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Stand der Technik
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Mikrofluidische Analysesysteme (sogenannte Lab-on-Chips, kurz LoCs) erlauben ein automatisiertes, zuverlässiges, schnelles, kompaktes und kostengünstiges Prozessieren von Patientenproben für die medizinische Diagnostik. Durch die Kombination einer Vielzahl von Operationen für die kontrollierte Manipulation von Fluiden können komplexe molekulardiagnostische Testabläufe auf einer Lab-on-Chip-Kartusche durchgeführt werden, wobei die oftmals passive Kartusche über eine Prozessiereinheit betrieben wird. Beispielsweise beschreiben die Dokumente
DE 10 2016 222 075 A1 und
DE 10 2016 222 072 A1 jeweils ein mikrofluidisches System mit einer Kartusche zur Aufnahme einer biologischen Probe und einer Prozessiereinheit zur Prozessierung der Probe in der Kartusche, beispielsweise um Krankheitserreger in der Probe nachzuweisen.
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Lab-on-Chip-Kartuschen können dabei kostengünstig aus Polymeren unter Verwendung von Serienfertigungsverfahren wie beispielsweise Spritzgießen, Stanzen oder Laserdurchstrahl-Schweißen hergestellt sein.
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Abhängig von der gewählten Anwendung kann der Komplexitätsgrad eines molekulardiagnostischen Testablaufs variieren. Dementsprechend unterscheiden sich anwendungsspezifisch auch die Anforderungen, welche an eine Lab-on-Chip-Kartusche gestellt werden. Neben der Bereitstellung einer besonders universellen Kartusche, welche ein besonders großes Anwendungsspektrum adressiert, bietet sich insbesondere eine Bereitstellung von besonders kostengünstigen Kartuschen an, welche ein angepasstes, anforderungsoptimiertes Anwendungsspektrum aufweisen. Hierbei stellt sich die Frage nach einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung derartiger Kartuschen.
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Offenbarung der Erfindung
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Vorteile der Erfindung
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Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung eine Kartusche, wobei eine Grundfläche der Kartusche eine L-Form aufweist.
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Bei der Kartusche kann es sich insbesondere um eine mikrofluidische Kartusche handeln, insbesondere nach Art und Verwendungszweck basierend beispielsweise auf einer in
DE 10 2016 222 075 A1 oder
DE 10 2016 222 072 A1 beschriebenen und im Gemeinschaftsgeschmacksmuster Nr. 3459379 dargestellten Kartusche, wobei die erfindungsgemäße Kartusche abweichend von der rechteckigen Grundfläche eine L-förmige Grundfläche aufweist. Insbesondere kann auch die erfindungsgemäße Kartusche als Teil eines mikrofluidischen Systems für die (teil)automatisierte Durchführung von mikrofluidischen Prozessen für eine Vervielfältigung und/oder Analyse von biologischen Entitäten ausgebildet sein, insbesondere für die Vervielfältigung und den Nachweis von (Teilen von) Nukleinsäuren, beispielsweise zum Nachweis von Krankheitserregern.
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Bei der Grundfläche kann es sich insbesondere, aber nicht zwingend um eine Oberfläche der Kartusche handeln, insbesondere um die Unterseite, beispielsweise um eine Bodenplatte bei einem plattenförmigen oder schichtförmigen Aufbau der Kartusche. Insbesondere kann es sich bei der Grundfläche um eine maximale Erstreckung der Kartusche in einer Ebene handeln, insbesondere in der Ebene, in welcher eine von der Kartusche abgedeckte Fläche oder Länge maximal ist. Alternativ kann es sich bei der Grundfläche auch um einen Querschnitt durch die Kartusche handeln, insbesondere um einen Querschnitt in einer Ebene, in welche die Kartusche wie oben beschrieben eine maximale Fläche und/oder eine maximale Länge aufweist.
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Unter einer L-Form kann insbesondere verstanden werden, dass die Form der Grundfläche auf der Form eines fett geschriebenen Großbuchstabens L basiert. Vorzugsweise kann die Grundfläche dabei einem fett geschriebenen L ähneln, wobei der horizontale Strich des L fetter als der vertikale Strich des L ausgeführt ist, bevorzugt 1,1- bis 2,5-mal fetter, ganz bevorzugt 1,5- bis 2,1-mal fetter, beispielsweise 1,9-mal fetter, so dass die Grundfläche einem fetten L mit verkürztem vertikalen Strich ähnelt. Die beiden Striche können im Folgenden auch als Arme des Buchstabens L beziehungsweise als Arme der Grundfläche bezeichnet werden. Bevorzugt weist die Grundfläche der Kartusche somit annähernd die Form des Buchstabens L auf, wobei die Breite des Teils der Grundfläche, welcher dem vertikalen Strichs des L entspricht, deutlich größer sein kann als die Breite des Teils der Grundfläche, der dem horizontalen Strich des L entspricht. Unter dem Buchstaben L kann insbesondere auch der vertikal gespiegelte Buchstabe L verstanden werden, so dass sich der horizontale Strich des Buchstabens ausgehend vom vertikalen Strich nicht nach rechts, sondern nach links erstreckt.
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Unter der L-Form kann vorzugsweise auch verstanden werden, dass die Kartusche eine auf einem Rechteck basierende Grundfläche aufweist, wobei ein Eckbereich des Rechtecks fehlt, so dass die Kartusche derart zu einer zweiten Kartusche mit gleicher Grundfläche angeordnet werden kann, dass jeweils ein Vorsprung der Grundfläche einer Kartusche in den fehlenden Eckbereich der Grundfläche der anderen Kartusche eingreift. Dabei können ein oder mehrere Ecken der Grundfläche abgerundet sein, so dass die Grundfläche entsprechend auf einem Rechteck mit fehlendem Eckbereich und abgerundeten Ecken basiert. Der fehlende Eckbereich kann vorzugsweise auf einer Form eines Quadrats, eines Rechtecks oder eines Trapezes basieren oder einer derartigen Form entsprechen. Im Falle des Trapezes steht bevorzugt ein Schenkel des Trapezes, welcher einem Teil einer Außenkante der Grundfläche entspräche, in jeweils rechtem Winkel zu den Grundseiten des Trapezes, so dass das Trapez nur eine Seite aufweist, welche nicht in rechtem Winkel zu den angrenzenden anderen Seiten steht. Aufgrund dieses fehlenden Eckbereichs und des daraus resultierenden Vorsprungs weist die Grundfläche der Kartusche somit vorzugsweise (annähernd) die Form des Buchstabens L auf. Mit anderen Worten basiert die Grundfläche vorzugsweise auf einem Rechteck, wobei ein Eckbereich des Rechtecks fehlt, so dass ein durch den fehlenden Eckbereich verbleibender Bereich (also der oben genannte Vorsprung) in den fehlenden Eckbereich einer zweiten Kartusche mit gleicher Grundfläche eingreifen kann. Somit können der Vorsprung und der fehlende Eckbereich vorzugsweise auch die gleichen oder zumindest ähnliche Abmessungen oder Formen aufweisen, insbesondere können die Fläche des Vorsprungs und die Fläche des fehlenden Eckbereichs die gleichen oder ähnliche Abmessungen oder Formen aufweisen. Unter ähnlichen Abmessungen kann gemäß einer vorteilhaften Ausgestaltung verstanden werden, dass die Fläche des Vorsprungs und die Fläche des fehlenden Eckbereichs im geometrischen Sinne ähnlich sind, also durch eine Ähnlichkeitsabbildung ineinander überführt werden können. Ferner kann unter ähnlichen Abmessungen vorzugsweise verstanden werden, dass die Fläche des Vorsprungs derart kleiner als die Fläche des fehlenden Eckbereichs ausgebildet ist, dass bei einer entgegengesetzten Anordnung zweier Kartuschen mit gleichen Vorsprüngen, wobei die Vorsprünge jeweils in die fehlenden Eckbereiche der anderen Kartusche eingreifen und wobei die Außenkanten der Kartuschen entlang gemeinsamer Fluchtlinien angeordnet sind, ein Spalt zwischen den Vorsprüngen verbleibt. Die Fläche des Vorsprungs kann dabei beispielsweise um 1 bis 10% oder 1 bis 5% kleiner als die Fläche des fehlenden Eckbereichs sein.
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Durch die Erfindung wird vorteilhafterweise eine Kartusche bereitgestellt, welche einerseits in ressourcenschonender Weise und deutlich verkürzter Zeit herstellbar ist und in kompakter Weise gelagert und transportiert werden kann sowie andererseits eine vorteilhafte mikrofluidische Prozessierung einer Probenflüssigkeit innerhalb der mikrofluidischen Vorrichtung auf Grundlage schwerkraft-basierter Prozesse ermöglicht.
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Durch die erfindungsgemäße Ausgestaltung der Grundfläche ist eine besonders vorteilhafte 2-in-I-Fertigung möglich. Insbesondere können genau zwei Kartuschen entgegengesetzt zueinander und ineinandergreifend ausgerichtet und so auf einer besonders kleinen Fläche in parallelisierter Art und Weise gefertigt werden. Damit ist eine besonders kostengünstige und effiziente Fertigung der L-Kartusche möglich.
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Insbesondere können zwei entgegengesetzt zueinander ausgerichtete Kartuschen oder auch Halbzeuge zur Herstellung der Kartuschen auf einer Fläche eines Werkstückträgers prozessiert werden, welche der Fläche einer zweiten insbesondere rechteckig ausgeformten Kartusche beziehungsweise Halbzeugen zur Herstellung der zweiten Kartusche entspricht. Auf diese Weise kann vorteilhafterweise eine bereits bestehende Fertigungslinie ohne größere Anpassungen variabel für die Produktion von wenigstens zwei unterschiedlichen Kartuschen-Typen eingesetzt werden.
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Darüber hinaus ist durch die erfindungsgemäße Ausgestaltung der Kartusche - bei einer zueinander entgegengesetzt orientierten Anordnung von jeweils einem Paar der Kartuschen oder einem Paar von Halbzeugen mit der erfindungsgemäßen Grundfläche zur Herstellung der Kartuschen - zudem eine besonders platzsparende und kompakte Lagerung sowie ein Transport von großen Stückzahlen der Kartusche beziehungsweise Halbzeugen zur Herstellung der Kartusche möglich. Ferner kann der für ein Autoklavieren der Kartuschen oder Halbzeuge erforderliche Platzbedarf deutlich reduziert werden.
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Besonders vorteilhaft ist ferner, dass die erfindungsgemäße Kartusche und insbesondere die Grundfläche der Kartusche trotz der kompakten und gegenüber bekannten Kartuschen reduzierten Größe ein hohes Aspektverhältnis aufweist. Durch die Beibehaltung der vergleichsweise großen Länge der Kartusche kann die Gravitationskraft der Erde bei entsprechender Neigung der Kartusche im Gravitationsfeld für die Beförderung von Fluiden entlang der gesamten Länge ausgenutzt werden. Mit anderen Worten können vorteilhafterweise schwerkraft-basierte Funktionen wie beispielsweise ein schwerkraft-basiertes Sammeln einer Flüssigkeit am unteren Ende einer Flüssigreagenzien-Vorlagerungskammer oder ein Abführen von Gasblasen in einer mikrofluidischen Kammer durch die auf diese wirkende Auftriebskraft in besonders vorteilhafter Weise ausgenutzt werden.
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Insbesondere liegt damit bei einer schwerkraft-basierten mikrofluidischen Prozessierung kein deutlicher technischer Nachteil gegenüber einer beispielsweise flächenmäßig größeren, rechteckig ausgeformten Kartusche mit vergleichbarer vertikaler räumlicher Ausdehnung vor. Durch den verringerten Materialbedarf ist die erfindungsgemäße Kartusche hingegen besonders ressourcenschonend und nachhaltig, da die Menge an Abfall bei einer Entsorgung gegenüber vollständig rechteckig ausgeformten Kartuschen reduziert ist.
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Darüber hinaus unterstützen die beibehaltene Länge und der damit verbundene Vorsprung der Grundfläche eine Rückwärtskompatibilität der erfindungsgemäßen Kartuschen in Prozessiergeräten, welche für die Prozessierung von Kartuschen mit gleicher oder ähnlicher Länge ausgestaltet sind.
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Ferner stellt die Erfindung eine besonders vorteilhafte Form der Kartusche für die Implementierung eines mikrofluidischen Netzwerks in die Kartusche bereit, wobei das mikrofluidische Netzwerk beispielsweise fluidische und pneumatische Mikrokanäle umfasst sowie aktive mikrofluidische Elemente wie Ventile und Pumpkammern, welche über die pneumatischen Mikrokanäle aktuiert werden können, und insbesondere eine Pneumatik-Schnittstelle zur Ansteuerung der aktiven mikrofluidischen Elemente, welche sich in dem in horizontaler Richtung besonders weit ausgedehnten Teil der Kartusche befindet.
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Die L-Form und insbesondere der damit verbundene Vorsprung der Kartusche haben auch den Vorteil, dass ein Benutzer mehrere Möglichkeiten hat, die Kartusche auf unterschiedliche Weise anzufassen und zu greifen. Abhängig von den tatsächlichen Größenverhältnissen kann der Benutzer bei einer vergleichsweise großen Ausgestaltung die Kartusche an dem schmaleren Vorsprung und bei einer kleinen Ausgestaltung am breiteren Ende robust in die Hand nehmen. Auf diese Weise ermöglicht die L-Form der Kartusche ein besonders einfaches, sicheres und komfortables Handling durch den Benutzer beispielsweise beim Eingeben einer Probe in die Kartusche oder bei der Eingabe der Kartusche in eine Prozessiereinheit.
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Gemäß einer besonders bevorzugten Weiterbildung der Erfindung weist der Vorsprung zumindest abschnittsweise eine sich verjüngende Breite auf. Eine solche sich verjüngende Breite kann insbesondere durch zwei Längsseiten des Vorsprungs realisiert sein, wobei eine erste Längsseite und eine zweite Längsseite entlang des Vorsprungs aufeinander zu laufen. Ein solche Verjüngung kann den Umgang mit der Kartusche für den Benutzer weiter erleichtern, da damit unterschiedliche Breiten für unterschiedliche große Hände bereitgestellt werden. Ferner können zwei Kartuschen mit gleicher Grundfläche noch einfacher, wie oben beschrieben, entgegengesetzt zueinander ineinandergreifend kompakt zueinander angeordnet werden. Mit anderen Worten läuft einer der beiden Arme der Kartusche in einem vorgegebenen Winkel zu in der Art, dass sich dessen Querschnittsfläche ausgehend von dem Ansatzpunkt des zweiten Arms hin zu der Endkante des Arms der Kartusche verringert.
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Eine Längsseite(nkante) und eine Querseite(nkante) der Grundfläche können bevorzugt in einem Winkel größer als 90 Grad, also im stumpfen Winkel zueinanderstehen. Dadurch kann, wie oben beschrieben, der Vorsprung eine zumindest abschnittsweise sich verjüngende Breite aufweisen.
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In einer besonders vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist der Vorsprung einen zweiten Vorsprung auf. Vorzugsweise ist der zweite Vorsprung kleiner als der erste Vorsprung und bevorzugt ist der zweite Vorsprung an einer Vorderseite des ersten Vorsprungs angeordnet, so dass der zweite Vorsprung eine Länge der Kartusche verlängert. Ein solcher zweiter Vorsprung hat den Vorteil, dass der zweite Vorsprung für eine Aktivierung einer Wechselwirkung mit der Prozessiereinheit genutzt werden kann, wenn die Kartusche in die Prozessiereinheit aufgenommen wird. Beispielsweise kann der zweite Vorsprung eine mechanische Aktuierung in der Prozessiereinheit auslösen. Alternativ oder zusätzlich kann der zweite Vorsprung für eine korrekte Aufnahme in der Prozessiereinheit vorteilhaft genutzt werden, beispielsweise als Teil einer Verankerung oder Arretierung der Kartusche, beispielsweise indem der zweite Vorsprung (vorzugsweise formschlüssig) in eine Ausnehmung oder Nut in der Prozessiereinheit eingreift. Alternativ oder zusätzlich kann eine korrekte Platzierung der Kartusche in der Prozessiereinheit vorteilhafterweise über eine optische oder taktile Erfassung des zweiten Vorsprungs festgestellt werden.
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Gemäß einer vorteilhaften Ausgestaltung stehen eine Länge einer ersten Abmessung der Kartusche und eine Länge einer zweiten Abmessung der Kartusche in einem Verhältnis zwischen 1,4 und 2,0, bevorzugt zwischen 1,5 und 1,7, ganz bevorzugt zwischen 1,58 und 1,65, beispielsweise im Verhältnis des goldenen Schnitts von (annähernd) 1,618. Bei der ersten Abmessung und bei der zweiten Abmessung kann es sich insbesondere um parallele Abmessungen der Kartusche handeln, insbesondere um die Länge des ersten Arms (also der Länge des vertikalen Strichs des fetten Buchstaben L) beziehungsweise die Breite des zweiten Arms (also der Breite des horizontalen Strichs des fetten Buchstaben L).
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Wie oben bereits angeführt, können in bevorzugten Ausgestaltungen der Erfindung eine oder mehrere Ecken der Kartusche abgerundet sein, insbesondere eine oder mehrere Ecken der Grundfläche. Dies hat den Vorteil, dass eine Gefahr einer Verletzung durch scharfe Kanten bei der Benutzung der Kartusche reduziert ist. Ferner können die abgerundeten Ecken eine Einführung der Kartusche in eine Prozessiereinheit erleichtern. Außerdem vermitteln abgerundete Ecken dem Benutzer ein angenehmeres Gefühl beim Umgang mit der Kartusche. Darüber hinaus können mechanische Kräfte, welche beispielsweise bei einem Aufprall einer Ecke der Kartusche auf ein anderes Objekt auftreten können, besser innerhalb der Kartusche abgeleitet werden und das Risiko einer Rissbildung kann vermindert werden.
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In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausführungsform weist die Kartusche Schnittstellen für die Prozessierung in einer Prozessiereinheit auf, wobei die Prozessiereinheit auch als Analysegerät ausgeführt sein kann. Dabei können die Schnittstellen an denselben Positionen wie bei einer zweiten beispielsweise rechteckig ausgeformten Kartusche angeordnet sein, welche in derselben Prozessiereinheit prozessiert werden kann. Auf diese Weise können beide Kartuschen-Typen in besonders vorteilhafter Weise in derselben Prozessiereinheit oder demselben Analysegerät prozessiert werden.
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Gegenstand der Erfindung ist auch eine Vorrichtung, umfassend eine erste erfindungsgemäße Kartusche und eine zweite Kartusche mit gleicher Grundfläche, wobei die beiden Kartuschen derart miteinander verbunden sind, dass jeweils ein Vorsprung der Grundfläche einer Kartusche in den fehlenden Eckbereich der Grundfläche der anderen Kartusche eingreift. Insbesondere kann es sich bei der zweiten Kartusche ebenfalls um eine erfindungsgemäße Kartusche handeln. Vorzugsweise können die beiden Kartuschen über ein Verbindungsstück verbunden sein, wobei das Verbindungsstücke bevorzugt mit jeweils den Vorsprüngen der Kartuschen verbunden ist. Diese Vorrichtung hat den Vorteil, dass jeweils zwei Kartuschen auf kompakte Weise benutzt werden können, insbesondere auf einfache Weise transportiert und gelagert, und erst kurz vor dem bestimmungsgemäßen Gebrauch voneinander getrennt werden können.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Kartusche. In einem ersten Schritt erfolgt ein Anordnen zweier Halbzeuge auf einem Werkstückträger, wobei die Halbzeuge eine L-förmige Grundfläche aufweisen. Bei den Halbzeugen kann es sich insbesondere um L-förmige Bodenplatten der Kartuschen aus Kunststoff handeln. Vorzugweise werden die beiden Halbzeuge derart zueinander angeordnet, dass sie wie oben beschrieben entgegengesetzt ausgerichtet ineinander eingreifen. Die beiden Halbzeuge können dabei auch physisch miteinander verbunden sein, beispielsweise als Resultat eines Spritzgießverfahrens. In einem zweiten Schritt erfolgt eine parallele Prozessierung der beiden Halbzeuge, wobei die Prozessierung eine Bestückung der Halbzeuge mit weiteren Teilen umfasst. Unter einer parallelen Prozessierung kann insbesondere verstanden werden, dass beide Halbzeuge im Gleichschritt, vorzugsweise gleichzeitig, weiteren Herstellschritten unterworfen werden. Gemäß einem dritten Schritt des Verfahrens erfolgt eine Verfügung der beiden Halbzeuge mit jeweils einem weiteren Halbzeug, bevor in einem vierten Schritt die beiden Halbzeuge zu zwei Kartuschen mit L-förmiger Grundform vereinzelt werden. Das Verfügen der Halbzeuge kann beispielsweise mit einer Serienfertigungstechnologie wie Laserdurchstrahl-Schweißen erfolgen. Unter einer Vereinzelung kann dabei allgemein eine räumliche Trennung der beiden Kartuschen verstanden werden, aber auch eine physische Trennung von Teilen der beiden Kartuschen, die über ein gemeinsames Material miteinander verbunden waren, beispielsweise als Folge eines Spritzgießverfahrens. Aufgrund der L-Form der Grundflächen können somit zwei erfindungsgemäße Kartuschen auf kompakte und zeitsparende Weise parallel hergestellt werden.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Prozessierung einer erfindungsgemäßen Kartusche, beispielsweise mit einer Prozessiereinheit, welche auf einer Prozessiereinheit zur geneigten Prozessierung von Kartuschen basiert, wie beispielsweise in
DE 10 2016 222 075 A1 und
DE 10 2016 222 072 A1 offenbart. Unter einer geneigten Prozessierung wird insbesondere verstanden, dass die Kartusche bei bestimmungsgemäßer Prozessierung durch die Prozessiereinheit parallel oder schräg zur Richtung der Erdanziehung ausgerichtet ist. Dazu kann vorzugsweise die Prozessiereinheit eine Aufnahme und vertikale beziehungsweise schräge Fixierung der Kartusche bezüglich des Gravitationsfelds der Erde aufweisen, wie in
DE 10 2016 222 075 A1 und
DE 10 2016 222 072 A1 beschrieben. Aufgrund der L-Form der Kartusche kann dabei, wie oben ausgeführt, die entlang der Kartusche nicht-verschwindende Komponente des Gravitationsfelds zur Beförderung von Fluid in der Kartusche und/oder zur Aktuierung oder Unterstützung von Elementen, wie beispielsweise Ventilen oder Pumpen, besonders vorteilhaft ausgenutzt werden.
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Zu den Vorteilen der erfindungsgemäßen Verfahren wird auch auf die oben ausgeführten korrespondierenden Vorteile der erfindungsgemäßen Kartusche verwiesen.
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Figurenliste
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Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen schematisch dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Für die in den verschiedenen Figuren dargestellten und ähnlich wirkenden Elemente werden gleiche Bezugszeichen verwendet, wobei auf eine wiederholte Beschreibung der Elemente verzichtet wird.
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Es zeigen
- 1, 2 Ausführungsbeispiele der erfindungsgemäßen Kartusche und der erfindungsgemäßen Vorrichtung sowie
- 3, 4 Flussdiagramme von Ausführungsbeispielen des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens beziehungsweise Prozessierverfahrens.
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Ausführungsformen der Erfindung
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1 zeigt eine schematische Darstellung einer Ansicht auf die Oberseite einer erfindungsgemäßen Kartusche 100 in einem ersten Ausführungsbeispiel. Die Kartusche 100 weist eine L-förmige Grundfläche 105 auf, wobei in diesem Beispiel eine Bodenplatte 105 die Grundfläche 105 umfasst und somit die Grundfläche 105 der Unterseite der Kartusche 100 entspricht. Auf der Bodenplatte 105 ist ein Deckel 106 mit rechteckiger Oberseite und abgerundeten Ecken aufgebracht. Zwischen der Bodenplatte 105 und dem Deckel 106 können weitere Lagen, Platten oder Schichten als Teile eines mehrteiligen Aufbaus der Kartusche 100 angeordnet sein.
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Die Kartusche 100 und auch die Grundfläche 105 können für Zwecke der Benennung in einen annähernd rechteckigen ersten Arm der Länge 110 und Breite 111 sowie in einen quer dazu angeordneten, annähernd rechteckigen zweiten Arm der Länge 120 und Breite 121 gedanklich aufgeteilt werden, wobei der erste Arm dem vertikalen Strich eines fett geschriebenen Großbuchstabens L und der zweite Arm dem horizontalen Strich eines fett geschriebenen Großbuchstabens L ähnelt. Anders formuliert weist die L-Kartusche 100 eine erste vertikale Abmessung 110, welcher einer Länge des ersten Arms entspricht, und eine erste horizontale Abmessung 120 auf, welcher einer Länge des zweiten Arms entspricht. Ferner weist die Kartusche 100 eine zweite horizontale Abmessung 111, welcher einer Breite des ersten Arms entspricht, und eine zweite vertikale Abmessung 121 auf, welcher einer Breite des zweiten Arms entspricht. Annähernd entspricht die Grundfläche 105 der Kartusche 100 somit zwei Rechtecken (entsprechend den oben genannten Armen), die in einem rechten Winkel zueinanderstehen und sich teilweise überlappen, so dass die Grundfläche 105 die Form eines fett geschriebenen Buchstabens L aufweist beziehungsweise der Grundfläche des Werkzeugs „Winkel“ ähnelt. Mit anderen Worten entspricht die Grundfläche 105 in erster Näherung zwei rechtwinklig angeordneten rechteckigen Schenkeln. Der über den zweiten Arm hinausragende Teil des ersten Arms wird dabei im Weiteren auch als Vorsprung 160 der Kartusche 100 bezeichnet.
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Die Form der Grundfläche 105 kann auch als auf einem Rechteck basierend angesehen werden, wobei ein Eckbereich des Rechtecks fehlt. Der fehlende Eckbereich entspricht im 1 gezeigten Ausführungsbeispiel annähernd einem an den Vorsprung 160 angrenzenden Trapez, wobei ein Schenkel, welcher einer Verlängerung der zweiten vertikalen Abmessung 121 entspräche, zu den beiden Grundseiten des Trapezes jeweils in einem Winkel von 90 Grad steht.
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Wie in 1 dargestellt, kann der erste Arm der Kartusche 100, insbesondere der Vorsprung 160, eine sich entlang der ersten vertikalen Abmessung 110 abschnittsweisende verjüngende Breite 111 aufweisen. Eine solche Verjüngung kann insbesondere durch einen stumpfen Winkel 114, also einen Winkel größer als 90 Grad, zwischen zwei Kanten 112, 122 der Kartusche 100 realisiert werden, wobei die erste Kante 112 den ersten Arm, insbesondere den Vorsprung 160, gegenüber der ersten vertikalen Abmessung 110 begrenzt und wobei die zweite Kante 122 den zweiten Arm gegenüber der ersten horizontalen Abmessung 120 begrenzt. Beispielsweise kann der Winkel 114 einen Wert zwischen 90 und 135 Grad, bevorzugt zwischen 92 und 110 Grad, beispielsweise 98 Grad aufweisen. Alternativ zum Winkel 114 kann die Verjüngung auch durch einen Winkel 115 zwischen der ersten Kante 112 und einer zu der ersten vertikalen Abmessung 110 parallelen Linie 113 festgelegt werden, wobei der Winkel einen Wert zwischen 0,1 und 45 Grad, bevorzugt zwischen 2 und 20 Grad, beispielsweise 8 Grad aufweisen kann. Insbesondere läuft somit der erste Arm der Kartusche 100 in einem vorgegebenen Winkel 114 derart zu, dass sich die Breite 111 des zum ersten Arm gehörigen Teils der Grundfläche 105 ausgehend von dem Ansatzpunkt des zweiten Arms, also die Breite 111 des Vorsprungs 160, hin zum Ende des ersten Arms der Kartusche verringert.
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Wie ebenfalls in 1 gezeigt, kann der Vorsprung 160 einen zweiten Vorsprung 170 aufweisen, wobei der zweite Vorsprung 170 vorzugsweise an einer Vorderseite des ersten Vorsprungs 160, also insbesondere an der Kante der zweiten horizontalen Abmessung 111 des ersten Vorsprungs 160 beziehungsweise an der die Breite 111 des ersten Arms begrenzenden Kante angeordnet ist. Der zweite Vorsprung 170 kann beispielsweise zu einer Aktivierung einer Funktion oder einer korrekten Ausrichtung beim Einbringen der Kartusche 100 in die Prozessiereinheit dienen.
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Das Rechteck, auf welchem die Form der Grundfläche 105 basiert, kann beispielsweise eine Abmessung von 20 × 10 Quadratmillimeter (mm2) bis 300 × 200 mm2, bevorzugt 50 × 20 mm2 bis 200 × 100 mm2, beispielsweise 118 × 78 mm2 aufweisen. Eine Länge des ersten Arms 110 beziehungsweise der ersten vertikalen Abmessung 110 beträgt beispielsweise 20 Millimeter (mm) bis 300 mm, bevorzugt 50 mm bis 200 mm, beispielsweise 118 mm. Eine Breite des ersten Arms 111 beziehungsweise der zweiten horizontalen Abmessung 111 beträgt beispielsweise 20 mm bis 100 mm, bevorzugt 35 mm bis 75 mm, beispielsweise 40 mm. Eine Länge des zweiten Arms 120 beziehungsweise der ersten horizontalen Abmessung 120 beträgt beispielsweise 20 mm bis 150 mm, bevorzugt 35 mm bis 125 mm, beispielsweise 78 mm. Eine Breite des zweiten Arms 121 beziehungsweise der zweiten vertikalen Abmessung 121 beträgt beispielsweise 20 mm bis 150 mm, bevorzugt 35 mm bis 125 mm, beispielsweise 73 mm. In dem gezeigten Ausführungsbeispiel entspricht das Verhältnis aus der ersten vertikalen Abmessung 110 von beispielsweise 118 mm und der zweiten vertikalen Abmessungen 121 von beispielsweise 73 mm annähernd 1,618 und damit dem goldenen Schnitt, was diesem Ausführungsbeispiel der Kartusche 100 ein als besonders ästhetisch empfindbares Erscheinungsbild verleiht. In anderen Ausführungsbeispielen beträgt das Verhältnis beispielsweise 1,4 bis 2,0, bevorzugt 1,5 bis 1,7 und ganz bevorzugt 1,58 bis 1,65, also annähernd 1,618. Ebenso entspricht das Verhältnis aus der ersten vertikalen Abmessung 110 und der ersten horizontalen Abmessung 120 beispielsweise 1,4 bis 2,0, bevorzugt 1,5 bis 1,7 und ganz bevorzugt 1,58 bis 1,65, das heißt annähernd 1,618.
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Die Kartusche 100 umfasst vorzugsweise eine oder zwei Probeneingabekammern 131, 132 zur Eingabe einer insbesondere biologischen Probe, wie oben beschrieben. Deckel der Probeneingabekammern 131, 132 können dabei einen Teil des Deckels 106 der Kartusche 105 bilden, wobei der Deckel 106 der Kartusche 100, wie in 1 dargestellt und oben bereits beschrieben, einen Bereich der Grundfläche 105 abdeckt. Wie ferner in 1 dargestellt, weist die Kartusche 100 eine pneumatische Schnittstelle 150 auf, welche beispielsweise zwanzig pneumatische Anschlussöffnungen umfasst. Die pneumatische Schnittstelle 150 ist dabei wie gezeigt insbesondere im Bereich des zweiten Arms zwischen dem Deckel 106 und dem Vorsprung 160 umgesetzt. Somit ist die Ausgestaltung des ersten Arms der Kartusche in einem zulaufenden Winkel 115 besonders vorteilhaft für eine Kontaktierung der aktiven mikrofluidischen Elemente in diesem Arm über pneumatische Kanäle zu der pneumatischen Schnittstelle 150.
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Außerdem weist die Kartusche 100 vorzugsweise ein oder mehrere über mikrofluidische Kanäle 146 verbundene mikrofluidische Kammern 141 auf, in welchen beispielsweise eine Vervielfältigung von Abschnitten von Nukleinsäuren stattfinden kann, beispielsweise eine Polymerase-Kettenreaktion. Die Kammern 141 können dabei wie dargestellt auf der Oberseite der Kartusche 100 aufgrund transparentem Materials einsehbar sein, um eine in den Kammern 141 ablaufende Reaktion zu beobachten und auszulesen. Wie gezeigt, können sich die Kammern 141 insbesondere im Vorsprung 160 befinden. Dies hat den Vorteil, dass eine Prozessierung einer über die Probeeingabekammern 131, 132 eingegebenen Probe entlang der gesamten Länge 110 der Kartusche 100 zwischen der Probeneingabekammer 131, 132 und den Kammern 141 erfolgen kann. Bei einer schrägen oder vertikalen Ausrichtung der Kartusche 100 in einem Gravitationsfeld 50 wie beispielsweise dem Schwerefeld der Erde kann somit vorteilhafterweise eine nicht-verschwindende Kraftkomponente des Gravitationsfeldes 50 entlang der ersten vertikalen Abmessung 110, also entlang des ersten Arms, für die Beförderung der Probe und anderen Reagenzien in der Kartusche 100 ausgenutzt werden. Bei den Flüssigkeiten für eine Prozessierung innerhalb der Kartusche 100 kann es sich beispielsweise um wässrige Lösungen, beispielsweise Pufferlösungen, insbesondere mit Bestandteilen einer Probensubstanz sowie um Mineralöle, Silikonöle oder fluorierte Kohlenwasserstoffe handeln.
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In 2 ist ein weiteres Ausführungsbeispiel dargestellt, welches zwei zueinander ausgerichtete erfindungsgemäße Kartuschen 101, 102 umfasst. Bei einer oder beiden der Kartuschen 101, 102 kann es sich um das in 1 gezeigte Ausführungsbeispiel der Kartusche 100 handeln.
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Wie auf der linken Seite in 2 dargestellt, sind die beiden Kartuschen 101, 102 derart zueinander ausgerichtet, dass jeweils ein Vorsprung 160 einer Kartusche 101, 102 in den fehlenden Eckbereich der Grundfläche der anderen Kartusche 101, 102 eingreift, beabstandet durch einen vergleichsweise schmalen Spalt 99 konstanter Breite. Mit anderen Worten sind die beiden Kartuschen 101, 102 entgegengesetzt orientiert, so dass die zweite Kartusche 102 um 180 Grad gedreht gegenüber der ersten Kartusche 101 vorliegt. Dabei können die Vorsprünge 160 bezogen auf ihre Fläche etwas kleiner ausgeführt sein als die Flächen der jeweils fehlenden Eckbereiche, so dass trotz Anordnung der beiden Kartuschen 101, 102 entlang gemeinsamer Fluchtlinien, wobei sich die Fluchtlinien mit den Kanten der vertikalen Abmessungen 110, 121 überdecken, ein Spalt 99 an beziehungsweise zwischen den Vorsprüngen 160 verbleibt. Diese Anordnung zeigt anschaulich mehrere Vorteile der erfindungsgemäßen Kartusche. Wie gezeigt können jeweils zwei erfindungsgemäße Kartuschen 101, 102 kompakt angeordnet und gelagert werden. Ferner sind die Abmessungen der erfindungsgemäßen Kartusche 100, 101, 102 vorzugsweise so ausgestaltet, dass die Summe der Grundflächen der derart angeordneten Kartuschen 101, 102, abgesehen von dem Spalt 99, der Grundfläche einer bisherigen rechteckigen Kartusche 200 (rechts in 2 dargestellt) entspricht. Wie gezeigt entspricht dabei die Summe der ersten vertikalen Abmessung 110, der Breite des Spalts 99 und der zweiten vertikalen Abmessung 121 einer vertikalen Abmessung 201 der rechteckigen Kartusche 200. Ferner entspricht die erste horizontale Abmessung 120, also die Breite der erfindungsgemäßen Kartusche 100, 101, 102, in diesem Beispiel der Breite 202 der rechteckigen Kartusche 200. Mit anderen Worten entspricht ein Flächeninhalt der Grundfläche der rechteckigen Kartusche 200 einer Länge 120 des zweiten Arms der erfindungsgemäßen Kartusche 100, 101, 102 mal der Summe aus der Länge 110 des ersten Arms plus einer Breite des Spalts 99 plus der Breite 121 des zweiten Arms.
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Die beiden Kartuschen 101, 102 können auch miteinander verbunden sein, vorzugsweise über ein Verbindungsstück 190, welches beispielsweise aus dem gleichen Material wie eine Bodenplatte oder andere Schicht der Kartusche bestehen kann, und die beiden Vorsprünge 160 der Kartuschen 101, 102 über den Spalt 99 hinweg verbindet. Somit zeigt 2 auch ein Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Vorrichtung 300. Die Vorrichtung 300 umfasst dabei eine erste erfindungsgemäße Kartusche 101 und eine zweite Kartusche 102 mit gleicher Grundfläche, wobei die beiden Kartuschen 101, 102 derart miteinander verbunden sind, dass jeweils ein Vorsprung 160 der Grundfläche einer Kartusche 101, 102 in den fehlenden Eckbereich der Grundfläche der anderen Kartusche 102, 101 eingreift.
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3 zeigt ein Flussdiagramm eines Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens 600, beispielsweise zur Herstellung einer der in 1 oder 2 gezeigten Kartuschen 100, 101, 102.
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Im ersten Schritt 601 des Verfahrens 600 erfolgt ein Anordnen zweier L-förmiger Halbzeuge auf einem Werkstückträger. Bei den Halbzeugen kann es sich beispielsweise um über ein Spritzgießverfahren hergestellte Bodenplatten aus Kunststoff der Kartuschen 100, 101, 102 handeln. Die Halbzeuge können insbesondere gleichartig und in entgegengesetzter Orientierung angeordnet sein, das heißt, dass das zweite Halbzeug um 180 Grad gedreht gegenüber dem ersten Halbzeug vorliegt. Die Anordnung der Halbzeuge kann beispielsweise bereits bei der Herstellung der Halbzeuge definiert werden. In einer speziellen Ausführungsform sind die beiden Halbzeuge mechanisch miteinander verbunden, beispielsweise als Resultat eines gemeinsamen Spritzgießvorgangs, sodass die beiden Halbzeuge als ein zusammenhängendes Teil gehandelt werden können. Letzteres kann von Vorteil sein, um eine möglichst automatisierte, effiziente und kostengünstige Herstellung der Kartusche 100 zu ermöglichen.
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Im zweiten Schritt 602 des Verfahrens 600 werden die auf dem Werkstückträger angeordneten Halbzeuge in parallelisierter Weise prozessiert. Beispielsweise werden die Halbzeuge zu einer speziellen Fertigungsstation transportiert und/oder die Halbzeuge werden mit zusätzlichen Teilen bestückt und/oder mit weiteren Halbzeugen kombiniert. Das Bestücken mit zusätzlichen Teilen kann beispielsweise durch Einlegen, Einsetzen oder Aufstecken und/oder Einrasten erfolgen. Das Kombinieren mit weiteren Halbzeugen kann beispielsweise durch Auflegen der weiteren Halbzeuge auf die auf dem Werkstückträger befindlichen Halbzeuge erfolgen. Wie bereits erläutert, liegen in einer besonders vorteilhaften Ausführungsform die Halbzeuge oder auch weitere Teile mechanisch miteinander verbunden als ein gemeinsames Teil vor, um ein besonders einfaches Handling zu erzielen. In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform verfügen die Werkzeugträger über Justage-Stifte, welche in Justage-Durchlöcher der Halbzeuge greifen, um eine definierte Positionierung der Halbzeuge auf dem Werkstückträger sowie eine definierte relative Positionierung der Halbzeuge gegenüber den Halbzeugen zu erzielen. Letzteres dient beispielsweise zur Vorbereitung eines darauffolgenden Schritts des Verfügens.
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Im dritten Schritt 603 des Verfahrens 600 werden jeweils zwei auf dem Werkstückträger befindliche Halbzeuge mit jeweils weiteren zwei Halbzeugen verfügt. Das Verfügen der Halbzeuge kann vorzugsweise in parallelisierter Weise erfolgen, um einen besonders hohen Durchsatz bei der Fertigung zu erzielen. Das Verfügen der Halbzeuge kann beispielsweise mit einer Serienfertigungstechnologie wir Laserdurchstrahl-Schweißen erfolgen.
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Im optionalen vierten Schritt 604 des Verfahrens 600 werden einer oder mehrere der vorhergehenden Schritte wiederholt. Beispielsweise erfolgt eine mehrfache Ausführung der Schritte des Anordnens 601, des Prozessierens 602 und des Verfügens 603, um mehrschichtige Kartuschen 100, 101, 102 mit eingelegten Teilen und wenigstens einem aufgesetzten Deckelelement herzustellen.
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Im fünften Schritt 605 des Verfahrens 600 werden die aus den gegebenenfalls mechanisch zusammenhängenden Halbzeugen oder Teilen gebildeten Kartuschen 100, 101, 102 vereinzelt, um zwei separate Kartuschen 100, 101, 102 zu erhalten. Das Vereinzeln kann beispielsweise durch ein mechanisches Brechen entlang von Sollbruchstellen oder durch ein andersartiges Trennverfahren erfolgen. In weiteren Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens 600 können einzelne Schritte ausgelassen oder wiederholt ausgeführt werden oder in der Reihenfolge mit anderen Schritten vertauscht werden.
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Die Halbzeuge und weitere Teile der Kartusche 100, 101, 102 können dabei vorzugsweise Polymere wie beispielsweise Polycarbonat (PC), Polystyrol (PS), Styrol-Acrylnitril-Copolymer (SAN), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE), Cycloolefin-Copolymer (COP, COC), Polymethylmethacrylat (PMMA), Polydimethylsiloxan (PDMS) oder thermoplastische Elastomere (TPE) wie Polyurethan (TPU) oder Styrol-Blockcopolymer (TPS) umfassen und beispielsweise durch Serienfertigungsverfahren wie Spritzgießen, Thermoformen, Stanzen oder Laserdurchstrahl-Schweißen im Zuge des erfindungsgemäßen Verfahrens 600 gefertigt werden.
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4 zeigt ein Flussdiagramm eines Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen Verfahrens 700 zur Prozessierung einer erfindungsgemäßen Kartusche 100, 101, 102 beispielsweise einer in den obigen Ausführungsbeispielen beschriebenen Kartusche 100, 101, 102.
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Im ersten Schritt 701 des Verfahrens 700 wird die Kartusche 100 in eine Prozessiereinheit eingebracht, insbesondere in eine Analysevorrichtung zur Analyse von einer in der Kartusche 100, 101, 102 prozessierbaren biologischen Probe. Beispielsweise kann es sich wie oben beschrieben um einen Nachweis von Krankheitserregern in einer Körperflüssigkeit (Blut, Sputum oder Abstrich) unter Zuhilfenahme einer Polymerase-Kettenreaktion oder isothermalen Amplifikation zur Vervielfältigung von Nukleinsäuren der Krankheitserreger handeln. Dabei kann die Probe eine Flüssigkeit, insbesondere eine wässrige Lösung, beispielsweise gewonnen aus einer biologischen Substanz, beispielsweise humanen Ursprungs wie einer Körperflüssigkeit, eines Abstrichs, eines Sekrets, Sputum oder einer Gewebeprobe umfassen. In der Probe befinden sich beispielsweise Spezies von medizinischer, klinischer, diagnostischer oder therapeutischer Relevanz wie beispielsweise Bakterien, Viren, Zellen, zirkulierende Tumorzellen, zellfreie DNA, Proteine oder andere Biomarker oder insbesondere Bestandteile aus den genannten Objekten. Beispielsweise handelt es sich bei der Probenflüssigkeit um einen Mastermix oder Bestandteile davon, beispielsweise für die Durchführung wenigstens einer Vervielfältigungsreaktion wie oben beschrieben.
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Die Kartusche 100, 101, 102 wird zur Prozessierung vorzugsweise geneigt zum Schwerefeld der Erde ausgerichtet, um eine schwerkraft-basierte mikrofluidische Prozessierung von Flüssigkeiten innerhalb der Kartusche 100, 101, 102 zu ermöglichen. Durch eine solche Orientierung der Kartusche 100, 101, 102 wird beispielsweise ermöglicht, dass sich eine freigesetzte Flüssigreagenz am unteren Ende einer Vorlagerungskammer ansammelt und von dort aus in dem mikrofluidischen Netzwerk der Kartusche 100, 101, 102 weiter prozessiert werden kann. Beispielsweise wird die Kartusche 100, 101, 102 dabei so ausgerichtet, dass ein Winkel zwischen einer Normalen zur Ebene der Grundfläche und der Richtung des Gravitationsfelds 50 zwischen 0 und 80 Grad, bevorzugt 10 bis 80 Grad, beispielsweise 30 Grad beträgt.
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Im zweiten Schritt 702 des Verfahrens 700 wird die L-Kartusche 100, 101, 102 in der Prozessiereinheit prozessiert, beispielsweise um eine Probe darin wie oben ausgeführt zu prozessieren.
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Im dritten Schritt 703 des Verfahrens 700 wird die Kartusche 100, 101, 102 aus der Prozessiereinheit ausgegeben und vorzugsweise wird zusätzlich ein Analyseergebnis ausgegeben.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- DE 102016222075 A1 [0001, 0005, 0026]
- DE 102016222072 A1 [0001, 0005, 0026]