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Die vorliegende Erfindung betrifft Kollagenhydrolysat zur Verwendung als Wirkstoff bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Parodontitis oder Gingivitis.
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Die Parodontitis ist eine Entzündung des sogenannten Zahnhalteapparates, d.h. von dieser Erkrankung ist das gesamte Gewebe betroffen, das den Zahn im Kieferknochen hält. Umgangsprachlich, jedoch medizinisch nicht korrekt, wird diese Erkrankung häufig auch als Parodontose bezeichnet.
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Demgegenüber ist die Gingivitis lediglich eine Entzündung des Zahnfleisches (Gingiva) bzw. des Zahnfleischrandes. Häufig ist die Gingivitis jedoch eine Vorstufe der Parodontitis und kann, insbesondere wenn sie nicht behandelt wird, in eine solche übergehen. Daher ist im Rahmen der vorliegenden Beschreibung, wenn von einer Behandlung oder Vorbeugung von Parodontitis die Rede ist, davon stets auch eine Behandlung oder Vorbeugung von Gingivitis mit umfasst, sofern sich aus dem jeweiligen Kontext nichts Gegenteiliges ergibt.
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In Industrieländern zählen Parodontitis und Gingivitis zu den häufigsten Erkrankungen. In Deutschland sind etwa 23 Millionen Menschen hiervon betroffen.
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Die Parodontitis kann akut auftreten, sehr häufig nimmt sie jedoch einen chronischen Verlauf. Da sie im Anfangsstadium meistens schmerzfrei ist, wird sie oft zu spät erkannt, häufig bei Patienten im Alter von 40 bis 50 Jahren. Typische Symptome sind Rötungen, Schwellungen, Zahnfleischbluten und Rückgang des Zahnfleisches. Letzteres führt zu einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit der freiliegenden Zahnhälse. In einem weiter fortgeschrittenen Stadium kann die Parodontitis zur Lockerung der Zähne und letztlich zum Zahnausfall führen.
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Zusätzlich zu den negativen und teils gravierenden Auswirkungen auf den Zahnhalteapparat bzw. die Zähne kann die Parodontitis aber auch systemische Auswirkungen haben. Zum einen erleichtert der entzündete Zahnhalteapparat das Eindringen von Krankheitserregern in die Blutbahn, und zum anderen werden von dem betroffenen Gewebe entzündungsfördernde Botenstoffe ausgeschüttet. Dadurch führt eine chronische Parodontitis zu einem teilweise deutlich erhöhten Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen, Atemwegserkrankungen, Herzinfarkte und Schlaganfälle.
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Eine ursächliche Behandlung der Parodontitis ist bislang noch nicht bekannt. Der Krankheitsverlauf lässt sich jedoch eindämmen, insbesondere durch eine regelmäßige mechanische Entfernung von supra- und subgingivalen Zahnbelägen, wobei im fortgeschrittenen Stadium auch eine chirurgische Öffnung des Zahnfleisches erforderlich sein kann. In einigen Fällen ist zusätzlich die Gabe von Antibiotika sinnvoll. Insgesamt ist diese Behandlung der Parodontitis langwierig und aufwendig.
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Vor diesem Hintergrund liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, einen Wirkstoff für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Parodontitis oder Gingivitis vorzuschlagen.
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Zur Lösung dieser Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Kollagenhydrolysat als entsprechender Wirkstoff vorgeschlagen. Anhand einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie, deren Ergebnisse weiter unten im Einzelnen dargestellt werden, konnte die Wirksamkeit von Kollagenhydrolysat bei der Behandlung von Parodontitis eindeutig belegt werden.
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Für Kollagenhydrolysat sind bereits seit längerer Zeit physiologische Wirkungen bekannt, insbesondere im Zusammenhang mit Osteoporose oder Gelenkbeschwerden. Auch positive Wirkungen von Kollagenhydrolysat auf die Gesundheit der Haut wurde bereits beschrieben, z.B. in der internationalen Patentanmeldung
WO 2012/065782 A2 . Dennoch ist die hohe Wirksamkeit von Kollagenhydrolysat bei der Behandlung von Parodontitis überraschend.
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Kollagenhydrolysat ist als ein Abbauprodukt von tierischen Ausgangsmaterialien, die auch als Lebensmittel verwendet werden, ein gesundheitlich völlig unbedenkliches Produkt, von dem keine schädlichen Nebenwirkungen bekannt sind. Es bedarf keiner rechtlichen Zulassung als Arzneimittel, sondern kann insbesondere in Form eines Nahrungsergänzungsmittels in Verkehr gebracht und verwendet werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist sowohl eine Verwendung von Kollagenhydrolysat als Nahrungsergänzungsmittel, als rezeptfreies Arzneimittel (OTC) oder als verschreibungspflichtiges Arzneimittel (insbesondere in Kombination mit anderen Wirkstoffen) umfasst. Unabhängig von dieser Klassifizierung stellt das Kollagenhydrolysat einen therapeutischen Wirkstoff dar.
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Das Kollagenhydrolysat wird günstigerweise oral verabreicht. Es ist bekannt, dass die Peptide des Kollagenhydrolysats selbst bei relativ hohen Molekulargewichten von bis zu 10.000 Da im Darm mindestens zu einem gewissen Anteil resorbiert werden.
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Die konkrete Darreichungsform des Kollagenhydrolysats kann die eines Pulvers, einer Lösung, einer Tablette oder einer Kapsel sein.
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Die Tagesdosis des verabreichten Kollagenhydrolysats, insbesondere bei oraler Verabreichung, beträgt günstigerweise von ca. 1 bis ca. 20 g, bevorzugt von ca. 2 bis ca. 15 g, weiter bevorzugt von ca. 3 bis ca. 10 g. Eine Wirksamkeit konnte in der klinischen Studie mit einer Tagesdosis von 5 g Kollagenhydrolysat gezeigt werden.
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Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Behandlung von Parodontitis oder Gingivitis, d.h. die Verabreichung des Kollagenhydrolysats an einen Patienten mit einer entsprechenden Erkrankung, insbesondere mit einer chronischen Parodontitis. Dabei erfolgt die Verabreichung, insbesondere bei einer fortgeschrittenen Erkrankung, günstigerweise in Kombination mit einer weiteren Therapie der Parodontitis. Diese weitere Therapie umfasst insbesondere die mechanische Entfernung von supra- und subgingivalen Zahnbelägen (Biofilm und Zahnstein). Auch wenn die erfindungsgemäße Verabreichung von Kollagenhydrolysat die Belagsentfernung nicht ersetzt, kann sie den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen und die Symptome und Beschwerden der Parodontitis deutlich mindern. Unter Umständen kann ein schwerer Verlauf der Erkrankung, der schließlich auch chirurgische Maßnahmen notwendig macht, durch die Verabreichung von Kollagenhydrolysat verhindert werden.
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Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Vorbeugung von Parodontitis oder Gingivitis. In diesem Zusammenhang ist insbesondere die Verabreichung von Kollagenhydrolysat an einen Patienten vorteilhaft, bei dem ein oder mehrere Risikofaktoren für diese Erkrankungen vorliegen. Zu den Risikofaktoren für eine Parodontitis zählen insbesondere ein geschwächtes Immunsystem, Tabakrauch, hormonelle Veränderungen (z.B. Menopause) und bestimmte genetische Erkrankungen (z.B. Down-Syndrom). Eine bestehende Gingivitis kann generell als Risikofaktor für eine Parodontitis angesehen werden, so dass eine Behandlung von Gingivitis durch Verabreichung von Kollagenhydrolysat gleichzeitig eine Vorbeugung von Parodontitis darstellt.
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Das Kollagenhydrolysat als erfindungsgemäßer Wirkstoff weist typischerweise ein mittleres Molekulargewicht von 500 bis 15.000 Da auf, bevorzugt von 1.000 bis 8.000 Da, weiter bevorzugt von 1.500 bis 5.000 Da, am meisten bevorzugt von 1.800 bis 2.200 Da. Mit diesen Angaben ist stets das gewichtsmittlere Molekulargewicht gemeint, welches insbesondere durch Gelpermeationschromatographie bestimmt werden kann.
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Das Kollagenhydrolysat ist vorzugsweise durch enzymatische Hydrolyse eines kollagenhaltigen Ausgansmaterials hergestellt. Für diese Hydrolyse werden insbesondere Endopeptidasen oder Exopeptidasen mikrobiellen oder pflanzlichen Ursprungs eingesetzt. Durch geeignete Auswahl der Peptidasen und der Hydrolysebedingungen können Kollagenhydrolysate in dem jeweils gewünschten Molekulargewichtsbereich hergestellt werden.
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Das kollagenhaltige Ausgangsmaterial ist in der Regel ausgewählt aus Haut oder Knochen von Wirbeltieren, bevorzugt von Säugetieren oder Vögeln, und insbesondere aus der Haut von Rindern oder Schweinen (Rinderspalt bzw. Schweineschwarte). Alternativ kann das kollagenhaltige Ausgangsmaterial ausgewählt sein aus Haut, Knochen und/oder Schuppen von Fischen, insbesondere Kalt- oder Warmwasserfischen.
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Das Kollagenhydrolysat kann entweder in einem einstufigen Verfahren aus diesen Ausgangsmaterialien hergestellt sein oder über die Zwischenstufe Gelatine, wobei in diesem Fall sowohl Gelatine vom Typ A als auch vom Typ B verwendet werden kann.
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Vorzugsweise ist das Kollagenhydrolysat durch die nacheinander folgende Einwirkung von mindestens zwei Endoproteasen mit einer unterschiedlichen Spezifität, insbesondere von mindestens zwei verschiedenen Metalloproteasen und/oder Serinproteasen, hergestellt, d.h. von Proteasen, die die Aminosäuresequenz der Kollagenmoleküle jeweils vor bzw. hinter bestimmten Aminosäuren spalten. Günstigerweise handelt es sich bei den Metalloproteasen und/oder Serinproteasen um Enzyme aus den Mikroorganismen Bacillus subtilis, Bacillus licheniformis, Bacillus amyloliquefaciens, Aspergillus oryzae und Aspergillus melleus.
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Durch die Auswahl geeigneter Endoproteasen kann nicht nur eine bestimmte Molekulargewichtsverteilung des Kollagenhydrolysats erhalten werden, sondern es wird auch die Art der Aminosäuren an den Termini der in dem Hydrolysat enthaltenen Peptide beeinflusst. In dieser Hinsicht ist es z.B. bevorzugt, wenn mindestens 50% der N-terminalen Aminosäuren des Kollagenhydrolysats hydrophobe Aminosäuren sind, insbesondere Alanin, Leucin und Isoleucin.
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Alternativ zur enzymatischen Hydrolyse kann das Kollagenhydrolysat im Rahmen der Erfindung durch rekombinante Genexpression hergestellt sein. Durch den Einsatz von natürlichen Kollagensequenzen, insbesondere aus Rindern oder Schweinen, und deren Expression in gentechnisch modifizierten Zellen (z.B. Hefen, Bakterien oder Pflanzenzellen, insbesondere Tabak) können Produkte hergestellt werden, die mit den Hydrolyseprodukten der entsprechenden kollagenhaltigen Rohstoffe im Wesentlichen identisch sind. Dabei ist es möglich, eine engere bzw. exakt vorgegebene Molekulargewichtsverteilung zu erhalten.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Parodontitis oder Gingivitis, umfassend die Verabreichung von Kollagenhydrolysat an einen Patienten. Vorteile und bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens wurden bereits im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Kollagenhydrolysat beschrieben.
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Die Wirksamkeit von Kollagenhydrolysat bei der Behandlung von Parodontitis wird anhand der nachfolgend beschriebenen klinischen Studie näher erläutert.
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Studiendesign
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Die doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie wurde an der Abteilung für Parodontologie des Universitätsklinikums Würzburg durchgeführt mit 43 Patienten, die sich dort wegen einer bestehenden Parodontitis in einer regelmäßigen Behandlung befanden (Entfernung von subgingivalen Zahnbelägen zwei- bis viermal pro Jahr). Alle Studienteilnehmer hatten mindestens drei Zähne mit einem Gingival-Index von 1 oder 2 (siehe unten) und einer Sondierungstiefe der Zahnfleischtaschen von mindestens 3 mm. Die Teilnehmer waren in einem Alter zwischen 35 und 70 Jahren und hatten einen BMI zwischen 24 und 30.
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Die Teilnehmer wurden zufällig eingeteilt in eine Behandlungsgruppe mit 23 Patienten und eine Placebogruppe mit 20 Patienten, wobei weder die Teilnehmer noch das behandelnde Personal über die Einteilung der einzelnen Teilnehmer informiert waren.
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Die Teilnehmer der Behandlungsgruppe erhielten während des gesamten Studienzeitraums von 90 ± 14 Tagen eine tägliche Dosis von 5 g Kollagenhydrolysat. Es wurde ein durch enzymatische Hydrolyse von Rinderkollagen hergestelltes Kollagenhydrolysat mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 2.000 Da eingesetzt, welches von der Anmelderin GELITA AG unter der Bezeichnung VERISOL B vertrieben wird. Die Herstellung von VERISOL B entspricht im Wesentlichen dem in der
WO 2012/065782 A2 beschriebenen Herstellungsverfahren .
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Die Teilnehmer der Placebogruppe erhielten statt des Kollagenhydrolysats eine entsprechende tägliche Dosis eines Placebos, welches von dem Kollagenhydrolysat hinsichtlich Verpackung, Textur und Geschmack nicht zu unterscheiden war.
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Zu Beginn der Studie (V1 am Tag 0) wurden alle Studienteilnehmer eingehend untersucht und es wurden eine Reihe von Parametern und Indizes ermittelt, die den Status der Parodontitis kennzeichnen. Anschließend erhielten die Patienten eine professionelle Zahnreinigung mit mechanischer Entfernung von supra- und subgingivalen Zahnbelägen.
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Dieselben Parameter und Indizes wurden erneut bei einer zweiten Untersuchung (V2 nach 60 ± 14 Tagen) und bei einer dritten Untersuchung am Ende des Studienzeitraums (V3 nach 90 ± 14 Tagen) ermittelt. Dabei konnten nicht alle Untersuchungen bei allen ursprünglich 43 Studienteilnehmern durchgeführt werden; die Anzahl der untersuchten Teilnehmer der beiden Gruppen ist in der nachfolgenden Auswertung jeweils angegeben.
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Ein Vergleich der Veränderungen der ermittelten Parameter und Indizes zwischen der Behandlungsgruppe und der Placebogruppe erlaubt einen Rückschluss auf die Wirksamkeit des Kollagenhydrolysats bei der Behandlung von Parodontitis.
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Sondierunasblutung
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Bei der Sondierungsblutung (BoP, Bleeding on Probing) wird eine Parodontalsonde in die Zahnfleischtaschen eingeführt. Eine hierbei auftretende Blutung ist ein sicheres Anzeichen für eine akute Entzündung.
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Die Sondierungsblutung wurde bei den Untersuchungen V1, V2 und V3 jeweils mit einer Parodontalsonde PCP-11 durchgeführt, als Ergebnis wurde dabei für jeden Patienten der Prozentsatz aller Zahnfleischtaschen, bei denen eine Blutung auftrat, als BoP [%] erfasst. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Sondierungsblutung (BoP)
| Untersuchung | Gruppe | Anzahl | BoP [%] | p-Wert (Mann-Whitney-U-Test) |
| Mittelwert | SD |
| V1 | alle Teilnehmer | 41 | 13,1 | 11,0 | 0,465 |
| Behandlungsgruppe | 21 | 12,3 | 11,9 |
| Placebogruppe | 20 | 14,0 | 10,2 |
| V2 | alle Teilnehmer | 39 | 7,83 | 9,75 | 0,047 |
| Behandlungsgruppe | 20 | 4,93 | 6,95 |
| Placebogruppe | 19 | 10,9 | 11,4 |
| V3 | alle Teilnehmer | 38 | 5,75 | 7,59 | 0,033 |
| Behandlungsgruppe | 20 | 3,52 | 5,77 |
| Placebogruppe | 18 | 8,24 | 8,69 |
Diese Ergebnisse zeigen, dass der Prozentsatz an blutenden Zahnfleischtaschen bei allen Patienten während des Studienzeitraums zurückgegangen ist, bei den Teilnehmern der Behandlungsgruppe jedoch signifikant stärker als bei den Teilnehmern der Placebogruppe.
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Plaque Control Record
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Für die Ermittlung des Plaque Control Record (PCR) nach O'Leary et al. 1972 werden die Zahnbeläge angefärbt und deren Ausmaß entlang des gesamten Zahnfleischrandes (d.h. an allen Seiten des Zahnes) optisch erfasst. Der Parameter ergibt sich aus der Anzahl der Plaque-positiven Flächen im Verhältnis zur Gesamtzahl der beurteilten Flächen in Prozent.
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Die Ergebnisse für den PCR [%] bei den Untersuchungen V1, V2 und V3 sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Plaque Control Record (PCR)
| Untersuchung | Gruppe | Anzahl | PCR [%] | p-Wert (Mann-Whitney-U-Test) |
| Mittelwert | SD |
| V1 | alle Teilnehmer | 43 | 26,0 | 18,4 | 0,408 |
| Behandlungsgruppe | 23 | 24,4 | 19,5 |
| Placebogruppe | 20 | 27,8 | 17,3 |
| V2 | alle Teilnehmer | 39 | 16,7 | 13,3 | 0,054 |
| Behandlungsgruppe | 20 | 12,7 | 11,3 |
| Placebogruppe | 19 | 20,9 | 14,1 |
| V3 | alle Teilnehmer | 38 | 12,0 | 12,9 | 0,098 |
| Behandlungsgruppe | 20 | 7,59 | 8,17 |
| Placebogruppe | 18 | 16,9 | 15,5 |
Die Ergebnisse zeigen, dass der PCR während des Studienzeitraums bei allen Patienten zurückgegangen ist, jedoch bei den Teilnehmern der Behandlungsgruppe signifikant stärker als bei den Teilnehmern der Placebogruppe.
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Ginaival-Index
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Der Gingival-Index (GI) nach Löe 1967 (modifiziert nach Lobene et al. 1986) ergibt sich aus der visuellen Beurteilung des akuten Entzündungszustandes des Zahnfleisches an der bukkalen Seite gemäß folgendem Schema:
- Grad 0:
- keine Entzündung
- Grad 1
- Farbänderung eines Zahnfleischbereiches, jedoch nicht des gesamten Zahnfleischrandes oder der Zahnfleischpapille
- Grad 2:
- Farbänderung, die den gesamten Zahnfleischrand oder die Zahnfleischpapille einschließt
- Grad 3:
- wie bei Grad 2, aber ausgesprochene Rötung
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Für jeden Patienten ergibt sich der Gingival-Index GI als Mittelwert der Indizes aller Zähne. Die Untersuchungsergebnisse für den Gingival-Index sind in der nachfolgenden Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Gingival-Index (GI)
| Untersuchung | Gruppe | Anzahl | GI | p-Wert (Mann-Whitney-U-Test) |
| Mittelwert | SD |
| V1 | alle Teilnehmer | 43 | 0,465 | 0,248 | 0,073 |
| Behandlungsgruppe | 23 | 0,532 | 0,275 |
| Placebogruppe | 20 | 0,387 | 0,190 |
| V2 | alle Teilnehmer | 39 | 0,231 | 0,164 | 0,003 |
| Behandlungsgruppe | 20 | 0,153 | 0,109 |
| Placebogruppe | 19 | 0,313 | 0,175 |
| V3 | alle Teilnehmer | 38 | 0,182 | 0,181 | 0,035 |
| Behandlungsgruppe | 20 | 0,130 | 0,158 |
| Placebogruppe | 18 | 0,240 | 0,191 |
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Die Ergebnisse zeigen, dass sich der Gingival-Index aller Patienten während des Studienzeitraums reduziert hat, d.h. das akute Ausmaß der Zahnfleischentzündung abgenommen hat. Bei den Teilnehmern der Behandlungsgruppe ist diese Abnahme jedoch signifikant stärker als bei den Teilnehmern der Placebogruppe.
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PISA-Score
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Der PISA-Score gibt das Ausmaß der parodontalen Entzündungsfläche (periodontal inflamed surface area) in mm
2 an. Der PISA-Score kann aus den oben beschriebenen Parametern berechnet werden, die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: PISA-Score
| Untersuchung | Gruppe | Anzahl | PISA [mm2] | p-Wert (Mann-Whitney-U-Test) |
| Mittelwert | SD |
| V1 | alle Teilnehmer | 41 | 212,1 | 205,1 | 0,481 |
| Behandlungsgruppe | 21 | 206,0 | 242,4 |
| Placebogruppe | 20 | 218,4 | 163,0 |
| V2 | alle Teilnehmer | 39 | 147,8 | 201,9 | 0,040 |
| Behandlungsgruppe | 20 | 91,6 | 151,9 |
| Placebogruppe | 19 | 206,9 | 233,4 |
| V3 | alle Teilnehmer | 38 | 101,0 | 150,0 | 0,024 |
| Behandlungsgruppe | 20 | 58,7 | 115,4 |
| Placebogruppe | 18 | 148,0 | 172,2 |
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Die Ergebnisse zeigen eine deutliche Reduzierung des PISA-Scores für alle Patienten während des Studienzeitraums, aber auch bei diesem Parameter ist die Änderung bei den Teilnehmern der Behandlungsgruppe signifikant stärker ausgeprägt als bei den Teilnehmern der Placebogruppe.
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Zusammenfassung
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Die klinische Studie zeigt anhand der Parameter Sondierungsblutung, Plaque Control Record, Gingival-Index und PISA-Score, dass durch die Verabreichung von täglich 5 g Kollagenhydrolysat eine signifikant stärkere Verbesserung der Parodontitis erreicht wurde als bei der Placebogruppe. Dieses Ergebnis wurde über einen relativ kurzen Zeitraum von drei Monaten erzielt, wobei beide Gruppen dieselbe konventionelle Behandlung (supra- und subgingivale Entfernung von Zahnbelägen) erhalten haben.
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Die Ergebnisse belegen somit eindeutig die Wirksamkeit von Kollagenhydrolysat als Wirkstoff bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Parodontitis oder Gingivitis.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- WO 2012/065782 A2 [0010, 0028]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Der Gingival-Index (GI) nach Löe 1967 (modifiziert nach Lobene et al. 1986) [0037]