven Marker unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren markiert werden. In einigen Implementierungen können die Markierungsverfahren die Verwendung bekannter markierter Detektionsagenzien wie zum Beispiel Antikörper, DNA, RNA, Aptamere, Peptide, Lipide und kleine Moleküle enthalten. Das Markieren kann das direkte Anlagern eines pH-Wert-sensitiven Markers an dem Analyten umfassen. Alternativ dazu kann der Analyt indirekt markiert werden. Zum Beispiel kann das Markieren das Anlagern eines pH-Wert-sensitiven Markers an ein Detektionsagens umfassen, das an den Analyten angelagert wird. In einigen Implementierungen ist der Analyt ein Biomolekül, das direkt oder indirekt mit einem pH-Wert-sensitiven Marker markiert ist. In einigen Implementierungen kann zu den Markierungsverfahren eine chemische Modifizierung durch eine funktionelle Gruppe gehören, wie zum Beispiel Methoxy- oder Ethoxy-, Acetoxy- und Trichlorsilan, primäres oder sekundäres Amin, NHS-Ester, Maleimid, Azide oder Thiol.
In einigen Implementierungen ist der pH-Wert-sensitive Marker ein pH-Wertsensitiver Fluoreszenzfarbstoff. Zu geeigneten Fluoreszenzfarbstoffe gehören beispielsweise pHrodo, Protonex, Oregon Green, LysoSensor Green, pHAb, Fluorescein, FAM, Rhodamin B-Derivate und SNARF.
Zu geeigneten fluoreszierenden Proteinen gehören zum Beispiel grün fluoreszierendes Protein, gelb fluoreszierendes Protein und cyan fluoreszierendes Protein. In einigen Implementierungen ist das fluoreszierende Protein grün fluoreszierendes Protein (GFP) und seine Mutanten (eGFP).
Zu geeigneten Enzymen, die als pH-Wert-sensitive Marker brauchbar sind, gehören unter anderem Meerrettichperoxidase (HRP), Glucoseoxidase und alkalische Phosphatase.
Die Lösung kann gepuffert oder ungepuffert sein. Die gepufferte Lösung bezieht sich auf eine wässrige oder organische Lösung, die ihren pH-Wert auf einem nahezu konstanten Niveau halten kann und nicht den Betrieb der Bildgabe-Instrumente beeinträchtigt. In einigen Implementierungen ist die gepufferte Lösung eine wässrige Lösung, wie zum Beispiel Phosphatpuffer, Citratpuffer, Acetatpuffer oder andere Puffer, die in biologischen Anwendungen verwendet werden. In einigen Implementierungen ist die gepufferte Lösung eine Lösung, in der die biologischen Funktionen der Bioprobe detektiert oder überwacht werden können. Zum Beispiel kann die gepufferte Lösung ein Medium für eine Zellkultur sein. In einigen Implementierungen ist der Analyt in einer Probe eines menschlichen Körperfluids (zum Beispiel Blut, Serum, Speichel, Urin oder Schweiß), eines verzehrbaren Produkts (zum Beispiel Milch, Lebensmittel oder Trinkwasser), einer industriellen Flüssigkeit oder einer natürlichen Ressource (zum Beispiel See-, Fluss- oder Meerwasser) enthalten. Die Probe kann einer gepufferten Lösung hinzugefügt werden, bevor das im vorliegenden Text beschriebene Verfahren ausgeführt wird.
In einigen Implementierungen ist das durch den pH-Wert-sensitiven Marker erzeugte optische Signal ein kolorimetrisches Signal, wie zum Beispiel eine Farbänderung, ein Chemilumineszenzsignal, wie zum Beispiel Chemilumineszenzemission, oder ein Fluoreszenzsignal, wie zum Beispiel Fluoreszenzemission. Erzeugung und Stärke des optischen Signals können von der Menge der detektierten pH-Wert-sensitiven Marker abhängen. In einigen Implementierungen ist das optische Signal Fluoreszenzemission von den pH-Wert-sensitiven Markern in Reaktion auf die pH-Wert-Modulation, die durch ein im Stand der Technik bekanntes Fluoreszenzmikroskop detektiert werden kann. In bestimmten Implementierungen kann sich das optische Signal außerdem auf die Differenz zwischen dem detektierten optischen Ausgangssignal (zum Beispiel Fluoreszenzintensitäten) auf verschiedenen Stufen des vorliegenden Verfahrens beziehen. Zum Beispiel kann sich das optische Signal auf die Änderung der Fluoreszenzintensität beziehen, die vor und nach dem Anlegen eines Potenzials oder Stroms an die Elektrode, wie im vorliegenden Text offenbart, detektiert wird.
Die Intensität des detektierten Signals (zum Beispiel die Größenordnung der Fluoreszenzemissionen), das durch den pH-Wert-sensitiven Marker des markierten Analyten in der pH-Wert-Modulationszone erzeugt wird, kann mit dem Vorhandensein und der Menge des Analyten in der Lösung korrelieren. Zum Beispiel kann eine Standardkurve unter Verwendung der Signale berechnet werden, die von Standardlösungen mit bekannten Konzentrationen des Analyten erhalten wurden, die dann zum Bestimmen der Konzentration des Analyten in unbekannten Proben verwendet werden kann. Das vorliegende Verfahren kann des Weiteren das Quantifizieren der Konzentration des Analyten in der Lösung anhand der Intensität des detektierten Signals umfassen.
In einigen Implementierungen kann die Oberfläche der Arbeitselektrode ein Einfang-Agens enthalten. Das Einfang-Agens kann auf die Oberfläche beschichtet oder chemisch an die Oberfläche angehaftet werden. Das Einfang-Agens kann ein kleines Molekül, ein Biomolekül (zum Beispiel ein Protein, ein Antikörper, ein Peptid oder eine Nukleinsäure) oder ein Komplex von Biomolekülen sein. Der Analyt kann durch Affinitätsbindung oder chemische Anlagerung an das Einfang-Agens gekoppelt werden. Als ein Ergebnis wird der Analyt in der Nähe der Oberfläche der Arbeitselektrode immobilisiert.
Das im vorliegenden Text beschriebene Verfahren kann zum Detektieren eines Analyten in verschiedenen chemischen und biologischen Assays verwendet werden, wie zum Beispiel Immunassays und andere Arten von Assays, die auf Protein-Protein-Interaktion basieren. In besonderen Implementierungen kann ein enzymgekoppelter Immunadsorbtionstest (ELISA) durch das vorliegende Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel kann zum Detektieren eines Zielproteins in einer Lösung ein Antikörper an die Oberfläche der Arbeitselektrode als ein Einfang-Agens angelagert werden (zum Beispiel durch ssDNA-Spotting auf der Oberfläche und anschließende Antikörper-Oligonukleotid-Konjugation). Die Lösung enthält ein pH-Wert-Modulationsreagens (zum Beispiel 2,5-Dimethyl-1,4-hydrochinon), und eine pH-Wert-Modulationszone wird gebildet, wie im vorliegenden Text beschrieben. Das Zielprotein wird in der Nähe der Oberfläche der Arbeitselektrode durch Binden an das Einfang-Agens immobilisiert. Das anschließende Binden eines Detektionsantikörpers und eines pH-Wert-sensitiven Markers (zum Beispiel eines Fluoreszenzfarbstoffs), direkt oder indirekt, an das Zielprotein bildet einen Proteinkomplex als einen Analyten, der durch Messen des durch den Marker erzeugten Signals (zum Beispiel Fluoreszenzbildgabe) detektiert werden kann.
In einem ELISA-Beispiel werden Spots des Fänger-Antikörpers auf der Oberfläche der Arbeitselektrode präpariert, die mit einer Pufferlösung inkubiert wird, die das Zielprotein, einen mit Biotin markierten Detektionsantikörper, mit pHAb markiertes Streptavidin sowie 2,5-Dimethyl-1,4-hydrochinon und 2,5-Dimethylbenzochinon als die pH-Wert-Modulationsreagenzien enthält. pH-Wert-Modulation und -Steuerung werden gemäß der im vorliegenden Text beschriebenen Verfahren ausgeführt, und die Fluoreszenzbildgabe wird ausgeführt, um das durch das markierte Zielprotein erzeugte Signal zu detektieren.
Verschiedene Aspekte der Offenbarung können eine oder mehrere der folgenden beispielhaften Konfigurationen annehmen.
EEE(1) Ein Regelkreissystem zum Steuern des pH-Wertes, das in einigen Implementierungen einen Rückkopplungselektrodensatz und einen elektronischen Controller enthält. Der Rückkopplungselektrodensatz enthält eine Arbeitselektrode, eine Gegenelektrode, eine Referenzelektrode, einen ersten ionenempfindlichen Feldeffekttransistor (ISFET), und einen zweiten ISFET. Die Arbeitselektrode, die Gegenelektrode und die Referenzelektrode können in eine aktive Lösung getaucht werden. Der erste ISFET enthält einen ersten Sensoranschluss, der in die aktive Lösung getaucht werden kann. Der zweite ISFET enthält einen zweiten Sensoranschluss, der in eine Referenzlösung getaucht werden kann. Der elektronische Controller ist mit dem Rückkopplungselektrodensatz gekoppelt. Der elektronische Controller ist dafür konfiguriert, einen ersten Strom- oder Spannungsbetrag an die Arbeitselektrode anzulegen. Der elektronische Controller ist außerdem dafür konfiguriert, eine Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET und dem zweiten ISFET zu bestimmen. Der elektronische Controller ist des Weiteren dafür konfiguriert, eine Differenz zwischen der Differenzspannung und einer Sollspannung zu bestimmen. Der elektronische Controller ist außerdem dafür konfiguriert, einen zweiten Strom- oder Spannungsbetrag einzustellen, um die Differenz zwischen der Differenzspannung und der Sollspannung zu verringern. Der elektronische Controller ist des Weiteren dafür konfiguriert, den zweiten Strom- oder Spannungsbetrag an die Arbeitselektrode anzulegen.
EEE(2) Das Regelkreissystem von EEE(1), wobei der elektronische Controller mit einem ersten Drain-Anschluss des ersten ISFET und mit einem zweiten Drain-Anschluss des zweiten ISFET gekoppelt ist, und wobei der elektronische Controller - zum Zweck des Bestimmens der Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET und dem zweiten ISFET - des Weiteren dafür konfiguriert ist, die Differenzspannung zwischen dem ersten Drain-Anschluss und dem zweiten Drain-Anschluss zu bestimmen.
EEE(3) Das Regelkreissystem von EEE(1) oder EEE(2), wobei ein erster Source-Anschluss des ersten ISFET mit einem zweiten Source-Anschluss des zweiten ISFET gekoppelt ist, und wobei der erste Source-Anschluss und der zweite Source-Anschluss unter Verwendung von mindestens einem vorgespannt werden, das aus der Gruppe bestehend aus einer Stromquelle, einem Referenzanschluss mit einer Pseudo-Differenzial-Konfiguration und einer Lastimpedanz ausgewählt ist.
EEE(4) Das Regelkreissystem von EEE(2), wobei der erste Drain-Anschluss mit einer ersten Last gekoppelt ist, und wobei der zweite Drain-Anschluss mit einer zweiten Last gekoppelt ist.
EEE(5) Das Regelkreissystem von EEE(4), wobei die erste Last mindestens eines enthält, das aus der Gruppe bestehend aus einer festen Stromquelle, einem p-Kanal-Metall-Oxid-Halbleiter-Feldeffekttransistor (MOSFET), einem kaskadierten p-Kanal-MOSFET, einem Widerstand und einem Resonanzkreis ausgewählt ist.
EEE(6) Das Regelkreissystem nach einem von EEE(1) bis EEE(5), wobei die aktive Lösung physisch von der Referenzlösung getrennt ist.
EEE(7) Das Regelkreissystem nach einem von EEE(1) bis EEE(5), wobei die aktive Lösung von der Referenzlösung isoliert ist.
EEE(8) Das Regelkreissystem nach einem von EEE(1) bis EEE(7), wobei der elektronische Controller des Weiteren dafür konfiguriert ist, eine Referenzspannung an der Referenzelektrode zu messen und die Sollspannung mindestens teilweise auf der Grundlage der Referenzspannung zu bestimmen.
EEE(9) Das Regelkreissystem nach einem von EEE(1) bis EEE(8), wobei die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode mit einer Strom- oder Spannungsquelle gekoppelt sind, und wobei der elektronische Controller des Weiteren dafür konfiguriert ist, den ersten Strom- oder Spannungsbetrag und den zweiten Strom- oder Spannungsbetrag über die Strom- oder Spannungsquelle anzulegen.
EEE(10) Das Regelkreissystem nach einem von EEE(1) bis EEE(9), wobei der Rückkopplungselektrodensatz einer von mehreren in einem Array angeordneten Rückkopplungselektrodensätzen ist.
EEE(11) Das Regelkreissystem von EEE(10), das des Weiteren mehrere Nicht-Rückkopplungselektrodensätze enthält, die in dem Array angeordnet sind, wobei jeder der mehreren Nicht-Rückkopplungselektrodensätze die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode enthält.
EEE(12) Das Regelkreissystem von EEE(1), wobei die mehreren Rückkopplungselektrodensätze und die mehreren Nicht-Rückkopplungselektrodensätze in verschiedenen Sektionen des Arrays angeordnet sind.
EEE(13) Das Regelungsverfahren von EEE(1), wobei die Arbeitselektrode eine erste Arbeitselektrode ist, wobei das Regelkreissystem des Weiteren einen Nicht-Rückkopplungselektrodensatz enthält, der eine zweite Arbeitselektrode enthält, die in die aktive Lösung getaucht werden kann, und wobei der elektronische Controller des Weiteren dafür konfiguriert ist, den zweiten Strom- oder Spannungsbetrag an die zweite Arbeitselektrode anzulegen.
EEE(14) Ein Regelungsverfahren zum Steuern des pH-Wertes, welches das Eintauchen einer Arbeitselektrode, einer Gegenelektrode, einer Referenzelektrode und eines ersten Sensoranschlusses eines ersten ionensensitiven Feldeffekttransistors (ISFET) in eine aktive Lösung umfasst. Das Regelungsverfahren umfasst außerdem das Eintauchen eines zweiten Sensoranschlusses eines zweiten ISFET in eine Referenzlösung. Die Arbeitselektrode, die Gegenelektrode, die Referenzelektrode, der erste ISFET und der zweite ISFET sind in einem Rückkopplungselektrodensatz enthalten. Das Regelungsverfahren umfasst außerdem das Anlegen, mit einem elektronischen Controller, eines ersten Strom- oder Spannungsbetrags an die Arbeitselektrode. Das Regelungsverfahren umfasst des Weiteren das Bestimmen, mit dem elektronischen Controller, einer Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET und dem zweiten ISFET. Das Regelungsverfahren umfasst außerdem das Bestimmen, mit dem elektronischen Controller, einer Differenz zwischen der Differenzspannung und einer Sollspannung. Das Regelungsverfahren umfasst außerdem das Einstellen, mit dem elektronischen Controller, eines zweiten Strom- oder Spannungsbetrags, um die Differenz zwischen der Differenzspannung und der Sollspannung zu verringern. Das Regelungsverfahren umfasst des Weiteren das Anlegen, mit dem elektronischen Controller, des zweiten Strom- oder Spannungsbetrags an die Arbeitselektrode.
EEE(15) Das Regelungsverfahren von EEE(14), wobei das Bestimmen, mit dem elektronischen Controller, der Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET und dem zweiten ISFET das Bestimmen der Differenzspannung zwischen einem ersten Drain-Anschluss des ersten ISFET und einem zweiten Drain-Anschluss des zweiten ISFET umfasst.
EEE(16) Das Regelungsverfahren von EEE(14) oder EEE(15), das des Weiteren das Vorspannen eines ersten Source-Anschlusses des ersten ISFET und eines zweiten Source-Anschlusses des zweiten ISFET mit mindestens einem umfasst, das aus einer Gruppe bestehend aus einer Stromquelle, einem Referenzanschluss mit einer Pseudo-Differenzial-Konfiguration und einer Lastimpedanz ausgewählt ist.
EEE(17) Das Regelungsverfahren nach einem von EEE(14) bis EEE(16), das des Weiteren umfasst: Messen, mit dem elektronischen Controller, einer Referenzspannung an der Referenzelektrode; und Bestimmen, mit dem elektronischen Controller, der Sollspannung mindestens teilweise auf der Grundlage der Referenzspannung.
EEE(18) Das Regelungsverfahren nach einem von EEE(14) bis EEE(17), wobei die Arbeitselektrode eine erste Arbeitselektrode ist, und wobei das Regelungsverfahren des Weiteren umfasst: Eintauchen einer zweiten Arbeitselektrode eines Nicht-Rückkopplungselektrodensatzes in die aktive Lösung; und Anlegen, mit dem elektronischen Controller, des zweiten Strom- oder Spannungsbetrags an die zweite Arbeitselektrode.
EEE(19) Das Regelungsverfahren nach einem von EEE(14) bis EEE(18), wobei die aktive Lösung ein pH-Wert-Modulationsreagens und einen mit einem pH-Wert-sensitiven Marker markierten Analyten enthält, wobei eine pH-Wert-Modulationszone in der Nähe einer Oberfläche der Arbeitselektrode gebildet wird, wobei der pH-Wert-sensitive Marker des Analyten in der pH-Wert-Modulationszone ein Signal erzeugt, und wobei das Regelungsverfahren des Weiteren das Detektieren des durch den pH-Wert-sensitiven Marker in der pH-Wert-Modulationszone erzeugten Signals umfasst.
EEE(20) Das Regelungsverfahren von EEE(19), wobei die Oberfläche der Arbeitselektrode ein Einfang-Agens umfasst, und wobei das Regelungsverfahren des Weiteren das Koppeln des Analyten an das Einfang-Agens umfasst.
Somit stellt die Offenbarung unter anderem Regelkreissysteme und Verfahren zum Steuern des pH-Wertes bereit. Verschiedene Merkmale und Vorteile sind in den folgenden Ansprüchen dargelegt.
In der vorangegangenen Spezifikation wurden konkrete Implementierungen beschrieben. Dem Durchschnittsfachmann ist allerdings klar, dass verschiedene Modifizierungen und Änderungen vorgenommen werden können, ohne vom Schutzumfang der unten dargelegten Ansprüche abzuweichen. Dementsprechend sind die Spezifikation und die Figuren vielmehr in einem veranschaulichenden und nicht in einem einschränkenden Sinn anzusehen, und alle derartigen Modifizierungen sollen unter den Schutzumfang der Offenbarung fallen.
Die Nutzeffekte, Vorteile, Problemlösungen und jegliche Elemente, die dazu führen können, dass Nutzeffekte, Vorteile oder Lösungen entstehen oder ausgeprägter zutage treten, sind nicht als kritische, erforderliche oder wesentliche Merkmale oder Elemente einiger oder aller Ansprüche zu verstehen. Die Erfindung wird ausschließlich durch die beigefügten Ansprüche definiert, einschließlich jeglicher Änderungen, die während der Anhängigkeit dieser Anmeldung vorgenommen werden, und aller Äquivalente dieser Ansprüche in der herausgegebenen Fassung.
Darüber hinaus können in diesem Dokument relationale Begriffe wie zum Beispiel „erster“ und „zweiter“, „oben“ und „unten“ und dergleichen verwendet werden, die jedoch ausschließlich zur Unterscheidung einer Entität oder Aktion von einer anderen Entität oder Aktion dienen, ohne unbedingt eine tatsächliche derartige Beziehung oder Reihenfolge zwischen diesen Entitäten oder Aktionen zu erfordern oder zu implizieren. Die Begriffe „umfasst“, „umfassen“, „hat“, „haben“, „enthält“, „enthalten“, „weist auf“ und „aufweisen“ oder jede andere Variation davon sind im Sinne einer nicht-ausschließenden Inklusion zu verstehen; das heißt, dass ein Prozess, ein Verfahren, ein Artikel oder eine Vorrichtung, die eine Liste von Elementen umfasst, hat, aufweist oder enthält, nicht nur diese Elemente enthält, sondern auch andere Elemente enthalten kann, die nicht ausdrücklich aufgelistet sind oder einem solchen Prozess, einem solchen Verfahren, einem solchen Artikel oder einer solchen Vorrichtung inhärent sind. Ein Element, dem ein „umfasst ein“, „hat ein“, „enthält ein“ oder „weist ein ... (auf)“ vorausgeht, schließt, wenn keine weiteren Einschränkungen angegeben sind, nicht das Vorhandensein weiterer identischer Elemente in dem Prozess, dem Verfahren, dem Artikel oder der Vorrichtung aus, der, das bzw. die das Element umfasst, hat, enthält oder aufweist. Die Begriffe „ein/einer/eine“ sind als ein oder mehrere definiert, sofern im vorliegenden Text nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Die Begriffe „im Wesentlichen“, „ungefähr“, „etwa“ oder jede andere Version davon sind so definiert, dass sie nahe an der Bedeutung liegen, die der Durchschnittsfachmann versteht, und in einer nicht-einschränkenden Implementierung ist der Begriff so definiert, dass er innerhalb von 10 % liegt, in einer anderen Implementierung innerhalb von 5 %, in einer weiteren Implementierung innerhalb von 1 %, und in einer weiteren Implementierung innerhalb von 0,5 %. Der Begriff „gekoppelt“ im Sinne des vorliegenden Textes ist als „verbunden“ definiert, wenngleich nicht unbedingt direkt und nicht unbedingt mechanisch. Eine Vorrichtung oder eine Struktur, die auf eine bestimmte Weise „konfiguriert“ ist, ist mindestens auf diese Weise konfiguriert, kann aber auch auf eine Weise konfiguriert sein, die nicht angeführt ist.
Die Zusammenfassung dient dazu, dem Leser ein rasches Verständnis der Art der technischen Offenbarung zu verschaffen. Sie wird mit dem Verständnis eingereicht, nicht zur Auslegung oder Einschränkung des Schutzumfangs oder der Bedeutung der Ansprüche verwendet zu werden. Darüber hinaus ist in der obigen Detaillierten Beschreibung zu erkennen, dass verschiedene Merkmale in verschiedenen Implementierungen zusammengefasst sind, um die Offenbarung zu rationalisieren. Diese Verfahren der Offenbarung ist nicht so zu verstehen, als spiegele sich darin die Absicht wider, dass die beanspruchten Implementierungen mehr Merkmale erfordern, als in den einzelnen Ansprüchen ausdrücklich aufgeführt sind. Vielmehr liegt der Erfindungsgegenstand, wie aus den folgenden Ansprüchen hervorgeht, in weniger als allen Merkmalen einer einzelnen offenbarten Implementierung. Daher werden die folgenden Ansprüche hiermit in die Detaillierte Beschreibung aufgenommen, wobei jeder Anspruch für sich allein als ein separat beanspruchter Gegenstand steht.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 10379080 [0004]
US 9766197 [0038]
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US 9910008 [0038]
US 10011549 [0038]
US 10041905 [0038]
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WO 2017005587 [0038]
EP 2016/065252 PCT [0038]

Claims

Regelkreissystem zum Steuern eines pH-Wertes, wobei das Regelkreissystem umfasst: einen Rückkopplungselektrodensatz, der enthält: eine Arbeitselektrode, die in eine aktive Lösung getaucht werden kann, eine Gegenelektrode, die in die aktive Lösung getaucht werden kann, eine Referenzelektrode, die in die aktive Lösung getaucht werden kann, einen ersten ionensensitiven Feldeffekttransistor (ISFET), der einen ersten Sensoranschluss aufweist, der in die aktive Lösung getaucht werden kann, und einen zweiten ISFET, der einen zweiten Sensoranschluss aufweist, der in eine Referenzlösung getaucht werden kann; und einen elektronischen Controller, der mit dem Rückkopplungselektrodensatz gekoppelt ist und für Folgendes konfiguriert ist: Anlegen eines ersten Strom- oder Spannungsbetrags an die Arbeitselektrode, Bestimmen einer Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET und dem zweiten ISFET, Bestimmen einer Differenz zwischen der Differenzspannung und einer Sollspannung, Einstellen eines zweiten Strom- oder Spannungsbetrags, um die Differenz zwischen der Differenzspannung und der Sollspannung zu verringern, und Anlegen eines zweiten Strom- oder Spannungsbetrags an die Arbeitselektrode.
Regelkreissystem nach Anspruch 1, wobei der elektronische Controller mit einem ersten Drain-Anschluss des ersten ISFET und mit einem zweiten Drain-Anschluss des zweiten ISFET gekoppelt ist, und wobei der elektronische Controller - zum Zweck des Bestimmens der Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET und dem zweiten ISFET - des Weiteren dafür konfiguriert ist, die Differenzspannung zwischen dem ersten Drain-Anschluss und dem zweiten Drain-Anschluss zu bestimmen.
Regelkreissystem nach Anspruch 2, wobei ein erster Source-Anschluss des ersten ISFET mit einem zweiten Source-Anschluss des zweiten ISFET gekoppelt ist, und wobei der erste Source-Anschluss und der zweite Source-Anschluss unter Verwendung von mindestens einem vorgespannt werden, das aus der Gruppe bestehend aus einer Stromquelle, einem Referenzanschluss mit einer Pseudo-Differenzial-Konfiguration und einer Lastimpedanz ausgewählt ist.
Regelkreissystem nach Anspruch 2, wobei der erste Drain-Anschluss mit einer ersten Last gekoppelt ist, und wobei der zweite Drain-Anschluss mit einer zweiten Last gekoppelt ist.
Regelkreissystem nach Anspruch 4, wobei die erste Last mindestens eines enthält, das aus der Gruppe bestehend aus einer festen Stromquelle, einem p-Kanal-Metall-Oxid-Halbleiter-Feldeffekttransistor (MOSFET), einem kaskadierten p-Kanal-MOSFET, einem Widerstand und einem Resonanzkreis ausgewählt ist.
Regelkreissystem nach Anspruch 1, wobei die aktive Lösung physisch von der Referenzlösung getrennt ist.
Regelkreissystem nach Anspruch 1, wobei die aktive Lösung von der Referenzlösung isoliert ist.
Regelkreissystem nach Anspruch 1, wobei der elektronische Controller des Weiteren für Folgendes konfiguriert ist: Messen einer Referenzspannung an der Referenzelektrode, und Bestimmen der Sollspannung mindestens teilweise auf der Grundlage der Referenzspannung.
Regelkreissystem nach Anspruch 1, wobei die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode mit einer Strom- oder Spannungsquelle gekoppelt sind, und wobei der elektronische Controller des Weiteren dafür konfiguriert ist, den ersten Strom- oder Spannungsbetrag und den zweiten Strom- oder Spannungsbetrag über die Strom- oder Spannungsquelle anzulegen.
Regelkreissystem nach Anspruch 1, wobei der Rückkopplungselektrodensatz einer von mehreren in einem Array angeordneten Rückkopplungselektrodensätzen ist.
Regelkreissystem nach Anspruch 10, das des Weiteren mehrere Nicht-Rückkopplungselektrodensätze enthält, die in dem Array angeordnet sind, wobei jeder der mehreren Nicht-Rückkopplungselektrodensätze die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode enthält.
Regelkreissystem nach Anspruch 11, wobei die mehreren Rückkopplungselektrodensätze und die mehreren Nicht-Rückkopplungselektrodensätze in verschiedenen Sektionen des Arrays angeordnet sind.
Regelkreissystem nach Anspruch 1, wobei die Arbeitselektrode eine erste Arbeitselektrode ist, wobei das Regelkreissystem des Weiteren einen Nicht-Rückkopplungselektrodensatz enthält, der eine zweite Arbeitselektrode enthält, die in die aktive Lösung getaucht werden kann, und wobei der elektronische Controller des Weiteren dafür konfiguriert ist, den zweiten Strom- oder Spannungsbetrag an die zweite Arbeitselektrode anzulegen.
Regelungsverfahren zum Steuern eines pH-Wertes, wobei das Regelungsverfahren umfasst: Eintauchen einer Arbeitselektrode, einer Gegenelektrode, einer Referenzelektrode und eines ersten Sensoranschlusses eines ersten ionensensitiven Feldeffekttransistors (ISFET) in eine aktive Lösung; Eintauchen eines zweiten Sensoranschlusses eines zweiten ISFET in eine Referenzlösung, wobei die Arbeitselektrode, die Gegenelektrode, die Referenzelektrode, der erste ISFET und der zweite ISFET in einem Rückkopplungselektrodensatz enthalten sind; Anlegen, mit einem elektronischen Controller, eines ersten Strom- oder Spannungsbetrags an die Arbeitselektrode; Bestimmen, mit dem elektronischen Controller, einer Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET und dem zweiten ISFET; Bestimmen, mit dem elektronischen Controller, einer Differenz zwischen der Differenzspannung und einer Sollspannung; Einstellen, mit dem elektronischen Controller, eines zweiten Strom- oder Spannungsbetrags, um die Differenz zwischen der Differenzspannung und der Sollspannung zu verringern; und Anlegen, mit dem elektronischen Controller, des zweiten Strom- oder Spannungsbetrags an die Arbeitselektrode.
Regelungsverfahren nach Anspruch 14, wobei das Bestimmen, mit dem elektronischen Controller, der Differenzspannung zwischen dem ersten ISFET und dem zweiten ISFET das Bestimmen der Differenzspannung zwischen einem ersten Drain-Anschluss des ersten ISFET und einem zweiten Drain-Anschluss des zweiten ISFET umfasst.
Regelungsverfahren nach Anspruch 15, das des Weiteren das Vorspannen eines ersten Source-Anschlusses des ersten ISFET und eines zweiten Source-Anschlusses des zweiten ISFET mit mindestens einem umfasst, das aus einer Gruppe bestehend aus einer Stromquelle, einem Referenzanschluss mit einer Pseudo-Differenzial-Konfiguration und einer Lastimpedanz ausgewählt ist.
Regelungsverfahren nach Anspruch 14, das des Weiteren umfasst: Messen, mit dem elektronischen Controller, einer Referenzspannung an der Referenzelektrode; und Bestimmen, mit dem elektronischen Controller, der Sollspannung mindestens teilweise auf der Grundlage der Referenzspannung.
Regelungsverfahren nach Anspruch 14, wobei die Arbeitselektrode eine erste Arbeitselektrode ist, und wobei das Regelungsverfahren des Weiteren umfasst: Eintauchen einer zweiten Arbeitselektrode eines Nicht-Rückkopplungselektrodensatzes in die aktive Lösung; und Anlegen, mit dem elektronischen Controller, des zweiten Strom- oder Spannungsbetrags an die zweite Arbeitselektrode.
Regelungsverfahren nach Anspruch 14, wobei die aktive Lösung ein pH-Wert-Modulationsreagens und einen mit einem pH-Wert-sensitiven Marker markierten Analyten enthält, wobei eine pH-Wert-Modulationszone in der Nähe einer Oberfläche der Arbeitselektrode gebildet wird, wobei der pH-Wert-sensitive Marker des Analyten in der pH-Wert-Modulationszone ein Signal erzeugt, und wobei das Regelungsverfahren des Weiteren das Detektieren des durch den pH-Wert-sensitiven Marker in der pH-Wert-Modulationszone erzeugten Signals umfasst.
Regelungsverfahren nach Anspruch 19, wobei die Oberfläche der Arbeitselektrode ein Einfang-Agens umfasst, und wobei das Regelungsverfahren des Weiteren das Koppeln des Analyten an das Einfang-Agens umfasst.