DE102021102458A1

DE102021102458A1 - coated medical devices

Info

Publication number: DE102021102458A1
Application number: DE102021102458.7A
Authority: DE
Inventors: Hans Henkes; Hermann Monstadt; Ralf Hannes
Original assignee: Phenox GmbH
Current assignee: Phenox GmbH
Priority date: 2021-01-26
Filing date: 2021-02-03
Publication date: 2022-07-28
Also published as: AR124691A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung (1) mit einer Stentstruktur (2), die zur Einbringung in Blutgefäße des menschlichen oder tierischen Körpers vorgesehen ist, wobei die Stentstruktur (2) einen expandierten Zustand, in dem sie an der Innenwandung des Blutgefäßes anliegt, und einen durchmesserreduzierten Zustand aufweist, in dem sie innerhalb eines Mikrokatheters durch das Blutgefäß bewegbar ist, wobei die Stentstruktur (2), vorzugsweise an ihrem proximalen Ende, mit einer Einführhilfe (3) verbunden ist, wobei die Vorrichtung (1) zur Behandlung eines Vasospasmus einsetzbar ist und die Stentstruktur (2) von der Einführhilfe (3) ablösbar ausgebildet ist, zumindest Teile der Stentstruktur (2) eine Beschichtung tragen und die Beschichtung eine Funktionsschicht umfasst, wobei die Funktionsschicht mindestens einen Zuckeralkohol umfasst und/oder durch eine Oligo- oder Polymerisation von mit polymerisierbaren Gruppen funktionalisierten Monosacchariden ausgebildet ist. Des Weiteren betrifft die Erfindung ein entsprechendes Verfahren zur Vasospasmusbehandlung.The invention relates to a device (1) with a stent structure (2) which is intended for introduction into blood vessels of the human or animal body, the stent structure (2) having an expanded state in which it rests against the inner wall of the blood vessel, and a in a reduced-diameter state in which it can be moved through the blood vessel within a microcatheter, the stent structure (2), preferably at its proximal end, being connected to an insertion aid (3), the device (1) being usable for treating a vasospasm and the stent structure (2) is designed to be detachable from the insertion aid (3), at least parts of the stent structure (2) have a coating and the coating comprises a functional layer, the functional layer comprising at least one sugar alcohol and/or by oligomerization or polymerisation of monosaccharides functionalized with polymerizable groups. Furthermore, the invention relates to a corresponding method for treating vasospasm.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung mit einer Stentstruktur, die zur Einbringung in Blutgefäße des menschlichen oder tierischen Körpers vorgesehen ist, wobei die Stentstruktur einen expandierten Zustand, in dem sie an der Innenwandung des Blutgefäßes anliegt, und einen durchmesserreduzierten Zustand aufweist, in dem sie innerhalb eines Mikrokatheters durch das Blutgefäß bewegbar ist, wobei die Stentstruktur, vorzugsweise an ihrem proximalen Ende, mit einer Einführhilfe verbunden ist.The invention relates to a device with a stent structure which is intended for introduction into blood vessels of the human or animal body, the stent structure having an expanded state in which it rests against the inner wall of the blood vessel and a state of reduced diameter in which it is inside a Microcatheter is movable through the blood vessel, wherein the stent structure, preferably at its proximal end, is connected to an insertion aid.

Gefäßendoprothesen, sog. Stents, werden häufig zur Behandlung von Gefäßverengungen eingesetzt und an der Stelle der Gefäßverengung dauerhaft implantiert, um das Gefäß offen zu halten. Typischerweise weisen Stents eine Röhrenstruktur auf und sind entweder lasergeschnitten, so dass sich eine Oberfläche aus Streben ergibt, zwischen denen Öffnungen vorliegen, oder bestehen aus einem Drahtgeflecht. Stents können durch einen Katheter an den Zielort gebracht und dort expandiert werden; im Falle selbstexpandierender Stents aus Formgedächtnismaterialien erfolgt diese Expansion und die Anlegung an die Gefäßinnenwand selbständig. Alternativ können Stents auch mit Hilfe von Ballons, auf die der Stent aufgecrimpt ist, oder anderen mechanischen Verfahren aufgeweitet werden. Nach endgültiger Platzierung verbleibt nur der Stent selbst am Zielort; Katheter, Führungsdrähte und andere Hilfsmittel werden aus dem Blutgefäßsystem entfernt.Vascular endoprostheses, so-called stents, are often used to treat vascular constrictions and are permanently implanted at the site of the vascular constriction in order to keep the vessel open. Typically, stents are tubular in structure and are either laser cut to give a surface of struts with openings between them, or are made of wire mesh. Stents can be delivered to the target site through a catheter and expanded there; in the case of self-expanding stents made of shape-memory materials, this expansion and the application to the inner wall of the vessel take place automatically. Alternatively, stents can also be expanded using balloons onto which the stent is crimped, or other mechanical methods. After final placement, only the stent itself remains at the target site; Catheters, guidewires, and other devices are removed from the vascular system.

Grundsätzlich ähnlich aufgebaute Implantate werden auch zum Verschließen von Aneurysmen eingesetzt, indem sie vor dem Hals eines Aneurysmas platziert werden. Derartige Flow Diverter haben allerdings in der Regel eine höhere Oberflächendichte als Stents zur Beseitigung von Stenosen. Ein Beispiel für einen Flow Diverter wird in der Anmeldung WO 2008/107172 A1 beschrieben.Implants with a basically similar structure are also used to close aneurysms by being placed in front of the neck of an aneurysm. However, flow diverters of this type usually have a higher surface density than stents for removing stenoses. An example of a flow diverter is given in the application WO 2008/107172 A1 described.

Unter einem Vasospasmus versteht man eine krampfartige Verengung eines Blutgefäßes. Hiermit ist die Gefahr verbunden, dass nachfolgende Gefäße nicht mehr in ausreichendem Maße mit Blut versorgt werden (Ischämie), was zur Nekrose des durch die Gefäße mit Blut versorgten Gewebes führen kann. Gerade im zerebralen Bereich kann ein Vasospasmus einige Tage nach einer Subarachnoidalblutung (SAB) auftreten, häufig als Folge der Ruptur eines Aneurysmas. Weitere Ursachen von Subarachnoidalblutungen sind Schädel-Hirn-Traumata und Blutungen aus Gefäßmißbildungen oder Tumoren. Ausgetretenes Blut im Subarachnoidalraum umspült die dort verlaufenden Gefäße und gilt als der wichtigste auslösende Faktor des Vasospasmus. Etwa 60% aller SAB-Patienten erfahren etwa zwischen dem fünften und zwanzigsten Tag nach der Blutung einen mehr oder weniger stark ausgeprägten Vasospasmus. Bei hochgradiger Einengung der arteriellen Gefäße kommt es zu einer Unterversorgung des abhängigen Hirngewebes, das dadurch irreversiblen Schaden erleiden kann (Hirninfarkt). Etwa 15-20% aller Patienten die primär eine SAB überlebt haben, erfahren eine dauerhafte neurologische Schädigung mit daraus resultierender Behinderung. Etwa 5% der primär überlebenden SAB-Patienten stirbt im weiteren Verlauf an den Folgen von zerebralem Vasospasmus. Insofern ist ein Vasospasmus einer der Hauptgründe für nach einer Ruptur eines Aneurysmas und/oder Blutung aus demselben oder einer Operation in diesem Bereich auftretende Schlaganfälle bis hin zu Todesfällen.Vasospasm is a spasmodic narrowing of a blood vessel. This is associated with the risk that subsequent vessels are no longer supplied with blood to a sufficient extent (ischemia), which can lead to necrosis of the tissue supplied with blood by the vessels. Especially in the cerebral area, a vasospasm can occur a few days after a subarachnoid hemorrhage (SAH), often as a result of the rupture of an aneurysm. Other causes of subarachnoid hemorrhage are craniocerebral trauma and bleeding from vascular malformations or tumors. Leaked blood in the subarachnoid space washes around the vessels running there and is considered the most important triggering factor of the vasospasm. About 60% of all SAH patients experience a more or less pronounced vasospasm between the fifth and twentieth day after the bleeding. If the arterial vessels are severely constricted, the dependent brain tissue is undersupplied, which can suffer irreversible damage (cerebral infarction). About 15-20% of all patients who have primarily survived SAH experience permanent neurological damage with resulting disability. About 5% of the primarily surviving SAH patients die in the further course as a result of cerebral vasospasm. In this respect, a vasospasm is one of the main reasons for strokes and even fatalities occurring after a rupture of an aneurysm and/or bleeding from the same or an operation in this area.

Üblicherweise wird ein Vasospasmus medikamentös behandelt, wobei insbesondere Calciumkanalblocker oder Medikamente zum Einsatz kommen, die den NO-Level im Blut erhöhen. Ein Beispiel für einen Calciumkanalblocker ist Nimodipin, welches häufig nach subarachnoidalen Blutungen eingesetzt wird, um Vasospasmen vorzubeugen. Die medikamentöse Behandlung ist jedoch mit nicht unerheblichen Nebenwirkungen behaftet und darüber hinaus kosten- und zeitintensiv.A vasospasm is usually treated with drugs, in particular calcium channel blockers or drugs that increase the NO level in the blood. An example of a calcium channel blocker is nimodipine, which is often used after subarachnoid hemorrhage to prevent vasospasm. However, drug treatment is associated with not inconsiderable side effects and is also costly and time-consuming.

Weitere Möglichkeiten zur Behandlung eines Vasospasmus sind intensivmedizinische Maßnahmen wie die Anhebung des arteriellen Blutdrucks und die Erhöhung des zirkulierenden Blutvolumens, die Erweiterung verengter Gefäße mit Hilfe eines Ballons, die Blockade des Ganglion stellatum und die operative Zerstörung sympathischer Nervenfasern (Sympathikolyse). Diese Behandlungsmethoden sind in ihrer Wirksamkeit individuell uneinheitlich, z. T. sehr aufwändig, und häufig nicht ausreichend lange anhaltend wirksam. Die Blockade des Ganglion stellatum und die operative Sympathikolyse sind zwar wirksam, weil die sympathischen Nervenfasern in der Wand der Hirnarterien wesentlich an der Entstehung des zerebralen Vasospasmus beteiligt sind. Zur vollumfänglichen Vermeidung und Behandlung eines zerebralen Vasospasmus sind die Verfahren jedoch unzureichend, da die Blockade des Ganglion stellatums nur wenige Stunden anhält und eine operative Sympathektomie nur auf ein eng umschriebenes Gefäßsegment beschränkt bleibt, das zu diesem Zweck operativ präpariert werden muss.Other options for treating a vasospasm are intensive care measures such as raising arterial blood pressure and increasing the circulating blood volume, dilating narrowed vessels with the help of a balloon, blocking the stellate ganglion and surgically destroying sympathetic nerve fibers (sympathicolysis). The effectiveness of these treatment methods varies from person to person, e.g. T. very complex, and often not sufficiently long-lasting effective. The blockade of the stellate ganglion and the operative sympathicolysis are effective because the sympathetic nerve fibers in the wall of the cerebral arteries are significantly involved in the development of the cerebral vasospasm. However, the procedures are inadequate for the complete avoidance and treatment of cerebral vasospasm, since the blockage of the stellate ganglion lasts only a few hours and surgical sympathectomy is limited to a narrowly circumscribed vessel segment, which must be surgically prepared for this purpose.

Aus der WO 2017/207689 A1 ist eine Vorrichtung zur Behandlung eines Vasospasmus bekannt, bei der es sich im Wesentlichen um eine Stentstruktur handelt, die allerdings nicht dauerhaft im Blutgefäßsystem verbleibt, sondern an die Stelle des Vasospasmus gebracht und dort aufgeweitet wird, um anschließend wieder zurückgezogen zu werden. Eine solche Behandlung muss häufig im Abstand von einigen Tagen oder Wochen wiederholt werden.From the WO 2017/207689 A1 a device for the treatment of a vasospasm is known, which is essentially a stent structure, which however does not remain permanently in the blood vessel system, but is brought to the site of the vasospasm and expanded there, in order to then be withdrawn again. Such a treatment often has to be repeated at intervals of a few days or weeks.

Es wäre jedoch wünschenswert, eine Vorrichtung zur Behandlung eines Vasospasmus zur Verfügung zu haben, die als Implantat dauerhaft im Körper verbleiben kann, um den Vasospasmus zu behandeln und insbesondere dem erneuten Auftreten eines Vasospasmus vorzubeugen.However, it would be desirable to have a device for treating vasospasm that could remain permanently in the body as an implant to treat the vasospasm and, in particular, to prevent the vasospasm from reoccurring.

Bislang war man davon ausgegangen, dass ein dauerhaftes Implantat zur Behandlung eines Vasospasmus ungeeignet ist, weil das Einbringen eines Implantats das Risiko einer Thrombozytenaggregation mit sich bringt. Eine Thrombozytenadhäsion sowie Thrombozytenaggregation und somit die Bildung von Blutgerinnseln, sogenannten Thromben, ist bei dauerhaften Implantaten zu beobachten, weil die Thrombozyten auf der durch körpereigene Proteine markierten Oberfläche des eingeführten Implantats anhaften (Thrombozytenadhäsion), wodurch es in der Folge zur Bildung eines Thrombus kommen kann (Thrombozytenaggregation). Zumeist versucht man dem medikamentös durch Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel, Prasugel oder Ticagrelor zu begegnen.It was previously assumed that a permanent implant was unsuitable for the treatment of vasospasm because of the risk of platelet aggregation associated with the insertion of an implant. Platelet adhesion as well as platelet aggregation and thus the formation of blood clots, so-called thrombi, can be observed in permanent implants because the platelets adhere to the surface of the inserted implant marked by endogenous proteins (platelet adhesion), which can result in the formation of a thrombus (platelet aggregation). In most cases, one tries to counteract this with medication by administering platelet aggregation inhibitors such as acetylsalicylic acid (ASA), clopidogrel, prasugel or ticagrelor.

Es stellte sich somit die Aufgabe, eine Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung eines Vasospasmus geeignet ist und dauerhaft als Implantat im Körper verbleiben kann, möglichst ohne zusätzliche Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern.The object was therefore to provide a device that is suitable for treating a vasospasm and can remain permanently in the body as an implant, if possible without the additional administration of platelet aggregation inhibitors.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Vorrichtung mit einer Stentstruktur, die zur Einbringung in Blutgefäße des menschlichen oder tierischen Körpers vorgesehen ist, wobei die Stentstruktur einen expandierten Zustand, in dem sie an der Innenwandung des Blutgefäßes anliegt, und einen durchmesserreduzierten Zustand aufweist, in dem sie innerhalb eines Mikrokatheters durch das Blutgefäß bewegbar ist, wobei die Stentstruktur, vorzugsweise an ihrem proximalen Ende, mit einer Einführhilfe verbunden ist, wobei die Vorrichtung zur Behandlung eines Vasospasmus einsetzbar und die Stentstruktur von der Einführhilfe ablösbar ausgebildet ist, zumindest Teile der Stentstruktur eine Beschichtung tragen und die Beschichtung eine Funktionsschicht umfasst, wobei die Funktionsschicht mindestens einen Zuckeralkohol umfasst und/oder durch eine Oligo- oder Polymerisation von mit polymerisierbaren Gruppen funktionalisierten Monosacchariden ausgebildet ist.This object is achieved according to the invention by a device with a stent structure which is intended for introduction into blood vessels of the human or animal body, the stent structure being in an expanded state in which it rests against the inner wall of the blood vessel and in a reduced-diameter state in which it can be moved through the blood vessel within a microcatheter, the stent structure being connected to an insertion aid, preferably at its proximal end, the device being usable for treating a vasospasm and the stent structure being detachable from the insertion aid, at least parts of the stent structure having a coating wear and the coating comprises a functional layer, wherein the functional layer comprises at least one sugar alcohol and / or is formed by an oligo- or polymerization of functionalized with polymerizable groups monosaccharides.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst im Wesentlichen zumindest ein Substrat als Basis der eigentlichen Vorrichtung sowie eine Funktionsschicht. Die Funktionsschicht verleiht der Vorrichtung die gewünschten Eigenschaften und wirkt biomimetisch bzw. biorepulsiv.The device according to the invention essentially comprises at least one substrate as the basis of the actual device and a functional layer. The functional layer gives the device the desired properties and has a biomimetic or biorepulsive effect.

Die Funktionsschicht umfasst bevorzugt im Wesentlichen eine komplexe, stark verzweigte, hydrophile Matrix mit einer Vielzahl von Molekülen mit jeweils einer Hauptkette als polymerem Rückgrat und jeweils mehreren Seitenketten. Die Haupt- und/oder Seitenketten können mit weiteren Haupt- und/oder Seitenketten Bindungen eingehen. Weitere matrixbildende Mono-, Oligo- und Polymere können in diese Haupt- und Seitenketten eingebunden sein, ohne selbst kovalent an das Substrat gebunden zu sein. Die die Funktionsschicht ausbildenden Saccharide, wobei auch Zuckeralkohole erfindungsgemäß als Saccharide aufgefasst werden, sind mit polymerisierbaren Gruppen funktionalisiert, die in der Lage sind, an die Oberfläche der Stentstruktur zu binden und eine Polymerisation herbeizuführen.The functional layer preferably essentially comprises a complex, highly branched, hydrophilic matrix with a large number of molecules, each with a main chain as the polymeric backbone and each with a plurality of side chains. The main and/or side chains can form bonds with other main and/or side chains. Other matrix-forming mono-, oligo- and polymers can be bound into these main and side chains without themselves being covalently bonded to the substrate. The saccharides that form the functional layer, with sugar alcohols also being understood as saccharides according to the invention, are functionalized with polymerizable groups that are able to bind to the surface of the stent structure and bring about a polymerization.

Die polymerisierbaren Gruppen, über die die Saccharide funktionalisiert sind, können reaktive Mehrfachbindungen, insbesondere reaktive Doppelbindungen aufweisen. Die Polymerisation kann somit über die Doppelbindungen stattfinden. Insbesondere kann es sich um eine Acryl- oder Methacrylgruppe handeln, deren Eignung für Polymerisationsreaktionen dem Fachmann bekannt ist. Ebenso möglich ist der Einsatz anderer für eine Polymerisation geeigneter Gruppen wie Vinyl oder Allyl. Die Hauptkette weist somit zumindest teilweise polymerisierte Vinyl-, Allyl-, Acryl- oder Methacrylverbindungen oder deren Derivate und/oder deren Isomere oder auch Kombinationen davon auf. Die Oligo- oder Polymerisation der Saccharide erfolgt somit normalerweise über die polymerisierbaren Gruppen, über die die Saccharide funktionalisiert sind, hingegen findet in der Regel keine Neubildung von glycosidischen Bindungen statt.The polymerizable groups via which the saccharides are functionalized can have reactive multiple bonds, in particular reactive double bonds. The polymerization can thus take place via the double bonds. In particular, it can be an acrylic or methacrylic group whose suitability for polymerization reactions is known to those skilled in the art. It is also possible to use other groups suitable for polymerization, such as vinyl or allyl. The main chain thus has at least partially polymerized vinyl, allyl, acrylic or methacrylic compounds or their derivatives and/or their isomers or combinations thereof. The oligomerization or polymerisation of the saccharides thus normally takes place via the polymerisable groups via which the saccharides are functionalised, but as a rule there is no new formation of glycosidic bonds.

Die Seitenketten umfassen insbesondere Mono- und/oder Oligosaccharide, wobei auch Reduktionsprodukte von Mono- oder Oligosacchariden als solche aufgefasst werden, insbesondere Zuckeralkohole (Alditole). Daneben können auch oxidierte Mono- und/oder Oligosaccharide auftreten, wobei auch die oxidierte Form im Sinne der Erfindung als Mono- oder Oligosaccharid aufgefasst wird.The side chains include, in particular, mono- and/or oligosaccharides, reduction products of mono- or oligosaccharides also being regarded as such, in particular sugar alcohols (alditols). In addition, oxidized mono- and/or oligosaccharides can also occur, with the oxidized form also being regarded as a mono- or oligosaccharide for the purposes of the invention.

Ohne sich an eine bestimmte Theorie binden zu wollen, wird der Vorteil der erfindungsgemäßen Beschichtung darin gesehen, dass die Funktionsschicht biomimetische bzw. biorepulsive Eigenschaften aufweist und von Thrombozyten nicht als körperfremd, sondern vielmehr als körpereigen erkannt wird. Entsprechend löst die erfindungsgemäße Funktionsschicht keine Reaktion der Thrombozyten aus, insbesondere keine Adhäsions- und auch keine Aggregationsreaktionen.Without wanting to be bound to a specific theory, the advantage of the coating according to the invention is seen in the fact that the functional layer has biomimetic or biorepulsive properties and is not recognized by thrombocytes as being foreign to the body, but rather as being endogenous. Accordingly, the functional layer according to the invention does not trigger any reaction of the thrombocytes, in particular no adhesion reactions and also no aggregation reactions.

Der biomimetische Effekt der erfindungsgemäßen Beschichtung wird darauf zurückgeführt, dass die erfindungsgemäße Funktionsschicht die menschliche Glykokalyx nachahmt. Die Glykokalyx überzieht die Zellen der Blutgefäße mit einer Art Schleimschicht und besteht aus verschiedenen Polysacchariden, die kovalent an die Membranproteine und Membranlipide gebunden sind. Entsprechend ergeben sich Glycoproteine und Glycolipide.The biomimetic effect of the coating according to the invention is attributed to the fact that the functional layer according to the invention imitates the human glycocalyx. The glycocalyx covers the cells of the blood vessels with a kind of mucous layer and consists of various polysaccharides that are covalently bound to the membrane proteins and membrane lipids. Accordingly, glycoproteins and glycolipids result.

Von Vorteil für den hohen biomimetischen Effekt der erfindungsgemäßen Beschichtung - und insbesondere der Funktionsschicht - ist, wenn die Polymerisation der Reaktanten der Funktionsschichtlösung im Wesentlichen erst nach dem Auftragen der Funktionsschichtlösung auf das Substrat stattfindet. Hierdurch entsteht durch Polymerisation der Reaktanten eine komplexe Schicht, die eine so hohe Ähnlichkeit zur Glykokalyx aufweist, dass die Anhaftung von Thrombozyten an mit der erfindungsgemäßen Beschichtung versehenen Flächen deutlich geringer ist als an unbeschichteten Oberflächen.It is advantageous for the high biomimetic effect of the coating according to the invention—and in particular of the functional layer—if the polymerization of the reactants of the functional layer solution essentially takes place only after the functional layer solution has been applied to the substrate. As a result, the polymerization of the reactants results in a complex layer which is so similar to the glycocalyx that the adhesion of thrombocytes to surfaces provided with the coating according to the invention is significantly lower than to uncoated surfaces.

Der biorepulsive Effekt der erfindungsgemäßen Beschichtung wird auf das Prinzip der sterischen Repulsion zurückgeführt. Vermutlich wird der Raum, der den Oligo- und Polymeren auf der Oberfläche zur Verfügung steht, bei Annäherung eines Proteins reduziert, d. h. ein sich näherndes Protein zwingt die Oligo- und Polymere auf der Oberfläche, eine energetisch ungünstigere Konformation einzunehmen. Hierdurch ergibt sich insgesamt eine gegenüber Proteinen abstoßende Kraft. Möglicherweise führt auch die Verdrängung von Wassermolekülen aus der Beschichtung zu einer repulsiven osmotischen Kraft gegenüber Proteinen.The biorepulsive effect of the coating according to the invention is attributed to the principle of steric repulsion. Presumably, the space available for the oligo- and polymers on the surface is reduced when a protein approaches, i. H. an approaching protein forces the oligo- and polymers on the surface to adopt an energetically less favorable conformation. Overall, this results in a repulsive force in relation to proteins. It is also possible that the displacement of water molecules from the coating leads to a repulsive osmotic force towards proteins.

Für die Thrombozytenadhäsion bedeutet dieses Wirkprinzip, dass Thrombozyten nicht haften können, weil keine oder nur wenige zur Anbindung geeignete Proteine auf der Oberfläche vorhanden sind, wodurch die Thrombozytenadhäsion deutlich reduziert ist.For thrombocyte adhesion, this principle of action means that thrombocytes cannot adhere because there are no or only a few proteins suitable for binding on the surface, as a result of which thrombocyte adhesion is significantly reduced.

Die mindestens bereichsweise, vorzugsweise insgesamt zylindrisch aufgebaute Stentstruktur weist in der Regel über die Mantelfläche des Zylinders verteilt Öffnungen auf. Mit anderen Worten handelt es sich um eine Gitter- oder Maschenstruktur, aufgebaut aus Streben, Stegen oder Drähten, sodass sich auf der Mantelfläche des Zylinders eine Vielzahl von Öffnungen oder Maschen ergibt.The stent structure, which is at least partially, preferably overall, cylindrical, generally has openings distributed over the surface area of the cylinder. In other words, it is a lattice or mesh structure made up of struts, webs or wires, so that there are a large number of openings or meshes on the lateral surface of the cylinder.

Eine aus miteinander verbundenen Stegen bzw. Streben zusammengesetzte Stentstruktur kann durch Laserschneiden in grundsätzlich bekannter Weise hergestellt werden; man spricht in diesem Zusammenhang auch von geschnittenen Strukturen. Auf diese Weise wird innerhalb der Stentstruktur eine Vielzahl an Öffnungen bzw. eine Netzstruktur erzeugt, wobei die Öffnungen über den Umfang der Stentstruktur verteilt sind. Auch andere Herstellungsverfahren sind denkbar, beispielsweise eine galvanische oder lithographische Herstellung, 3D-Druck oder Rapid Prototyping.A stent structure composed of webs or struts connected to one another can be produced by laser cutting in a basically known manner; one speaks in this context of cut structures. In this way, a large number of openings or a network structure is produced within the stent structure, with the openings being distributed over the circumference of the stent structure. Other production methods are also conceivable, for example galvanic or lithographic production, 3D printing or rapid prototyping.

Alternativ kann die Stentstruktur auch eine Maschenstruktur aus Drähten sein, die ein Geflecht ausbilden. Die Drähte verlaufen hierbei typischerweise helixförmig entlang der Längsachse, wobei gegenläufig verlaufende Drähte an den Kreuzungspunkten über- und untereinander her verlaufen, sodass sich wabenförmige Öffnungen zwischen den Drähten ausbilden. Die Gesamtzahl der Drähte beträgt bevorzugt 8 bis 64. Bei den Drähten, die die Maschenstruktur ausbilden, kann es sich um einzelne Drähte aus Metall handeln, möglich ist aber auch das Vorsehen von Litzen, d. h. mehreren Drähten geringen Durchmessers, die zusammen ein Filament bilden und vorzugsweise miteinander verdrillt sind.Alternatively, the stent structure can also be a mesh structure made of wires that form a mesh. The wires typically run helically along the longitudinal axis, with wires running in opposite directions running over and under one another at the crossing points, so that honeycomb-shaped openings are formed between the wires. The total number of wires is preferably 8 to 64. The wires forming the mesh structure may be single wires made of metal, but it is also possible to provide stranded wires, i. H. a plurality of small diameter wires which together form a filament and are preferably twisted together.

Der Ausdruck „Öffnung“ bezieht sich auf die Gitterstruktur, unabhängig von der Frage, ob die Öffnung durch eine Membran von der Umgebung abgekoppelt ist, d. h. auch eine von einer Membran abgedeckte Öffnung wird als Öffnung bezeichnet. Eine Membran kann bei Bedarf außen oder innen auf die Gitterstruktur aufgebracht sein. Ebenso möglich ist die Einbettung der Gitterstruktur in eine Membran. Die Membranen können aus einem Polymermaterial wie Polytetrafluorethylen, Polyester, Polyamiden, Polyurethanen, Polyolefinen oder Polysulfonen hergestellt sein. Besonders bevorzugt sind Polycarbonaturethane (PCU).The term "aperture" refers to the lattice structure, regardless of whether the aperture is isolated from the environment by a membrane, i. H. an opening covered by a membrane is also referred to as an opening. If required, a membrane can be applied to the outside or inside of the lattice structure. It is also possible to embed the lattice structure in a membrane. The membranes can be made from a polymeric material such as polytetrafluoroethylene, polyesters, polyamides, polyurethanes, polyolefins or polysulfones. Polycarbonate urethanes (PCU) are particularly preferred.

Ein Vorteil einer Stentstruktur aus miteinander verbundenen Stegen oder Streben, die insbesondere durch Laserschneiden erzeugt wird, gegenüber einer Maschenstruktur aus Drähten ist darin zu sehen, dass eine Stentstruktur aus Streben bei Expansion weniger zur Längenkontraktion neigt als eine Maschenstruktur. Die Längenkontraktion sollte möglichst klein gehalten werden, da die Stentstruktur während einer Längenkontraktion die umgebende Gefäßwand zusätzlichem Stress aussetzt. Da ein Vasospasmus letztlich gerade auf Reize, die auf das Gefäß ausgeübt werden, zurückzuführen ist, ist eine zusätzliche Belastung bei der Vasospasmusbehandlung zu vermeiden.One advantage of a stent structure made of interconnected webs or struts, which is produced in particular by laser cutting, compared to a mesh structure made of wires is that a stent structure made of struts tends less to contract in length than a mesh structure during expansion. The length contraction should be kept as small as possible, since the stent structure exposes the surrounding vessel wall to additional stress during a length contraction. Since a vasospasm is ultimately due to stimuli that are exerted on the vessel, additional stress should be avoided when treating the vasospasm.

Eine Stentstruktur aus miteinander verbundenen Streben ist auch insofern vorteilhaft, weil die von einer solchen Stentstruktur bei im Übrigen vergleichbarem Aufbau, Streben-/Drahtdichte und Streben-/Drahtstärke ausgeübte Radialkraft höher ist als bei einer aus Drähten aufgebauten Maschenstruktur. Der Grund liegt darin, dass die Streben an den Schnittpunkten eine feste Verbindung aufweisen, während die Drähte einer Maschenstruktur in der Regel nur über- und untereinander her verlaufen.A stent structure made up of interconnected struts is also advantageous in that the radial force exerted by such a stent structure, with an otherwise comparable construction, strut/wire density and strut/wire thickness, is higher than with a mesh structure made up of wires. The reason is that the struts are firmly connected at the intersection points, while the wires of a mesh structure usually only run over and under each other.

Die Streben oder Drähte können einen runden, ovalen, quadratischen, rechteckigen oder trapezförmigen Querschnitt aufweisen, wobei im Falle eines quadratischen, rechteckigen oder trapezförmigen Querschnitts eine Abrundung der Kanten von Vorteil ist. Zusätzlich ist es sinnvoll, die Stentstruktur einer Elektropolitur zu unterziehen, um diese glatter und abgerundeter und damit weniger traumatisch werden zu lassen. Darüber hinaus sinkt die Gefahr der Anhaftung von Keimen oder sonstiger Verunreinigungen. Möglich ist auch die Verwendung von flachen Stegen/Drähten in Form dünner Streifen, insbesondere Metallstreifen.The struts or wires can have a round, oval, square, rectangular or trapezoidal cross-section, it being advantageous for the edges to be rounded off in the case of a square, rectangular or trapezoidal cross-section. In addition, it makes sense to subject the stent structure to electropolishing to make it smoother and more rounded and therefore less traumatic. In addition, the risk of adhesion of germs or other contaminants decreases. It is also possible to use flat webs/wires in the form of thin strips, in particular metal strips.

Die Öffnungen, die sich in der Stentstruktur zwischen den einzelnen Streben oder Drähten ausbilden, sollten einen einbeschriebenen Durchmesser von 0,1 bis 6 mm aufweisen, wobei unter dem einbeschriebenen Durchmesser der Durchmesser des größtmöglichen Kreises verstanden wird, der in der Öffnung platziert werden kann. Die Angaben beziehen sich auf die Stentstruktur im expandierten Zustand, d. h. den Zustand, den die Stentstruktur annimmt, wenn sie keinen äußeren Zwängen oder Beschränkungen ausgesetzt ist. Je nach Durchmesser der Blutgefäße, in denen das Implantat implantiert wird, kann der expandierte Zustand im Blutgefäßsystem vom expandierten Zustand ohne äußere Beschränkungen abweichen, weil das Implantat womöglich nicht seinen vollständig expandierten Zustand annehmen kann.The openings formed in the stent structure between each strut or wire should have an inscribed diameter of 0.1 to 6 mm, the inscribed diameter being the diameter of the largest possible circle that can be placed in the opening. The information relates to the stent structure in the expanded state, i. H. the state that the stent structure assumes when not subjected to external constraints or constraints. Depending on the diameter of the blood vessels in which the implant is implanted, the expanded state in the blood vessel system may differ from the expanded state without external restrictions because the implant may not be able to assume its fully expanded state.

Bevorzugt sind Öffnungen mit einem einbeschriebenen Durchmesser von ≥ 1 mm, d. h. eine relativ grobmaschige Stentstruktur, da diese eine Radialkraft in geeigneter Größenordnung zur Behandlung eines Vasospasmus ausüben kann.Openings with an inscribed diameter of ≥ 1 mm are preferred, i. H. a relatively coarse-meshed stent structure, since this can exert a radial force of a suitable magnitude to treat a vasospasm.

Die sich in der Stentstruktur ergebenden Öffnungen können rundum geschlossen, d. h. ohne Unterbrechungen von Streben bzw. Drähten umgeben sein (sog. „Closed-Cell-Design“). Bevorzugt ist allerdings ein „Open-Cell-Design“, bei dem zumindest einige Streben/Drähte eine Unterbrechung aufweisen, sodass die von den Streben/Drähten ausgebildeten Zellen zumindest teilweise offen, also nicht vollständig geschlossen sind. Ein solches Open-Cell-Design weist eine höhere Flexibilität auf, was bei stark gewundenen Blutgefäßen von Vorteil sein kann. Des Weiteren weisen Stentstrukturen mit einem Closed-Cell-Design eine Tendenz dahingehend auf, eine geradlinig gestreckte Konfiguration anzunehmen, was eine gewisse Belastung für das Blutgefäß darstellen kann, insbesondere wenn dieses selbst einen eher kurvenlinienförmigen Verlauf hat.The resulting openings in the stent structure can be closed all around, i. H. be surrounded by struts or wires without interruptions (so-called “closed-cell design”). However, an “open cell design” is preferred, in which at least some struts/wires have an interruption, so that the cells formed by the struts/wires are at least partially open, ie not completely closed. Such an open-cell design exhibits greater flexibility, which can be advantageous in the case of severely tortuous blood vessels. Furthermore, stent structures with a closed-cell design have a tendency to adopt a rectilinear configuration, which can place some stress on the blood vessel, particularly when the blood vessel itself has a more curvilinear course.

Sinnvoll ist darüber hinaus zur Erzeugung einer Radialkraft in der richtigen Größenordnung die Verwendung von Streben oder Drähten mit einem verhältnismäßig großen Querschnitt bzw. Durchmesser, d. h. die Verwendung von relativ massiven Streben/Drähten. So haben sich bei Verwendung von Streben oder Drähten mit einem im Wesentlichen rechteckigen Querschnitt eine Höhe und eine Breite der Streben/Drähte von 30 bis 300 µm als vorteilhaft herausgestellt, wobei auch ein rechteckiger Querschnitt mit abgerundeten Kanten als im Wesentlichen rechteckig aufgefasst wird. Im Falle eines runden Querschnitts sollte der Durchmesser zwischen 30 und 300 µm liegen.In addition, to generate a radial force of the correct magnitude, it makes sense to use struts or wires with a relatively large cross-section or diameter, i. H. the use of relatively massive struts/wires. When using struts or wires with an essentially rectangular cross section, a height and width of the struts/wires of 30 to 300 μm have proven to be advantageous, with a rectangular cross section with rounded edges also being regarded as essentially rectangular. In the case of a round cross-section, the diameter should be between 30 and 300 µm.

Wie bereits erwähnt, kann die Stentstruktur jedoch auch eine Maschenstruktur aus Drähten sein, die ein Geflecht ausbilden. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von einer geflochtenen Stentstruktur.However, as already mentioned, the stent structure can also be a mesh structure made of wires that form a braid. In this context one also speaks of a braided stent structure.

Am proximalen und distalen Ende der Stentstruktur können jeweils lose Drahtenden vorliegen, die allerdings vorzugsweise atraumatisch ausgebildet sein sollten, um eine Verletzung des Blutgefäßes zu vermeiden. Die atraumatische Ausgestaltung der Drahtenden kann beispielsweise durch eine Abrundung der Drahtenden erfolgen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, an einem oder beiden Enden der Stentstruktur die Drähte eine Schleife ausbilden zu lassen und sie wieder in das Geflecht zurückzuführen. Entsprechend verfügt das Ende der Stentstruktur nicht mehr über freie Drahtenden, sodass die Gefahr der Verletzung der Blutgefäßwand verringert wird.Loose wire ends can be present at the proximal and distal ends of the stent structure, but these should preferably be of atraumatic design in order to avoid damaging the blood vessel. The atraumatic configuration of the wire ends can be achieved, for example, by rounding off the wire ends. Another option is to loop the wires at one or both ends of the stent structure and loop them back into the braid. Corresponding the end of the stent structure no longer has exposed wire ends, reducing the risk of damaging the blood vessel wall.

Die Dichte der Streben oder Drähte der Stentstruktur kann so sein, dass die Stentstruktur einem herkömmlichen Stent zum Offenhalten von Gefäßen gleicht, sie kann aber auch deutlich höher sein, womit die Stentstruktur eher einem Flow Diverter gleicht, wie er vor Aneurysmen platziert wird, um das Aneurysma vom Blutfluss abzuschneiden. Flow Diverter haben eine höhere Oberflächenabdeckung, die im expandierten Zustand häufig in einem Bereich zwischen 20 und 65 % liegt, d. h. ein entsprechend hoher Anteil der Gesamtoberfläche des Flow Diverters weist Material in Form von Streben/Drähten auf, zwischen denen sich die Öffnungen befinden. Die obigen Ausführungen zum Aufbau der Stentstruktur, zu Streben und Drähten und zum Verlauf derselben etc. gelten unabhängig davon, ob die Stentstruktur eher einem herkömmlichen Stent oder einem Flow Diverter gleicht.The density of the struts or wires of the stent structure can be such that the stent structure resembles a conventional stent used to keep vessels open, but they can also be significantly higher, making the stent structure more similar to a flow diverter placed in front of aneurysms to Cut off aneurysm from blood flow. Flow diverters have higher surface coverage, often in the range of 20-65% when expanded, i.e. H. a correspondingly high proportion of the total surface of the flow diverter has material in the form of struts/wires between which the openings are located. The above statements on the construction of the stent structure, on struts and wires and the course of the same etc. apply regardless of whether the stent structure is more like a conventional stent or a flow diverter.

Auch wenn die oben beschriebene Stentstruktur mit der beschriebenen biomimetischen Beschichtung für den dauerhaften Verbleib im Blutgefäß vorgesehen ist, kann eine entsprechende Stentstruktur auch dazu verwendet werden, lediglich kurzfristig in das Blutgefäß eingebracht und dort expandiert zu werden. Für eine Stentstruktur, die nicht dauerhaft im Blutgefäß verbleiben soll, sondern jeweils nach wenigen Minuten wieder entfernt wird, ist eine Ablösestelle zwischen Stentstruktur und Einführhilfe nicht unbedingt erforderlich. Auch eine solche Ausführungsform der Vorrichtung mit einer Stentstruktur, die mindestens teilweise die beschriebene Beschichtung trägt, wird als erfindungsgemäß aufgefasst. Dennoch kann eine Ablösestelle von Vorteil sein, um dem behandelnden Arzt je nach Situation unterschiedliche Optionen zu bieten, d. h. die Stentstruktur zurückzuziehen oder, falls der Rückzug Probleme macht oder der Arzt sich aus anderen Gründen für einen dauerhaften Verbleib der Stentstruktur im Blutgefäß entscheidet, eine Ablösung der Stentstruktur an der Ablösestelle vorzunehmen.Even if the stent structure described above with the described biomimetic coating is intended to remain permanently in the blood vessel, a corresponding stent structure can also be used to be introduced into the blood vessel only briefly and to be expanded there. A detachment point between the stent structure and the insertion aid is not absolutely necessary for a stent structure that is not intended to remain permanently in the blood vessel but is instead removed again after a few minutes. Such an embodiment of the device with a stent structure that at least partially carries the described coating is also considered to be in accordance with the invention. Nevertheless, a detachment point can be advantageous in order to offer the attending physician different options depending on the situation, i. H. to withdraw the stent structure or, if withdrawal causes problems or the doctor decides for other reasons to leave the stent structure in the blood vessel permanently, to detach the stent structure at the detachment site.

Bei der Einführhilfe handelt es sich typischerweise um einen Einführdraht, auch insertion wire oder delivery wire genannt. Solche Einführdrähte sind für Implantate bekannt. Bei Implantaten, die für den dauerhaften Verbleib im Gefäßsystem vorgesehen sind, ist die Einführhilfe über eine Ablösestelle mit dem Implantat verbunden, wobei die Ablösestelle für eine mechanische, thermische oder elektrolytische Ablösung vorgesehen sein kann. Die Vorrichtung gemäß der Erfindung weist mindestens eine solche Ablösestelle auf, wobei eine einzelne Ablösestelle bevorzugt ist, um die Ablösung zu vereinfachen. Die Einführhilfe ist bevorzugt aus Edelstahl, Nitinol oder einer Cobalt-Chrom-Legierung gefertigt.The insertion aid is typically an insertion wire, also called insertion wire or delivery wire. Such insertion wires are known for implants. In the case of implants which are intended to remain permanently in the vascular system, the insertion aid is connected to the implant via a detachment point, it being possible for the detachment point to be provided for mechanical, thermal or electrolytic detachment. The device of the invention has at least one such detachment site, with a single detachment site being preferred to facilitate detachment. The insertion aid is preferably made of stainless steel, nitinol or a cobalt-chromium alloy.

Die Einführhilfe bzw. der Einführdraht ist bevorzugt am proximalen Ende der Stentstruktur radial außen angebracht. Mit anderen Worten befindet sich die Verbindung von Einführhilfe und Stentstruktur nicht im Zentrum der Stentstruktur, sondern exzentrisch an oder nahe der Gefäßinnenwandung. Auf diese Weise wird der Blutfluss möglichst wenig behindert. Die exzentrische Anordnung der Einführhilfe erleichtert darüber hinaus das Rückziehen der Vorrichtung in den Mikrokatheter, falls sich dies als notwendig herausstellt.The insertion aid or the insertion wire is preferably attached radially to the outside at the proximal end of the stent structure. In other words, the connection between the insertion aid and the stent structure is not located in the center of the stent structure, but eccentrically on or near the inner wall of the vessel. In this way, the blood flow is obstructed as little as possible. The eccentric placement of the introducer also facilitates retraction of the device into the microcatheter should this prove necessary.

Bei der oder den Ablösestellen handelt es sich bevorzugt um elektrolytisch korrodierbare Ablösestellen. Die zumindest partielle Auflösung der Ablösestelle erfolgt in diesem Fall durch Anlegen einer elektrischen Spannung. indem mit Hilfe einer Spannungsquelle eine elektrische Spannung an der Ablösestelle angelegt wird. Bei der elektrolytischen Ablösung wird die Ablösestelle elektrolytisch durch Anlegen einer Spannung korrodiert, sodass sich das Implantat von der Einführhilfe löst. Zumeist handelt es sich um Gleichstrom, wobei eine geringe Stromstärke (< 3 mA) ausreicht. Die Ablösestelle besteht in der Regel aus Metall und bildet beim Anlegen der elektrischen Spannung die Anode, an der die Oxidation und damit die Auflösung des Metalls stattfindet.The detachment point or points are preferably electrolytically corrodible detachment points. In this case, the detachment point is at least partially dissolved by applying an electrical voltage. by applying an electrical voltage to the detachment point using a voltage source. In the case of electrolytic detachment, the detachment point is electrolytically corroded by applying a voltage, so that the implant detaches from the insertion aid. In most cases it is direct current, whereby a low current strength (< 3 mA) is sufficient. The detachment point is usually made of metal and forms the anode when the electrical voltage is applied, at which the oxidation and thus the dissolution of the metal takes place.

Um eine anodische Oxidation des Implantats zu vermeiden, sollte dieses von der Ablösestelle und der Einführhilfe elektrisch isoliert sein. Die elektrolytische Ablösung von Implantaten ist aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannt, beispielsweise für Okklusionscoils zum Verschließen von Aneurysmen, vgl. z. B. WO 2011/147567 A1 . Das Prinzip basiert darauf, dass bei Anlegen einer Spannung eine hierfür vorgesehene Ablösestelle aus einem geeigneten Material, insbesondere Metall, in der Regel durch anodische Oxidation eine zumindest so weitgehende Auflösung erfährt, dass die distal der entsprechenden Ablösestelle gelegenen Bereiche des Implantats freigesetzt werden. Die Ablösestelle kann beispielsweise aus Edelstahl, Magnesium, Magnesiumlegierungen oder einer Cobalt-Chrom-Legierung gefertigt sein. Eine besonders bevorzugte Magnesiumlegierung ist Resoloy^®, welche von der Firma MeKo aus Sarstedt/Deutschland entwickelt wurde (vgl. WO 2013/024125 A1 ). Es handelt sich um eine Legierung aus Magnesium und u. a. Lanthanoiden, insbesondere Dysprosium. Vorteilhaft bei der Verwendung von Magnesium und Magnesiumlegierungen ist auch, dass ein Verbleib von Magnesiumresten im Körper physiologisch unproblematisch ist.In order to avoid anodic oxidation of the implant, it should be electrically isolated from the detachment point and the insertion aid. The electrolytic detachment of implants is well known from the prior art, for example for occlusion coils to close aneurysms, cf. B. WO 2011/147567 A1 . The principle is based on the fact that when a voltage is applied, a detachment point provided for this purpose made of a suitable material, in particular metal, usually undergoes dissolution by anodic oxidation to such an extent that the areas of the implant distal to the corresponding detachment point are released. The detachment point can be made of stainless steel, magnesium, magnesium alloys or a cobalt-chromium alloy, for example. A particularly preferred magnesium alloy is Resoloy ^® , which was developed by MeKo from Sarstedt/Germany (cf. WO 2013/024125 A1 ). It is an alloy of magnesium and, among other things, lanthanides, in particular dysprosium. Another advantage of using magnesium and magnesium alloys is that there are no physiological problems if magnesium residues remain in the body.

Während die Ablösestelle als Anode dient, kann die Kathode z. B. auf der Körperoberfläche positioniert werden. Alternativ kann auch ein anderer Bereich der Vorrichtung die Kathode bilden. Selbstverständlich muss die Ablösestelle entsprechend elektrisch leitend mit der Spannungsquelle verbunden sein. Als Leiter kann die Einführhilfe, insbesondere der Einführdraht selbst dienen. Da bei auf der Körperoberfläche platzierter Kathode der sich einstellende Korrosionsstrom von der Fläche der Kathode gesteuert wird, sollte die Fläche der Kathode deutlich größer gewählt werden als die Fläche der Anode. In gewissem Maße lässt sich die Auflösungsgeschwindigkeit der Ablösestelle durch Einstellung der Kathodenfläche im Verhältnis zur Anodenfläche steuern. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann somit auch eine Spannungsquelle sowie ggf. eine auf der Körperoberfläche platzierbare Elektrode umfassen.While the detachment point serves as an anode, the cathode can e.g. B. be positioned on the body surface. Alternatively, another area of the device can also form the cathode. Of course, the point of detachment must be electrically conductively connected to the voltage source. The insertion aid, in particular the insertion wire itself, can serve as a conductor. Since the corrosion current that occurs when the cathode is placed on the surface of the body is controlled by the area of the cathode, the area of the cathode should be chosen to be significantly larger than the area of the anode. To some extent, the rate of dissolution of the delamination site can be controlled by adjusting the cathode area relative to the anode area. The device according to the invention can thus also include a voltage source and possibly an electrode that can be placed on the body surface.

Alternativ zu einer elektrolytisch aufzulösenden Ablösestelle sind auch andere aus dem Stand der Technik bekannte Ablösestellen verwendbar, insbesondere mechanisch, thermisch oder chemisch trennbare Ablösestellen. Bei einer mechanischen Ablösung besteht typischerweise ein Form-, Kraft- oder Reibschluss, der bei der Freisetzung der Stentstruktur aufgehoben wird, sodass sich die Stentstruktur von der Einführhilfe löst. Bei einer thermischen Ablösestelle kann die Verbindung dadurch aufgehoben werden, dass eine Erwärmung der Ablösestelle erfolgt, woraufhin diese so weich wird oder schmilzt, dass eine Abtrennung erfolgt. Schließlich ist auch eine chemische Ablösung möglich, bei der die Ablösung durch eine chemische Reaktion an der Ablösestelle herbeigeführt wird.As an alternative to a detachment point to be dissolved electrolytically, other detachment points known from the prior art can also be used, in particular detachment points that can be separated mechanically, thermally or chemically. In the case of a mechanical detachment, there is typically a positive, non-positive or frictional connection, which is canceled when the stent structure is released, so that the stent structure is detached from the insertion aid. In the case of a thermal peel, the bond can be broken by heating the peel, whereupon it softens or melts enough to cause separation. Finally, chemical detachment is also possible, in which detachment is brought about by a chemical reaction at the detachment point.

Die unterschiedlichen Arten der Ablösung, beispielsweise elektrolytische und mechanische Ablösung, können auch miteinander kombiniert werden. Hierbei wird zwischen den Einheiten eine mechanische Verbindung, insbesondere über Formschluss hergestellt, die solange besteht, bis ein die mechanische Verbindung aufrechterhaltendes Element elektrolytisch korrodiert wird.The different types of detachment, for example electrolytic and mechanical detachment, can also be combined with one another. In this case, a mechanical connection is produced between the units, in particular via a positive fit, which lasts until an element maintaining the mechanical connection is electrolytically corroded.

Vorzugsweise handelt es sich um eine Stentstruktur, die selbstexpandierend ist und nach Freisetzung aus dem Mikrokatheter selbständig in den expandierten Zustand übergeht. Hierzu ist eine Stentstruktur aus einem Material mit Formgedächtniseigenschaften von Vorteil, insbesondere hat sich die Verwendung von Nickel-Titan-Legierungen bewährt, die unter dem Namen Nitinol bekannt sind. Denkbar sind jedoch auch Polymere mit Formgedächtniseigenschaften oder andere Legierungen.It is preferably a stent structure that is self-expanding and automatically changes to the expanded state after being released from the microcatheter. A stent structure made of a material with shape-memory properties is advantageous for this purpose, and the use of nickel-titanium alloys known by the name of nitinol has proven particularly effective. However, polymers with shape memory properties or other alloys are also conceivable.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann insbesondere im neurovaskulären Bereich eingesetzt werden, möglich ist jedoch auch der Einsatz im kardiovaskulären oder peripheren Bereich.The device according to the invention can be used in particular in the neurovascular area, but it can also be used in the cardiovascular or peripheral area.

In der Regel erfolgt die Behandlung in der Weise, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung innerhalb eines Mikrokatheters an den Zielort, d. h. den Ort des Vasospasmus vorgeschoben wird. Durch Zurückziehen des Mikrokatheters in Richtung proximal wird anschließend die Stentstruktur freigesetzt, die daraufhin expandiert und sich an die Innenwandung des Gefäßes anlegt und den Vasospasmus behandelt. An dieser Stelle wird die Stentstruktur dauerhaft oder, bei temporärem Einsatz, für eine gewisse Zeit belassen, typischerweise 1 bis 10 min. Falls die Stentstruktur nicht dauerhaft im Blutgefäß verbleiben soll, wird der Mikrokatheter anschließend wieder in Richtung distal bewegt, um die Stentstruktur einzufalten, und der Mikrokatheter mitsamt der Vorrichtung zurückgezogen. Die Behandlung kann an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen wiederholt werden.As a rule, the treatment takes place in such a way that the device according to the invention is delivered to the target site, i. H. is advanced to the site of vasospasm. By withdrawing the microcatheter in the proximal direction, the stent structure is then released, which then expands and attaches itself to the inner wall of the vessel and treats the vasospasm. At this point, the stent structure is left permanently or, in the case of temporary use, for a certain period of time, typically 1 to 10 minutes. If the stent structure is not to remain permanently in the blood vessel, the microcatheter is then moved distally again in order to fold in the stent structure, and the microcatheter and device are withdrawn. The treatment can be repeated on several consecutive days.

Die Begriffe „proximal“ und „distal“ sind so zu verstehen, dass beim Einbringen der Vorrichtung zum behandelnden Arzt weisende Teile als proximal, vom behandelnden Arzt weg weisende Teile als distal bezeichnet werden. Die Vorrichtung wird somit typischerweise durch einen Mikrokatheter in distaler Richtung vorgeschoben. Der Begriff „axial“ bezieht sich auf die von proximal nach distal verlaufende Längsachse der Vorrichtung, der Begriff „radial“ auf hierzu senkrechte Ebenen.The terms “proximal” and “distal” are to be understood in such a way that when the device is introduced, parts pointing towards the attending physician are denoted as proximal, and parts pointing away from the attending physician are denoted as distal. The device is thus typically advanced distally through a microcatheter. The term "axial" refers to the longitudinal axis of the device running from proximal to distal, the term "radial" to planes perpendicular thereto.

Parallel zu dieser Behandlung mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann auch eine medikamentöse Behandlung erfolgen, beispielsweise mit Nimodipin. Dieses kann insbesondere intra-arteriell an der Stelle des Vasospasmus appliziert werden.Parallel to this treatment with the aid of the device according to the invention, drug treatment can also be carried out, for example with nimodipine. In particular, this can be applied intra-arterially at the site of the vasospasm.

In der Regel ist die Stentstruktur an beiden Enden offen ausgebildet, um den Blutfluss möglichst wenig zu stören und einer Unterversorgung nachfolgender Blutgefäße und des durch diese versorgten Gewebes vorzubeugen. Eine Stentstruktur, die nicht dafür vorgesehen ist, dauerhaft im Blutgefäß zu verbleiben, kann am distalen Ende auch geschlossen sein; eine geschlossene Struktur ist am distalen Ende atraumatischer. Unter offen wird dabei verstanden, dass am jeweiligen Ende der Stentstruktur keine Streben oder Drähte vorhanden sind und sich Streben/Drähte auf den äußeren Umfang der Stentstruktur beschränken. Bei einem geschlossenen Ende hingegen liegen auch im Zentrum der Stentstruktur Streben oder Drähte vor. Da zwischen den Streben oder Drähten Öffnungen vorhanden sind, ist auch bei einem geschlossenen distalen Ende dieses Ende nicht vollständig dicht; der Blutfluss kann weiterhin durch die Öffnungen hindurch erfolgen.As a rule, the stent structure is open at both ends in order to disturb the blood flow as little as possible and to prevent an undersupply of subsequent blood vessels and the tissue supplied by them. A stent structure that is not intended to remain permanently in the blood vessel can also be closed at the distal end; a closed structure is more atraumatic at the distal end. Open is understood to mean that there are no struts or wires at the respective end of the stent structure and struts/wires are limited to the outer circumference of the stent structure. With a closed end, on the other hand, struts or wires are also present in the center of the stent structure. Since there are openings between the struts or wires, even if the distal end is closed, this end is not completely sealed; blood can continue to flow through the openings.

Die durch die expandierte Stentstruktur nach radial außen auf die Gefäßinnenwand einwirkende Kraft sollte zwischen 2 und 30 N/m, bevorzugt zwischen 5 und 10 N/m liegen, bezogen auf einen Durchmesser der Stentstruktur von 2,00 mm. Die Angabe der Radialkraft bezieht sich auf die pro Längeneinheit radial ausgeübte Kraft, d. h. es handelt sich um die relative Radialkraft. Dabei wird nur der Teil der Stentstruktur berücksichtigt, der an der Gefäßinnenwand anliegt und daher in der Lage ist, Kräfte auf diese auszuüben (Wirklänge). Entlang der Wirklänge muss die Stentstruktur mindestens 50 % einer um die Stentstruktur gezogenen Hülle bedecken. Im Gegensatz dazu bezeichnet die absolute Radialkraft den Gesamtwert der Stentstruktur.The force acting radially outwards on the inner wall of the vessel through the expanded stent structure should be between 2 and 30 N/m, preferably between 5 and 10 N/m, based on a diameter of the stent structure of 2.00 mm. The specification of the radial force refers to the force exerted radially per unit length, i. H. it is the relative radial force. Only that part of the stent structure that is in contact with the inner wall of the vessel and is therefore able to exert forces on it (effective length) is taken into account. Along the effective length, the stent structure must cover at least 50% of a sheath drawn around the stent structure. In contrast, the absolute radial force denotes the overall value of the stent structure.

Die Bestimmung der von der Stentstruktur ausgeübten Radialkraft (Chronic Outward Force, COF) erfolgt in folgender Weise mittels V-Block-Test:

Der Testaufbau des V-Block-Tests besteht aus zwei Polymethylmethacrylat (PMMA)-Blöcken, welche jeweils mit einer eingefrästen und glatt polierten 90° V-Nut versehen sind. Diese V-Blöcke werden so übereinander platziert, dass bei Kontakt der Blöcke ein Hohlraum mit quadratischem Querschnitt entsteht. Während einer der V-Blöcke fixiert ist, ist der andere mit einem Kraftsensor versehen.

The determination of the radial force exerted by the stent structure (Chronic Outward Force, COF) is carried out using the V-block test in the following way:

The test setup of the V-block test consists of two polymethyl methacrylate (PMMA) blocks, each of which has a milled and smoothly polished 90° V-groove. These V-blocks are placed one on top of the other so that when the blocks come into contact, a square-section cavity is created. While one of the V-blocks is fixed, the other is equipped with a force sensor.

Die COF beschreibt die Kraft, die die Stentstruktur bei seiner Selbstexpansion auf das Blutgefäß bzw. im Test die V-Blöcke ausübt. Zur Ermittlung der Radialkraft wird die Stentstruktur innerhalb eines Transportschlauchs oder eines Mikrokatheters mittig zwischen die V-Blöcke positioniert. Anschließend wird der Transportschlauch/Mikrokatheter zurückgezogen und die Stentstruktur freigesetzt. Wegen ihrer selbstexpandierenden Eigenschaften weitet sie sich aus und die von der Stentstruktur ausgehende Radialkraft kann über den mit einem der V-Blöcke verbundenen Kraftsensor gemessen und ausgewertet werden. Um Stentstrukturen unterschiedlicher Länge vergleichen zu können, wird die relative Radialkraft errechnet: $C O F r e l . = \frac{C O F a b s .}{W i r k l \ddot{a} n g e d e r S t e n t s t r u k t u r}$

The COF describes the force that the stent structure exerts on the blood vessel or, in the test, the V-blocks during its self-expansion. To determine the radial force, the stent structure is positioned centrally between the V-blocks within a transport tube or a microcatheter. The transport tube/microcatheter is then pulled back and the stent structure is released. Due to its self-expanding properties, it expands and the radial force emanating from the stent structure can be measured and evaluated via the force sensor connected to one of the V-blocks. In order to be able to compare stent structures of different lengths, the relative radial force is calculated:

C O f right e l . = \frac{C O f a b s .}{W i right k l \ddot{a} n G e i.e e right S t e n t s t right and k t and right}

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform ist die von der Stentstruktur im expandierten Zustand über die Länge ausgeübte Radialkraft im Wesentlichen konstant, d. h. im proximalen Abschnitt und im distalen Abschnitt entspricht die Radialkraft der des mittleren Abschnitts. Bei herkömmlichen, gleichmäßig aufgebauten Stents ist hingegen die tatsächlich wirkende Radialkraft im proximalen und distalen Abschnitt zumeist schwächer als im mittleren Abschnitt. Sinnvoll ist es daher, die Radialkraft im proximalen und distalen Abschnitt gezielt zu erhöhen, um eine Stentstruktur zu erzeugen, bei der die Radialkraft im expandierten Zustand über die Wirklänge im Wesentlichen konstant ist, wobei das proximale Ende der Stentstruktur, an dem die Streben oder Drähte typischerweise nicht mehr vollständig an der Gefäßinnenwand anliegen, für die Radialkraft unberücksichtigt bleibt. Das proximale Ende bezeichnet somit den am weitesten proximal liegenden Teil der Stentstruktur, der nicht mehr zur Wirklänge gehört und in dem die Streben/Drähte auf die Einführhilfe hin zulaufen. Eine typische Länge dieses proximalen Endes beträgt 8 bis 10 mm, d. h. die Gesamtlänge der Stentstruktur ist ungefähr um diesen Betrag länger als die Wirklänge der Stentstruktur.According to an advantageous embodiment, the radial force exerted by the stent structure in the expanded state over its length is essentially constant, i. H. in the proximal section and in the distal section, the radial force corresponds to that of the middle section. In the case of conventional, uniformly constructed stents, on the other hand, the radial force actually acting in the proximal and distal sections is usually weaker than in the central section. It therefore makes sense to specifically increase the radial force in the proximal and distal section in order to create a stent structure in which the radial force in the expanded state is essentially constant over the effective length, with the proximal end of the stent structure, on which the struts or wires typically no longer rest completely against the inner wall of the vessel, for which the radial force is not taken into account. The proximal end thus designates the most proximal part of the stent structure, which no longer belongs to the effective length and in which the struts/wires run towards the insertion aid. A typical length of this proximal end is 8 to 10 mm, i. H. the overall length of the stent structure is longer than the effective length of the stent structure by approximately this amount.

Um die verstärkte Radialkraft im proximalen und distalen Abschnitt herbeizuführen, können die Streben oder Drähte hier einen größeren Querschnitt aufweisen als im mittleren Abschnitt. Die Streben/Drähte sind somit massiver ausgebildet, wodurch die grundsätzliche Tendenz einer Stentstruktur, im mittleren Abschnitt höhere Radialkräfte auszuüben, ganz oder teilweise kompensiert wird.In order to bring about the increased radial force in the proximal and distal sections, the struts or wires can have a larger cross section here than in the middle section. The struts/wires are thus made more solid, as a result of which the basic tendency of a stent structure to exert higher radial forces in the central section is fully or partially compensated.

Alternativ oder zusätzlich kann die Dichte der Streben oder Drähte im proximalen Abschnitt höher sein als im mittleren Abschnitt. Auch durch diese Maßnahme wird der bei herkömmlichen Stents zu beobachtende Abfall der Radialkraft nach proximal bzw. distal ganz oder teilweise kompensiert.Alternatively or additionally, the density of the struts or wires can be higher in the proximal section than in the middle section. This measure also completely or partially compensates for the drop in the radial force in the proximal or distal direction that can be observed with conventional stents.

Möglich ist es auch, die Stentstruktur mit einem Schlitz zu versehen, der sich wendelförmig über die Mantelfläche der Stentstruktur oder in Längsrichtung entlang der Mantelfläche der Stentstruktur erstreckt. Dabei können einzelne Streben oder Drähte den Schlitz überspannen, um so den Radialkraftverlauf zu beeinflussen.It is also possible to provide the stent structure with a slit that extends helically over the lateral surface of the stent structure or in the longitudinal direction along the lateral surface of the stent structure. Individual struts or wires can span the slot in order to influence the course of the radial force.

Der Durchmesser der Stentstruktur im frei expandierten Zustand liegt typischerweise im Bereich von 2 bis 8 mm, vorzugsweise im Bereich von 4 bis 6 mm. Die Gesamtlänge der Stentstruktur im expandierten Zustand beträgt in der Regel 5 bis 50 mm, bevorzugt 10 bis 45 mm, weiter bevorzugt 20 bis 40 mm. Die Wirklänge, d. h. die Länge der Stentstruktur im expandierten Zustand, die tatsächlich radiale Kräfte auf die Gefäßinnenwand ausübt, ist zumeist ca. 8 bis 10 mm kürzer.The diameter of the stent structure in the freely expanded state is typically in the range of 2 to 8 mm, preferably in the range of 4 to 6 mm. The overall length of the stent structure when expanded State is usually 5 to 50 mm, preferably 10 to 45 mm, more preferably 20 to 40 mm. The effective length, ie the length of the stent structure in the expanded state, which actually exerts radial forces on the inner wall of the vessel, is usually approx. 8 to 10 mm shorter.

Im Falle einer Stentstruktur aus Streben kann diese beispielsweise aus einem Rohr mit einer Wandstärke von 25 bis 70 µm geschnitten werden; im Falle einer Maschenstruktur aus miteinander verflochtenen Drähten beträgt die Drahtdicke bevorzugt 20 bis 70 µm. Ein Mikrokatheter, durch den die Vorrichtung im komprimierten Zustand an den Zielort gebracht werden kann, hat z. B. einen Innendurchmesser von 0,4 bis 0,9 mm.In the case of a stent structure made of struts, this can be cut, for example, from a tube with a wall thickness of 25 to 70 μm; in the case of a mesh structure of intertwined wires, the wire thickness is preferably 20 to 70 µm. A microcatheter through which the device can be brought to the target site in the compressed state has e.g. B. an inner diameter of 0.4 to 0.9 mm.

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, elektrische Leiter in die Stentstruktur zu integrieren, über die elektrische Impulse, Hochfrequenzimpulse oder Ultraschallimpulse auf in der Gefäßwand des Blutgefäßes verlaufende Nervenfasern applizierbar sind, um die Funktion der Nervenfasern vorübergehend oder dauerhaft zu mindern und einem Vasospasmus vorzubeugen oder diesen zu behandeln. Ein solches Prinzip wird in der WO 2018/046592 A1 beschrieben. Es beruht darauf, eine Stentstruktur zur endovaskulären Denervation hirnversorgender Arterien einzusetzen.Another possibility is to integrate electrical conductors into the stent structure, via which electrical impulses, high-frequency impulses or ultrasonic impulses can be applied to nerve fibers running in the vessel wall of the blood vessel in order to temporarily or permanently reduce the function of the nerve fibers and prevent or reduce vasospasm treat. Such a principle is in the WO 2018/046592 A1 described. It is based on using a stent structure for endovascular denervation of arteries supplying the brain.

Physikalisch kann die Applikation von Impulsen auf die Nervenfasern in Form von Hochfrequenz (HF)-Signalen, Gleichstrom, Wechselstrom oder Ultraschall erfolgen. In der Regel beruht die Denervation letztlich auf einer Erwärmung der Gefäßwand, die zu einer Ausschaltung oder Minderung der Funktion der Nervenfasern führt. Die Anwendung von Hochfrequenz- oder Ultraschallimpulsen ist insofern bevorzugt, als hierbei Energiemaxima in der Tiefe der umgebenden Gefäßwand erzeugt werden können, sodass gezielt die Nervenfasern, nicht hingegen die gesamte Gefäßwand geschädigt wird. Bei den Nervenfasern handelt es sich um solche des sympathischen Nervensystems.Physically, the application of impulses to the nerve fibers can take the form of radiofrequency (HF) signals, direct current, alternating current or ultrasound. As a rule, the denervation is ultimately based on heating of the vessel wall, which leads to the elimination or reduction in the function of the nerve fibers. The application of high-frequency or ultrasound pulses is preferred insofar as energy maxima can be generated in the depth of the surrounding vessel wall, so that the nerve fibers are damaged in a targeted manner, but not the entire vessel wall. The nerve fibers are those of the sympathetic nervous system.

Sinnvollerweise verfügt die Vorrichtung über ein oder mehrere röntgendichte Markierungen, um dem behandelnden Arzt eine Visualisierung zu ermöglichen. Die röntgendichten Markierungen können z. B. aus Platin, Palladium, Platin-Iridium, Tantal, Gold, Wolfram oder anderen röntgendichten Metallen sein. Beispielsweise können röntgendichte Wendeln an verschiedenen Punkten der Vorrichtung angebracht sein. Möglich ist auch, die Stentstruktur, insbesondere die Streben oder Drähte der Stentstruktur mit einer Beschichtung aus einem röntgendichten Material zu versehen, beispielsweise mit einer Goldbeschichtung. Diese kann z. B. eine Stärke von 1 bis 6 µm aufweisen. Die Beschichtung mit einen röntgendichten Material muss nicht die gesamte Stentstruktur umfassen; von Bedeutung ist sie insbesondere in den Bereichen der Stentstruktur, die die Gefäßinnenwandung berühren, d. h. im Wesentlichen im zylindrischen Teil der Stentstruktur. Auch beim Vorsehen einer röntgendichten Beschichtung kann es allerdings sinnvoll sein, zusätzlich einen oder mehrere röntgendichte Markierungen an der Vorrichtung anzubringen, insbesondere am distalen Ende der Stentstruktur.It makes sense for the device to have one or more radiopaque markings to enable the attending physician to visualize it. The radiopaque markers can e.g. B. platinum, palladium, platinum-iridium, tantalum, gold, tungsten or other radiopaque metals. For example, radiopaque coils may be attached at various points on the device. It is also possible to provide the stent structure, in particular the struts or wires of the stent structure, with a coating of a radiopaque material, for example a gold coating. This can e.g. B. have a thickness of 1 to 6 microns. The coating of a radiopaque material need not encompass the entire stent structure; it is particularly important in the areas of the stent structure that touch the inner wall of the vessel, i. H. essentially in the cylindrical part of the stent structure. However, even when a radiopaque coating is provided, it can be useful to additionally attach one or more radiopaque markings to the device, in particular to the distal end of the stent structure.

Eine zusätzliche Option besteht in der Verwendung von Streben aus einem Metall mit Formgedächtniseigenschaften, insbesondere einer entsprechenden Nickel-Titan-Legierung, die jedenfalls teilweise einen Platinkern aufweisen. Derartige Streben sind als DFT-Drähte (DFT = drawn filled tubing) bekannt. Auf diese Weise werden die vorteilhaften Eigenschaften von Nickel-Titan einerseits, nämlich die Formgedächtniseigenschaften, mit den vorteilhaften Eigenschaften des Platins andererseits, nämlich der Röntgensichtbarkeit, kombiniert.An additional option consists in the use of struts made of a metal with shape memory properties, in particular a corresponding nickel-titanium alloy, which at least partially have a platinum core. Such struts are known as DFT wires (DFT=drawn filled tubing). In this way, the advantageous properties of nickel-titanium on the one hand, namely the shape memory properties, are combined with the advantageous properties of platinum on the other hand, namely X-ray visibility.

Neben der erfindungsgemäßen Vorrichtung betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Vasospasmusbehandlung, wobei eine Vorrichtung der oben beschriebenen Art zum Einsatz kommt. Dabei wird die Stentstruktur der Vorrichtung mittels der Einführhilfe an die Position des Vasospasmus gebracht und dort expandiert, was in der Regel durch Zurückziehen des Mikrokatheters, in dem die Vorrichtung untergebracht ist, in Richtung proximal erfolgt. Anschließend erfolgt eine Ablösung der Stentstruktur von der Einführhilfe. Dies kann insbesondere elektrolytisch geschehen, d. h. durch Anlegen einer elektrischen Spannung an der zwischen Stentstruktur und Einführhilfe befindlichen Ablösestelle.In addition to the device according to the invention, the invention also relates to a method for treating vasospasm, using a device of the type described above. The stent structure of the device is brought to the position of the vasospasm by means of the insertion aid and expanded there, which is usually done by pulling back the microcatheter in which the device is accommodated in a proximal direction. The stent structure is then detached from the insertion aid. This can be done electrolytically in particular, d. H. by applying an electrical voltage to the detachment point located between the stent structure and the insertion aid.

Häufig wird, bevor die Stentstruktur durch einen Mikrokatheter an die Zielposition vorgeschoben wird, zunächst ein relativ großlumiger Führungskatheter verwendet, durch den wiederum der kleinlumige Mikrokatheter weiter in Richtung distal vorgeschoben wird. Bei neurovaskulären Anwendungen kann beispielsweise ein Vorschub durch den Führungskatheter von der Leiste bis zur Arteria carotis erfolgen, der weitere Vorschub erfolgt sodann nur noch durch den Mikrokatheter.Before the stent structure is advanced to the target position by a microcatheter, a guide catheter with a relatively large lumen is often used first, through which the small-lumen microcatheter is in turn advanced further in the distal direction. In the case of neurovascular applications, for example, advancement can take place through the guide catheter from the groin to the carotid artery, and further advancement then only takes place through the microcatheter.

Denkbar ist auch eine nur vorübergehende Platzierung der Stentstruktur an der Position des Vasospasmus. In diesem Fall wird die Stentstruktur nur für einige Minuten, bevorzugt 1 bis 10 min, im expandierten Zustand an der Position des Vasospasmus belassen. Anschließend wird die Stentstruktur aus dem Blutgefäß entfernt. Hierzu kann der Mikrokatheter in Richtung distal vorgeschoben werden, um die Stentstruktur erneut einzufalten und im Mikrokatheter aufzunehmen. Mikrokatheter und Vorrichtung können anschließend zurückgezogen und aus dem Blutgefäßsystem entfernt werden. Sinnvollerweise wird die geschilderte Behandlung an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen wiederholt, um die Vasospasmusbehandlung fortzusetzen.Temporary placement of the stent structure at the location of the vasospasm is also conceivable. In this case, the stent structure is left in the expanded state at the position of the vasospasm for only a few minutes, preferably 1 to 10 minutes. The stent structure is then removed from the blood vessel. For this purpose, the microcatheter can be advanced in the distal direction in order to fold in the stent structure again and accommodate it in the microcatheter. The microcatheter and device can then be withdrawn and removed from the vasculature. It makes sense to repeat the treatment described on several consecutive days in order to continue the vasospasm treatment.

Ein Aufbau der Vorrichtung sowie eine entsprechende Beschichtung, wie sie oben im Zusammenhang mit der Behandlung eines Vasospasmus beschrieben wurden, lässt sich auch für andere Zwecke einsetzen. Hierzu gehören insbesondere die Behandlung einer Stenose (Gefäßverengung) oder die Behandlung von Aneurysmen. Im Falle der Behandlung einer Stenose dient die Vorrichtung quasi als herkömmlicher Stent, der jedoch über die beschriebene Beschichtung verfügt, um die Anlagerung von Thrombozyten und damit die Bildung von Blutgerinnseln, die den Behandlungserfolg gefährden würden, zu verhindern. Es kann sich, wie oben beschrieben, um eine (laser)geschnittene Stentstruktur handeln, wobei ein Closed-Cell- oder auch ein jedenfalls partielles Open-Cell-Design verwendet werden kann. Möglich ist auch eine geflochtene Stentstruktur, die lose Drahtenden am proximalen und/oder distalen Ende aufweisen kann, bei der jedoch auch die Drähte am proximalen und/oder distalen Ende der Stentstruktur in das Geflecht zurückgeführt werden können.A structure of the device and a corresponding coating, as described above in connection with the treatment of a vasospasm, can also be used for other purposes. These include, in particular, the treatment of a stenosis (narrowing of blood vessels) or the treatment of aneurysms. In the case of the treatment of a stenosis, the device serves as a kind of conventional stent, which, however, has the coating described in order to prevent the attachment of thrombocytes and thus the formation of blood clots, which would endanger the success of the treatment. As described above, it can be a (laser) cut stent structure, in which case a closed-cell or at least a partially open-cell design can be used. A braided stent structure is also possible, which can have loose wire ends at the proximal and/or distal end, but in which the wires at the proximal and/or distal end of the stent structure can also be fed back into the braid.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit besteht in der als Flow Diverter zur Behandlung von Aneurysmen. Hinsichtlich des grundsätzlichen Aufbaus und der Beschichtung gilt das zuvor gesagte, allerdings weist ein Flow Diverter typischerweise eine größere Oberflächenabdeckung bzw. Oberflächendichte als ein herkömmlicher Stent auf. Der Flow Diverter wird vor dem Aneurysmahals platziert, um dafür zu sorgen, dass der Blutstrom am Aneurysma vorbeigeleitet wird. Auf diese Weise wird dafür gesorgt, dass das Aneurysma letztlich verödet. Another possible use is as a flow diverter for the treatment of aneurysms. With regard to the basic structure and the coating, the above applies, although a flow diverter typically has a larger surface coverage or surface density than a conventional stent. The flow diverter is placed in front of the neck of the aneurysm to ensure that blood flow bypasses the aneurysm. This ensures that the aneurysm ultimately obliterates.

Eine weitere mögliche Funktion einer Stentstruktur bzw. eines Flow Diverters, die vor einem Aneurysma platziert werden, besteht darin, in das Aneurysma eingebrachte Okklusionsmittel wie z. B. Okklusionscoils daran zu hindern, aus dem Aneurysma zu entweichen. Ein solches Austreten von Okklusionsmitteln aus dem Aneurysma kann unerwünschte Folgen haben, wenn beispielsweise das Okklusionsmittel vom Blutstrom in weiter distal gelegene Bereiche getragen wird und dort für einen Verschluss des Blutgefäßes oder eine Verletzung der Blutgefäßwandung sorgt. Zu diesem Zweck kann die Stentstruktur dauerhaft im Blutgefäß implantiert werden, möglich ist aber auch das lediglich temporäre Platzieren einer Vorrichtung vor dem Aneurysma nach dem Einführen eines Mikrokatheters in das Aneurysma, durch welchen Okklusionsmittel in das Aneurysma eingebracht werden sollen. Auf diese Weise verhindert die Vorrichtung den Austritt von Okklusionsmitteln aus dem Aneurysma. Wenn ausreichend viele Okklusionsmittel, in der Regel Coils, in das Aneurysma eingebracht wurden, verhaken diese miteinander und behindern sich demzufolge gegenseitig am Austritt aus dem Aneurysma, d. h. nach vollständiger Verfüllung des Aneurysmas kann unter Umständen auf eine weitere Abdeckung des Aneurysmahalses verzichtet werden. Eine solche Technik wird auch als „jailing“ bezeichnet. Im Falle einer solchen, lediglich temporär eingeführten Stentstruktur ist eine Ablösestelle zur Einführhilfe nicht unbedingt erforderlich, auch eine solche Vorrichtung wird gemäß einer weiteren Ausführungsform als erfinderisch angesehen, sofern die Stentstruktur mindestens teilweise die beschriebene Beschichtung trägt.Another potential function of a stent structure or flow diverter placed in front of an aneurysm is to contain occlusive devices introduced into the aneurysm, such as e.g. B. to prevent occlusion coils from escaping the aneurysm. Such an escape of occlusion means from the aneurysm can have undesired consequences if, for example, the occlusion means is carried by the bloodstream into more distally located areas and causes a occlusion of the blood vessel or an injury to the blood vessel wall there. For this purpose, the stent structure can be permanently implanted in the blood vessel, but it is also possible to place a device only temporarily in front of the aneurysm after inserting a microcatheter into the aneurysm, through which occlusion means are to be introduced into the aneurysm. In this way, the device prevents leakage of occlusion agents from the aneurysm. If a sufficient number of occlusion devices, usually coils, have been introduced into the aneurysm, they will catch with one another and consequently impede each other at the exit from the aneurysm, i. H. once the aneurysm has been completely filled, it may be possible to dispense with further covering of the aneurysm neck. Such a technique is also referred to as "jailing". In the case of such a stent structure that is only temporarily introduced, a detachment point for the insertion aid is not absolutely necessary; according to a further embodiment, such a device is also considered inventive if the stent structure at least partially carries the described coating.

Eine weitere Form von Flow Divertern stellen sog. Bifurkationsflowdiverter dar, die vor Aneurysmen platziert werden, die sich an einer Gefäßverzweigung (Bifurkation) befinden. Ein solcher Bifurkationsflowdiverter bzw. Bifurkationsimplantat wird z. B. in der WO 2014/029835 A1 beschrieben. Ein solches Implantat weist einen distalen Abschnitt auf, der gegenüber einem weiter proximal angeordneten Abschnitt radial erweitert ist. Der distale Abschnitt ist so beschaffen, dass er den Hals des Aneurysmas mindestens teilweise verschließt. Auch für ein solches Bifurkationsimplantat ist die beschriebene Beschichtung zur Vermeidung von Thrombozytenadhäsion und -aggregation sinnvoll.Another form of flow diverter is the so-called bifurcation flow diverter, which is placed in front of aneurysms that are located at a vascular branch (bifurcation). Such a bifurcation flow diverter or bifurcation implant is z. B. in the WO 2014/029835 A1 described. Such an implant has a distal section which is radially widened compared to a section arranged further proximally. The distal section is designed to at least partially occlude the neck of the aneurysm. The coating described for avoiding platelet adhesion and aggregation is also useful for such a bifurcation implant.

Auch hinsichtlich der Indikationen Stenose und Aneurysma betrifft die Erfindung nicht nur die entsprechende Vorrichtung, sondern auch ein entsprechendes Verfahren. Hierbei wird die Vorrichtung, in der Regel durch einen Mikrokatheter, an die Zielposition gebracht. Die Vorrichtung wird freigesetzt und nimmt ihre expandierte Gestalt an. Dies geschieht entweder durch Rückzug des Mikrokatheters in proximaler Richtung oder durch Vorschub der Vorrichtung aus dem Mikrokatheter heraus in distaler Richtung. Anschließend erfolgt eine Ablösung der distalen Stentstruktur von der Einführhilfe, sodass die Stentstruktur im Blutgefäß freigesetzt ist und dort verbleiben kann. Der Mikrokatheter kann sodann in proximaler Richtung zurückgezogen und aus dem Blutgefäßsystem entfernt werden. Die Anlagerung von Thrombozyten und die Entstehung von Blutgerinnseln wird beim Verbleib der zur Behandlung einer Stenose oder zum Verschluss eines Aneurysmas dienenden Stentstruktur im Blutgefäß wirkungsvoll verhindert.With regard to the indications stenosis and aneurysm, the invention not only relates to the corresponding device, but also to a corresponding method. The device is brought to the target position, usually by a microcatheter. The device is released and assumes its expanded form. This is done either by withdrawing the microcatheter in the proximal direction or by advancing the device out of the microcatheter in the distal direction. The distal stent structure is then detached from the insertion aid, so that the stent structure is in the blood vessel is released and can remain there. The microcatheter can then be pulled back in the proximal direction and removed from the blood vessel system. The accumulation of thrombocytes and the formation of blood clots is effectively prevented if the stent structure used to treat a stenosis or to close an aneurysm remains in the blood vessel.

Wesentlich für die Erfindung ist unabhängig von der Ausführungsform die biomimetische Beschichtung. Zumeist befindet sich auf der als Substrat dienenden Vorrichtung selbst noch eine Trägerschicht, die Haftvermittler umfasst, über die die Funktionsschicht mit dem Substrat verbindbar ist. Bevorzugte Haftvermittler im Sinne der Erfindung sind Silanhaftvermittler. Alternativ können auch andere Haftvermittler, beispielsweise polyolefinische Haftvermittler oder Haftvermittler auf Basis von Titanaten oder Zirkonaten zum Einsatz kommen.The biomimetic coating is essential for the invention regardless of the embodiment. In most cases, the device serving as the substrate itself also has a carrier layer that includes adhesion promoters, via which the functional layer can be connected to the substrate. Preferred adhesion promoters for the purposes of the invention are silane adhesion promoters. Alternatively, other adhesion promoters, for example polyolefinic adhesion promoters or adhesion promoters based on titanates or zirconates, can also be used.

Weitere Beispiele für Haftvermittler sind

- Thiole und Dithioverbindungen, besonders geeignet für Edelmetallsubstrate
- Amine und Alkohole, besonders geeignet für Platinsubstrate
- Carbonsäuren, besonders geeignet für Silbersubstrate und Aluminiumsubstrate, wobei das Aluminium eine Aluminiumoxidoberfläche aufweisen kann
- Phosphonsäuren (Phosphonate), besonders geeignet für Eisen-, Eisenoxid-, Titan- und Titandioxidsubstrate
- Komplexbildende Haftvermittler, insbesondere Chelate, die zum Teil auch nicht-kovalent an Substrate binden, besonders geeignet für verschiedene Metall- und Metalloxidsubstrate

Other examples of adhesion promoters are

- Thiols and dithio compounds, particularly suitable for noble metal substrates
- Amines and alcohols, particularly suitable for platinum substrates
- carboxylic acids, particularly suitable for silver substrates and aluminum substrates, where the aluminum can have an aluminum oxide surface
- Phosphonic acids (phosphonates), particularly suitable for iron, iron oxide, titanium and titanium dioxide substrates
- Complex-forming adhesion promoters, in particular chelates, some of which also bind non-covalently to substrates, particularly suitable for various metal and metal oxide substrates

Die Haftvermittler sollten über funktionelle Gruppen verfügen, über die eine Reaktion des Haftvermittlers mit der Funktionsschicht und damit eine in der Regel kovalente Ankopplung ermöglicht wird. Je nach Material der Vorrichtung kann auch die Bindung des Haftvermittlers an die Vorrichtung kovalent sein.The adhesion promoters should have functional groups that allow the adhesion promoter to react with the functional layer and thus generally covalent coupling. Depending on the material of the device, the bonding of the adhesion promoter to the device can also be covalent.

Eine geeignete Haftvermittlung kann beispielsweise über eine Silanisierung erfolgen, also eine chemische Anbindung von Silicium-, insbesondere Silanverbindungen an zumindest Teilen ihrer Oberfläche. An Oberflächen binden Silicium- und Silanverbindungen beispielsweise an Hydroxy- und CarboxyGruppen.Suitable adhesion promotion can take place, for example, via silanization, ie chemical bonding of silicon, in particular silane, compounds to at least parts of their surface. On surfaces, silicon and silane compounds bind, for example, to hydroxy and carboxy groups.

Vorzugsweise ist das Substrat geeignet, mit einem Haftvermittler eine Bindung einzugehen. Solche Substrate sollen im Sinne dieser Anmeldung „beschichtbares Substrat“ genannt werden. Beschichtbare Substrate umfassen entsprechend solche Substrate, deren Oberfläche ausreichend reaktiv und/oder ausreichend aktivierbar ist, um zumindest teilweise mit einem Haftvermittler oder auch direkt mit der Funktionsschicht Bindungen einzugehen.The substrate is preferably suitable for entering into a bond with an adhesion promoter. Such substrates are to be referred to as “coatable substrate” within the meaning of this application. Coatable substrates correspondingly include substrates whose surface is sufficiently reactive and/or sufficiently activatable to form bonds at least partially with an adhesion promoter or also directly with the functional layer.

Beschichtbare Substrate im Sinne der Erfindung können entsprechend verschiedenste, insbesondere oxidierbare Substrate und Kombinationen daraus sein. Darunter fallen beispielsweise Metalle wie Nickel, Titan, Platin, Iridium, Gold, Kobalt, Chrom, Aluminium, Eisen oder Legierungen sowie Kombinationen hiervon. Beispielsweise kann auch ein Metall mit einem anderen Metall beschichtet werden, wobei auf die äußere Metallschicht wiederum die erfindungsgemäße Beschichtung aufgebracht wird, vorzugsweise bestehend aus der Trägerschicht und der Funktionsschicht. Unter beschichtbaren Metallen werden auch solche Substrate verstanden, bei denen das eigentliche Metall von einer Oxidschicht bedeckt ist. Weitere beschichtbare Substrate sind Gläser. Coatable substrates within the meaning of the invention can accordingly be a wide variety of substrates, in particular oxidizable substrates, and combinations thereof. This includes, for example, metals such as nickel, titanium, platinum, iridium, gold, cobalt, chromium, aluminum, iron or alloys and combinations thereof. For example, a metal can also be coated with another metal, with the coating according to the invention being applied to the outer metal layer, preferably consisting of the carrier layer and the functional layer. Coatable metals are also understood to mean those substrates in which the actual metal is covered by an oxide layer. Other coatable substrates are glasses.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft eine Vorrichtung, die ganz oder teilweise eine Goldbeschichtung trägt, durch welches die Röntgensichtbarkeit sichergestellt wird. Insbesondere kann auf diese Weise die Aufweitung der Vorrichtung im Blutgefäß visualisiert werden, sodass der behandelnde Arzt erkennen kann, ob die Aufweitung in der gewünschten Form erfolgt. Dies ist bei einem Implantat zur Behandlung eines Vasopasmus von besonderem Vorteil. Auf die Goldbeschichtung wiederum wird dann die erfindungsgemäße Beschichtung aufgebracht, beinhaltend die Funktionsschicht und in den meisten Fällen auch eine Trägerschicht. Das Basismaterial der Vorrichtung, auf das die Goldbeschichtung aufgebracht wird, kann ein übliches Metall bzw. eine übliche Metalllegierung für entsprechende Medizinprodukte sein, beispielsweise eine Nickel-Titan-Legierung, eine Kobalt-Chrom-Legierung oder Edelstahl.A particularly preferred embodiment relates to a device which has a gold coating, in whole or in part, which ensures radiopacity. In particular, the widening of the device in the blood vessel can be visualized in this way, so that the treating doctor can see whether the widening is taking place in the desired form. This is of particular advantage in the case of an implant for the treatment of a vasopasm. The coating according to the invention, including the functional layer and in most cases also a carrier layer, is then in turn applied to the gold coating. The base material of the device, to which the gold coating is applied, can be a common metal or a common metal alloy for corresponding medical products, for example a nickel-titanium alloy, a cobalt-chromium alloy or stainless steel.

Beschichtbare Substrate im Sinne der Erfindung können auch verschiedenste Kunststoffe sein, wie beispielsweise Polyamide (PA), Polytetrafluorethylen (PTFE), expanded Polytetrafluorethylen (ePTFE), Polylactide (PLA), Polyester, Polyether, Polyurethan, Polyolefine, weiterhin entsprechende Block-Copolymere. Dem Fachmann ist eine Vielzahl an geeigneten Kunststoffen im Bereich der Medizintechnik bekannt. Während bei metallischen oder oxidischen Oberflächen in der Regel ein Haftvermittler erforderlich ist, kommt ein solcher bei Polymeren als Substrat nicht immer zum Einsatz.Coatable substrates according to the invention can also be a wide variety of plastics, such as polyamides (PA), polytetrafluoroethylene (PTFE), expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE), polylactide (PLA), polyester, polyether, polyurethane, polyolefins, and also corresponding block copolymers. A large number of suitable plastics in the field of medical technology are known to the person skilled in the art. While an adhesion promoter is generally required for metallic or oxidic surfaces, one is not always used for polymers as a substrate.

Auch Polyolefine können als Haftvermittler eingesetzt werden, darunter chlorierte Polyolefine (CPO) oder acrylierte Polyolefine (APO).Polyolefins can also be used as adhesion promoters, including chlorinated polyolefins (CPO) or acrylated polyolefins (APO).

Unter einer Silanverbindung im Sinne der Erfindung sind all jene Verbindungen zu verstehen, die der allgemeinen Formel R_mSiX_n folgen (m, n = 0-4, wobei R für organische Reste, insbesondere Alkyl-, Alkenyl- oder Arylgruppen, und X für hydrolysierbare Gruppen, insbesondere OR, OH oder Halogen mit R = Alkyl, Alkenyl oder Aryl steht. Insbesondere kann das Silan die allgemeine Formel RSiX₃ haben. Darüber hinaus gehören entsprechende Verbindungen mit mehreren Siliciumatomen zu den Silanverbindungen im Sinne der Erfindung. Insbesondere Silan-Derivate in Form von siciliumorganischen Verbindungen werden als Silanverbindungen im Sinne der Erfindung aufgefasst. Unter Silanverbindungen im Sinne der Erfindung sind entsprechend nicht nur solche Stoffe zu verstehen, die aus einem Silicium-Grundgerüst und Wasserstoff bestehen und die Bezeichnung Silane tragen.A silane compound within the meaning of the invention is to be understood as meaning all those compounds which follow the general formula R _m SiX _n (m, n = 0-4, where R is organic radicals, in particular alkyl, alkenyl or aryl groups, and X is hydrolyzable groups, in particular OR, OH or halogen with R=alkyl, alkenyl or aryl. In particular, the silane can have the general formula RSiX _3. Corresponding compounds with several silicon atoms also belong to the silane compounds according to the invention. In particular silane derivatives in the form of organosilicon compounds are regarded as silane compounds in the context of the invention Silane compounds in the context of the invention are to be understood not only as substances which consist of a basic silicon structure and hydrogen and are called silanes.

Die Matrix der Funktionsschicht ist bevorzugt kovalent an die Trägerschicht oder das Substrat gebunden und wird bevorzugt mittels Pfropfpolymerisation synthetisiert, wobei die Funktionsschicht auf der Trägerschicht bzw. dem Substrat erzeugt wird. Die Polymerisation der aufgebrachten Monosaccharide, wobei auch Reduktions- und Oxidationsprodukte von Monosacchariden als solche aufgefasst werden, insbesondere Zuckeralkohole (Alditole), erfolgt vorzugsweise im Wesentlichen erst auf der Trägerschicht/dem Substrat beziehungsweise innerhalb der Funktionsschicht. Bei Zuckeralkoholen (Alditolen) handelt es sich um Reduktionsprodukte von Zuckern, bei denen eine Aldehydfunktion zum Alkohol reduziert wurde.The matrix of the functional layer is preferably covalently bonded to the carrier layer or the substrate and is preferably synthesized by means of graft polymerisation, the functional layer being produced on the carrier layer or the substrate. The polymerization of the applied monosaccharides, with reduction and oxidation products of monosaccharides also being regarded as such, in particular sugar alcohols (alditols), preferably takes place essentially only on the carrier layer/the substrate or within the functional layer. Sugar alcohols (alditols) are reduction products of sugars in which an aldehyde function has been reduced to alcohol.

Es ist für die Erfindung unerheblich, in welcher Form die (Pfropf)polymerisation abläuft. Insbesondere kann ausgehend von einer Hauptkette das Wachstum der Seitenketten starten. Dieser Ansatz wird auch als „grafting from“ bezeichnet. Ebenso ist es möglich, dass die Seitenketten bereits mit der Oligo- oder Polymerisation begonnen haben und die bereits wachsenden Seitenketten sich mit der Hauptkette verbinden („grafting onto“). Schließlich können sich auch bereits oligo- oder polymerisierte Haupt- und Seitenketten zusammenfinden („grafting through“).It is irrelevant for the invention in which form the (graft) polymerization takes place. In particular, the growth of the side chains can start from a main chain. This approach is also known as "grafting from". It is also possible that the side chains have already started oligo- or polymerisation and the side chains that are already growing are connecting to the main chain (“grafting onto”). Finally, main and side chains that are already oligo- or polymerized can come together (“grafting through”).

Die Funktionsschicht umfasst bevorzugt im Wesentlichen eine komplexe, stark verzweigte, hydrophile Matrix umfassend eine Vielzahl von Molekülen mit jeweils einer Hauptkette als polymerem Rückgrat und jeweils mehreren Seitenketten. Die Haupt- und/oder Seitenketten können mit weiteren Haupt- und/oder Seitenketten Bindungen eingehen. Weitere matrixbildende Mono-, Oligo- und Polymere können in diese Haupt- und Seitenketten eingebunden sein, ohne selbst kovalent an die Trägerschicht gebunden zu sein.The functional layer preferably essentially comprises a complex, highly branched, hydrophilic matrix comprising a multiplicity of molecules each having a main chain as the polymeric backbone and in each case a plurality of side chains. The main and/or side chains can form bonds with other main and/or side chains. Further matrix-forming mono-, oligo- and polymers can be bound into these main and side chains without themselves being covalently bonded to the carrier layer.

Die Hauptkette kann zumindest teilweise polymerisierte Vinyl-, Allyl-, Acryl- oder Methacrylverbindungen oder deren Derivate und/oder deren Isomere oder auch Kombinationen davon umfassen.The main chain can comprise at least partially polymerized vinyl, allyl, acrylic or methacrylic compounds or their derivatives and/or their isomers or also combinations thereof.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst mindestens ein Substrat mit einer Beschichtung, wobei die Beschichtung bevorzugt eine auf dem Substrat befindliche Trägerschicht und eine auf der Trägerschicht befindliche Funktionsschicht umfasst. Die Trägerschicht umfasst im Wesentlichen die Haftvermittler, die zumeist kovalent an das Substrat gebunden sind. Daneben sind auch nicht kovalent bindende Haftvermittler bekannt, beispielsweise solche, die über eine Komplexbindung an das Substrat binden. Bevorzugte Haftvermittler sind Siliciumverbindungen und polyolefinische Haftvermittler. Die Funktionsschicht umfasst gemäß einer bevorzugten Ausführungsform mindestens einen funktionalisierten Zuckeralkohol, über den die Funktionsschicht kovalent an die Trägerschicht gebunden ist.The device according to the invention comprises at least one substrate with a coating, the coating preferably comprising a carrier layer located on the substrate and a functional layer located on the carrier layer. The carrier layer essentially comprises the adhesion promoters, which are mostly covalently bonded to the substrate. In addition, non-covalently binding adhesion promoters are also known, for example those which bind to the substrate via a complex bond. Preferred adhesion promoters are silicon compounds and polyolefinic adhesion promoters. According to a preferred embodiment, the functional layer comprises at least one functionalized sugar alcohol, via which the functional layer is covalently bonded to the carrier layer.

Ein bevorzugter Zuckeralkohol der Funktionsschicht entspricht in seiner nicht funktionalisierten Form einem Zuckeralkohol mit der Summenformel C₆H₁₄O₆, beispielsweise Sorbitol (Sorbit), und/oder dessen Derivate, beispielsweise Sorbitan. Andere Zuckeralkohole können sein Mannit (Mannitol), Lactit, Xylit (Xylitol), Threit, Erythrit oder Arabit. Die Struktur von Sorbitol wird nachfolgend wiedergegeben:

„In seiner nicht funktionalisierten Form“ bedeutet, dass die angegebene Summenformel die Summenformel des nicht funktionalisierten Zuckeralkohols darstellt, jedoch gegebenenfalls auch dessen Derivate und/oder dessen Isomere umfassen soll. Unter Funktionalisierung wird dabei die Einführung einer Funktion in die Verbindung verstanden, die eine Verknüpfung mit dem Substrat, der Trägerschicht und/oder bereits zuvor mit der Trägerschicht oder dem Substrat verbundenen Verbindungen erlaubt.In its non-functionalized form, a preferred sugar alcohol of the functional layer corresponds to a sugar alcohol with the molecular formula C ₆ H ₁₄ O ₆ , for example sorbitol (sorbitol) and/or its derivatives, for example sorbitan. Other sugar alcohols may be mannitol (mannitol), lactitol, xylitol (xylitol), threitol, erythritol, or arabitol. The structure of sorbitol is given below:

"In its non-functionalized form" means that the stated molecular formula represents the molecular formula of the non-functionalized sugar alcohol, but should also include its derivatives and/or its isomers. Functionalization is understood to mean the introduction of a function into the compound which allows linking to the substrate, the carrier layer and/or compounds already bonded to the carrier layer or the substrate beforehand.

Die erfindungsgemäße Funktionsschicht kann funktionalisierte Varianten des Zuckeralkohols mit der Summenformel C₆H₁₄O₆ und/oder dessen Derivate und/oder dessen Isomere umfasst. Insbesondere kann die Funktionsschicht eine komplexe Matrix umfassen, die durch die Polymerisation der aufgebrachten, funktionalisierten Zuckeralkohole entstehen kann.The functional layer according to the invention can include functionalized variants of the sugar alcohol with the molecular formula C ₆ H ₁₄ O ₆ and/or its derivatives and/or its isomers. In particular, the functional layer can comprise a complex matrix, which can result from the polymerization of the applied, functionalized sugar alcohols.

Als Derivate sind im Sinne der Erfindung neben der allgemein in der Chemie üblichen Definition des Begriffs als „abgeleiteter Stoff ähnlicher Struktur“ alle von dem Stoff durch Dehydratisierung ableitbaren cyclischen und heterocyclischen Verbindungen zu verstehen. Ein Beispiel hierfür ist das Sorbitan bzw. Sorbitananhydrid, das durch Abspaltung eines Wassermoleküls vom Sorbitol entsteht. Es stellt somit das Anhydrid von Sorbitol dar. Ein weiteres Beispiel ist das durch Abspaltung eines zusätzlichen Wassermoleküls erhältliche Isosorbid.For the purposes of the invention, derivatives are to be understood as meaning all cyclic and heterocyclic compounds which can be derived from the substance by dehydration, in addition to the definition of the term “derived substance of similar structure” which is generally customary in chemistry. An example of this is sorbitan or sorbitan anhydride, which is formed by splitting off a water molecule from sorbitol. It thus represents the anhydride of sorbitol. Another example is isosorbide, which can be obtained by splitting off an additional water molecule.

Bevorzugt ist der Zuckeralkohol beziehungsweise sind die Zuckeralkohole über mindestens eine reaktive Gruppe funktionalisiert, wobei die reaktive Gruppe vorzugsweise eine reaktive Mehrfach-, insbesondere Doppelbindung umfasst und wobei diese reaktive Doppelbindung vorzugsweise eine Acryl-Gruppe ist. Andere für die Polymerisierung geeignete Funktionsgruppen, die nicht unbedingt eine reaktive Doppelbindung aufweisen müssen, sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise Methacrylgruppen, Vinylgruppen oder auch Allylgruppen.The sugar alcohol or the sugar alcohols are/are preferably functionalized via at least one reactive group, with the reactive group preferably comprising a reactive multiple bond, in particular a double bond, and with this reactive double bond preferably being an acrylic group. Other functional groups which are suitable for the polymerization and which do not necessarily have to have a reactive double bond are known to the person skilled in the art and include, for example, methacrylic groups, vinyl groups or else allyl groups.

Bevorzugt sind die Zuckeralkohole der Funktionsschicht zumindest teilweise untereinander polymerisiert.The sugar alcohols of the functional layer are preferably at least partially polymerized with one another.

Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung mindestens ein Substrat mit einer Beschichtung, wobei die Beschichtung eine Funktionsschicht umfasst. Die Funktionsschicht umfasst mindestens ein funktionalisiertes Monosaccharid, wobei die Monosaccharide kovalent an die Trägerschicht bindbar sind und erst bei der Bindung an die Trägerschicht oligo- oder polymerisieren. Es hat sich herausgestellt, dass auf diese Weise eine Funktionsschicht geschaffen wird, die in besonderem Maße der natürlichen Glykokalyx ähnelt. Der Aufbau der erfindungsgemäßen Beschichtung, bei der die Oligo- bzw. Polymerisation der Saccharide erst bei der Bindung an das Substrat stattfindet, unterscheidet sich signifikant von einer Beschichtung, bei der fertige Polymere auf eine Oberfläche aufgebracht werden. Insbesondere unterscheidet sich die geschaffene Beschichtung auch dadurch von Beschichtungen aus dem Stand der Technik, dass sie eine besonders geringe Schichtdicke aufweist, die in der Regel ≤ 100 nm beträgt. Zumeist liegt die Dicke der Beschichtung zwischen 10 und 100 nm. Dies ist auch mit dem Vorteil verbunden, dass die mechanischen Eigenschaften der beschichteten medizinischen Vorrichtungen allenfalls marginal beeinflusst werden, d. h. die Elastizität, die Fähigkeit zur Expansion nach Freisetzung, zur Ausübung einer Radialkraft auf das Blutgefäß etc. bleiben erhalten.The device preferably comprises at least one substrate with a coating, the coating comprising a functional layer. The functional layer comprises at least one functionalized monosaccharide, wherein the monosaccharides can be bonded covalently to the carrier layer and only oligomerize or polymerize when they are bonded to the carrier layer. It has been found that in this way a functional layer is created that is particularly similar to the natural glycocalyx. The structure of the coating according to the invention, in which the oligo- or polymerisation of the saccharides only takes place when they are bound to the substrate, differs significantly from a coating in which finished polymers are applied to a surface. In particular, the coating created also differs from coatings from the prior art in that it has a particularly small layer thickness, which is generally ≦100 nm. The thickness of the coating is usually between 10 and 100 nm. This also has the advantage that the mechanical properties of the coated medical devices are only marginally affected, i. H. the elasticity, the ability to expand after release, to exert a radial force on the blood vessel, etc. are retained.

Vorzugsweise umfasst die Beschichtung eine auf dem Substrat befindliche Trägerschicht, wobei die Funktionsschicht wiederum an die Trägerschicht gebunden ist. Bei den ausgebildeten Bindungen kann es sich insbesondere um kovalente, ggf. aber auch um andere Bindungen wie Komplexbindungen handeln. Die Trägerschicht umfasst im Wesentlichen die Haftvermittler, die an das Substrat gebunden sind. Bevorzugte Haftvermittler sind Siliciumverbindungen und polyolefinische Haftvermittler.The coating preferably comprises a carrier layer located on the substrate, with the functional layer in turn being bonded to the carrier layer. The bonds formed can in particular be covalent bonds, but possibly also other bonds such as complex bonds. The backing layer essentially comprises the adhesion promoters, which are bonded to the substrate. Preferred adhesion promoters are silicon compounds and polyolefinic adhesion promoters.

Bevorzugt umfasst das Monosaccharid der Funktionsschicht mindestens einen Zuckeralkohol und/oder dessen Derivate und/oder dessen Isomere.The monosaccharide of the functional layer preferably comprises at least one sugar alcohol and/or its derivatives and/or its isomers.

Die Lösung, aus der die Funktionsschicht der erfindungsgemäßen Beschichtung aufgebaut wird, kann demnach einzelne oder mehrere der nachfolgenden Stoffe umfassen:

(1) Sorbitol-Acrylate (mit einer oder mehreren Acrylatgruppe/n), wobei sich die Acrylatgruppe/n an verschiedenen Positionen befinden können.
(2) Sorbitol-Acrylate (mit einer oder mehreren Acrylatgruppe/n), wobei die Sorbitol-Acrylate teilweise oxidiert sein können und eine Aldehyd-, Keto- und/oder eine Carboxygruppe umfassen können.
(3) Sorbitol-Acrylate (mit einer oder mehreren Acrylatgruppe/n), wobei diese weitere reaktive Gruppen umfassen können, beispielsweise Carboxygruppen.
(4) Anhydride, beispielsweise Sorbitan-(Mono)-Acrylat mit einer polymerisierbaren Gruppe.
(5) Sorbitol mit einer nicht polymerisierbaren Gruppe, beispielsweise einer Carboxygruppe.
(6) Komplexe Sorbitol Verbindungen, die zwar nicht polymerisierbar sind, jedoch in die Polymermatrix der Funktionsschicht eingebaut werden können.

The solution from which the functional layer of the coating according to the invention is built up can therefore include one or more of the following substances:

(1) Sorbitol acrylates (with one or more acrylate group/s), where the acrylate group/s can be in different positions.
(2) Sorbitol acrylates (having one or more acrylate group(s)), where the sorbitol acrylates may be partially oxidized and may include an aldehyde, keto and/or a carboxy group.
(3) Sorbitol acrylates (with one or more acrylate group(s), which can include other reactive groups, for example carboxy groups).
(4) Anhydrides, e.g. sorbitan (mono)acrylate having a polymerizable group.
(5) Sorbitol having a non-polymerizable group such as a carboxy group.
(6) Complex sorbitol compounds which, although not polymerizable, can be built into the polymer matrix of the functional layer.

Die Struktur der Funktionsschicht kann über die konkrete Zusammensetzung der Stoffe variiert werden. So ist es beispielsweise möglich, engmaschigere Funktionsschichten durch einen erhöhten Anteil an Vernetzern zu erzeugen oder eher gering vernetzte Funktionsschichten mit längeren linearen Bereichen durch einen geringeren Anteil an Vernetzern.The structure of the functional layer can be varied via the specific composition of the materials. It is thus possible, for example, to produce more closely meshed functional layers through an increased proportion of crosslinkers, or functional layers with relatively little crosslinking with longer linear areas through a lower proportion of crosslinkers.

Vorteilhaft an der erfindungsgemäßen Beschichtung ist auch, dass die Beschichtung über den Zwischenschritt der Haftvermittlung nur solche Oberflächen und Strukturen der Vorrichtungen überzieht, die für die entsprechenden Haftvermittler aktivierbar sind und insbesondere auch aktiviert wurden. So ist es beim Aufbringen der Funktionsschichtlösung möglich, die komplette Vorrichtung in die Funktionsschichtlösung einzubringen, ohne dass Bereiche zusätzlich geschützt werden müssten, die nicht beschichtet werden sollen.Another advantage of the coating according to the invention is that, via the intermediate step of promoting adhesion, the coating covers only those surfaces and structures of the devices which can be activated for the corresponding adhesion promoters and, in particular, have also been activated. Thus, when applying the functional layer solution, it is possible to introduce the complete device into the functional layer solution without areas that are not intended to be coated having to be additionally protected.

Eine solche selektive Beschichtung bzw. ein in dieser Weise selektives Beschichtungsverfahren hat den zuvor beschriebenen Vorteil bei einer Vielzahl von Vorrichtungen, zumindest bei solchen, die verschiedene Materialien umfassen, eine Beschichtung jedoch nur auf bestimmten dieser Materialien erfolgen soll.Such a selective coating or a coating method that is selective in this way has the advantage described above in a large number of devices, at least in those that comprise different materials, but a coating is only intended to take place on certain of these materials.

Die erfindungsgemäße Beschichtung lässt beim Beschichtungsprozess Möglichkeiten dafür, nur die Teile der Vorrichtung zu aktivieren, die später auch die Funktionsschicht tragen sollen. Auch ist es denkbar, dass die Vorrichtung bereits so konzipiert ist, dass für die zu beschichtenden Teile solche Stoffe gewählt werden, die aktivierbar für eine Haftvermittlung sind.During the coating process, the coating according to the invention leaves possibilities for activating only those parts of the device which are later also intended to carry the functional layer. It is also conceivable that the device is already designed in such a way that substances that can be activated for adhesion promotion are selected for the parts to be coated.

Vorrichtungen mit einer erfindungsgemäßen Beschichtung sind insbesondere für den endovaskulären, den neurovaskulären Einsatz und den kardiovaskulären Einsatz einsetzbar, jedoch kann die erfindungsgemäße Beschichtung für eine Vorrichtung grundsätzlich immer dann sinnvoll sein, wenn die entsprechende Vorrichtung mit Blut in Kontakt kommt.Devices with a coating according to the invention can be used in particular for endovascular, neurovascular and cardiovascular use, but the coating according to the invention can always be useful for a device if the corresponding device comes into contact with blood.

Sämtliche Ausführungen, die bezüglich der Vorrichtungen gemacht wurden, gelten in gleicher Weise auch für die entsprechenden Verfahren und umgekehrt.All statements made with regard to the devices also apply in the same way to the corresponding methods and vice versa.

VersucheTry

Es wurden in vitro Versuchsreihen mit der erfindungsgemäßen Beschichtung durchgeführt, um die Effektivität der erfindungsgemäßen Beschichtung zu testen. Hierzu wurden je Versuchsreihe ein unbeschichtetes Nitinol-Plättchen und ein erfindungsgemäß silanisiertes und anschließend mit polymerisiertem Sorbitolacrylat beschichtetes Nitinol-Plättchen für 10 Minuten mit heparinisiertem Vollblut inkubiert. Die Adhäsion von Thrombozyten wurde anschließend mittels Fluoreszenzmikroskopie über fluoreszenzmarkierte CD61 Antikörper bestimmt.In vitro test series were carried out with the coating according to the invention in order to test the effectiveness of the coating according to the invention. For this purpose, an uncoated nitinol platelet and a nitinol platelet silanized according to the invention and then coated with polymerized sorbitol acrylate were incubated for 10 minutes with heparinized whole blood for each test series. The adhesion of thrombocytes was then determined by means of fluorescence microscopy using fluorescence-labeled CD61 antibodies.

Es zeigte sich eine deutlich geringere Adhäsion von Thrombozyten an den erfindungsgemäß beschichteten Nitinol-Plättchen gegenüber den unbeschichteten Nitinol-Plättchen.

1 zeigt ein unbeschichtetes Nitinolplättchen nach 10 Minuten Inkubationszeit mit heparinisiertem Vollblut bei 10x Vergrößerung unter dem Fluoreszenzmikroskop. Es ist deutlich die Adhäsion einer Vielzahl von CD61 positiven Thrombozyten zu erkennen.
2 zeigt ein beschichtetes Nitinolplättchen nach 10 Minuten Inkubationszeit mit heparinisiertem Vollblut bei 10x Vergrößerung unter dem Fluoreszenzmikroskop. Es sind nur wenige angeheftete CD61 positive Thrombozyten zu erkennen.

Significantly less adhesion of thrombocytes to the nitinol platelets coated according to the invention was found compared to the uncoated nitinol platelets.

1 shows an uncoated nitinol platelet after 10 minutes of incubation with heparinized whole blood at 10x magnification under the fluorescence microscope. The adhesion of a large number of CD61-positive platelets can be clearly seen.
2 shows a coated nitinol disc after 10 minutes incubation time with heparinized whole blood at 10x magnification under the fluorescence microscope. Only a few attached CD61 positive platelets can be seen.

In 3 ist die erfindungsgemäße Vorrichtung 1 in der Seitenansicht beispielhaft dargestellt. Die Vorrichtung weist eine Stentstruktur 2 und eine Einführhilfe 3 in Form eines Einführdrahtes auf. Die Stentstruktur 2 ist in diesem Beispiel lasergeschnitten und setzt sich aus Streben zusammen, die insgesamt eine kontinuierliche Wabenstruktur ergeben. Die Einführhilfe 3 ist exzentrisch, d. h. im Randbereich mit der Stentstruktur 2 an deren proximalem Ende über eine Ablösestelle 4 verbunden. Durch Anlegen einer elektrischen Spannung an die Ablösestelle 4 kann die Stentstruktur 2 von der Einführhilfe 3 abgelöst und dauerhaft im Blutgefäß implantiert werden.In 3 the device 1 according to the invention is shown as an example in a side view. The device has a stent structure 2 and an insertion aid 3 in the form of an insertion wire. In this example, the stent structure 2 is laser-cut and is composed of struts, which together result in a continuous honeycomb structure. The insertion aid 3 is connected eccentrically, ie in the edge area, to the stent structure 2 at its proximal end via a detachment point 4 . By applying an electrical voltage to the detachment point 4, the stent structure 2 can be detached from the insertion aid 3 and permanently implanted in the blood vessel.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDED IN DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturPatent Literature Cited

WO 2008/107172 A1 [0003]
WO 2017/207689 A1 [0007]
WO 2011/147567 A1 [0039]
WO 2013/024125 A1 [0039]
WO 2018/046592 A1 [0058]
WO 2014/029835 A1 [0068]

Claims

Device with a stent structure (2) which is intended for introduction into blood vessels of the human or animal body, the stent structure (2) having an expanded state in which it bears against the inner wall of the blood vessel and a reduced-diameter state in which it can be moved through the blood vessel within a microcatheter, the stent structure (2), preferably at its proximal end, being connected to an insertion aid (3), the device being usable for treating a vasospasm, characterized in that the stent structure (2) is designed to be detachable from the insertion aid (3), at least parts of the stent structure (2) have a coating and the coating comprises a functional layer, the functional layer comprising at least one sugar alcohol and/or being formed by oligomerization or polymerization of monosaccharides functionalized with polymerizable groups is.

device after claim 1 , characterized in that the stent structure (2) is composed of struts connected to one another or of wires forming a mesh structure.

device after claim 1 or 2 , characterized in that the stent structure (2) is self-expanding and, after being released from the microcatheter, automatically transitions into the expanded state.

device after claim 2 or 3 , characterized in that the struts or wires have a height and width of 30 to 300 µm in the case of a substantially rectangular cross section and a diameter of 30 to 300 µm in the case of a round cross section.

Device according to one of claims 2 until 4 , characterized in that the stent structure (2) has no struts or wires in the center at the proximal and/or at the distal end.

Device according to one of Claims 1 until 5 , characterized in that the force exerted radially outwards by the expanded stent structure (2) is 2 to 30 N/m, preferably 5 to 10 N/m, based on a diameter of the stent structure (2) of 2.00 mm.

Device according to one of Claims 1 until 6 , characterized in that the stent structure (2) has a proximal, a middle and a distal section, the proximal section comprising the proximal end at which the stent structure (2) is connected to the insertion aid (3) and the expanded Stent structure (2) exerts substantially a constant radial force over the entire length outside the proximal end.

device after claim 7 , characterized in that the struts or wires have a larger cross-section in the proximal and distal sections than in the central section.

device after claim 7 or 8th , characterized in that the density of the struts or wires is higher in the proximal and distal sections than in the middle section.

Device according to one of Claims 1 until 9 , characterized in that the monosaccharide of the functional layer is functionalized in a form not bound to the device via at least one reactive multiple bond, in particular a double bond.

device after claim 10 , characterized in that the reactive double bond is part of a (meth)acrylic group.

Device according to one of Claims 1 until 11 , characterized in that the stent structure (2) has a gold coating under the functional layer.

Device according to one of Claims 1 until 12 , characterized in that the coating comprises a carrier layer on the stent structure (2) with an adhesion promoter and the functional layer is bonded to the carrier layer.

device after Claim 13 , characterized in that the adhesion promoter is a silicon compound, in particular a silane compound, or a polyolefin.

A method for treating a vasospasm, wherein the stent structure (2) of a device (1) according to any one of Claims 1 until 14 brought to the position of the vasospasm with the insertion aid (3) and expanded, and the stent structure (2) is detached.