DE102021107255A1 - Digitaler Sensor mit Referenzkantilever zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information - Google Patents

Digitaler Sensor mit Referenzkantilever zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Sensor (1) zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information eines Analyten (90) in einer Probe (9) in ein elektrisches Signal, umfassend einen Testkantilever (2), der eine Basis (20) und einen verformbaren Teil (22) aufweist, wobei mindestens auf dem verformbaren Teil eine Rezeptorschicht (24) zur selektiven Aufnahme eines Analyten (90) der Probe (9) aufgebracht ist, wobei auf der Basis (20) ein passiver Testtransduktor (200) angeordnet ist und auf dem verformbaren Teil (220) ein aktiver Testtransduktor (1020) angeordnet ist, einen Referenzkantilever (3), der eine Basis (30) und einen verformbaren Teil (32) aufweist, wobei auf dem verformbaren Teil (32) eine Referenzschicht (34) zur selektiven nicht-Aufnahme des Analyten (90) aufgebracht ist, wobei auf der Basis (30) ein passiver Referenztransduktor (300) angeordnet ist und auf dem verformbaren Teil (32) ein aktiver Referenztransduktor (320) angeordnet ist, wobei die aktiven und passiven Referenztransduktoren (320, 300) und die aktiven und passiven Testtransduktoren (220, 200) dazu ausgebildet und eingerichtet sind, ein dem Vorkommen und/oder der Konzentration des Analyten (90) in der Probe (9) entsprechendes elektrisches Signal auszugeben.

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Sensor zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information eines Analyten in einer Probe in ein elektrisches Signal, um auf diese Weise eine qualitative und/oder quantitative Aussage über das Vorliegen des Analyten in der Probe anhand des erzeugten elektrischen Signals abzuleiten.
  • Stand der Technik
  • Aufgrund der weltweit ansteigenden Infektionszahlen der Menschen mit dem Sars-CoV2-Virus ist einer der Grundpfeiler der Epidemieeindämmung das umfangreiche Testen der Patienten, sowie das zeitige Nachverfolgen von Infektionsketten.
  • Bislang sind keine verlässlichen und kosteneffektiven Point-of-Care Screening-Tests zur zeitnahen Diagnose einer SARS-CoV-2 Virusinfektion am Behandlungsort verfügbar. Der am weitest verbreitete Test beruht auf einem reverse Transkriptase PCR Verfahren (Corman VM, Landt O, Kaiser M, et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020;25(3):2000045. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045) welches in einen relativ hohen Arbeitsaufwand durch die Analyse in spezialisierten Diagnostiklaboratorien und einen damit verbunden Zeitaufwand von bis zu drei Tagen zwischen Probennahme und Vorliegen des Ergebnisses beim medizinischen Personal bzw. Patienten bedingt. Diese Verzögerung bedingt sowohl eine länger andauernde Unsicherheit beim Patienten, als auch eine signifikante Verzögerung sowohl in gezielten Behandlung des Patienten, als auch in der Anwendung von geeigneten Maßnahmen zur Eindämmung der Epidemie.
  • Existierende Point-of-Care Testverfahren basieren auf der Bestimmung der antiviralen Immunreaktion mittels Messung von IgG und IgM Antikörpern (Li Z, Yi Y, Luo X, et al. Development and Clinical Application of A Rapid IgM-IgG Combined Antibody Test for SARS-CoV-2 Infection Diagnosis [published online ahead of print, 2020 Feb 27]. J Med Virol. 2020;10.1002/jmv.25727. doi:10.1002/jmv.25727) mittels lateralflußbasierter immunchromatographischer Verfahren. Virusspezifische Antikörper können im Plasma allerdings erst 7 bis 10 Tage nach Infektion nachgewiesen werden. Im Falle von SARS-CoV-2 sind Patienten jedoch bereits in der ersten Woche nach Infektion hoch ansteckend. Dies stellt einen der Hauptgründe für die schnelle weltweite Ausbreitung der COVID-19 Pandemie dar.
  • Die WO 2007/088018 A1 schlägt Federelemente zur Verwendung in Biosensoren wie beispielsweise der DNA-Analyse vor.
  • Die Verformung von Kantilevern durch unterschiedliche Oberflächenspannungen ist beispielsweise in Rasmussen, P. A., Hansen, O., & Boisen, A. (2005). Cantilever surface stress sensors with single-crystalline silicon piezoresistors. Applied Physics Letters, 86(20), 203502. https://doi.org/10.1063/1.1900299 beschrieben.
  • Darstellung der Erfindung
  • Ausgehend von dem bekannten Stand der Technik ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen verbesserten Sensor zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information bereitzustellen.
  • Die Aufgabe wird durch einen Sensor zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen ergeben sich aus den Unteransprüchen, der Beschreibung und den Figuren.
  • Entsprechend wird ein Sensor zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information eines Analyten in einer Probe in ein elektrisches Signal vorgeschlagen, umfassend einen Testkantilever, der eine Basis und einen verformbaren Teil aufweist, wobei mindestens auf dem verformbaren Teil eine Rezeptorschicht zur selektiven Aufnahme eines Analyten der Probe aufgebracht ist, wobei auf der Basis ein passiver Testtransduktor angeordnet ist und auf dem verformbaren Teil ein aktiver Testtransduktor angeordnet ist, einen Referenzkantilever, der eine Basis und einen verformbaren Teil aufweist, wobei auf dem verformbaren Teil eine Referenzschicht zur selektiven nicht-Aufnahme des Analyten aufgebracht ist, wobei auf der Basis ein passiver Referenztransduktor angeordnet ist und auf dem verformbaren Teil ein aktiver Referenztransduktor angeordnet ist, wobei die aktiven und passiven Referenztransduktoren und die aktiven und passiven Testtransduktoren dazu ausgebildet und eingerichtet sind, ein dem Vorkommen und/oder der Konzentration des Analyten in der Probe entsprechendes elektrisches Signal auszugeben.
  • Die Basis des Testkantilevers und/oder die Basis des Referenzkantilevers können als starre Basis ausgebildet sein. Unter einer starren Basis wird dabei verstanden, dass eine Verformung des jeweiligen Kantilevers, also des Testkantilevers und/oder des Referenzkantilevers, gegenüber dem verformbaren Teil des jeweiligen Kantilevers nicht oder im Wesentlichen nicht stattfindet. Die starre Basis ist dabei beispielsweise mit einem Substrat verbunden, durch ein Substrat unterstützt oder aus dem Substrat herausgearbeitet. Der verformbare Teil des Testkantilevers und/oder des Referenzkantilevers ist hingegen nicht von dem Substrat unterstützt, sondern vielmehr über eine Kante des Substrats herausragend und entsprechend frei ausgebildet.
  • Der verformbare Teil des Testkantilevers und/oder des Referenzkantilevers kann beispielsweise auslenkbar ausgebildet sein. Dabei kann eine Auslenkung des jeweiligen Kantilevers beispielsweise um eine in einem Übergangsbereich zwischen Basis und auslenkbarem Bereich ausgeformte Biegekante herum erreicht werden. Die Biegekante ist hierbei beispielsweise die Kante des Substrats entlang derer der Kantilever in die Basis und den verformbaren Teil unterteilt wird.
  • Die Verformung des jeweiligen Kantilevers in seinem verformbaren Teil ist aber nicht begrenzt auf eine anhebende oder absenkende Verformung, auch der Kantilever kann in sich selbst verformt werden, beispielsweise aufgewölbt oder gewellt oder verzerrt.
  • Eine Probe bezeichnet hierbei eine beschränkte Menge eines Stoffes, die einer größeren Menge des Stoffes, etwa aus einem Reservoir, entnommen wurde, wobei die Zusammensetzung der Probe repräsentativ für die Zusammensetzung des Stoffs in dem Reservoir ist und dementsprechend aus dem Stoffvorkommen und Stoffzusammensetzungen der Probe auf das entsprechende Vorkommen im Reservoir geschlossen werden kann.
  • Beispielsweise kann eine Probe eine Speichelprobe sein, oder eine Blutprobe sein, oder ein Abstrich sein, insbesondere ein Rachenabstrich oder ein Nasenabstrich oder ein Nebenhöhlenabstrich sein, oder entnommenes Gewebe sein. Eine Probe umfasst insbesondere jegliche Art von biologischer Probe, als insbesondere auch Proben von Tieren.
  • Eine Probe kann auch eine nichtbiologische Probe, beispielsweise eine Probe eines chemischen Stoffs, sein.
  • Ein Analyt ist hierbei der Stoff, dessen Vorliegen in der Probe qualitativ und/oder quantitativ nachgewiesen werden soll beziehungsweise mit dem Sensor detektiert werden soll. Der Analyt kann insbesondere unmittelbar in der Probe vorhanden sein, oder in der Probe gelöst sein oder der Probe oder einem Teil der Probe, insbesondere einem Probenpartikel, anhaften. Der Analyt kann mit der Probe auch eine chemische, biologische und/oder physikalische Wechselwirkung eingehen, sodass der Analyt lediglich indirekt über eine entsprechende Wechselwirkung detektierbar ist.
  • Insbesondere kann eine Probenform in eine weitere Probenform überführt werden, sodass der Analyt, beziehungsweise dessen Vorkommen in einer einfachen und sicheren Art und Weise detektiert werden kann. Beispielsweise kann ein Abstrich in einer Flüssigkeit gelöst werden, sodass der in der Flüssigkeit gelöste Abstrich dann die eigentliche Probe ist, welche auf den Analyten hin untersucht wird.
  • Der Analyt in der Probe kann auch chemisch vorbehandelt werden, beispielsweise indem - sofern der Analyt ein Virus ist - die Virushülle aufgeschlossen wird, um an Nucleocapsid-Antigene zu gelangen. Weiterhin kann der Analyt durch eine solche Vorbehandlung auch „gelabeled“ werden, um das Messsignal zu verstärken. Hierzu können Antikörper an Antigene binden, um auf dem Kantileversystem eine möglichst große Verformung zu erzeugen.
  • Die Probe enthält dann die chemische Information und/oder biochemische Information über den Analyten. Die chemische Information kann beispielsweise die Art des Analyten, die Konzentration des Analyten, das Vorkommen des Analyten, das Gewicht des Analyten, die Reaktivität des Analyten, die Dichte des Analyten usw. umfassen. Die biochemische Information umfasst dieselben Eigenschaften wie die chemischen Information, jedoch können diese Stoffe beispielsweise durch biologische Prozesse entstehen. Insbesondere spricht man von biochemischer Information, wenn der Analyt einen besonderen Einfluss auf den biologischen Kreislauf, beispielsweise den Stoffwechsel oder auf das Immunsystem hat.
  • Die chemische und/oder biochemische Information wird in ein elektrisches Signal umgewandelt. Dies kann bedeuten, dass von der chemischen Zusammensetzung des Analyten ein elektrisches Signal verändert oder aufgebaut werden kann. Dies kann beispielsweise die Leitfähigkeit eines Schaltkreises betreffen. Beispielsweise kann eine erste biochemische Information vorliegen, wenn der Schaltkreis leitet, und eine zweite biochemische Information vorliegen, wenn der Schaltkreis nicht leitet.
  • Neben der direkten Zugänglichkeit der Information, wie beispielsweise über die Leitfähigkeit, ist es aber auch möglich, über einen physikalischen und oder chemischen Prozess und/oder eine Wechselwirkung auf die biochemische Information zu schließen.
  • Zu diesem Zweck umfasst der vorgeschlagene Sensor einen Referenz- und einen Testkantilever. Ein Kantilever ist hierbei ein Federelement, welches eine Basis und einen verformbaren Teil aufweist. Die Basis ist dementsprechend ein unbeweglicher Teil des Kantilevers, der insbesondere ortsfest auf einem Substrat angeordnet ist. Die Basis kann beispielsweise als starre Basis ausgebildet sein. Der verformbare Teil des Kantilevers ist an der Basis angeordnet und ragt über das Substrat, auf dem die Basis angeordnet ist, hinaus. Insbesondere können die Basis und der Kantilever einteilig ausgebildet sein. Mit anderen Worten ist der verformbare Teil des Kantilevers einseitig an der Basis aufgehängt. Indem der verformbare Teil über das Substrat hinaus ragt, lässt sich der verformbare Teil des Kantilevers verbiegen, auslenken und dehnen. Die räumliche Grenze, ab der der Kantilever biegbar ist beziehungsweise der Kantilever von der Basis in den verformbaren Teil übergeht, wird Biegekante genannt. Die Biegekante ist üblicherweise eine Kante des Substrats, wenn der Kantilever über das Substrat hinausragt.
  • Wird der Kantilever verformt, so ergeben sich Materialspannungen und Kräfte in oder auf dem Material des Kantilvers, welche gemessen werden können. Sofern eine solche Materialspannung und/oder Kraft gemessen werden kann, lässt sich darüber auf eine Verformung des Kantilevers schließen.
  • Die Transduktoren haben den Zweck, die Verformung der Kantilever zu bestimmen oder zu messen. Die aktiven Transduktoren sind auf den verformbaren Teilen der Kantilever angeordnet, wohingegen die passiven Transduktoren auf den Basen, beispielsweise den starren Basen, der Kantilever angeordnet sind. Insbesondere können über die Transduktoren elektrische Eigenschaften eines Schaltkreises beeinflusst werden.
  • Beispielsweise kann eine Verformung des Kantilevers dazu führen, dass der Widerstand eines Transduktors, beispielsweise des aktiven Transduktors, ansteigt, während keine Verformung des Kantilevers auch keine Veränderung des Widerstands des Transduktors hervorruft. Dies kann beispielsweise über eine Ausbildung der Transduktoren nach dem Prinzip eines Dehnungsmessstreifens erfolgen, wodurch sich eine Verformung des jeweiligen Kantilevers in einer Längenänderung des darauf aufgebrachten Dehnungsmessstreifens des Transduktors äußert und damit eine Verformung des Kantiievers direkt durch eine Veränderung des Widerstands des Dehnungsmessstreifens detektiert werden kann.
  • Somit wird die chemische und/oder biochemische Information des Analyten über einer Verformung des Kantiievers, eine anschließende Registrierung über einen Transduktor, und schließlich über eine Änderung einer elektrischen Eigenschaft eines Schaltkreises detektierbar.
  • Auf dem Referenzkantilever befindet sich eine Referenzschicht zur selektiven nicht-Aufnahme des Analyten, während auf dem Testkantilever eine Rezeptorschicht zur Aufnahme des Analyten aufgebracht ist. Eine Rezeptorschicht ist hierbei ein Stoff, der mit dem Analyten in Wechselwirkung treten kann. Wechselwirkung bedeutet in diesem Fall, dass der Analyt in chemischer und/oder biochemischer und/oder physikalischer Wechselwirkung mit der Rezeptorschicht steht. Dies bedeutet wiederum, dass die Rezeptorschicht spezifisch für jeden Analyten gewählt wird.
  • Insgesamt ist die Referenzschicht der Rezeptorschicht idealerweise chemisch sehr ähnlich, bindet aber bevorzugt an keine der in der Probe vorhandenen chemischen Spezies.
  • Mit andern Worten sind die Oberflächen des Testkantilevers und des Referenzkantilevers bevorzugt chemisch identisch bezüglich möglicher Störeinflüsse, aber der Referenzkantilever reagiert auf keine der in der Probe vorkommenden chemischen Spezies mit einer Bindung. Damit verhält sich der Referenzkantilever bevorzugt undynamisch und bindet an nichts in der Probe.
  • Beispielsweise wechselwirkt ein erster Analyt nur mit einer ersten Rezeptorschicht, während ein anderer Analyt nur mit einer anderen Rezeptorschicht wechselwirkt. Im Unterschied dazu ist die Referenzschicht ein Stoff mit dem der Analyt explizit nicht in Wechselwirkung tritt. Dies bedeutet wiederum, dass auch die Referenzschicht analytspezifisch ist und dementsprechend ausgewählt werden muss.
  • Die Referenzschicht und die Rezeptorschicht haben vorteilhafterweise gemein, dass die Wechselwirkung mit Stoffen, die nicht der Analyt sind, bei beiden Schichten gleich stark oder gleich schwach ist. Ein Stoff der nicht der Analyt ist, wechselwirkt dementsprechend genauso stark oder genauso schwach mit der Rezeptorschicht wie mit der Referenzschicht.
  • Indem die aktiven Transduktoren auf den verformbaren Teilen der Kantilever angeordnet sind, kann über die aktiven Transduktoren ein Maß gefunden werden, welches der Stärke der Wechselwirkung des Analyten mit dem verformbaren Teil entspricht. Die passiven Transduktoren hingegen sind auf den Basen der Kantilever angeordnet, sodass sich die Wechselwirkung auf diejenigen Wechselwirkungen reduziert, die nicht primär eine Verformung des verformbaren Teils hervorrufen.
  • Der Aufbau des Sensors mit Referenzkantilever und Testkantilever hat den Vorteil, dass in der Probe gleichzeitig zwei Messungen vorgenommen werden können, wobei die Messung des Referenzkantilevers die Messung des Testkantilevers kalibrieren kann. Dadurch lassen sich Umgebungseinflüsse, etwa chemische, thermische, mechanische, elektrische und fluidische Störeinflüsse, auf die jeweilige Messung reduzieren, so dass ein Vorkommen des Analyten aus dem Vergleich der Messung am Testkantilever und am Referenzkantilever geschlossen werden kann.
  • Insbesondere ist es auch möglich, die geometrische Konfiguration des Referenzkantilevers auf einen bestimmten Störeinfluss zu optimieren. Es ist zudem auch möglich, unterschiedliche Störeinflüsse mit unterschiedlichen Referenzkantilevern zu bestimmen.
  • Die Transduktoren können dazu ausgebildet und eingerichtet sein, Verformungen der verformbaren Teile der Test- und des Referenzkantilever zu ermitteln, bevorzugt die jeweils auf die Basen und die verformbaren Teile der Test- und Referenzkantilever bei der Verformung ausgeübten Kräfte zu detektieren.
  • Wird ein Sensor, bestehend aus einem Referenzkantilever und einem Testkantilever mit der Referenzschicht beziehungsweise der Rezeptorschicht, einer Probe ausgesetzt die einen Analyten umfasst, so kann die Wechselwirkung in einer Bindung des Analysten an die Rezeptorschicht bestehen.
  • Durch die Bindung des Analyten an die Rezeptorschicht wirkt eine Kraft auf den Testkantilever, wohingegen keine Kraft durch den Analyten auf dem Referenzkantilever wirkt. Die Kraft auf den Testkantilever steigt beispielsweise umso schneller größer, je größer die Konzentration des Analyten in der Probe ist oder je schneller die Oberfläche des Kantilevers mit dem Analyten belegt ist. Eine für die jeweilige Ausbildung mögliche Maximalkraft wird bei einer vollständigen Belegung des Kantilevers erreicht.
  • Diese Wechselwirkung kann bei dem verformbaren Teil des Testkantilevers eine Verformung bewirken, während der verformbare Teil des Referenzkantilever nicht verbogen wird. Grundlage für die Auslenkung des Kantilevers ist die Änderung der Oberflächenspannung durch die Wechselwirkung mit dem Analyten. Die Änderung der Oberflächenspannung führt zu einer Dehnung oder Kontraktion der oberen (oder unteren) Oberfläche des Kantilevers. Die unterschiedliche Dehnung oder Kontraktion an Ober- und Unterseite bewirkt in dem Material eine interne Kraft oder Materialspannung, die zur Verformung führt.
  • Diese Kräfte oder Materialspannungen, beispielsweise Dehnungen oder Kontraktionen, können schließlich von den Transduktoren detektiert werden, wobei durch unterschiedlich starke Dehnungen oder Kontraktionen unterschiedlich starke Spannungen von den Transduktoren detektiert werden.
  • Die zu detektierende Kraft kann eine Biegekraft und/oder eine Dehnungskraft und/oder eine Scherkraft und/oder eine Kontraktionskraft sein und/oder auf dem Elastizitätsmodul der Referenzkantilever und Testkantilever beruhen.
  • Eine Biegekraft kann eine Veränderung der Geometrie des Kantilevers hervorrufen, insbesondere dem Kantilever eine Krümmung aufprägen, die sich vom unbeanspruchten Kantilever unterscheidet. Eine solche Krümmung kann zum Auftreten von Biegemomenten und somit zu Biegespannungen oder Dehnungen oder Kontraktionen führen, die mit einem entsprechenden Transduktor bestimmt werden können.
  • Eine Dehnungskraft oder Kontraktionskraft kann insbesondere eine Längenänderung des Kantilevers hervorrufen. Die jeweilige Längenänderung kann je nach Richtung des Kristallgitters des Kantilevers unterschiedlich sein.
  • Die Dehnung (oder Kontraktion) kann insbesondere an der oberen Oberfläche unterschiedlich zu unteren Oberfläche des Kantilevers sein. Die Dehnung der Oberfläche kann insbesondere parallel zur Basis des Kantilevers erfolgen (eine sogenannte Querdehnung) oder senkrecht zur Basis des Kantilevers (eine sogenannte Längsdehnung). Die Größe der Dehnung hängt hierbei stark von der Geometrie und der Kristallstruktur der Kantilever sowie der weiteren auf den Oberflächen vorgesehenen Schichten, beispielsweise der Elektroden, ab, so dass eine optimale Detektion des Analyten durch eine Optimierung von Ausrichtung und Kantilevergeometrie erreicht werden kann.
  • Sofern die Dehnungskraft an der oberen Oberfläche und der unteren Oberfläche unterschiedlich ist, bezeichnet man die wirkende Kraft auch als Scherkraft.
  • Bei einem durchgebogenen Kantilever wirkt eine Biegekraft, da dem Kantilever eine Krümmung aufgeprägt wird. Dadurch wird die obere Oberfläche des Kantilevers gedehnt und diese Dehnung ist insbesondere größer als an der unteren Oberfläche des Kantilevers, sodass insgesamt auch eine Scherkraft auf den Kantilever wirkt.
  • Die oben genannten Kräfte basieren alle auf dem sogenannten Elastizitätsmodul des Kantilevers. Das Elastizitätsmodul des Kantilevers ist eine Materialkonstante, die spezifisch für das verwendete Material des Kantilevers ist. Durch Wahl des Materials oder der Materialkomposition beziehungsweise durch Bearbeitung des Materials lässt sich das Elastizitätsmodul in einem gewissen Rahmen einstellen, so dass der zu messende Effekt für die jeweils eingerichteten Transduktoren optimiert werden kann. Umgekehrt ist es natürlich auch möglich die Transduktoren auf das vorliegende Elastizitätsmodul des Materials anzupassen und deren Empfindlichkeit zu optimieren.
  • Bevorzugt können die Kantilever sogenannte Bimaterialkantilever sein, beispielsweise Kantilever aus einer Gold- und einer Siliziumnitridschicht. Ein Bimaterialkantilever besteht aus Materialschichten die zusammen einen definierten Spannungszustand aufweisen. Beispielsweise kann der Zustand spannungsfrei sein, so dass die intrinsischen mechanischen Spannungen minimal sind. Es kann aber auch sein, dass ein Bimaterialkantilever vorgespannt ist, so dass der Kantilever besonders sensitiv auf eine Änderung der Oberflächenspannung reagiert. Es kann aber auch sein, dass ein homogener Kantilever auf der Oberseite und der Unterseite unterschiedlich beschichtet wird, um den beschriebenen Bimaterialeffekt zu imitieren.
  • Durch Vergleich der durch die Transduktoren detektierten Verformungen und/oder Kräfte, kann auf eine durch die selektive Aufnahme des Analyten verursachten Einwirkung auf den Testkantilever und somit auf dessen Vorkommen, geschlossen werden. Bevorzugt kann auf die Größe des Vorkommens geschlossen werden.
  • Insbesondere detektieren die passiven Transduktoren auf den Basen der Kantilever lediglich Effekte, die primär keine Auslenkung sind, da die Basen fest an das Substrat gekoppelt sind. Die Messsignale der passiven Transduktoren ergeben somit ein Grundsignal, welches spezifisch für den jeweiligen Kantilever ist.
  • Beispielsweise kann die Basis des Referenzkantilevers durch Einfluss der Umgebungsbedingungen einen ersten elektrischen Zustand des passiven Referenztransduktors hervorrufen, während die Wechselwirkung des Testkantilevers mit der Probe einen zweiten elektrischen Zustand des passiven Testtransduktors hervorruft.
  • Die aktiven Transduktoren auf den verformbaren Teilen der Kantilever hingegen geben ein Maß für die Verformung oder wirkende Kraft an und somit auch indirekt ein Maß für die Wechselwirkung der Referenzschicht beziehungsweise Rezeptorschicht mit dem Analyten und den anderen Stoffen der Probe.
  • Beispielsweise kann der Referenzkantilever durch Wechselwirkung mit der Probe um einen ersten Betrag verbogen werden, sodass die Auslenkung in dem aktiven Referenztransduktor einen dritten elektrischen Zustand hervorruft, wohingegen der Testkantilever durch Wechselwirkung mit der Probe um einen zweiten Betrag verbogen wird und durch zusätzliche Wechselwirkung mit dem Analyten in der Probe um einen dritten Betrag verbogen wird, was im aktiven Testtransduktor einen vierten elektrischen Zustand hervorruft.
  • Der Vergleich der elektrischen Zustände der passiven und aktiven Transduktoren geben ein Maß für die Verformung der Kantilever an, wobei das elektrische Signal der aktiven Transduktoren auf das Grundsignal der passiven Transduktoren auf der Basis kalibriert wird. Gleichzeitig ergibt ein Vergleich der aktiven Transduktoren, beziehungsweise der Messsignale der aktiven Transduktoren ein Maß für die Unterschiedlichkeit der Verformung der Kantilever. Dadurch ist es möglich auf einen spezifischen Einfluss eines Analyten auf den Testkantilever zu schließen.
  • Die Bauweise mit vier Transduktoren hat den Vorteil, dass eine solche lokale Kalibrierung des Sensors am Ort des Einflusses der Probe und des Analyten möglich ist.
  • Die verformbaren Teile der Referenz- und Testkantilever können identische geometrische Abmessungen aufweisen, wobei bevorzugt die Breite des verformbaren Teils der Referenz- und Testkantilever der Länge des verformbaren Teils der Referenz- und Testkantilever entspricht, wobei besonders bevorzugt die verformbaren Teile der Referenz- und Testkantilever weniger als 100µm breiter, weniger als 100µm lang und weniger als 1µm dick sind, insbesondere 50µm breit, 50µm lang und 0,3µm dick sind.
  • Dadurch kann eine besonders große Kraft durch die Verformung der Kantilever auf die aktiven Transduktoren erzeugt werden.
  • Die Basen des Referenz- und Testkantilevers können auf derselben Gesamtbasis, beispielsweise dem gleichen Substrat, angeordnet sein.
  • Dadurch kann erreicht werden, dass die passiven Transduktoren auf einem ähnlichen Grundniveau arbeiten, beziehungsweise dass Einflüsse, die für getrennte Basen spezifisch wären, reduziert sind. Die Anordnung auf derselben Gesamtbasis kann daher zu einer größeren Messgenauigkeit führen.
  • Insbesondere können die Referenz- und Testkantilever dadurch besonders nahe beieinander angeordnet sein, beispielsweise mit einem Abstand, der kleiner näher als die Breite eines Kantilevers ist.
  • Dadurch kann erreicht werden, dass auf die beiden Kantilever identische Störeinflüsse wirken, die beispielsweise durch einen Temperaturunterschied in der Probe, insbesondere durch Konvektion oder eine andere Fluiddynamik verursacht wird.
  • Des Weiteren kann dadurch auch erreicht werden, dass mehrere Kantilever aus einem (Silizum-) Wafer hergestellt werden können. Dies ermöglicht eine kosteneffiziente Herstellung des Sensors.
  • Des Weiteren kann der Abstand der Kantilever hin zur Herstellungsgrenze optimiert werden. Die Herstellungsgrenze ist typischerweise durch den Spotting-Abstand gegeben, wobei der Spotting-Abstand ein Maß ist, welches beim Herstellen der Referenz und Rezeptorschicht relevant ist, siehe unten.
  • Die Basen des Referenzkantilevers und des Testkantilevers können einteilig miteinander ausgebildet sein.
  • Dadurch kann erreicht werden, dass die Basis-spezifischen Einflüsse weiter reduziert werden, sodass eine größere Messgenauigkeit erreicht wird. Des Weiteren kann dadurch eine einfachere Herstellung des Kantileverpaars oder einer Vielzahl von Kantileverpaaren ermöglicht werden.
  • Die Referenz- und Testkantilever können Si3N4, SiO2, Si3N4/SiO2, SiC, Si umfassen oder aus Si bestehen oder ein Polymer umfassen. Gleichermaßen können auch die Basen beziehungsweise die Gesamtbasis die den genannten Materialien umfassen. Die Basen und die Referenz- und Testkantilever können auch einteilig miteinander aus den genannten Materialien durch herkömmliche Herstellungsprozesse, wie sie bei der Bearbeitung von Wafern bekannt sind, hergestellt werden.
  • Durch die siliziumbasierten Referenz- und Testkantilever lassen sich aus der Halbleiterindustrie bekannte Herstellungsverfahren verwenden, sodass die Herstellung erfindungsgemäßer Sensoren in einem großen industriellen Maßstab ermöglicht wird. Polymere lassen sich ebenfalls in großem industrielle Maßstab herstellen und weisen den Vorteil auf, dass deren Materialeigenschaften in großem Umfang vorbestimmt werden können.
  • Die Transduktoren können identische intrinsische physikalische Eigenschaften aufweisen, wobei die Transduktoren dazu eingerichtet sind ihren elektrischen Eigenschaften, bevorzugt den elektrischen Widerstand oder einen anderen zum k-Wert proportionalen Wert, entsprechend den auf die Referenz- und Testkantilever wirkenden Kräfte anzupassen.
  • Der k-Wert, auch Gauge-faktor genannt, ist die Proportionalitätskonstante zwischen der Dehnung des Transduktors und dessen Widerstandsänderung: Δ R R = k Δ L L ,
    Figure DE102021107255A1_0001
    wobei ΔR die Widerstandsänderung des Transduktors ist, R der Widerstand des Transduktors bei unverbogenem Kantilever, ΔL die Längenänderung des Transduktors und L die Länge des Transduktors bei unverbogenem Kantilever ist. Insbesondere können auch alle anderen zum k-Wert beziehungsweise zum Wiederstand proportionalen Messgrößen, wie beispielsweise die Leitfähigkeit, gemessen werden.
  • Identische intrinsische physikalische Eigenschaften umfassen hierbei diejenigen Eigenschaften, die für die Messeigenschaften des Transduktors auf einem Kantilever verantwortlich sind. Dies betrifft insbesondere eine Spannung die über dem Transduktor abfallen kann, sprich den Widerstand beziehungsweise die Leitfähigkeit des Transduktors. Der Widerstand hängt insbesondere von der Geometrie des Transduktors ab, sodass bei einer gleichförmigen Leitfähigkeit der verschiedenen Transduktoren dementsprechend die Geometrie der Transduktoren gleich sein muss.
  • Die physikalischen Eigenschaften betreffen aber auch die Art und Weise der Messsignaländerung als Reaktion auf eine wirkende Kraft. Insbesondere soll jeder Transduktor gleich auf eine gleiche Krafteinwirkung beziehungsweise Verformung des Kantilevers reagieren, sodass zwischen den verschiedenen Transduktoren keine nichtlinearen Abweichungen auftreten können.
  • Die intrinsischen physikalischen Eigenschaften werden insbesondere durch die Nanostruktur der Transduktoren bestimmt. Die Nanostrukturen sind bevorzugt für alle Transduktoren identisch, so dass identische geometrische Konfigurationen identische physikalische Eigenschaften liefern.
  • Dies kann insbesondere erreicht werden, indem die Metallpartikelkorngröße der Transduktoren möglichst klein ist.
  • Durch einen zuverlässigen Herstellungsprozess der Transduktoren kann somit gewährleistet werden, dass alle Transduktoren gleich auf eine Kraft reagieren, sodass Abweichungen der verschiedenen gemessenen Kräfte lediglich auf der äußeren Einwirkung auf die Kantilever beruhen und nicht von den intrinsischen physikalischen Eigenschaften abhängen.
  • Insbesondere kann über die elektrischen Eigenschaften der Transduktoren schließlich auf die Biegezustände der individuellen Referenz- und Testkantilever geschlossen werden, wobei insbesondere auf das Vorkommen des durch die Rezeptorschicht selektiv aufgenommenen Analyten geschlossen werden kann. Die Transduktoren, die über den Kantilever indirekt eine Wechselwirkung mit dem Analyten wahrnehmen variieren ihrer Messeigenschaften den einwirkenden Kräften entsprechend.
  • Der Abstand des aktiven Referenztransduktors beziehungsweise Testtransduktors und des passiven Referenztransduktors beziehungsweise Testtransduktors kann kleiner als 100µm groß sein, wobei die Transduktoren an der Biegekante anliegen können.
  • Indem die Transduktoren möglichst nahe beieinander platziert werden, werden räumliche Einflüsse auf die Transduktoren die von der Probe herrühren verringert. Wenn beispielsweise das Vorkommen des Analyten in der Probe einem gewissen Konzentrationsgradienten unterliegt, ist es vorteilhaft die Messungen an möglichst einem Punkt des Gradienten durchzuführen.
  • Der kleinstmögliche Abstand ist erreicht, wenn die Transduktoren an der Biegekante anliegen. Die Biegekante ist hierbei die Kante des Substrats entlang derer der Kantilever in die Basis und den verformbaren Teil unterteilt wird. Beispielsweise können die aktiven Transduktoren mit ihrer Unterkante an der Biegekante anliegen, während die passiven Transduktoren mit ihrer Oberkante an der Biegekante anliegen können.
  • Insbesondere kann der optimale Abstand der aktiven Transduktoren zur Biegekante von der genauen geometrischen Ausformung des Sensors abhängen. Dementsprechend kann der Abstand zur Biegekante so gewählt werden, dass eine Oberflächendehnung eine maximale Änderung des elektronischen Zustands des Transduktors erzeugt.
  • Insbesondere ist der optimale Abstand der passiven Transduktoren zur Biegekante erreicht, wenn durch die Auslenkung Testkantilevers eine möglichst geringe Änderung des elektronischen Zustands des Testtransduktors erreicht wird.
  • Insbesondere sollten die aktiven und passiven Transduktoren jedoch so nah beieinander angeordnet sein, dass sie in einem Herstellungsprozess, beispielsweise in einem Rasterelektronenmikroskop-basierten Herstellungsprozess einfach und schnell in einem Schritt zusammengeschrieben werden können, ohne dass eine mechanische Bewegung einer XYZ-Vorschiebevorrichtung den Wafer verschieben muss. Dadurch kann insbesondere eine deutlich schnellere und genauere sowie eine kostengünstige Herstellung der Sensoren ermöglicht werden.
  • Insbesondere bestimmt die Orientierung der Transduktoren ob eine Längs- oder eine Querdehnung der Kantilever gemessen wird. Wenn eine Längsachse des Transduktors parallel zur Basis verläuft, wird bevorzugt eine Querdehnung des Kantilevers gemessen. Wenn eine Längsachse des Transduktors senkrecht zur Basis orientiert ist, wird bevorzugt die Längsdehnung des Kantilevers gemessen. Es ist daher insbesondere auch möglich rechteckige, quadratische, runde oder ovale Transduktoren zu formen, um die Empfindlichkeit des Transduktors an die Kantilevergeometrie anzupassen.
  • Die Referenz- und Testkantilever, sowie die aktiven und passiven Referenz- und Testtransduktoren können spiegelsymmetrisch zueinander angeordnet sein.
  • Die Spiegelsymmetrie kann sich insbesondere auf eine Spiegelachse beziehen, die zwischen dem Referenz- und dem Testtransduktor angeordnet ist.
  • Durch einen spiegelsymmetrischen Aufbau ist es möglich, dass Einflüsse beispielsweise von elektrischen Spannungen auf die Transduktoren reduziert werden, oder zumindest symmetrisch zueinander geführt werden. Dadurch kann die Messgenauigkeit und Störanfälligkeit verbessert werden.
  • Der Sensor kann Elektroden aufweisen, bevorzugt vier Elektroden aufweisen, die dazu eingerichtet sind die Transduktoren elektrisch zu kontaktieren.
  • Eine Elektrode ist hierbei eine leitfähige Schicht, beispielsweise aus Gold, oder ein Draht beziehungsweise Kabel, welche von einem Anschlussende des Transduktors eine elektrisch leitfähige Verbindung zu einem externen Gerät, wie beispielsweise einer Strom- oder Spannungsquelle beziehungsweise zu einem entsprechenden Messgerät herstellen kann. Prinzipiell kann jede leitfähige Verbindung zwischen dem Transduktor und dem externen Gerät als Elektrode verstanden werden. Jedoch wird hier als Elektrode insbesondere der Teil der elektrischen Verbindung angesehen, die auf dem Sensor realisiert wird.
  • Typischerweise wird eine elektrische Verbindung vom Sensor zu einer externen Quelle oder einem Messgerät über einen elektrischen Anschluss realisiert. Hierbei wird ein elektrischer Anschlussstecker mit einem Kabel oder einem Draht auf ein sogenanntes Bondpad kontaktiert, beispielsweise in dem der Draht dort mit Ultraschall fest geschweißt wird. Von dem Bondpad führt anschließend eine elektrische Verbindung direkt zum Transduktor. Die elektrische Isopotentialfläche zwischen Transduktor und Bondpad wird im Folgenden Elektrode genannt.
  • Die Elektrode dient dazu die Transduktoren elektrisch zu kontaktieren und insbesondere die Möglichkeit zu schaffen die elektrischen Signale von dem Sensor an ein Messgerät zu führen.
  • Insbesondere können die Elektroden auf unterschiedlichen elektrischen Potenzialen liegen und über diese miteinander in Wechselwirkung treten. Um diese gegenseitige Beeinflussung der elektrischen Ströme und Spannungen in den Elektroden zu minimieren ist es daher vorteilhaft, wenn die Elektroden ebenfalls eine symmetrische Form aufweisen, sodass die jeweilige Störung zumindest gleichförmig auf das Gesamtsystem verteilt wird. Dies kann insbesondere dadurch realisiert werden, dass eine gerade Anzahl von Elektroden verwendet wird beziehungsweise dass bei vier Transduktoren lediglich vier Elektroden verwendet werden.
  • Durch die Auslegung der Elektrodengeometrie ist es daher möglich, dass der Grundsignalpegel, der sich an den Elektroden durch etwaige Potenzialdifferenzen ergibt, kleiner als 1,1V ist, sodass eine elektrische Verkapselung der Elektroden nicht notwendig ist. Unter elektrischer Verkapselung kann hierbei beispielsweise eine elektrische Isolation oder Abdeckung oder Abschirmung der Elektroden und der Bonddrähte verstanden werden. Dadurch kann der Herstellungsprozess vereinfacht werden die Messgenauigkeit wird verbessert.
  • Der Abstand zwischen den Elektroden kann minimal sein.
  • Minimal ist hierbei der Abstand, wenn sich die Elektroden nicht berühren, sprich nicht leitfähig miteinander verbunden sind. Mit anderen Worten ist der Leitwert zwischen den Elektroden wesentlich geringer als der Leitwert der Transduktoren.
  • Indem der Abstand zwischen den Elektroden minimal ist, können mehr Elektroden auf einem Wafer platziert werden, sodass ein kosteneffizienter Herstellungsprozess möglich wird. Insbesondere kann dadurch aber auch die Größe der Transduktoren reduziert werden, so dass der Einfluss ungleichförmiger Umgebungsbedingungen auf die Transduktoren weiter reduziert werden kann.
  • Die Transduktoren können in einer Vollbrücke elektrisch verschaltet sein, wobei die Vollbrücke dazu eingerichtet ist, aufgrund der elektrischen Eigenschaften der Transduktoren, insbesondere bei einer asymmetrischen Änderung der elektrischen Eigenschaften der Transduktoren, eine Brückenquerspannung aufzubauen.
  • Eine Vollbrücke ist hierbei eine Messeinrichtung zur Messung von elektrischen Widerständen beziehungsweise von kleinen Widerstandsänderungen. Eine Vollbrücke ist auch bekannt unter den Bezeichnungen Wheatstone'sche Messbrücke oder H-Brücke oder symmetrische Vollbrücke oder thermisch-symmetrische Vollbrücke.
  • Beispielsweise werden die aktiven und passiven Transduktoren der Referenz- und Testkantilever zu einer Vollbrücke verschaltet, in dem je ein Anschlusskontakt der aktiven Transduktoren über eine erste Elektrode auf ein gemeinsames Potenzial gelegt wird. Des Weiteren wird je ein Anschlusskontakt der passiven Transduktoren über eine dritte Elektrode auf ein gemeinsames Potenzial gelegt. Über diese erste und dritte Elektrode kann eine Spannung (Gleich- oder Wechselspannung) angelegt werden, wobei der Zusammenschluss der aktiven Transduktoren beziehungsweise der passiven Transduktoren je als Spannungsteiler entsprechend den Widerständen der jeweiligen Transduktoren wirkt.
  • Zudem werden auf jedem Kantilever der weitere Anschlusskontakt des aktiven Transduktors mit dem weiteren Anschlusskontakt des passiven Transduktors über eine zweite Elektrode beim Testkantilever beziehungsweise vierte Elektrode beim Referenzkantilever miteinander verbunden. Über der zweiten und vierten Elektrode baut sich dementsprechend eine Brückenquerspannung auf, sofern das Verhältnis der Widerstände des aktiven Transduktors zum passiven Transduktor des Referenzkantilevers ungleich dem Verhältnis der Widerstände des aktiven Transduktors zum passiven Transduktor des Testkantilevers ist.
  • Im Grundzustand der Vollbrücke des Sensors ist die Brückenquerspannung idealerweise gleich null, da auf alle beteiligten Transduktoren keine Kraft beziehungsweise eine gleiche Kraft wirkt. Dieser Grundzustand wird vorzugsweise bereits beim Herstellungsprozess eingestellt, sodass sich zwischen den Elektroden nur eine geringe Offsetspannung einstellt, die über einen messtechnischen Aufbau kompensiert werden kann.
  • Von diesem Grundzustand der Vollbrücke aus lassen sich dann bevorzugt asymmetrische Kraftänderungen detektieren. Wenn beispielsweise der aktive Testtransduktor des Testkantilevers auf eine Krafteinwirkung mit einer Änderung seiner elektrischen Eigenschaft respektive mit Änderung seines elektrischen Widerstandes reagiert, dann ist das Verhältnis der Widerstände in der Vollbrücke nicht mehr ausgeglichen, sodass sich eine Brückenquerspannung aufbaut. Die aufgebaute Brückenquerspannung kann schließlich mit einem Messgerät detektiert werden.
  • Insbesondere baut sich keine Brückenquerspannung auf, wenn die Krafteinwirkung auf die aktiven Transduktoren des Testkantilevers und des Referenzkantilevers gleich ist. Dies ist dann jedoch eine unspezifische Krafteinwirkung die nicht von einer spezifischen Wechselwirkung mit dem Testkantilever stammt. Insbesondere baut sich auch keine Brückenquerspannung auf, wenn die Krafteinwirkung auf die passiven Transduktoren des Testkantilevers und des Referenzkantilevers gleich ist.
  • Über die Realisierung als Vollbrücke wird über den aktiven Referenztransduktoren des Referenzkantilevers quasi eine Kalibrierung des aktiven Testtransduktors des Testkantilevers herbeigeführt. Durch die passiven Transduktoren wird einerseits eine Kalibrierung auf den Grundzustand der Vollbrücke ermöglicht, zum anderen kann durch Vergleich der aktiven und passiven Transduktoren auf eine Auslenkung der verformbaren Teile der Kantilever geschlossen werden.
  • Der Sensor kann einen Brückenquerspannungsdetektor umfassen, der dazu eingerichtet ist die Brückenquerspannung der Vollbrücke zu detektieren, wobei durch die detektierte Brückenquerspannung auf das Vorkommen des durch die Rezeptorschicht selektiv aufgenommenen Analyten geschlossen wird, bevorzugt auf die Größe des Vorkommens geschlossen wird.
  • Ein Brückenquerspannungsdetektor kann insbesondere jeder Detektor sein, der in der Lage ist eine Spannung zu detektieren. Beispielsweise kann das ein Messwiderstand sein, oder ein Signalgeber oder ein Messgerät, welches die Spannung anzeigt oder eine andere Art von Detektor der durch die Detektion einer Spannung ein Ausgabesignal erzeugt.
  • Der Brückenquerspannungsdetektor kann dazu eingerichtet sein einen einzigen Ausgabewert zu erzeugen, sodass lediglich das Vorkommen einer Brückenquerspannung angezeigt wird. Insbesondere kann aufgrund des Vorkommens eine Brückenquerspannung darauf geschlossen werden, dass ein Analyt in einer gewissen Mindestkonzentration mit der Rezeptorschicht des Testkantilevers in Wechselwirkung getreten ist, und dadurch die elektrischen Eigenschaften der Transduktoren, beziehungsweise mindestens die elektrische Eigenschaft des aktiven Transduktors des Testkantilevers, verändert wurden.
  • Ein Brückenquerspannungsdetektor kann jedoch auch verschiedene Ausgabewerte anzeigen, die vorzugsweise in einem einfachen funktionalen Zusammenhang zur Brückenquerspannung stehen. Beispielweise kann das bedeuten, dass der Ausgabewert des Brückenquerspannungsdetektors ansteigt, sofern die Brückenquerspannung ansteigt. Es kann aber auch bedeuten, dass der Ausgabewert des Brückenquerspannungsdetektors abfällt sofern die Brückenquerspannung ansteigt. Besonders vorteilhaft ist es, wenn von dem Ausgabewert des Detektors auf einen eindeutigen Wert der Brückenquerspannung geschlossen werden kann. Mit anderen Worten ist es bevorzugt, wenn der Ausgabewert des Brückenquerspannungsdetektors einer bijektiven Funktion der Brückenquerspannung folgt.
  • Idealerweise wird die Änderung der Brückenspannung als ratiometrische Änderung in Bezug auf eine definierte, sprich gemessene Versorgungsspannung ausgedrückt. Beispielsweise beeinflusst dann eine Drift in der Versorgungsspannung das Messsignal nicht.
  • Die verschiedenen Ausgabewerte müssen sich nicht auf die Amplitude des Signals beschränken, sondern können sich auch auf das zeitliche Auftreten der Ausgabewert beschränken. Beispielsweise kann der Brückenquerspannungsdetektor bei einer ersten Spannung einen Puls pro Zeitintervall abgeben, während einer zweiten Spannung der Brückenquerspannungsdetektor viele Pulse pro Zeitintervall abgibt. Somit kann durch das Auftreten der Pulse die Stärke der Brückenquerspannung angezeigt werden. Insbesondere kann somit der Ausgabewert kodiert werden.
  • Die elektrischen Eigenschaften der Transduktoren können über eine AD-Wandler ausgegeben werden und eine AD-Wandlerlogik kann dazu eingerichtet sein eine differentielle Messung und/oder eine absolute Messung der Biegezustände zur Verfügung zu stellen.
  • Insbesondere kann der Brückenquerspannungsdetektor in Form eines AD-Wandlers ausgestaltet sein, wobei ein AD-Wandler eine Wandlerelektronik ist, die aus einem analogen Signal ein digitales Signal generiert. Hierfür wird beispielsweise die Stärke des Messsignals punktweise mit einer gewissen Periodizität von dem AD-Wandler abgetastet, und die gemessene Spannung in einen Digitalwert übersetzt.
  • Der AD-Wandler kann insbesondere eine AD-Wandlerlogik umfassen, wobei die AD-Wandlerlogik durch Anpassung der inneren Verschaltung, insbesondere durch Softwareanpassungen in verschiedenen Betriebsmodi versetzt werden kann. Über die verschiedenen Betriebsmodi können verschiedene Spannungen (insbesondere Wechselspannungen und/oder Gleichspannungen) und Messsignale von der Elektrodenschaltung abgegriffen werden.
  • Beispielsweise kann der AD-Wandler einen sogenannten differenziellen Messmodus aufweisen, bei dem lediglich die Biegezustandsänderung zwischen dem Referenzkantilever und dem Testkantilever erfasst wird. In diesem differenziellen Messmodus wird insbesondere die Brückenquerspannung abgegriffen, sodass eine Änderung der Biegezustände der Kantilever in Form einer auftretenden Brückenquerspannung detektiert wird. Der differentielle Messmodus ist der bevorzugte Messmodus zum Detektieren einer Bindung eines Analyten an die Rezeptorschicht.
  • Es ist jedoch auch möglich den AD-Wandler in einem sogenannten absoluten Messmodus zu betreiben bei dem über die Elektroden direkt auf die einzelnen Transduktoren zugegriffen wird (Single-Ended-Modus). Dies erlaubt das Messen der individuellen Transduktorwiderstände, beispielsweise zur Qualitätssicherung, oder auch zur Charakterisierung der Vollbrücke. Des Weiteren ist es darüber möglich die absoluten Biegezustände der Kantilever zu detektieren.
  • Insbesondere wird bei dieser Bauweise lediglich ein AD-Wandler benötigt, sodass der Herstellungsprozess kostengünstig realisiert werden kann.
  • Zudem ist es wegen der stabilen und ausgeglichenen Vollbrücke auch möglich den AD-Wandler weit von den eigentlichen Transduktoren und Kantilevern zu entfernen, sodass beispielsweise eine Abwärme des AD-Wandlers das Messergebnis nicht beeinflusst.
  • Der Sensor kann auf einem Chip ausgebildet sein.
  • Dies kann bedeuten, dass der Sensor auf einer Halbleiterstruktur hergestellt wird, die weitergehende Datenverarbeitung der Brückenquerspannung beziehungsweise der Ausgabewert der AD-Wandlerlogik zulässt. Insbesondere kann mit Chip auch ein sogenanntes System-On-A-Chip gemeint sein, wobei alle funktionalen Einheiten des Messsystems integral auf einem einzigen elektronischen Bauteil ausgebildet werden.
  • Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Prozesskette der Herstellung des Sensors Gold umfassen kann, was die Herstellung einer AD-Wandlerlogik durch CMOS Halbleitertechniken beeinträchtigen kann.
  • Eine Vielzahl von Kantileverpaaren kann auf einem Chip angeordnet werden, wobei über eine AD-Wandlerlogik dazu eingerichtet sein kann ein Signalmultiplexing der Messsignale zur Verfügung zu stellen.
  • Ein Kantileverpaar umfasst jeweils einen Referenzkantilever und einen Testkantilever. Auf einem Chip kann eine Vielzahl von solchen Kantileverpaaren mitsamt aktiver und passiver Transduktoren angeordnet sein, die jeweils wiederum über eine AD-Wandlerlogik ausgelesen werden können.
  • Es kann insbesondere auch sein, dass ein erstes Kantileverpaar spezifisch auf einen ersten Analyten reagiert und ein zweites Kantileverpaar auf einen zweiten Analyten reagiert, so dass mit einem Sensor gleichzeitig verschiedene Analyten detektiert werden können.
  • Eine Vielzahl von Kantileverpaaren kann jedoch auch eine erste Anzahl von Testkantilevern umfassen und eine zweite Anzahl von Referenzkantilevern umfassen. Beispielsweise können die verschiedenen Referenzkantilever verschiedene Störeinflüsse besonders sensitiv detektieren, die zusammen die Referenz für die Anzahl an Testkantilevern liefert.
  • Über eine entsprechende AD-Wandlerlogik lassen sich die Kantileverpaare gleichzeitig betreiben. Dadurch ist zum einen das Detektieren vieler verschiedener Analyten mittels verschiedener Rezeptor und Referenzschichten möglich. Zum anderen ist es aber auch möglich, durch gleiche Rezeptorschichten und Referenzschichten eine statistische Aussage über die Signifikanz der gemessenen Brückenquerspannungen zu etablieren.
  • Die oberen Oberflächen der Referenz- und Testkantilever können durch eine Aktivierungsschicht aktiviert sein, wobei die Aktivierungsschicht dazu eingerichtet ist, im Falle einer Krafteinwirkung auf den Referenz- und Testkantilever, eine im Vergleich zur nicht-aktivierten unteren Oberfläche des Referenz- und Testkantilever, eine größere Oberflächendehnung zur Verfügung zu stellen, und wobei die Aktivierungsschicht Gold oder andere chemisch inerte Materialien umfasst.
  • Eine Aktivierung der oberen Oberfläche kann bedeuten, dass durch Aufbringen eine Aktivierungsschicht eine Haftvermittlung für eine weitere Schicht zur Verfügung gestellt wird. Dies kann darin begründet sein das Basismaterial des Kantilevers Beispielsweise keine Bindung mit der weiteren Schicht, insbesondere der Referenzschicht eingeht.
  • Insbesondere kann die Aktivierungsschicht Gold umfassen, oder ganz aus Gold bestehen.
  • Bevorzugt wird die komplette Oberfläche der Kantilever mit Gold bedeckt, da die Rezeptorschicht bevorzugt auf der Goldschicht aufbaut. Dementsprechend kann durch eine großflächige Schicht mit der Aktivierungsschicht auch eine größere Fläche mit der Rezeptorschicht belegt werden, sodass sich eine große Detektorfläche für den Analyten ergibt. Durch die große Detektorfläche für den Analyten wiederum ergibt sich eine besonders große Verformung der Kantilever, sodass eine empfindliche Detektion des Vorkommens des Analyten möglich ist.
  • Indem die obere Oberfläche eine Aktivierungsschicht aufweist, ist insbesondere der Aufbau der Kantilever in der Höhe nicht homogen beziehungsweise asymmetrisch, sondern besteht aus Schichten. Dadurch kann die Elastizität des Kantilevers maßgeblich beeinflusst werden, sodass an der oberen Oberfläche bei einer Verformung der Kantilever eine größere Oberflächendehnung entsteht, die wiederum zu einem größeren Messsignal führt.
  • Die Beschichtung der Kantilever mit Gold kann aufgrund der guten Leitfähigkeit ebenfalls dazu verwendet werden Elektroden für die Transduktoren auszubilden. Aus diesem Grund kann auch der Abstand zwischen den Elektroden minimiert werden, da so möglichst wenig Fläche des Kantilevers nicht mit Gold belegt wird. Dementsprechend kann die Detektorfläche groß gewählt werden.
  • Die Aktivierungsschicht kann insbesondere auch aus einer Chrom-Gold-Legierung bestehen, da dadurch die mechanischen Eigenschaften des Kantilevers weniger beeinflusst werden. Insbesondere wird durch die Beimischung von Chrom eine Homogenität der Kristallite der Goldschicht erreicht, so dass eventuell störende Anisotropieeffekte durch das Kristallgitter einer hypothetischen kristallinen Schicht vermieden werden können.
  • Die unteren Oberflächen der Referenz- und Testkantilever können durch eine Passivierungsschicht passiviert sein, wobei die Passivierungsschicht dazu eingerichtet ist eine unspezifische Proteinadhäsion auf den Referenz- und Testkantilever zu minimieren, und wobei die Passivierungsschicht Trimethoxisilan und/oder eine Blocking-Substanz umfasst.
  • Im Unterschied zu einer Aktivierungsschicht ist eine Passivierungsschicht eine Schicht, die eine Wechselwirkung zwischen dem Kantilever und einem anderen Material minimieren oder unterbinden soll. Dies hat zur Folge, dass bei der Herstellung der Rezeptorschicht diese lediglich an der oberen Oberfläche des Kantilevers bindet und nicht an der unteren Oberfläche des Kantilevers bindet. Dadurch kann durch Bindung der Rezeptorschicht mit einem Analyten eine größere Oberflächenspannung an der oberen Oberfläche erreicht werden. Weiter wird dadurch die Asymmetrie des Schichtaufbaus verstärkt, was zu verbesserten Dehnungseigenschaften für die Signaldetektion führen kann.
  • Insbesondere eignen sich für die Passivierung der unteren Oberfläche die Materialien Trimethoxisilan, sowie sogenannte Blocking-Schichten. Durch diese Passivierungsschicht wird eine sogenannte unspezifische Proteinadhäsion minimiert. Die Proteinadhäsion ist eine Adhäsion eines Proteins an der Oberfläche. Eine unspezifische Adhäsion eines Proteins oder eines Stoffes im Allgemeinen, an den Kantilever kann zu Verzerrungen des Messergebnisses führen, da diese unspezifischen Stoffe ebenfalls mit den Kantilever in Wechselwirkung treten. In dem diese unspezifische Adhäsion unterbunden wird, vergrößert sich der relative Einfluss der gewollten spezifischen Adhäsion oder Wechselwirkung des Analyten mit dem Kantilever relativ zum Grundzustand des Kantilevers.
  • Es ist aber auch möglich, dass eine Passivierungsschicht auch den Analyten bindet, jedoch in einer Art und Weise, dass die daraus resultierende Oberflächenspannung der Oberflächenspannung der Aktivierungsschicht entgegengesetzt ist. Dadurch kann eine größere Verformung der Kantilever erreicht werden
  • Die sogenannte Blocking-Schicht kann insbesondere auf den jeweils untersuchenden Analyten angepasst werden, um gewissermaßen ein Messfenster für den Analyten zu definieren. Die Blocking-Schicht wird dabei im sogenannten Spottingprozess oder Waschprozess aufgebracht.
  • Beim Waschprozess schützt ein sogenannter „Sealer“ beim Eintrocknen die Hydrathülle der Detektorproteine und macht diese somit lagerfähig. Der Sealer ist löslich in einer Matrix eingebunden, so dass er löslich für eine Probenflüssigkeit wie Wasser ist. Zudem weist der Sealer eine gewisse Schichtdicke auf, so dass die Kantilever mechanisch stabilisiert werden, was den Schutz bei der Lagerung der Kantilever vergrößert. Ein Sealer kann beispielsweise Zucker enthalten. Die Zuckerkristalle sind hydrophil und schützen daher die Hydrathülle der Proteine. Somit ist eine sogenannte Rekonstituierung der Proteine, bei der die getrockneten Proteine in der Messflüssigkeit wieder aktiviert werden, möglich.
  • Beim Spotting der Rezeptorproteine werden sogenannte „Puffer“ genutzt, um eine Rekonsitituierung der Proteine in der Probenflüssigkeit zu ermöglichen. Auch hier wird durch ein Eintrocknen die Lagerfähigkeit der Sensoren erhöht.
  • Der aktive und der passive Kantilever können chemisch identisch aufgebaut sein.
  • Dadurch wird erreicht, dass das Messsignal, insbesondere bei einer differentiellen Messung der Brückenquerspannung, lediglich auf dem Einfluss des Analyten auf die Kantilever basiert und nicht durch weitere Eigenschaften der Kantilever hervorgerufen wird.
  • Insbesondere bezieht sich die chemische Identität darauf, dass die Kantilever insofern verändert und angepasst werden, als dass sie sich nur über ihre Bindungseigenschaften beziehungsweise Wechselwirkungseigenschaften an den zu messenden Analyten unterscheiden. Für alle weiteren Stoffe soll eine möglichst gleiche Wechselwirkung, beziehungsweise eine möglichst geringe Wechselwirkung erreicht werden.
  • Hierzu weisen der Referenzkantilever und der Testkantilever einen identischen Schichtaufbau auf, der sich lediglich darin unterscheidet, dass auf dem Testkantilever eine Rezeptorschicht aufgebracht ist und auf dem Referenzkantilever eine Referenzschicht. Insbesondere meint somit die chemische Intensität, dass sich die beiden Kantilever nur in der Referenz- beziehungsweise Testschicht unterscheiden.
  • Insgesamt kann der oben beschriebene gesamte Schichtaufbau der Kantilever auch invertiert werden. Das bedeutet, dass die Referenz- und Rezeptorschichten anstatt auf der oberen Oberfläche auch auf der unteren Oberfläche der Kantilever aufgebracht werden können. Beispielsweise kann die Rezeptorschicht auch auf der Unterseite des Kantilevers angeordnet werden.
  • Damit sich der Kantilever verformt, sollte idealerweise jegliche chemische Anbindung an den Kantilever einseitig geschehen. Wenn der Analyt auf der Oberseite bindet, sollte auf der Unterseite des Kantilevers keine unspezifische Bindung geschehen, da sonst die Oberflächenspannung, die aus der chemischen Bindung des Analyten resultiert durch die unspezifische chemische Bindung auf der Unterseite des Kantilevers kompensiert werden kann.
  • Mit anderen Worten muss die chemische Anbindung auf der Oberseite und der Unterseite zumindest asymmetrisch sein, um eine Verformung zu erreichen. Eine stärkere Anbindung auf der Oberseite als auf der Unterseite oder eine stärkere Anbindung auf der Unterseite als auf der Oberseite führt entsprechend zu einer messbaren Verformung des Testkantilevers.
  • Die Referenz- und Testkantilever kann eine weitere Schicht aufweisen die eine selbstorganisierende Monoschicht umfasst.
  • Eine selbstorganisierende Monoschicht kann insbesondere Unebenheiten auf der Goldoberfläche reduzieren, so dass eine gleichmäßige Beschichtung der Kantilever mit der Rezeptorbeziehungsweise Referenzschicht möglich ist. Durch die homogenen Oberflächeneigenschaften der Kantilever können sich so schließlich die Bindungseigenschaften der Rezeptorschicht und der Analyten verbessern.
  • Die Rezeptorschicht kann Antikörper für ein Antigen umfassen und die Referenzschicht kann einen auf den Antikörper der Referenzschicht ausgerichteten Antigen-spezifischen Isotypkontroll-Antikörper umfassen.
  • Antikörper sind Proteine die von Körperzellen als Reaktionsprodukt auf Antigene produziert werden. Antikörper werden typischerweise vom menschlichen Immunsystem dafür verwendet an die Antigene von Viren zu binden, sodass die Viren markiert und ein Ausbruch einer Virusinfektion durch das Immunsystem vermieden werden kann. Es kann insbesondere sein, dass ein Antikörper an verschiedene Antigene bindet, so dass die Spezifität des Antikörpers herabgesetzt ist.
  • Ein Isotypkontroll-Antikörper bindet im Gegensatz dazu genau nicht an das Antigen eines Virus, sodass bei gleichzeitigem Vorliegen einer Bindung des Antikörpers an das Antigen und eines nicht bindendes des Isotypkontroll-Antikörpers an das Antigen mit einer hohen Spezifität das Vorliegen eines bestimmten Virus beziehungsweise eines Antigens eines Virus geschlossen werden kann.
  • Der Antikörper eines Antigens kann Teil der Rezeptorschicht des Testkantilevers sein, während der Isotypkontroll-Antikörper des Antigens Teil der Referenzschicht sein kann. Das hat den Vorteil, dass eine Auslenkung des Testkantilevers gleichzeitig durch eine Nichtauslenkung des Referenzkantilevers bestätigt werden kann.
  • Die Referenz- und Rezeptorschicht der Kantilever können zudem für eine bessere Haftung der Antikörper das sogenanntes Protein A aufweisen, welches kovalent an die selbstorganisierende Monoschicht bindet.
  • Die Schichten können in einem Dipping/Spotting- Prozess hergestellt werden, wobei das Spotting bevorzugt mittels kommerziell verfügbarer Maschinen durchgeführt werden kann. Hierbei werden Tröpfchen der jeweiligen Schicht auf den Kantilever abgelegt, so dass eine räumliche Begrenzung der Funktionalisierung erreicht wird, was insbesondere eine kostengünstige und unabhängige Beschichtung der Kantilever ermöglicht. Die sehr kleinen Tropfen werden durch eine geeignete Kontrolle der Umgebungsparameter, wie Temperatur, Luftfeuchte und Taupunkt, am trocknen gehindert. Die Unterseiten der Kantilever werden hierbei nicht aktiviert, sodass die verwendeten Antikörper bloß mit der oberen Oberfläche des Kantilevers in Kontakt kommen. Anschließend werden die Schichten getrocknet, so dass eine erhöhte oder erniedrigte Temperatur wenig oder bevorzugt kein Einfluss auf die Antikörper hat. Dies erlaubt eine lange Lagerfähigkeit, insbesondere in einem Inertgas. Die Proteinschichten werden insbesondere nach dem Aufbringen der Transduktoren aber vor der Vereinzelung der Sensoren von dem Wafer aufgebracht.
  • Die Rezeptorschicht kann Sars-CoV2 Antikörper umfassen und die Referenzschicht Sars-CoV2-spezifische Isotypkontroll-Antikörper umfassen.
  • Der Sars-Cov2-Antikörper bindet bevorzugt gegen das S1 oder N Antigen des Sars-CoV2 Virus. Der Antikörper ist monoklonal, sequenztreu und weist eine hohe Spezifität gegenüber dem Sars-CoV2-Antigen auf. Insbesondere kann der Antikörper durch die sogenannte Phagen-Display-Methode hergestellt werden. Der Sars-CoV2-spezifische Isotypkontroll-Antikörper hingegen kann ultrahochspezifisch gegen das entsprechende Antigen sein, aber sonst identisch zum aktiven Antikörper sein.
  • Dadurch ist beispielsweise eine schnelle Detektion des Sars-CoV2-Antikörpers möglich. Insbesondere ist durch die elektrische Messung und die Anlagerung der Antikörper an den Testkantilever ein schnelles Testverfahren gegeben, welches durch den Vergleich mit der nicht-Anlagerung an dem Referenzkantilever zudem eine hohe Spezifität aufweist.
  • Die Rezeptorschicht kann im Allgemeinen molekülspezifische Bindungskräfte bereitstellen und die Referenzschicht molekülspezifische keine Bindungskräfte bereitstellt. Dadurch ist es möglich eine bestimmte Molekülspezies nachzuweisen.
  • Die Rezeptorschicht kann Einzelstrang-DNA (ssDNA) und/oder andere DNA-Fragmente umfassen, die spezifisch an DNA-Fragmente in der Probe binden kann.Die Referenzschicht kann Einzelstrang-DNA und/oder andere DNA-Fragmente umfassen, die an keine chemische und/oder biochemische und/oder physikalische Spezies in der Probe bindet, aber in charakteristischen Parametern (z.B. Kettenlänge, chemischer Aufbau) mit der Rezeptorschicht übereinstimmt.
  • Die Rezeptorschicht kann Einzelstrang-RNA und/oder andere RNA-Fragmente umfassen, die spezifisch an RNA-Fragmente in der Probe binden kann. Die Referenzschicht kann Einzelstrang-RNA und/oder andere RNA-Fragmente umfassen, die an keine chemische und/oder biochemische und/oder physikalische Spezies in der Probe bindet, aber in charakteristischen Parameter (z.B. Kettenlänge, chemischer Aufbau) mit der Rezeptorschicht übereinstimmt. Dadurch ist es möglich eine bestimmte DNA oder RNA sowie deren Fragmente und/oder andere Oligonukleotide nachzuweisen.
  • Die Rezeptorschicht kann Antikörper und/oder andere und/oder weitere Proteine umfassen, die Zielproteine spezifisch binden können und die Referenzschicht kann entsprechend spezifische Isotypkontroll-Antikörper und/oder weitere Proteine umfassen, die an keine chemische und/oder biochemische und/oder physikalische Spezies in der Probe binden.
  • Die Rezeptorschicht kann scFv-Antikörper umfassen und die Referenzschicht kann scFv-Antikörper -spezifische Isotypkontroll-Antikörper umfassen. Ein scFv-Antikörper ist ein künstlich hergestelltes Antikörperfragment. Indem ein Antikörper in mehrere Fragmente zerlegt werden, kann die Reaktivität des Sensors auf eine geringe Probenkonzentration gesteigert werden.
  • Die Rezeptorschicht und/oder die Referenzschicht können Hydrogele umfassen.
  • Hydrogele sind molekulare Matrizen, die Wasser sehr gut binden können und die beim Kontakt mit Wasser stark anschwellen. Durch eine chemische Modifikation der Hydrogele, insbesondere der Matrix kann eine starke Reaktion des Hydrogels auf das Vorhandensein von Antikörpern bewerkstelligt werden, so dass die mechanische Verformung des Kantilevers vervielfacht wird. Insbesondere ist es so auch möglich eine pH-Wer-sensitive Messung des Analyten durchzuführen.
  • Figurenliste
  • Bevorzugte weitere Ausführungsformen der Erfindung werden durch die nachfolgende Beschreibung der Figuren näher erläutert. Dabei zeigen:
    • 1 eine schematische Darstellung einer ersten Ausführungsform des Sensors;
    • 2A, B, C, D eine schematische Darstellung der Kantilever:
    • 3A, B eine schematische Darstellung einer zweiten Ausführungsform des Sensors;
    • 4 eine schematische Darstellung einer dritten Ausführungsform des Sensors;
    • 5A, B, C weitere schematische Darstellungen weitere Ausführungsformen des Sensors, sowie Schaltdiagramm einer Vollbrücke;
    • 6 eine schematische Darstellung eines Chips mit mehreren Kantileverpaaren; und
    • 7 eine schematische Darstellung der Bindung von Antigenen an Antikörper.
  • Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele
  • Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsbeispiele anhand der Figuren beschrieben. Dabei werden gleiche, ähnliche oder gleichwirkende Elemente in den unterschiedlichen Figuren mit identischen Bezugszeichen versehen, und auf eine wiederholte Beschreibung dieser Elemente wird teilweise verzichtet, um Redundanzen zu vermeiden.
  • In 1 ist schematisch eine erste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Sensors 1 zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information gezeigt. Der Sensor 1 umfasst einen Testkantilever 2, der eine Basis 20 sowie einen verformbaren Teil 22 aufweist. Auf der Basis 20 ist ein passiver Testtransduktor 200 angeordnet, während auf dem verformbaren Teil 22 ein aktiver Testtransduktor 220 angeordnet ist. Analog dazu weist der Sensor 1 auch einen Referenzkantilever 3 auf, der wiederum eine Basis 30 mit einem passiven Referenztransduktor 300 aufweist, sowie einen verformbaren Teil 32 der einen aktiven Referenztransduktor 320 aufweist.
  • Die Transduktoren 200, 220, 300, 320 sind jeweils über Elektroden 40 mit einer Elektronik 4 verbunden, die dazu in der Lage ist, ein Messsignal der Transduktoren 200, 220, 300, 320 aufzuzeichnen oder weiterzuleiten, während die Elektronik 4 ebenfalls in der Lage ist die Transduktoren 200, 220, 300, 320 mit Strom und/oder Spannung zu versorgen.
  • Der Sensor 1 hat die Aufgabe, das Vorkommen und bevorzugt die Menge des Vorkommens eines Analyten 90 in einer Probe 9 anzuzeigen. In der 1 ist die Probe 9 eine Flüssigkeit, die beispielsweise durch Behandlung eines Abstriches, insbesondere eines Nasenabstriches oder eines Rachenabstriches eine Versuchsperson hergestellt wurde. Es kann aber auch sein, dass die Probe 9 Speichel oder Blut oder eine andere Körperflüssigkeit ist. Es kann aber auch sein, dass die Probe 9 eine Gurgelflüssigkeit ist, mit der die Versuchsperson gegurgelt hat. Es kann auch sein, dass die Probe 9 aus einer Gewebeentnahme oder aus einem anderen entnommenen Stoffes der Versuchsperson gewonnen und/oder synthetisiert wurde. Der Analyt 90 kann hierbei in der Probe gelöst sein, oder in einer ungelösten Art und Weise als Suspension oder Dispersion oder Emulsion vorliegen.
  • In jedem Fall soll mit dem Sensor 1 die Probe 9 mit Hinblick auf das Vorkommen und/oder eine Konzentration und/oder eine Menge des Analyten 90 untersucht werden. Zu diesem Zweck ist auf den Testkantilever 2 eine Rezeptorschicht 24 aufgebracht, mit der ein Analyt 90 in Wechselwirkung treten kann, beziehungsweise eine Rezeptorschicht 24 die den Analyten 90 adsorbieren oder absorbieren kann. Bei der Adsorption würde der Analyt 90 an der Oberfläche der Rezeptorschicht 24 anhaften, während bei der Absorption der Analyt 90 in das Innere der Referenzschichtung 90 vordringen würde.
  • Sofern die Probe 9 einen Analyten 90 aufweist, kann dieser also mit der Rezeptorschicht 24 in Wechselwirkung treten. Dies kann dazu führen, dass sich die Oberflächenspannung des mit der Rezeptorschicht 24 belegten Abschnitts des verformbaren Teils 22 des Testkantilevers 2 ändert, was zu einer Verformung der des verformbaren Teils 22 des Testkantilevers 2 führt. Der aktive Testtransduktor 220 registriert daher eine Verformung und/oder Veränderung in der Oberflächenspannung des verformbaren Teils des Testkantilevers 2, was in der Elektronik 4 wiederum als Messsignal interpretiert wird.
  • Jedoch kann es bereits aufgrund der Wechselwirkung mit der Probenflüssigkeit 9 zur Registrierung einer Verformung durch den aktiven Testtransduktor 220 kommen, beispielsweise in dem lediglich die Oberflächenspannung der Flüssigkeit auf den verformbaren Teil 22 des Testkantilevers 2 wirkt und diesen verformt. Für eine solche Verformung ist demnach nicht das Vorhandensein eines Analyten 90 verantwortlich.
  • Um die Größe dieser Grundeinwirkung der Probe 9 auf den Testkantilever 2 festzustellen, wird gleichzeitig mit dem Testkantilever 2 der Referenzkantilever 3 mit der Probe 9 in Kontakt gebracht.
  • Zu diesem Zweck weist der Referenzkantilever 3 eine Referenzschicht 34 auf, mit der ein Analyt 90 nicht in Wechselwirkung treten kann beziehungsweise eine Referenzschicht 24 die den Analyten 90 nicht adsorbieren oder absorbieren kann. Hierbei soll eine Wechselwirkung mit dem Analyten 90 vermieden werden, um eine Differenzierung zum Messsignal des Testkantilevers 2 zu ermöglichen.
  • Indem sowohl der Testkantilever 2 als auch der Referenzkantilever 3 mit der Probe 9 in Wechselwirkung treten, wechselwirken beider Kantilever 2, 3 in ähnlicher Art und Weise mit der Probe 9. Hierbei ist jedoch der Unterschied, dass der Testkantilever 2 über seine Referenzschicht 24 zusätzlich mit einem eventuell vorhandenen Analyten 90 in Wechselwirkung treten kann. Dementsprechend unterscheiden sich die Messsignale der aktiven Transduktoren 220, 320, sofern ein Analyt 90 in der Probe 9 vorkommt. Über die Größe des Unterschieds der Messsignale kann demnach im einfachsten Fall auf die Menge des Vorkommens des Analyten 90 in der Probe 9 geschlossen werden.
  • Der Testkantilever 2 und der Referenzkantilever 3 vermessen das Vorkommen des Analyten 19 der Probe 9 jedoch an unterschiedlichen Positionen. An unterschiedlichen Positionen der Probe kann es zu unterschiedlichen Umgebungsbedingungen kommen, wie beispielsweise Temperaturschwankungen oder Konzentrationsgradienten etc.
  • Diese unterschiedlichen Umgebungsbedingungen können mit den passiven Transduktoren 200, 300 vermessen werden. Die passiven Transduktoren 200, 300 sind auf der Basis angeordnet und detektieren bevorzugt bei einer Verformung des verformbaren Teils 22, 32 der Referenzbeziehungsweise Testkantilever 2, 3 kein Messsignal. Jedoch kann der Grundpegel des Messsignals der passiven Transduktoren 200, 300 aufgrund dieser unterschiedlichen Umgebungsbedingungen beeinflusst werden. Indem für jeden Messwert der aktiven Transduktoren 220, 320 über die passiven Transduktoren 200, 300 Vergleichswert bereitgestellt wird, der die Umgebungsbedingungen isoliert betrachtet, kann der Einfluss der Umgebungsbedingungen auf die Messsignale der aktive Transduktoren 220, 320 bestimmt und reduziert beziehungsweise herausgerechnet oder isoliert werden.
  • Demnach kann über den Sensor 1 das Vorkommen eines Analyten 90 in einer Probe 9 isoliert analysiert werden, indem durch eine Vielzahl an Messpunkten auf den Referenz- und Testkantilever 3, 2 der Einfluss von Wechselwirkungen, die nicht dem Analyten 90 zuzuordnen sind, reduziert und isoliert werden. Dies ermöglicht eine hohe Messgenauigkeit des Vorkommens des Analyten 90 in der Probe 9.
  • In 2A ist der Vergleich der verformbaren Teile 32, 22 der Referenz-und Testkantilever 3, 2 bei einer Verformung und Längsdehnung gezeigt. Der verformbare Teil 32 des Referenzkantilevers 3 weist eine obere Oberfläche 360 und eine untere Oberfläche 362 auf. Ebenso weist der verformbare Teil 22 des Testkantilevers 2 eine obere Oberfläche 260 und eine untere Oberfläche 262 auf. Sofern ein Analyt 90 der Probe 9 mit dem Testkantilever 2, beziehungsweise mit der Rezeptorschicht 24 in Wechselwirkung tritt, findet eine Verformung des verformbaren Teils 22 vom ortsfesten Teil (der in die Basis des Testkantilevers übergeht) hin zum frei beweglichen Teil des verformbaren Teils 22 statt. Die gezeigte Auslenkung L ist hierbei gegeben durch die relative Auslenkung zwischen dem verformbaren Teil 32 des Referenzkantilevers 3 und dem verformbaren Teil 22 des Testkantilevers 2 aufgrund der Wechselwirkung mit dem Analyten 90.
  • Die Verformung des verformbaren Teils 22 des Testkantilevers 2 ist in 2B gezeigt. Ursächlich hierfür ist, dass sich die obere Oberfläche 260 und die untere Oberfläche 262 des Testkantilevers 2 unterschiedlich stark dehnen. Aufgrund der großen Dehnung D an der oberen Oberfläche 260, kann ein darauf aufgebrachter aktiver Transduktor 220 eine Dehnungskraft F registrieren. Die registrierte Dehnungskraft F kann hierbei durch dem aktiven Transduktor 220 in ein elektronisches Signal umgewandelt werden beziehungsweise ein vorhandenes elektronisches Signal, beispielsweise eine anliegende Spannung, beeinflussen. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass der Transduktor den Widerstand ändert, sofern er eine Dehnungskraft F erfährt, die wiederum in einer Dehnung des Transduktors 220 resultiert.
  • Der Transduktor könnte auch eine Kontraktion der Oberfläche, auf der er angeordnet ist, detektieren. In den gezeigten Ausführungsformen sind die Transduktoren aber immer an Oberflächen angeordnet, bei denen eine Dehnung erwartet wird.
  • Die Dehnung und/oder Veränderung der Oberflächenspannung und/oder Kraft, die der Transduktor detektiert, kann jedoch auch eine Biegungskraft oder eine Scherkraft sein oder durch eine Biegungskraft oder Scherkraft hervorgerufen sein oder allgemein auf dem Elastizitätsmodul des jeweiligen Kantilevers beruhen. Insbesondere ergibt sich durch die Befestigung des verformbaren Teils 22, 32 an der Basis 20, 30, dass der verformbare Teil 22, 32 sich aufgrund einer Krafteinwirkung, die durch eine Veränderung der Oberflächenspannung des Testkantilevers entlang einer Biegekurve ausrichtet. Die resultierende Biegekurve ist insbesondere gegeben durch die Geometrie, insbesondere das Flächenträgheitsmoment des Kantilevers, sowie durch die Masse des Kantilevers und das Elastizitätsmodul. Die Biegekurven kann beispielsweise gemäß der Balkentheorie beschrieben werden.
  • Durch die sich auf der Unterseite und der Oberseite des Kantilevers unterscheidenden Oberflächenspannungen kommt es entsprechend zu der beschriebenen Verformung oder Dehnung des Kantilevers.
  • Über die Balkentheorie ist es beispielsweise möglich vorherzusagen, an welcher Stelle des verformbaren Teils 22, 32 die Dehnung D am größten ist. Es ist möglich, dass an dieser Stelle der aktive Transduktor 220, 320 angeordnet wird, um ein optimales Signal-/Rauschverhältnis zu erzielen und um möglichst sensitiv auf die Dehnungen zu reagieren. Bei der genauen Positionierung der Transduktoren sollten jedoch auch andere Rahmenbedingungen berücksichtigt werden.
  • Insbesondere spielt die Ausrichtung der Transduktoren relativ zur Ausrichtung der Kantilever eine wichtige Rolle. In 2C ist beispielsweise ein unausgelenkter Kantilever gezeigt. Kommt der Kantilever in Kontakt mit dem Analyten, so ändert sich die Oberflächenspannung und es kommt zu einer Verformung des Materials, wie in 2D gezeigt. In 2D ist dargestellt, dass der Kantilever eine Verformung senkrecht zur Basis 20, beziehungsweise zur Biegekante erfährt. Dies geht mit einer Längsausdehnung DI der oberen Oberfläche einher. Gleichzeitig findet eine Verformung parallel zur Basis 20, beziehungswiese zur Biegekante statt, die mit einer Querausdehnung Dq der oberen Oberfläche einhergeht. Durch die Geometrie des Kantilevers kann festgelegt werden, entlang welcher Richtung eine größere Dehnung D bewirkt wird. Insbesondere kann der Transduktor entlang dieser Richtung ausgerichtet werden, um ein besonders großes Messsignal zu erzeugen.
  • Durch eine Überhöhung einer mechanischen Dehnung am Ort des Transduktors kann das vom Transduktor ermittelte Signal noch weiter verbessert werden. Eine solche Überhöhung kann beispielsweise durch die Anordnung und Form der Elektroden erreicht werden.
  • In 3A ist eine weitere Ausführungsformen des Sensors 1 gezeigt. Insbesondere weisen der Referenzkantilever 3 und der Testkantilever 2 identische geometrische Abmessungen auf, insbesondere entsprechen die Höhe, Breite und Dicke des Referenzkantilevers 3 der Höhe, Breite und Dicke des Testkantilevers 2. Dadurch wird eine gleiche Dehnung D auf den oberen Oberflächen 260, 360 erzeugt. In dem die geometrischen Abmessungen der Kantilever 2, 3 identisch sind, wird dementsprechend auch eine gleiche Abhängigkeit des Messsignals von der Dehnung erwartet.
  • Bevorzugt ist die Breite B der Kantilever gleich der Höhe H der Kantilever 2, 3, dadurch wird eine besonders große Dehnung D an der oberen Oberfläche 260, 360 des Kantilevers 2, 3 ermöglicht. Beispielsweise sind dabei die Kantilever weniger als 100µm breit, weniger als 100µm lang und weniger als 1µm dick, insbesondere 50 µm breit, 50 µm lang und 0,3 µm dick.
  • In der Ausführungsformen des Sensors 1 in 3 sind die Basen 30, 20 des Referenz-und Testkantilevers 3, 2 zudem auf derselben Gesamtbasis angeordnet. Dementsprechend gibt es eine direkte mechanische Verbindung und Wechselwirkung der Kantilever über die Gesamtbasis. Dadurch können beispielsweise die unterschiedlichen Umgebungseinflüsse auf die Kantilever 2, 3 reduziert werden, da die Kantilever 2, 3 näher aneinander angeordnet werden können. Insbesondere können die Basen 30, 20 der Referenz-und Testkantilever 3, 2 auch einteilig ausgebildet sein. Dadurch wird sichergestellt, dass auch die Basen gleiche materialspezifische Bindungseigenschaften aufweisen, sodass die Messergebnisse der passiven und aktiven Transduktoren 200,300,220,320 gut mit einander vergleichbar werden.
  • Der Abstand A der aktiven Transduktoren 320, 220 von den passiven Transduktoren 300, 200 wird entlang der höhen Richtung H der Kantilever gemessen. Der Abstand A ist insbesondere kleiner als 100 µm, wodurch sichergestellt wird, dass die Transduktoren möglichst nahe einander angeordnet werden, sodass beispielsweise räumliche Umgebungseinflüsse auf die Transduktoren reduziert werden.
  • In 3B ist eine weitere Ausführungsform gezeigt, bei der die Transduktoren 200, 220, 300 und 320 senkrecht zur Basis 20, 30 ausgerichtet sind. Während mit der Querausrichtung der Transduktoren entlang der Biegekante in 3A noch eine Querdehnung der Kantilever 22, 32 gemessen wird, wird in 3B eine Längsdehnung der Kantilever 22, 32 gemessen.
  • In 4 ist diesbezüglich eine bevorzugte Ausführungsform gezeigt, bei der die aktiven Transduktoren 320, 220 und die passiven Transduktoren 300, 200 jeweils an der Biegekante 10 der Kantilever 3, 2 anliegen. In dem alle Transduktoren 320, 300, 220, 200 an der Biegekante 10 anliegen, ist der geringstmögliche Abstand A der Transduktoren realisiert 320, 300, 220, 200. Des Weiteren sind dieser Ausführungsform die Elektroden 40 als auch die Transduktoren 320, 300, 220, 200 spiegelsymmetrisch zu einer Spiegelsymmetrieachse S orientiert. Insbesondere sind die Transduktoren 320, 300, 220, 200 somit spiegelsymmetrisch zueinander orientiert.
  • In 5A ist eine weitere Ausführungsform des Sensors 1 gezeigt. Die Transduktoren 300, 320, 200, 220 sind über die Elektroden 401, 402, 403, 404 kontaktiert. Insbesondere ist der aktive Transduktor 220 mit dem aktiven Transduktor 320 über die Elektrode 401 verbunden. Des Weiteren ist der passive Transduktor 200 mit dem passiven Transduktor 300 über die Elektrode 403 verbunden. Der aktive Transduktor 220 ist zudem mit dem passiven Transduktor 200 über die Elektrode 402 verbunden, wohingegen der aktive Transduktor 320 mit dem passiven Transduktor 300 über die Elektrode 404 verbunden ist. Somit ergeben sich insgesamt vier Elektroden über die die Transduktoren miteinander elektrisch kontaktiert werden. Eine elektrische Kontaktierung kann hierbei insbesondere erreicht werden, indem die Transduktoren auf die Elektroden aufgebracht werden, sodass eine leitfähige Verbindung entsteht. Da die Transduktoren eine Dicke aufweisen kann es insbesondere sein, dass bei einem nachträglichen Aufbringen von Elektroden, an den Kanten der Transduktoren keine leitfähige Kontaktierung zu den Elektroden erzielt werden würde. Dies ist erst sichergestellt, wenn die Dicke der Elektroden größer als die Dicke der Transduktoren ist.
  • In 5B ist eine weitere Ausführungsformen des Sensors 1 gezeigt. Die Elektroden, die die Transduktoren 200, 220, 300, 320 kontaktieren sind insgesamt spiegelsymmetrisch aufgebaut. Durch die Elektroden laufen Ströme beziehungsweise es liegen Spannungen an, sodass bei einer asymmetrischen ausbilden dieser Elektroden zu einem asymmetrischen übersprechen elektrischen Signale auf die anderen Elektroden kommen kann. Durch diese wechselseitige Beeinflussung kann es zur Erzeugung eines Steuersignals zwischen den Elektroden kommen, was jedoch durch die symmetrische Bauweise vermieden werden kann.
  • Die Transduktoren 200, 220, 300, 320 sind insbesondere in einer sogenannten Vollbrücke elektrisch verschaltet. Die Schaltung der Vollbrücke ist in 5C gezeigt. Bei der Vollbrücke wird eine Gleichspannung oder Wechselspannung zwischen den Elektroden 403, 401 angelegt. Zwischen diesen Elektroden wirken die passiven und aktiven Transduktoren als Spannungsteiler, aufgrund ihrer elektrischen Widerstände. Eine Vollbrücke in der gezeigten Form hat den Vorteil, dass zwischen den Elektroden 402, 404 keine Spannung aufgebaut wird, sofern das Verhältnis der Widerstände des passiven Transduktors 200 zum aktiven Transduktor 220 des Testkantilevers 2 gleich dem Verhältnis der Widerstände des passiven Transduktors 300 zum aktiven Transduktor 320 des Referenzkantilevers 3 ist. Es genügt also insbesondere die Abweichung eines Widerstandes, um die Widerstandsverhältnisse zu ändern, und um so eine Spannung zwischen den Elektroden 402, 404 aufzubauen.
  • Wenn der Referenzkantilever 3 und der Testkantilever 2 mit der Probe 9 und dem Analyten 90 in Wechselwirkung treten, so erfahren beide verformbaren Teile 22, 32 beispielsweise eine Änderung der Oberflächenspannung, die für den verformbaren Teil 22 des Testkantilevers 2 größer ist als für den verformbaren Teil 32 des Referenzkantilevers 3. Demzufolge wird der Widerstand des aktiven Testtransduktors des verformbaren Teils 22 des Testkantilevers 2 in stärkerem Maße variieren als für den aktiven Referenztransduktoren 320 des verformbaren Teils 32 des Referenzkantilevers 3. Sofern sich die Widerstände der passiven Transduktoren 200, 300 nicht ändern oder zumindest gleich ändern, ergibt sich eine Änderung der Widerstandsverhältnisse aus der Verformung des verformbaren Teils 22 des Testkantilevers 2 aufgrund der Wechselwirkung mit dem Analyten 90 der Probe 9, die spezifisch mit der Referenzschicht 24 des Testkantilevers 2 wechselwirkt. Bei einer solchen Wechselwirkung wird dementsprechend eine Spannung zwischen den Elektroden 402,404 aufgebaut, so dass eine Krafteinwirkung auf den aktiven Testtransduktor 220 relativ zum aktiven Referenztransduktor 320 als Brückenquerspannung VB angezeigt werden kann. Bevorzugt skaliert die Brückenquerspannung VB mit dem Vorkommen des Analyten 90 in der Probe 9, sodass eine quantitative Auswertung des Messsignals ermöglicht wird.
  • Ein Brückenquerspannungsdetektor 44 kann die Brückenquerspannung VB nach außen anzeigen oder weiterleiten, sodass für den Anwender des Sensors 1 sichtbar wird, dass eine Brückenquerspannung VB anliegt. Insbesondere kann ein solcher Brückenquerspannungsdetektor 44 auch durch einen AD-Wandler gegeben sein wobei der AD-Wandler die Brückenquerspannung VB in ein Digitalsignal umwandelt, welches zur externen Messvorrichtung weitergeleitet werden kann. Insbesondere kann der AD-Wandler in zwei verschiedenen Messmodi betrieben werden. Der erste Messmodus ist der differentielle Messmodus bei dem die Brückenquerspannung VB gemessen wird und somit ein relativer Messwert für die Verformung der beiden Referenz-und Testkantilever 3, 2 erzeugt wird. In diesem differentiellen Messmodus wird gewissermaßen das Messsignale aller Transduktoren 200, 220, 300, 320 berücksichtigt, sodass das Ausgabesignal des AD-Wandlers ein von Umgebungseinflüssen bereinigtes Messsignale ist, durch welches sich auf die relative Verformung der verformbaren Teile 32, 22 und somit auf das Vorkommen eines Analyten 90 schließen lässt.
  • Der zweite Messmodus ist der sogenannte absolute Messmodus. In dem absoluten Messmodus wird nicht die Brückenquerspannung detektiert, sondern vielmehr die Signale an den Elektroden 402 beziehungsweise 404 isoliert voneinander abgegriffen, sodass eine Aussage über die jeweiligen Auslenkungen der verformbaren Teile 32, 22 getroffen werden kann. Diese Information bleibt dem Benutzer im differentiellen Messmodus verwehrt.
  • In 6 ist eine weitere Ausführungsform des Sensors 1 gezeigt. Der Sensor 1 umfasst hierbei mehrere Kantileverpaare, wobei hier jedes Kantileverpaar einen Referenzkantilever 3' und einen Testkantilever 2' umfasst. Die Referenzkantilever 3' und Testkantilever 2', beziehungsweise die entsprechenden Transduktoren, sind wie in 5A bis C über eine Elektrodenschaltung miteinander in elektrischer Verbindung, sodass für jedes Kantileverpaar eine Brückenquerspannung VB' abgegriffen werden kann. Die Brückenquerspannung VB' kann von jedem Kantileverpaar vom AD-Wandler 440, beziehungsweise vom Brückenquerspannungsdetektor 44 abgegriffen werden. Insbesondere kann im AD-Wandler 440 über eine AD-Wandlerlogik beispielsweise das Messsignal eines bestimmten Kantileverpaars ausgegeben werden oder das integrierte Messsignale aller Kantileverpaare ausgegeben werden oder eine Kombination davon. Somit ist es insbesondere möglich über verschiedene Kantileverpaare die Messsignale zu Mitteln, sodass das Anzeigen eines Vorkommens eines Analyten 90 mit höherer statistischer Signifikanz geschieht. Es ist aber auch möglich, dass auf den verschiedenen Kantileverpaaren verschiedene Referenz- und Rezeptorschichten 34, 24 aufgebracht sind, sodass mit einem solchen Sensor 1 die Probe 9 auf verschiedene Analyten 90 gleichzeitig untersucht werden kann. Es ist aber beispielsweise auch möglich, dass ein einziger Referenzkantilever 3 als Referenz für mehrere Testkantilever 2 dient.
  • Insbesondere ist der Sensor 1 mit der Vielzahl an Kantileverpaaren auf einem Chip 100 ausgebildet. Ein Chip kann hierbei bedeuten, dass der Sensor 1 aus einem einzigen Substrat angefertigt wurde, sodass beispielsweise die verschiedenen Kantilever 2, 3 in mechanischer Verbindung miteinander stehen. Es kann aber auch sein das der Chip 100 eine weitere elektronische Schaltung umfasst, die beispielsweise eine CMOS Schaltung ist, also eine Halbleiterschaltung ist, die die Brückenquerspannung VB abgreift und direkt weiterverarbeitet. Eine solche Halbleiterschaltung in Kombination mit einem Sensor wird auch System-On-A-Chip genannt.
  • In 7 ist schematisch der Aufbau der verschiedenen verformbaren Teile 22, 32 der Referenzbeziehungsweise Testkantilever 3, 2 gezeigt. Der Aufbau der Kantilever ist bis auf die Rezeptorschicht beziehungsweise die Referenzschicht identisch, so dass eine Wechselwirkung mit der Probe beziehungsweise dem umgebenden Medium als auch die mechanische Ausgestaltung des Kantilevers weitestgehend gleich ist.
  • Auf dem verformbaren Teil 32, 22 des Referenz- beziehungsweise Testkantiievers 3, 2 ist eine Aktivierungsschicht 34, 24 aufgebracht. Eine Aktivierungsschicht 240 ist dazu eingerichtet eine Haftvermittlung zwischen der Oberfläche des verformbaren Teils 32, 22 und einer weiteren Schicht 241, 341 zu realisieren. Des Weiteren hat die Aktivierungsschicht 240 die Aufgabe einen asymmetrischen Schichtaufbau des Kantilevers 3, 2 hervorzurufen, so dass es einen möglichst großen Unterschied in der Ausdehnung der oberen Oberfläche des Kantilevers und der unteren Oberfläche des Kantilevers gibt. Die Haftvermittlungsschicht, beziehungsweise die Aktivierungsschicht 240 kann insbesondere Gold umfassen oder aus Gold bestehen.
  • Auf die Goldschicht 240 kann sodann eine sogenannte selbstorganisierende Monoschicht 241 aufgebracht werden, welche die Oberflächenunebenheiten der Goldschicht ausgleichen kann und gleichzeitig für eine Haftvermittlung für eine weitere Schicht, nämlich die Referenzbeziehungsweise Rezeptorschichten 34, 24 bereitstellt.
  • Der Aufbau der Referenz- beziehungsweise Rezeptorschicht 34, 24 ist unterschiedlich. Beide Schichten basieren jedoch auf einer Schicht, die das sogenannte Protein A 242 umfassen kann, welches einerseits an die selbstorganisierende Monoschicht 241, 341 bindet, jedoch auf seiner Oberfläche auch Antikörper 243 beziehungsweise Isotypkontroll-Antikörper 343 aufweisen und binden kann.
  • Die Antikörper 243 sind Proteine die auf ein Antigen 5 reagieren, beziehungsweise mit diesem binden und somit beispielsweise im menschlichen Immunsystem Viruszellen markieren, sodass das Immunsystem den markierten Virus entsprechend vernichten kann, um beispielsweise einen Virusausbruch einzudämmen oder zu verhindern. Die Antikörper 243 sind weitestgehend spezifisch auf das Antigen 5, können jedoch auch mit anderen ähnlichen Antigenen 50 in Wechselwirkung treten. In der 7 ist gezeigt, dass der Antikörper 243 gewissermaßen mit dem Antigen 5 und den ähnlichen Antigenen 50 in Wechselwirkung treten kann.
  • Im Gegensatz zum Antikörper 243 ist der Isotypkontroll-Antikörper 343 ein Protein welches bevorzugt ultrahochspezifisch nicht mit dem Antigen 5 in Wechselwirkung tritt. Dadurch kann eine Wechselwirkung mit einem spezifischen Antigen 5 quasi ausgeschlossen werden. Dies ist in der 7 dadurch gezeigt, dass das Isotypkontroll-Antikörper 343 nur mit zwei ähnlichen Antigenen 50 in Wechselwirkung treten kann, jedoch nicht mit dem hier schematisch quadratisch dargestellten Antigen 5. Dadurch ist die relative Änderung der Oberflächenspannung der Kantilever 22, 32 lediglich auf das spezifische Antigen 5 zurückzuführen.
  • In dem der Testkantilever 2 einen Antikörper 243 aufweist und der Referenzkantilever 3 einen Isotypkontroll-Antikörper 343 aufweist wird sichergestellt, dass in der Probe 9 der Analyt 90, sofern der Analyt 90 ein Antigen 5 ist, nur mit dem Testkantilever 2 in Wechselwirkung treten kann. Dadurch ist sichergestellt, dass die von dem Analyten hervorgerufene relative Verformung des Testkantilevers 2 im Vergleich zur Verformung des Referenzkantilevers 3 nur auf der Anwesenheit des Analyten 90, beziehungsweise des Antigen 5 basiert. Demnach ist mit diesem Sensor 1 möglich ein Antigen 5 sicher und schnell zu detektieren.
  • Im Gegensatz zur oberen Oberfläche der Kantilever ist die untere Oberfläche der Kantilever passiviert. Eine solche Passivierung kann dazu führen, dass eine Wechselwirkung, beziehungsweise Bindung, beziehungsweise Absorption oder Absorption eines Analyten 90 der Probe 9 in oder auf den Kantilever vermieden wird. Insbesondere trägt eine solche Passivierungsschicht jedoch auch dazu bei, die Asymmetrie des Schichtaufbaus zu vergrößern, um einen möglichst großen Dehnungseffekt an der oberen Oberfläche des Kantilevers 3, 2 hervorzurufen. Insbesondere kann die Passivierungsschicht Trimethoxisilan und/oder eine Blocking-Substanz umfassen.
  • Der gezeigte Sensor kann insbesondere dazu verwendet werden die Antigene 5 eines Sars-CoV2 Virus oder eines anderen Virus zu detektieren. Hierzu umfasst die Rezeptorschicht 24 des Testkantilevers 2 beispielsweise Sars-CoV2-Antikörper, während die Referenzschicht 34 Sars-CoV2-spezifische Isotypkontroll-Antikörper umfasst. Dementsprechend wird von dem Sensor 1 ein Messsignal erzeugt, wenn in der Probe 9 die Antigene 5 eines Sars-CoV2 Virus vorhanden sind und diese sich an dem Testkantilever 2, beziehungsweise der Rezeptorschicht 24 anlagern.
  • Soweit anwendbar, können alle einzelnen Merkmale, die in den Ausführungsbeispielen dargestellt sind, miteinander kombiniert und/oder ausgetauscht werden, ohne den Bereich der Erfindung zu verlassen.
  • Bezugszeichenliste
    • 1
    Sensor
    10
    Biegekante
    2
    Testkantilever
    20
    Basis
    200
    passiver Testtransduktor
    22
    verformbarer Teil
    220
    aktiver Testtransduktor
    24
    Rezeptorschicht
    240
    Aktivierungsschicht
    241
    selbstorganisierende Monoschicht
    242
    Protein A
    243
    Antikörper
    244
    Passivierungsschicht
    26
    Oberfläche
    260
    obere Oberfläche
    262
    untere Oberfläche
    3
    Referenzkantilever
    30
    Basis
    300
    passiver Referenztransduktor
    32
    verformbarer Teil
    320
    aktiver Referenztransduktor
    34
    Referenzschicht
    340
    Aktivierungsschicht
    341
    selbstorganisierende Monoschicht
    342
    Protein A
    343
    Isotypkontroll-Antikörper
    344
    Passivierungsschicht
    36
    Oberfläche
    360
    obere Oberfläche
    362
    untere Oberfläche
    4
    Elektronik
    40
    Elektrode
    400, 401, 402, 403
    Elektroden
    42
    Brückenquerspannungsdetektor
    44
    AD-Wandler
    440
    AD-Wandlerlogik
    5
    Antigen
    50
    ähnliches Antigen
    9
    Probe
    90
    Analyt
    F
    Kraft
    L
    Auslenkung
    D
    Dehnung
    AT
    Abstand zwischen aktiven und passiven Transduktoren
    AE
    Abstand zwischen Elektroden
    S
    Symmetrieachse
    VB
    Brückenquerspannung
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2007/088018 A1 [0005]

Claims (24)

  1. Sensor (1) zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information eines Analyten (90), bevorzugt eines Virus, in einer Probe (9) in ein elektrisches Signal, umfassend einen Testkantilever (2), der eine Basis (20) und einen verformbaren Teil (22) aufweist, wobei mindestens auf dem verformbaren Teil eine Rezeptorschicht (24) zur selektiven Aufnahme des Analyten (90) aufgebracht ist, wobei auf der Basis (20) ein passiver Testtransduktor (200) angeordnet ist und auf dem verformbaren Teil (220) ein aktiver Testtransduktor (1020) angeordnet ist, einen Referenzkantilever (3), der eine Basis (30) und einen verformbaren Teil (32) aufweist, wobei auf dem verformbaren Teil (32) eine Referenzschicht (34) zur selektiven nicht-Aufnahme des Analyten (90) aufgebracht ist, wobei auf der Basis (30) ein passiver Referenztransduktor (300) angeordnet ist und auf dem verformbaren Teil (32) ein aktiver Referenztransduktor (320) angeordnet ist, wobei die aktiven und passiven Referenztransduktoren (320, 300) und die aktiven und passiven Testtransduktoren (220, 200) dazu ausgebildet und eingerichtet sind, ein dem Vorkommen und/oder der Konzentration und/oder der Menge des Analyten (90) in der Probe (9) entsprechendes elektrisches Signal auszugeben.
  2. Sensor (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Transduktoren (320, 300, 220, 200) jeweils dazu ausgebildet und eingerichtet sind, eine Veränderung der Oberflächenspannung des Referenz- und des Testkantilevers (3, 4) zu ermitteln.
  3. Sensor (1) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Transduktoren (320, 300, 220, 200) dazu ausgebildet und eingerichtet sind, eine Verformung der verformbaren Teile (32, 22) des Referenz- und des Testkantilever (3, 2) zu ermitteln, bevorzugt eine durch eine Änderung der Oberflächenspannung hervorgerufene Verformung, wobei bevorzugt die jeweils auf die Basen (30, 20) und die verformbaren Teile (32, 22) des Referenz- und des Testkantilevers (3, 2) bei der Verformung ausgeübten Kräfte (F) und/oder Änderungen der Oberflächenspannung ermittelt werden.
  4. Sensor (1) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die zu detektierende Kraft eine Biegekraft und/oder eine Dehnungskraft und/oder eine Scherkraft und/oder eine Oberflächenspannung ist und/oder auf dem Elastizitätsmodul der Referenz- und Testkantilever (3, 2) beruht.
  5. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass durch Vergleich der durch die Transduktoren (320, 300, 220, 200) detektierten Verformungen und/oder Kräfte und/oder Oberflächenspannungen, auf eine durch die selektive Aufnahme des Analyten (90) verursachten Einwirkung auf den Testkantilever (2) und somit auf dessen Vorkommen, geschlossen wird, bevorzugt auf die Konzentration und/oder die Menge des Analyten, geschlossen wird.
  6. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die verformbaren Teile (32, 22) der Referenz- und Testkantilever (3, 2) identische geometrische Abmessungen aufweisen, wobei bevorzugt die Breite des verformbaren Teils der Referenz- und Testkantilever der Länge des verformbaren Teils der Referenz- und Testkantilever entspricht, wobei besonders bevorzugt die verformbaren Teile der Referenz- und Testkantilever weniger als 100µm breiter, weniger als 100µm lang und weniger als 1µm dick sind, insbesondere 50µm breit, 50µm lang und 0,3µm dick sind.
  7. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Basen (30, 20) des Referenz- und Testkantilevers (3, 2) auf derselben Gesamtbasis angeordnet sind.
  8. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Basen (30, 20) des Referenz- und Testkantilevers (3, 2) einteilig ausgebildet sind.
  9. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Referenz- und Testkantilever (3, 2) Si3N4, SiO2, Si3N4/SiO2, SiC, Si umfassen oder aus Si sind oder ein Polymer umfassen.
  10. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Transduktoren (320, 300, 220, 200) identische intrinsische physikalische Eigenschaften aufweisen, wobei die Transduktoren (320, 300, 220, 200) dazu eingerichtet sind ihren elektrischen Eigenschaften, bevorzugt den elektrischen Widerstand oder einen anderen zum k-Wert proportionalen Wert, entsprechend den auf die Referenz- und Testkantilever (3, 2) wirkenden Kräfte anzupassen.
  11. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Abstand (A) des aktiven Referenztransduktors (320) beziehungsweise Testtransduktors (220) und des passiven Referenztransduktors (300) beziehungsweise Testtransduktors (200) kleiner als 100µm groß ist, bevorzugt, dass die Transduktoren (320, 300, 220, 200) an der Biegekante (10) anliegen.
  12. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Referenz- und Testkantilever (3, 2), sowie die aktiven und passiven Referenz- und Testtransduktoren (320, 300, 220, 200) spiegelsymmetrisch zueinander angeordnet sind.
  13. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensor (1) Elektroden (40) aufweist, bevorzugt vier Elektroden (401, 402, 403, 404) aufweist, die dazu eingerichtet sind die Transduktoren (320, 300, 220, 200) elektrisch zu kontaktieren.
  14. Sensor (1) nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Abstand zwischen den Elektroden (4) minimal ist.
  15. Sensor (1) nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Transduktoren (320, 300, 220, 200) in einer Vollbrücke elektrisch verschaltet sind, wobei die Vollbrücke dazu eingerichtet ist aufgrund der elektrischen Eigenschaften der Transduktoren (320, 300, 220, 200), insbesondere bei einer asymmetrischen Änderung der elektrischen Eigenschaften der Transduktoren (320, 300, 220, 200), eine Brückenquerspannung (VB) aufzubauen.
  16. Sensor (1) nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensor (1) einen Brückenquerspannungsdetektor (42) umfasst, der dazu eingerichtet ist die Brückenquerspannung (VB) der Vollbrücke zu detektieren, wobei durch die detektiere Brückenquerspannung (VB) auf das Vorkommen des durch die Rezeptorschicht (24) selektiv aufgenommenen Analyten (90) geschlossen wird, bevorzugt auf die Größe des Vorkommens geschlossen wird.
  17. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die elektrischen Eigenschaften der Transduktoren über eine A/D-Wandler (44) ausgegeben werden und eine A/D-Wandlerlogik (440) dazu eingerichtet ist eine differentielle Messung und/oder eine absolute Messung der Biegezustände zur Verfügung zu stellen.
  18. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensor (1) auf einem Chip (100) ausgebildet ist.
  19. Sensor nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass eine Vielzahl von Kantileverpaaren (3', 2') auf einem Chip angeordnet werden können, wobei über eine A/D-Wandlerlogik (440) dazu eingerichtet sein kann ein Signalmultiplexing der Messsignale zur Verfügung zu stellen.
  20. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die oberen Oberflächen (360, 260) der Referenz- und Testkantilever (3, 2) durch eine Aktivierungsschicht (340, 240) aktiviert sind, wobei die Aktivierungsschicht (340, 240) dazu eingericht ist, eine im Vergleich zur nicht-aktivierten unteren Oberfläche (362, 262) des Referenz- und Testkantilever (3, 2), eine größere Oberflächenspannung zur Verfügung zu stellen, und wobei die Aktivierungsschicht (340, 240) Gold umfasst.
  21. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die unteren Oberflächen (362, 262) der Referenz- und Testkantilever (3, 2) durch eine Passivierungsschicht (344, 244) passiviert sind, wobei die Passivierungsschicht (344, 244) dazu eingerichtet ist eine unspezifische Proteinadhäsion auf den Referenz- und Testkantilever (3, 2) zu minimieren, und wobei die Passivierungsschicht (344, 244) Trimethoxisilan und/oder eine Blocking-Substanz umfasst.
  22. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Referenz- und Testkantilever (3, 2) eine weitere Schicht (341, 241) aufweisen die eine selbstorganisierende Monoschicht umfasst.
  23. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Rezeptorschicht (24) Antikörper für ein Antigen umfasst und die Referenzschicht (34) einen auf den Antikörper der Referenzschicht ausgerichteten Antigen-spezifischen Isotypkontroll-Antikörper umfasst.
  24. Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass -die Rezeptorschicht (24) molekülspezifische Bindungskräfte bereitstellt und die Referenzschicht (34) molekülspezifisch keine Bindungskräfte bereitstellt, oder -die Rezeptorschicht (24) Einzelstrang-DNA (ssDNA) und/oder andere DNA-Fragmente umfasst, die spezifisch an DNA-Fragmente in der Probe bindet und die Referenzschicht (34) Einzelstrang-DNA und/oder andere DNA-Fragmente umfasst, die an keine chemische und/oder biochemische und/oder physikalische Spezies in der Probe bindet, aber in charakteristischen Parametern mit der Rezeptorschicht (24) übereinstimmt, oder -die Rezeptorschicht (24) Einzelstrang-RNA und/oder andere RNA-Fragmente umfasst, die spezifisch an RNA-Fragmente in der Probe bindet und die Referenzschicht (34) Einzelstrang-RNA und/oder andere RNA-Fragmente umfasst, die an keine chemische und/oder biochemische und/oder physikalische Spezies in der Probe bindet, aber in charakteristischen Parametern mit der Rezeptorschicht (24) übereinstimmt, oder -die Rezeptorschicht (24) Antikörper und/oder andere und/oder weitere Proteine umfasst, die Zielproteine spezifisch binden können und die Referenzschicht (34) spezifische Isotypkontroll-Antikörper und/oder andere und/oder weitere Proteine umfasst, die an keine chemische und/oder biochemische und/oder physikalische Spezies in der Probe bindet, oder -die Rezeptorschicht (24) scFv-Antikörper umfasst und die Referenzschicht (34) scFv-Antikörper -spezifische Isotypkontroll-Antikörper umfasst; oder -die Rezeptorschicht (24) Sars-CoV2 Antikörper umfasst und die Referenzschicht (34) Sars-CoV2-spezifische Isotypkontroll-Antikörper umfasst; oder -die Rezeptorschicht (24) und die Referenzschicht (34) Hydrogele umfassen.
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