DE102020104239A1

DE102020104239A1 - Analyse durch Interferometrie mit niedriger Kohärenz von pharmazeutischen Zusammensetzungen unter Verwendung von maschinellem Lernen

Info

Publication number: DE102020104239A1
Application number: DE102020104239.6A
Authority: DE
Inventors: Matthias Wolfgang; Michael Weissensteiner; Simon Pöllitsch; Johannes Khinast
Original assignee: Res Center Pharmaceutical Engineering GmbH; RESEARCH CENTER PHARMACEUTICAL ENGINEERING GmbH
Current assignee: Res Center Pharmaceutical Engineering GmbH; RESEARCH CENTER PHARMACEUTICAL ENGINEERING GmbH
Priority date: 2020-02-18
Filing date: 2020-02-18
Publication date: 2021-08-19
Also published as: WO2021164904A1

Abstract

Ein Verfahren des Bestimmens von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer pharmazeutischen Zusammensetzung (100), wobei das Verfahren umfasst: ein Detektieren von Detektionsdaten von der Zusammensetzung (100) durch Interferometrie mit niedriger Kohärenz und ein Bestimmen der Informationen, die indikativ sind für das Materialattribut, auf der Grundlage der Detektionsdaten und unter Verwendung von maschinellem Lernen.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer pharmazeutischen Zusammensetzung, ein computerlesbares Medium und ein Programmelement.
Feste Darreichungsformen, wie etwa Tabletten, Pellets, Kapseln und dergleichen, werden bei Bedarf mit einer Beschichtung (oder einem Überzug) versehen. Die Gründe, warum feste Arzneiformen mit einer Beschichtung beschichtet werden können, sind vielfältig. Beispielsweise kann eine Beschichtung es ermöglichen, eine feste Darreichungsform bereitzustellen, die gegen Magensaft resistent ist. Darüber hinaus kann eine Beschichtung die Möglichkeit bieten, eine Freisetzung eines in der festen Darreichungsform enthaltenen Inhaltsstoffes zu modifizieren. Zum Beispiel kann die Freisetzung des in der festen Darreichungsform enthaltenen Inhaltsstoffes im Vergleich zu einer unbeschichteten festen Darreichungsform gebremst oder verzögert werden. Zusätzlich kann eine Beschichtung verhindern, dass die feste Darreichungsform beschädigt wird. Auch kann eine Beschichtung reduzieren oder sogar verhindern, dass ein Inhaltsstoff oder eine Substanz einer festen Darreichungsform eine chemische Reaktion eingeht, z.B. durch Kontakt mit Luft, Feuchtigkeit oder einer chemischen Substanz. Darüber hinaus können einige Inhaltsstoffe einer festen Darreichungsform einen unangenehmen Geschmack haben, der durch eine Beschichtung überdeckt werden kann. Darüber hinaus können Beschichtungen auch verwendet werden, um das Verfallsdatum einer festen Darreichungsform aufrechtzuerhalten. Um diese Anforderungen zu erfüllen, muss die Beschichtung mit einer bestimmten Dicke, Homogenität und/oder Qualität aufgetragen werden. Wenn zum Beispiel eine Beschichtungsschicht nicht dick genug ist, kann die Beschichtung beim Kontakt mit einer anderen festen Darreichungsform oder einem Behälter reißen, oder die feste Darreichungsform könnte nicht resistent gegen Magensaft sein, um eine Diffusion eines arzneilich wirksamen Bestandteils (oder eines aktiven pharmazeutischen Wirkstoffs) (API, active pharmaceutical ingredient) richtig zu steuern.
Um die Dicke einer Beschichtung zu bestimmen, kann die Dicke der Beschichtung nach Abschluss des Beschichtungsprozesses gemessen werden, z.B. durch Wiegen der festen Darreichungsform bevor und nachdem die Beschichtung auf der festen Darreichungsform ausgebildet wird und Bestimmen des prozentualen Gewichtszuwachses. Alternativ kann die Dicke einer Beschichtung auf einer festen Darreichungsform mit einem spektroskopischen Verfahren bestimmt werden, z.B. durch Nah-Infrarot- oder Raman-Spektroskopie. Obwohl Nah-Infrarot- oder Raman-Spektroskopie während eines Beschichtungsprozesses angewendet werden können, benötigen diese Verfahren ein Referenzmodell (wie etwa ein chemometrisches oder ein dynamisches Modell), das es ermöglicht, ein gemessenes Spektrum mit einer entsprechenden Schichtdicke zu verknüpfen. Beispielsweise kann eine Schichtdicke, die einem bestimmten Spektrum entspricht, unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops bestimmt werden, das jedoch die Beschichtung und/oder die feste Darreichungsform, insbesondere chemische Verbindungen in der Beschichtung und/oder der festen Darreichungsform, zerstören kann. Weitere Verfahren zum Bestimmen einer Schichtdicke können Terahertz-Pulsbildgebung (terahertz pulse imgaging), Magnetresonanztomographie (MRI, magnetic resonance imaging), die Röntgen-Mikrocomputertomographie (XµCT, X-ray microcomputed tomography) und das Ausbilden von Querschnitten mit Lichtmikroskopie sein. Insbesondere könnten es die nach dem genannten Stand der Technik bekannten Verfahren nicht erlauben, andere Eigenschaften der Beschichtung als die Dicke der Beschichtung ohne Zerstörung oder Veränderung der Probe und/oder in einer angemessen kurzen Zeit zu bestimmen. Ferner können die bekannten Verfahren zu langsam und/oder nicht präzise genug sein, um während eines die Beschichtung bildenden Verfahrens angewendet zu werden.
EP 2 799 842 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Überwachen einer Eigenschaft einer Beschichtung einer festen Darreichungsform während eines Beschichtungsverfahrens, das die Beschichtung der festen Darreichungsform ausbildet. Die Vorrichtung umfasst eine Beschichtungseinrichtung, der eingerichtet ist zum Ausbilden der Beschichtung auf der festen Darreichungsform, und eine Überwachungseinrichtung, die eingerichtet ist zum Überwachen der Eigenschaft der Beschichtung der festen Darreichungsform in dem Verfahren, wobei zumindest ein Teil der Überwachungseinrichtung so angeordnet ist, dass sie Einblick in ein Inneres der Beschichtungseinrichtung hat, wobei das Innere die zu beschichtende feste Darreichungsform und einen Vorläufer zum Ausbilden der Beschichtung aufnimmt, und wobei die Überwachungseinrichtung eingerichtet ist zum Überwachen der Eigenschaft der Beschichtung der festen Darreichungsform gleichzeitig mit und während eines Beschichtungsverfahrens unter Verwendung von Interferometrie mit niedriger Kohärenz.
Die Auswertung von Daten der Niedrigkohärenz-Interferometrie ist jedoch immer noch eine Herausforderung und erfordert gegenwärtig einen signifikanten Beitrag von einem sachkundigen Menschen, der die Daten interpretiert. Dies macht die Niedrigkohärenz-Interferometrie problematisch für Anwendungen, die eine Analyse mit hohem Durchsatz und hoher Präzision erfordern. In der pharmazeutischen Technik sind diese Herausforderungen besonders ausgeprägt, insbesondere im Hinblick auf häufig auftretende zufällige oder willkürliche Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen und hohes Bildrauschen von Bildern, die für die pharmazeutische Zusammensetzungen aufgenommen wurden.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine Eigenschaft einer pharmazeutischen Zusammensetzung schnell und genau zu bestimmen.
Um die oben definierten Aufgabe zu erfüllen, werden ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer pharmazeutischen Zusammensetzung, ein computerlesbares Medium und ein Programmelement gemäß den unabhängigen Ansprüchen bereitgestellt.
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zum Bestimmen von Informationen bereitgestellt, die indikativ sind für ein Materialattribut einer (beispielsweise zumindest teilweise festen) pharmazeutischen Zusammensetzung (insbesondere einer Darreichungsform), wobei das Verfahren ein Detektieren von Detektionsdaten von der Zusammensetzung durch Interferometrie mit niedriger Kohärenz und ein Bestimmen der Informationen, die indikativ sind für das Materialattribut, auf der Grundlage der Detektionsdaten und unter Verwendung von maschinellem Lernen umfasst.
Gemäß einer anderen beispielhaften Ausführungsform der Erfindung wird eine Vorrichtung zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer (beispielsweise zumindest teilweise festen) pharmazeutischen Zusammensetzung (beispielsweise für eine Darreichungsform), bereitgestellt, wobei die Vorrichtung eine Detektionssonde, die eingerichtet ist zum Detektieren von Detektionsdaten von der Zusammensetzung durch Interferometrie mit niedriger Kohärenz, und einen Prozessor, der eingerichtet ist zum Bestimmen der Informationen, die indikativ sind für die Materialeigenschaft der Zusammensetzung, auf der Grundlage der detektierten Detektionsdaten und unter Verwendung von maschinellem Lernen umfasst.
Gemäß noch einer anderen beispielhaften Ausführungsform der Erfindung wird ein Programmelement (beispielsweise eine Softwareroutine, in Quellcode oder in ausführbarem Code) bereitgestellt, das wenn es von einem Prozessor (beispielsweise ein Mikroprozessor, eine CPU, eine GPU, ein FPGA oder ein ASCI) ausgeführt wird, dazu eingerichtet ist, ein Verfahren mit den oben genannten Eigenschaften zu steuern oder auszuführen.
Gemäß noch einer anderen beispielhaften Ausführungsform der Erfindung wird ein computerlesbares Medium (beispielsweise eine CD, eine DVD, ein USB-Stick, eine Diskette, eine Festplatte, ein Flash-Laufwerk oder eine Blu-ray-Disk) bereitgestellt, in dem ein Computerprogramm gespeichert ist, das, wenn es von einem Prozessor (wie etwa ein Mikroprozessor, eine CPU, ein GPU, ein FPGA oder ein ASCI) ausgeführt wird, dazu eingerichtet ist, ein Verfahren mit den oben genannten Merkmalen zu steuern oder auszuführen.
Datenverarbeitung, die gemäß Ausführungsformen der Erfindung ausgeführt werden kann, kann durch ein Computerprogramm, d.h. durch Software, oder durch Verwenden von einer oder mehreren speziellen elektronischen Optimierungsschaltungen, d.h. in Hardware, oder in hybrider Form, d.h. mittels Softwarekomponenten und Hardwarekomponenten, realisiert werden.
Der Begriff „pharmazeutische Zusammensetzung“ kann insbesondere eine Zusammensetzung bezeichnen, die dazu ausgebildet sein kann, einem Menschen oder einem Tier verabreicht zu werden, und die einen physiologisch aktiven Wirkstoff enthält. Beispielsweise kann die Zusammensetzung eine Tablette mit einer festen Außenhülle und einem flüssigen Kern sein. Ferner kann die Zusammensetzung teilweise oder vollständig fest sein. Insbesondere kann die pharmazeutische Zusammensetzung (z.B. eine Darreichungsform) eine Tablette, ein Pellet, ein Kügelchen, eine Pille, eine Kapsel, ein Zäpfchen, ein Strang, ein Pflaster, ein Film, wie etwa ein ODF (oral dispergierbarer Film), eine Filmfolie, ein Ring und alle anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen sein. Ferner kann die Zusammensetzung eine aktive Arzneimittelkomponente, wie etwa einen arzneilich wirksamen Bestandteil (oder einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil) und/oder einen nichtarzneilichen Bestandteil enthalten. Der nichtmedikamentöse Bestandteil kann zum Beispiel ein Hilfsstoff (oder Arzneistoffträger) sein. Die Zusammensetzung kann z.B. ein pharmazeutisches Arzneimittel und/oder ein Nahrungsergänzungsmittel sein. Die Zusammensetzung kann eines sein von Pellets, Tabletten, Strängen, Folien, einem Kern mit einem Überzug und einem Kern mit einer Mehrzahl von Überzügen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise eine Darreichungsform sein. In anderen Ausführungsformen kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch ein Zwischenprodukt sein, das z.B. bei der Herstellung einer Darreichungsform erhalten wird.
Der Begriff „Interferometrie mit niedriger Kohärenz“ oder „LCI, low coherence interferometry“ kann insbesondere ein Interferometrie-Verfahren bezeichnen, das die besonderen Eigenschaften von Licht mit niedriger Kohärenz ausnutzt. Beispiele für Niedrigkohärenz-Interferometrie können Weißlicht-Interferometrie (WLI) und optische Kohärenztomographie (OCT, optical coherence tomography) sein. Typischerweise kann eine Lichtquelle mit hoher räumlicher und niedriger zeitlicher Kohärenz verwendet werden. Besondere Beispiele für geeignete Lichtquellen können u.a. Superlumineszenzdioden, Femtosekundenlaser oder durchstimmbare Laserquellen und Superkontinuumlaser sein. In speziellen Anwendungen können auch durchstimmbare Laserquellen eingesetzt werden.
Der Begriff „Materialattribut“ kann insbesondere eine oder mehrere physikalische, chemische, biologische, pharmazeutische, strukturelle und/oder funktionelle Eigenschaft einer (beispielsweise zumindest teilweise festen) pharmazeutischen Zusammensetzung bezeichnen. Beispielsweise kann ein Materialattribut eine Eigenschaft einer Beschichtungsschicht sein. Insbesondere kann ein solches Materialattribut mit einer beabsichtigten (insbesondere physiologischen) Funktion der pharmazeutischen Zusammensetzung korreliert sein. Zum Beispiel kann ein Materialattribut durch einen oder mehrere Parameter beschrieben werden.
Der Begriff „maschinelles Lernen“ kann insbesondere die Implementierung von Algorithmen und/oder statistischen Modellen bezeichnen, die ein Prozessor (wie etwa ein Computersystem) verwenden kann, um eine bestimmte Aufgabe auszuführen, ohne explizite Anweisungen zu verwenden, und sich stattdessen auf Muster und Rückschlüsse (oder Schlussfolgerungen) zu stützen. Maschinelles Lernen kann als eine Untergruppe von künstlicher Intelligenz betrachtet werden. Insbesondere können Algorithmen des maschinellen Lernens (oder Maschinenlernalgorithmen) auf der Grundlage von Probendaten (die auch als Trainingsdaten bezeichnet werden können) ein mathematisches Modell aufbauen, um Vorhersagen oder Entscheidungen zu treffen, ohne explizit zum Ausführen der Aufgabe programmiert zu sein. Algorithmen des maschinellen Lernens können besonders geeignet sein bei der Auswertung von Niedrigkohärenz-Interferometriedaten, die auf einer pharmazeutischen Zusammensetzung detektiert wurden, angewendet werden, da die Art und Eigenschaften solcher Niedrigkohärenz-Interferometriedaten und die untersuchten Körper es schwierig machen können, die Aufgabe mit herkömmlichen Verarbeitungsressourcen in einer kurzen Zeit und mit hoher Genauigkeit effektiv durchzuführen.
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung wird maschinelles Lernen bei der Auswertung von Niedrigkohärenz-Interferometrie-(LCI, low coherence interferometry) Daten eingesetzt. Detektionsdaten, die von einer Detektionssonde eines LCI-Systems detektiert wurden, das aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung (z.B. einer Tablette oder einem Pellet) analysiert, können zumindest teilweise unter Verwendung von maschinellem Lernen analysiert werden. Dies kann es möglich machen, in einer kurzen Zeit höchst zuverlässige Informationen über ein oder mehrere Materialattribute einer solchen Zusammensetzung zu erhalten. Es hat sich herausgestellt, dass sich die von pharmazeutischen Zusammensetzungen detektierten LCI-Daten besonders gut dazu eignen, durch maschinelles Lernen ausgewertet zu werden, da solche Zusammensetzungen (z.B. pharmazeutische Pellets) eine ausgeprägte Variation der Form zeigen können. Herkömmliche Bildverarbeitung kann in einem solchen Szenario ungeeignet sein, da die genannten Zusammensetzungen nicht präzise und konsistent festen Randbedingungen entsprechen, wie sie von herkömmlichen Bildverarbeitungskonzepten gefordert werden. Darüber hinaus können stark variierende Kontraste, wie sie für LCI-Daten typisch sind, zusätzliche Herausforderungen in der Bildverarbeitung mit sich bringen, und können durch maschinelles Lernen angemessen bewältigt werden. Des Weiteren können variierende Form und inhomogene Dickenverteilung einer Beschichtung einer Zusammensetzung unerwünschten Kontrastverlust oder Kontrastverschlechterung erzeugen. Maschinelles Lernen kann jedoch in der Lage sein, auch diese Art von Problemen zu bewältigen. Da maschinelles Lernen eine schnelle und zuverlässige Bestimmung von einem oder mehreren Materialattributen der Zusammensetzung ermöglichen kann, ist die Implementierung von maschinellem Lernen besonders vorteilhaft im Hinblick auf ein Echtzeit-Überwachen eines Herstellungsverfahrens von pharmazeutischen Zusammensetzungen mittels OCT. Insbesondere kann es eine Echtzeitfähigkeit eines Convolutional Neural Network (als Beispiel für ein Werkzeug des maschinellen Lernens) ermöglichen, während eines Herstellungsprozesses der Zusammensetzung, z.B. eines Beschichtungsprozesses der Zusammensetzung, augenblicklich Informationen zu erhalten. Des Weiteren kann maschinelles Lernen - zusätzlich oder alternativ zu seiner Verwendung für die Analyse von Detektionsdaten - vorteilhaft implementiert werden zum Erzeugen von Lern- oder Trainingsdaten, mit denen ein Maschinenlern-Aggregat trainiert werden kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein Bestimmen von Informationen über Materialattribute der Zusammensetzung vorteilhaft maschinelles Lernen einbeziehen kann, um dadurch Genauigkeit und Reproduzierbarkeit zu erhöhen. Des Weiteren kann die Auswertung in Echtzeit berechnet werden, da die Implementierung eines Algorithmus für maschinelles Lernen robust dagegen ist, in einen Datenüberlauf hineinzulaufen.
Im Folgenden werden weitere beispielhafte Ausführungsformen des Verfahrens, der Vorrichtung, des computerlesbaren Mediums und des Programmelements erläutert.
Beispielhafte Anwendungsgebiete von beispielhaften Ausführungsformen der Erfindung sind der Bereich der Medizin, der pharmazeutischen Technik, der Nahrungsergänzungsmittel, der Empfängnisverhütung usw. Mit anderen Worten kann die Zusammensetzung sich insbesondere auf eines oder mehrere der Produkte der vorgenannten Listen beziehen.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bestimmen der Informationen für eine Mehrzahl von Zusammensetzungen mit inhomogener unregelmässiger Form, insbesondere Pellets mit zufälliger Form. Während herkömmliche Bildverarbeitungsalgorithmen, die strukturelle Eigenschaften einer pharmazeutischen Zusammensetzung bestimmen, auf feste Formen (z.B. kreisförmige Körper) und homogene Eigenschaften (z.B. konstante Beschichtungsdicke (oder Schichtdicke)) von Zusammensetzungen beschränkt sein können, sind beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung dank der Implementierung von maschinellem Lernen in der Lage, Materialattribut-Informationen für eine Menge von Zusammensetzungen zu bestimmen, die weder identische Formen noch homogene Eigenschaften, wie z.B. eine homogene Beschichtungsdicke, aufweisen. Zum Beispiel können Pellets (die als Grundlage zum Herstellen von pharmazeutischen Produkten verwendet werden können) eine nicht-sphärische Form aufweisen und Formen, die sich von Pellet zu Pellet unterscheiden. So können die Formen von Pellets unregelmäßig, asymmetrisch und unterschiedlich von Pellet zu Pellet sein. Die Pellets können also nicht-geordnete Strukturen mit zufälliger Form sein. Verschiedene Pellets können sich beispielsweise hinsichtlich Abmessungen und Formen unterscheiden. Pellets können unregelmäßige Körper mit zufälliger Form sein. Dennoch ist maschinelles Lernen im Gegensatz zu herkömmlichen Ansätzen in der Lage, Informationen betreffend diese Arten von Körpern bereitzustellen.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bestimmen der Informationen während des Herstellens der Zusammensetzung, insbesondere während eines Beschichtens der Zusammensetzung. Mit anderen Worten, das Verfahren des Herstellens der Zusammensetzung (insbesondere ein Verfahren des Beschichtens eines Kerns der Zusammensetzung mit einer Beschichtung (oder einem Überzug)) kann gleichzeitig mit dem Verfahrens des Verarbeitens der während des Herstellungsverfahrens (insbesondere des Beschichtens) der Zusammensetzung detektierten Detektionsdaten durchgeführt werden. Der Begriff „Beschichtung“ kann insbesondere eine Beschichtung (oder einen Überzug, oder eine Bedeckung) bezeichnen, die auf die Oberfläche eines Gegenstandes, z.B. eine feste Zusammensetzung, aufgebracht wird. Eine Beschichtung kann insbesondere eine oder mehrere Schichten umfassen. Darüber hinaus kann eine Beschichtung auch einen arzneilich wirksamen Bestandteil (oder einen aktiven pharmazeutischen Wirkstoff) enthalten. Eine Beschichtung kann Oberflächeneigenschaften der Zusammensetzung verbessern, wie etwa Aussehen, Haftung, Benetzbarkeit, Korrosionsbeständigkeit, Verschleißfestigkeit, Kratzfestigkeit, Rauheit und Haltbarkeit (oder Lagerfähigkeit). Ferner kann eine Beschichtung eine chemische Reaktion einer Substanz in der festen Zusammensetzung reduzieren oder verhindern. Insbesondere kann eine Beschichtung auch eine Beständigkeit einer festen Zusammensetzung gegen Magensaft verbessern oder kann als eine Barriere gegen Feuchtigkeit fungieren. Ferner kann eine Beschichtung die Möglichkeit bieten, eine Freisetzungseigenschaft eines in der festen Zusammensetzung enthaltenen Bestandteils zu modifizieren. Zusätzlich kann eine Beschichtung verwendet werden, um einen unangenehmen Geschmack einer festen Zusammensetzung, insbesondere den Geschmack eines Bestandteils der festen Zusammensetzung, zu überdecken. Eine Beschichtung kann auch als eine Membran und/oder als ein Lichtschutz fungieren. In der beschriebenen Ausführungsform kann eine Verarbeitung der Detektionsdaten vorzugsweise in Echtzeit oder in-line mit dem Herstellungsverfahren erfolgen, um dadurch ein kontinuierliches Überwachen des Herstellungsprozesses durch LCI mittels maschinellen Lernens zu ermöglichen.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Einbringen der Zusammensetzung in ein Sichtfeld einer Detektionssonde, die die Detektionsdaten während des Herstellens der Zusammensetzung, insbesondere während des Beschichtens der Zusammensetzung, detektiert. Beispielsweise kann eine LCI-Sonde (vorzugsweise eine OCT-Sonde) so angeordnet oder montiert werden, dass sie in ein oder mehrere optisch transparente Fenster einer Herstellungskammer (z.B. einer Trommelbeschichtungseinrichtung) blickt, so dass LCI-Daten (vorzugsweise OCT-Daten) während des Beschichtungsverfahrens der Zusammensetzungen detektiert werden können. Dies kann ein in-line Überwachen des Herstellungs- (vorzugsweise Beschichtungs-) Verfahrens in Echtzeit ermöglichen.
In anderen Ausführungsformen kann das Verfahren at-line oder on-line oder off-line durchgeführt werden. On-line- und in-line-Analysen unterscheiden sich wesentlich von off-line- und at-line-Verfahren dahingehend, dass die Zeit, in der Informationen über Verfahrens- oder Materialeigenschaften gewonnen werden, kürzer ist als die Zeit, in der sich diese Eigenschaften ändern. Das bedeutet, dass on-line- und in-line-Analysen eine kontinuierliche Prozesssteuerung ermöglichen. Off-line- und at-line-Analysen hingegen sind gekennzeichnet durch manuelles Probenehmen, gefolgt von diskontinuierlicher Probenvorbereitung, Messung und Auswertung.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Detektieren der Informationen von einem kontinuierlichen Strom von hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere für jede Zusammensetzung eines kontinuierlichen Stroms von hergestellten Zusammensetzungen. Beispielsweise können Zusammensetzungen, wie etwa Tabletten von Pellets, kontinuierlich zugeführt und beschichtet werden, und die Datenverarbeitung zum Bestimmen der Materialattribut-Informationen kann parallel und gleichzeitig mit dem Beschichtungsverfahren durchgeführt werden.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Klassifizieren, insbesondere unter Verwendung von maschinellem Lernen, von jedem Pixel eines Bildes, das von den detektierten Detektionsdaten abgeleitet wurde, in eine von mehreren Klassen, die jeweils eine entsprechende Beziehung zu der Zusammensetzung oder einem Teil derselben beschreiben. Vorzugsweise umfassen oder bestehen die Klassen aus „zum Kern der Zusammensetzung gehörend“, „zur Beschichtung der Zusammensetzung gehörend“ und „zum Hintergrund gehörend“ (d.h. nicht zur Zusammensetzung gehörend). So kann jedes Pixel eines Bildes, das durch ein Verarbeiten der Detektionsdaten erhalten wird, durch maschinelles Lernen klassifiziert werden als zu einem Kern oder einer Beschichtung der pharmazeutischen Zusammensetzung gehörend oder als nicht zu der festen pharmazeutischen Zusammensetzung gehörend, sondern sich auf den Hintergrund beziehend. Diese Klassifikation ist unabhängig von der Form der Zusammensetzungen und ermöglicht es dennoch, aussagekräftige Informationen über die die Zusammensetzung charakterisierenden Materialattributen zu erhalten. Die Klassifikation kann auch zwischen einer einlagigen Beschichtung und mehrlagigen Beschichtungen unterscheiden.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren maschinelles Lernen unter Verwendung von mindestens einem aus der Gruppe, die besteht aus Random Forest, Random Fern, Support Vector Machine und einem neuronalen Netz (oder neuronalem Netzwerk), insbesondere einem Convolutional Neural Network.
Der Begriff „Random Forest“ kann insbesondere ein Ensemble-Lernverfahren für Klassifikation-, Regression- und andere Aufgaben bezeichnen, das so arbeitet, dass zur Trainingszeit eine Mehrzahl von Entscheidungsbäumen konstruiert wird und die Klasse ausgegeben wird, die der Modus der Klassen (was als Klassifikation bezeichnet werden kann) oder eine Mittelwertvorhersage (was als Regression bezeichnet werden kann) der einzelnen Bäume ist.
Der Begriff „Random Fern“ kann insbesondere einen Algorithmus des maschinellen Lernens zum Abgleichen derselben Elemente zwischen zwei Bildern derselben Szene bezeichnen, der es ermöglicht, ein Objekt (wie etwa eine feste pharmazeutische Zusammensetzung oder einen Teil derselben) zu erkennen oder zu zeichnen. Random Fern kann als ein Klassifikationsverfahren implementiert werden.
Der Begriff „Support Vector Machine“ kann insbesondere ein überwachtes Lernmodell mit zugehörigen Lernalgorithmen bezeichnen, die Daten analysieren, die zum Klassifizieren und zur Regressionsanalyse verwendet werden. Ausgehend von einer Menge von Trainingsbeispielen, die jeweils als zu der einen oder anderen von zwei Kategorien gehörend gekennzeichnet sind, kann ein Support Vector Machine-Trainingsalgorithmus ein Modell erstellen, das neue Beispiele der einen oder anderen Kategorie zuordnet. Ein Support-Vector-Machine-Modell kann eine Darstellung der Beispiele als Punkte im Raum sein, die so abgebildet werden, dass die Beispiele der einzelnen Kategorien durch eine klare, möglichst große Lücke getrennt sind. Neue Beispiele können dann in denselben Raum abgebildet werden und auf der Grundlage der Seite der Lücke, auf die sie fallen, als zu einer Kategorie gehörend prognostiziert werden.
Der Begriff „neuronales Netz“ (oder „künstliches neuronales Netzwerk“) kann insbesondere ein Computersystem bezeichnen (das von biologischen neuronalen Netzen inspiriert sein kann, die menschliche oder tierische Gehirne bilden), das lernen kann, Aufgaben auszuführen, in denen Beispiele betrachtet werden, im Allgemeinen ohne mit aufgabenspezifischen Regeln programmiert zu sein. Ein neuronales Netz (oder Netzwerk) kann ein Muster identifizieren ohne jegliche vorherige Kenntnis eines zu identifizierenden Objekts (z.B. eine Beschichtung einer festen Zusammensetzung). Zusätzlich oder alternativ kann ein neuronales Netz automatisch Identifizierungsmerkmale erzeugen aus Beispielen von Trainingsdaten, die ein neuronales Netz verarbeitet. Ein neuronales Netz kann auf einer Ansammlung von verbundenen Einheiten oder Knoten basieren, die als künstliche Neuronen bezeichnet werden können. Jede Verbindung zwischen verschiedenen Knoten kann ein Signal an andere Neuronen übertragen. Ein künstliches Neuron, das ein Signal empfängt, kann es dann verarbeiten und Neuronen signalisieren, die mit ihm verbunden sind.
Insbesondere kann ein Convolutional Neural Network (CNN) bei der Verarbeitung von LCI-Daten über chargenweise hergestellt und kontinuierlich hergestellte pharmazeutische Zusammensetzungen von größtem Vorteil sein, da sich herausgestellt hat, dass ein CCN in der Lage ist, bis zu 100 Bilder pro Sekunde und mehr zu verarbeiten, wobei jedes Bild 1024x1024 Pixel hat, und zwar in Echtzeit. Insbesondere kann ein solches CNN in der Lage sein, Daten mit einem angemessenen Kompromiss zwischen Erkennungsgenauigkeit und Effizienz zu verarbeiten. Beim tiefen Lernen (deep learning) kann ein CNN als eine Klasse tiefer neuronaler Netzwerke bezeichnet werden und kann vorteilhaft zum Analysieren von visuellen Bildern eingesetzt werden. CNNs können als regularisierte Versionen von mehrschichtigen Wahrnehmungen (multiplayer perceptions) betrachtet werden. Mehrschichtige Wahrnehmungen können als vollständig verbundene Netzwerke bezeichnet werden, d.h. jedes Neuron in einer Schicht ist mit allen Neuronen in der nächsten Schicht verbunden. CNNs können eine andere Herangehensweise an die Regularisierung verfolgen, da sie das hierarchische Muster in Daten ausnutzen und komplexere Muster mit kleineren und einfacheren Mustern zusammensetzen können. Es kann möglich sein, einer Verlustfunktion eine Form der Größenmessung von Gewichten hinzuzufügen.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Vorverarbeiten der detektierten Detektionsdaten, insbesondere ein Filtern der detektierten Detektionsdaten unter Verwendung von maschinellem Lernen. Maschinelles Lernen kann also bereits in einem sehr frühen Stadium der Datenverarbeitung, d.h. vor dem eigentlichen Bestimmen der Materialattribut-Informationen, während der Vorverarbeitung der Detektionsdaten, die als Grundlage für diesen Zweck verwendet werden sollen, eingesetzt werden. Durch Treffen dieser Maßnahme ist es insbesondere möglich, die Datenmenge zu reduzieren, die zum eigentlichen Ableiten der Materialattribut-Informationen verwendet wird. Weniger aussagekräftige und/oder leere Datenabschnitte können gelöscht werden. Durch Reduzieren des zu verarbeitenden Datenvolumens können Verarbeitungsressourcen, die auf dieses Vorverarbeiten oder Filtern folgen, effizienter genutzt werden. Vorzugsweise umfasst das Verfahren ein Vorverarbeiten der detektierten Detektionsdaten durch maschinelles Lernen unter Verwendung von Random Forest, Random Fern und/oder Support Vector Machine sowie von neuronalen Netzen, die sich für diese Aufgabe als am besten geeignet erwiesen haben.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Erzeugen von Trainingsdaten durch maschinelles Lernen und ein Verwenden der erzeugten Trainingsdaten zum Trainieren eines Prozessors, der die detektierten Detektionsdaten zum Bestimmen der Informationen verarbeitet. Eine effiziente und leistungsfähige Verwendung eines Prozessors (der auf maschinellem Lernen basieren kann oder auch nicht) kann durch ein entsprechendes Trainieren des Prozessors mit Trainingsdaten gewährleistet werden, so dass die Leistung des Prozessors durch kontinuierliches Training verbessert werden kann. Beschreibend gesprochen kann das Maschinenlernwerkzeug aussagekräftige Trainingsdaten erzeugen, die zum Verbesseren der Leistung des eigentlichen Prozessors (der auch ein Maschinenlernwerkzeug sein kann, das z.B. ein neuronales Netz, das mit den erzeugten Trainingsdaten trainiert wird, umfassen kann) verwendet werden können. Vorzugsweise umfasst das Verfahren ein Erzeugen der Trainingsdaten durch maschinelles Lernen unter Verwendung eines neuronalen Netzes, und am meisten bevorzugt ein Convolutional Neural Network, das sich für diese Aufgabe als am besten geeignet erwiesen hat.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Segmentieren von mindestens einem Bild, das von den detektierten Detektionsdaten durch maschinelles Lernen abgeleitet wurde. Bildsegmentierung kann den Prozess des Unterteilen eines digitalen Bildes in mehrere Segmente (z.B. Mengen von Pixeln oder Bildobjekten) bezeichnen. Das Ziel der Segmentierung ist es, die Darstellung eines Bildes zu vereinfachen und/oder in etwas zu ändern, das aussagekräftiger und leichter zu analysieren ist. Bildsegmentierung kann insbesondere zum Lokalisieren von Objekten und Grenzen in Bildern der Zusammensetzung verwendet werden. Genauer gesagt kann Bildsegmentierung einen Prozess beinhalten, bei dem jedem Pixel in einem Bild eine Kennzeichnung (label) oder eine Klasse (class) zugewiesen wird, so dass Pixel mit derselben Kennzeichnung bestimmte Eigenschaften gemeinsam haben. So kann z.B. jedem Pixel eines Bildes einer Zusammensetzung, die als Kern und eine umgebende Beschichtung ausgebildet ist, eine Kennzeichnung zugewiesen werden, die ausgewählt werden kann aus der Gruppe, die besteht aus „Kern“, „Beschichtung“ und „Hintergrund“ (d.h. einer Umgebung der Zusammensetzung). Vorzugsweise umfasst das Verfahren eine Bildsegmentierung durch maschinelles Lernen unter Verwendung eines neuronalen Netzes und am meisten bevorzugt eines Convolu-tional Neural Network, das sich für diese Aufgabe als am besten geeignet erwiesen hat.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Nachbearbeiten von segmentierten Bilddaten, die von den detektierten Detektionsdaten unter Verwendung von maschinellem Lernen abgeleitet werden. Das Verfahren des Nachbearbeitens kann der abschließende Prozess einer Berechnungssequenz zum Bestimmen der Materialattribut-Informationen sein, z.B. Schichtdicke oder Schichtdickenverteilung, Homogenität, Rauigkeit, Porosität, Neigung, etc. Auch in dieser letzten Phase der Datenverarbeitung kann die Implementierung von maschinellem Lernen sehr vorteilhaft sein. Vorzugsweise umfasst das Verfahren ein Nachbearbeiten der segmentierten Bilddaten durch maschinelles Lernen unter Verwendung von Random Forest und/oder Support Vector Machine, die sich für diese Aufgabe als am besten geeignet erwiesen haben.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Hinzufügen von künstlichem Rauschen zu Trainingsdaten für das Training des maschinellen Lernens und ein Trainieren eines Prozessors, der das maschinelle Lernen durch die Trainingsdaten durchführt, denen das künstliche Rauschen hinzugefügt wurde. Insbesondere für neuronale Netze (als ein Beispiel für eine Maschinenlerneinheit) können verrauschte Detektionsdaten eine Herausforderung darstellen. Es wurde von den vorliegenden Erfinder überraschenderweise herausgefunden, dass die Hinzufügung von zusätzlichem Rauschen zu Trainingsdaten zum Trainieren eines neuronalen Netzes ermöglichen kann, dieses neuronale Netz so zu trainieren, dass es in die Lage versetzt wird, mit stark verrauschten Detektionsdaten zurecht zu kommen. Auf diese Weise kann das Trainieren des neuronalen Netzes mit künstlich verrauschten Trainingsdaten so angepasst werden, dass die trainierte Maschinenlerneinheit in die Lage versetzt wird, später vollständige Informationen über ein oder mehrere Materialattribute einer Zusammensetzung und Analyse abzuleiten.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bestimmen der Informationen durch Verarbeiten eines kontinuierlichen Stroms von detektierten Detektionsdaten ohne Berechnen von Bildern. Sehr vorteilhaft kann es je gemäß beispielhaften Ausführungsformen der Erfindung entbehrlich sein, zunächst Bilder der Zusammensetzungen zu berechnen, bevor die Informationen über die Materialttribute auf der Grundlage dieser Bilder abgeleitet werden. Obwohl dies in einer Ausführungsform möglich sein kann, kann das Weglassen des Prozesses der Bildberechnung vor der Bestimmung der Materialattribut-Informationen die Bestimmung der Materialattribut-Informationen weiter beschleunigen. Des Weiteren kann eine Genauigkeit der bestimmten Materialattribut-Informationen durch eine solche direkte bildfreie Berechnung der Materialattribut-Informationen, die vorteilhaft unter Verwendung von maschinellem Lernen durchgeführt werden kann, weiter erhöht werden. Auf diese Weise kann es möglich sein, die von einer LCI-Sonde erhaltenen Rohdaten direkt unter Verwendung von maschinellem Lernen zu verarbeiten. Dies kann ein kontinuierliches und damit in Echtzeit erfolgendes Verarbeiten der Detektionsdaten ermöglichen, was wiederum ein kontinuierliches Überwachen der Materialeigenschaften während des Herstellungsprozesses ermöglichen kann.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Detektieren der Detektionsdaten mittels optischer Kohärenztomographie (OCT). Insbesondere optische Kohärenztomographie kann auf ein zwei- oder dreidimensionales bildgebendes Verfahren verweisen, während Niedrigkohärenz-Licht-Interferometrie und Weißlicht-Interferometrie auf ein eindimensionales bildgebendes Verfahren verweisen können. Der optische Aufbau für die Niedrigkohärenz-Interferometrie, wie etwa Weißlicht-Interferometrie oder OCT, kann typischerweise ein Interferometer, z.B. ein Michelson-Interferometer, umfassen. Jedoch können auch andere Arten von Interferometern, wie etwa ein Mach-Zehnder-Interferometer oder ein Sagnac-Interferometer, eingesetzt werden. Genauer gesagt, kann das Licht der Lichtquelle in einen Referenzarm und einen Probenarm aufgeteilt und wieder zusammengeführt werden, nachdem der Lichtstrahl in dem Probenarm durch die Probe modifiziert wurde. Das Licht des Referenz- und des Probenarms kann miteinander interferieren, wenn die Lichtstrahlen rekombiniert werden. Das rekombinierte Licht kann zur Analyse einer Eigenschaft der Probe verwendet werden.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für mindestens ein Materialattribut einer Gruppe, die besteht aus einer Dicke einer Beschichtung der Zusammensetzung, einer Dickenverteilung einer Beschichtung der Zusammensetzung, einer Rauigkeit einer äußeren Oberfläche der Zusammensetzung, einer Rauigkeit zwischen einem Kern und einer Beschichtung der Zusammensetzung, einem Brechungsindex von mindestens einem Teil der Zusammensetzung, Informationen bezüglich eines Einschlusses der Zusammensetzung, Informationen bezüglich einer Porosität der Zusammensetzung, Informationen bezüglich einer Homogenität der Zusammensetzung und Informationen bezüglich eines Streuverhalten der Zusammensetzung. Jedoch können gemäß beispielhafter Ausführungsformen auch andere Materialattribute zusätzlich oder alternativ zu einem oder mehreren der genannten Beispiele bestimmt werden.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Aufteilen von mindestens einem aus den detektierten Detektionsdaten abgeleiteten Bild in eine Mehrzahl von kleineren Bildfeldern und ein Trainieren eines neuronalen Netzes (das zum Verarbeiten der detektierten Detektionsdaten zum Bestimmen der Informationen durch maschinelles Lernen verwendet werden kann) unter Verwendung der Bildfelder statt des gesamten Bildes. Implementieren von Trainingsflecken zum Trainieren eines neuronalen Netzes (wie etwa eines CNN) kann daher durch ein Unterteilen von OCT-Bildern in kleinere Flecken und ein Verwenden dieser Flecken zum Trainieren des neuronalen Netzes erfolgen. Dies kann den Aufwand zum Vorbereiten der Trainingsdaten erheblich reduziert werden. Beispielsweise kann die Anzahl der Bilder, die zum Trainieren des neuronalen Netzes verwendet werden, von etwa 100 Bildern auf 50 Bilder oder weniger verringert werden. Des Weiteren ist das Konzept des Unterteilens eines Bildes in Segmente oder Bildfelder unabhängig von der tatsächlichen Bildgröße.
In einer Ausführungsform umfasst der Prozessor mindestens einen aus der Gruppe, die besteht aus einer zentralen Verarbeitungseinheit (CPU, central processing unit) und einer Grafikverarbeitungseinheit (GPU, graphics processing unit), oder besteht aus mindestens einem aus der Gruppe, die besteht aus einer Zentraleinheit (CPU) und einer Grafikverarbeitungseinheit (GPU). In einer Ausführungsform kann es möglich sein, ein Maschinenlernwerkzeug (z.B. ein neuronales Netz) plattformunabhängig auf einer Grafikkarte zu implementieren. Dies hat den Vorteil, dass das maschinelle Lernen unabhängig von einer verwendeten Hardware ist. Es ist jedoch auch möglich, dass das Maschinenlernwerkzeug auf einem programmierbaren Gatterled (FPGA, field programmable gate array) oder in einer hybriden Architektur (z.B. unter Verwendung einer anwendungsspezifischen integrierten Schaltung (ASIC, applicationspecific gate array) implementiert wird.
Die oben definierten Aspekte und weitere Aspekte der Erfindung werden offensichtlich aus den nachfolgend zu beschreibenden Beispielen von Ausführungsformen und werden mit Verweis auf diese Beispiele von Ausführungsformen erläutert.

1 veranschaulicht eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zum Überwachen einer Eigenschaft einer Beschichtung von einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
2 zeigt einen schematischen Aufbau einer Niedrigkoheränz-Interferometrie-Messung, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
3 veranschaulicht eine Vorrichtung zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer zumindest teilweise festen pharmazeutischen Zusammensetzung, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
4 veranschaulicht ein Flussdiagramm eines Verfahrens zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer zumindest teilweise festen pharmazeutischen Zusammensetzung, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
5 veranschaulicht ein auf maschinellem Lernen basierendes Verarbeitungsschema einer OCT-Bilderkennung gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
6 und 7 veranschaulichen Beispiele für CNN-basierte Segmentierung von Pellets und Tabletten, die durch OCT-Bilderkennung erhalten wurden, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
8 veranschaulicht verschiedene Materialattribute einer tablettenartigen, festen pharmazeutischen Zusammensetzung mit Kern und umgebender Beschichtung, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.

Die Darstellungen in den Zeichnungen sind schematisch. In verschiedenen Zeichnungen sind ähnliche oder identische Elemente mit den gleichen Bezugszeichen versehen.
Bevor mit Verweis auf die Zeichnungen beispielhafte Ausführungsformen näher beschrieben werden, werden einige grundsätzliche Überlegungen zusammengefasst, auf deren Grundlage beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung entwickelt worden sind.
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung kann eine auf maschinellem Lernen basierende Niedrigkohärenz-Interferometrie (LCI, low coherence interferometry)-Bildanalyse durchgeführt werden. Mit Vorteil kann die LCI-Bildanalyse eine optische Kohärenztomographie (OCT, optical coherence tomgraphy)-Bildanalyse sein. Die vorliegenden Erfinder haben festgestellt, dass maschinelles Lernen ein besonders leistungsfähiges Werkzeug für industrielle OCT-Systeme ist, insbesondere in den Bereichen der pharmazeutischen Technik und Herstellung.
Insbesondere kann das maschinelle Lernen zumindest teilweise durch ein Convolutional Neural Network (CNN) durchgeführt werden, das eine besonders geeignete Form eines neuronalen Netzes für OCT-Systeme darstellt. CNN ist ein besonders geeignetes Modell für tiefes Lernen, das als ein leistungsfähiges Werkzeug im Hinblick auf OCT angewendet werden kann. Tiefes Lernen kann als eine Teilmenge des maschinellen Lernens bezeichnet werden. Maschinelles Lernen ist eine Teilmenge der Künstlichen Intelligenz (KI). Der Begriff „tiefes Lernen“ kann sich daher auf tiefe oder große neuronale Netzwerkarchitekturen beziehen, während Modelle des maschinellen Lernens als eine breitere Definition eines CNN-Modells verwendet werden können.
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung kann auf maschinellem Lernen basierende Bilderkennung für die OCT-Bildauswertung von Zusammensetzungen, insbesondere für pharmazeutische Produkte, implementiert werden. Somit kann ein Algorithmus bereitgestellt werden, der einen robusten Computer-Vision-Ansatz beinhaltet, um OCT-Bilder von pharmazeutischen Produkten auszuwerten. Zugrundeliegende Modelle des maschinellen Lernens können ein automatisiertes Erkennen von beliebig geformten Objekten an beliebigen Stellen innerhalb eines OCT-Bildes in Echtzeit ermöglichen. Auf dieser Grundlage können Materialattribute (oder Materialeigenschaften) (wie etwa Produkteigenschaften) schnell und genau extrahiert werden. Mit Vorteil kann maschinelles Lernen in der OCT-Datenanalyse auch unter schwierigen Bedingungen eingesetzt werden, wie etwa bei einem hohen Durchsatz von hergestellten Zusammensetzungen, einem schlechten Kontrast von OCT-Bildern, die von Zusammensetzungen detektiert wurden, gespiegelten OCT-Bildern und/oder Problemen mit Tabletten mit hoher (oder großer) Neigung. Informationen bezüglich solcher Materialattribute können dann z.B. für die Prozessüberwachung von Herstellungsprozessen von Zusammensetzungen (insbesondere im Bereich der industriellen Pharmazie) verwendet werden. Sehr vorteilhaft kann ein Bestimmen der Informationen, die indikativ sind für das Materialattribut der festen Zusammensetzungen, durch maschinelles Lernen in-line, d.h. während des Herstellungsverfahrens der festen Zusammensetzungen, durchgeführt werden. Ein Überwachen des Herstellungsverfahrens kann somit in dem Herstellungsverfahren integriert werden, d.h. gleichzeitig durchgeführt werden. Mit anderen Worten können Messungen während eines Beschichtungsverfahrens möglich sein, was eine Datenverarbeitung der Detektionsdaten durch maschinelles Lernen mit der gleichen Geschwindigkeit, mit der die Zusammensetzungen hergestellt werden, involviert. Ein solches Herstellungsverfahren kann z.B. einen Trommelbeschichtungsprozess involvieren, bei dem die Kerne der herzustellenden Zusammensetzungen einem Sprühverfahren unterzogen werden, so dass die Kerne mit einer Beschichtung (oder Überzug) des gesprühten Mediums beschichtet werden. Die auf diese Weise hergestellten Zusammensetzungen können kontinuierlich an einer LCI-Sonde (insbesondere einer OCT-Sonde) vorbeilaufen und so gleichzeitig (on the fly) einem entsprechenden Datendetektionsverfahren unterzogen werden. Die so gewonnenen Detektionsdaten können, vorzugsweise in Echtzeit durch maschinelles Lernen, verarbeitet werden, zum Bestimmen der Informationen bezüglich der Materialattribute, insbesondere eine Eigenschaft einer Beschichtung der Zusammensetzungen. Beispielsweise kann ein solcher Ansatz eine Datenverarbeitung von 0,5 GByte pro Sekunde oder mehr involvieren.
Ein zusätzlicher Algorithmus, der einer (vorzugsweise CNN-basierten) Maschinenlerneinheit nachgeschaltet ist (d.h. in Richtung des Datenflusses oder der Datenverarbeitung), kann dann die vorverarbeiteten Daten weiterverarbeiten oder auswerten. Insbesondere kann das maschinelle Lernen zum Vorfiltern der Detektionsdaten verwendet werden, z.B. zum Auswählen einer Teilmenge der Detektionsdaten, die zum Ableiten der Informationen verwendet werden, die indikativ sind für das gewünschte Materialattribut.
Beispielsweise können die OCT-Rohdaten Interferometriedaten sein. In einer vorteilhaften Ausführungsform kann es möglich sein, Informationen bezüglich des mindestens einen Materialattributs der Zusammensetzungen bereits auf der Ebene der Interferenzbilder abzuleiten. Mit einem neuronalen Netz oder einem anderen Maschinenlernwerkzeug könnte es möglich sein, die Rohdaten zu filtern, um irrelevante oder weniger relevante Datenabschnitte zu entfernen. So können z.B. leere Datenabschnitte aus den Detektionsrohdaten gelöscht werden, um dadurch das Datenvolumen zum Beschleunigen der Datenverarbeitungsaufgabe effizient zu reduzieren. Zusätzlich oder alternativ zur Datenreduktion können auch Datenkompressions- und/oder Datensortieraufgaben durch maschinelles Lernen ausgeführt werden.
Insbesondere können beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung das maschinelle Lernen bei der Auswertung von Detektionsdaten umfassen, die von einer Zusammensetzung in einer, zwei, drei oder vier der folgenden vier Stufen detektiert wurden:

- Vorverarbeiten der Detektionsdaten, d.h. Interferogramme (vorzugsweise durch Support Vector Machine oder Random Forest, aber auch mit anderen Maschinenlernwerkzeugen möglich)
- Erstellen von Trainingsdaten (vorzugsweise durch CNN, aber auch mit anderen Maschinenlernwerkzeugen möglich)
- Bildsegmentierung (vorzugsweise durch CNN, aber auch mit anderen Maschinenlernwerkzeugen möglich)
- Nachbearbeiten oder Auswerten der Detektionsdaten (vorzugsweise durch Support Vector Machine oder Random Forest, aber auch mit anderen Maschinenlernwerkzeugen möglich)

Insbesondere stellt eine beispielhafte Ausführungsform der Erfindung OCT-Bilderkennung durch maschinelles Lernen bereit, insbesondere durch Implementieren eines neuronalen Netzes. Dies kann eine Identifizierung von Beschichtungsschichten auf in-line-OCT-Bildern mit beliebiger Beschichtungsform ermöglichen. Insbesondere kann eine robuste Schichtidentifizierung über unterschiedliche Dicken hinweg ermöglicht werden. Ein gleichzeitiges Beschichtungsklassifizieren auf Pixelebene kann implementiert werden. Mit anderen Worten, jedem Pixel kann eine bestimmte Klasse zugewiesen werden, die z.B. aus „Kern“, „Beschichtung“ und „Hintergrund“ ausgewählt werden kann. Insbesondere können alle Schichten einer mehrschichtigen Beschichtung gleichzeitig identifiziert werden. So können Pixel beispielsweise in „Beschichtung 1“, „Beschichtung 2“, „Beschichtung 3“ usw. oder „Hintergrund“ klassifiziert werden. Auf diese Weise kann eine robuste und schnelle Auswertung der Beschichtungsschicht ermöglicht werden durch Kombinatieren von OCT-Technologie und maschinellem Lernen. Somit kann eine echtzeitfähige dynamische Formerkennung für OCT-Daten ermöglicht werden.
Im Folgenden werden einige ausführliche Aspekte bezüglich der Verwendung eines Convolutional Neural Network (CNN) als leistungsfähiges Werkzeug für industrielle optische Kohärenztomographie- (OCT) Systeme beschrieben.
OCT ist eine bildgebende Technologie, die z.B. in der pharmazeutischen Industrie als berührungslose, echtzeitfähige und zerstörungsfreie Überwachungstechnik für Filmbeschichtungsprozesse vorteilhaft eingesetzt werden kann. Besondere Herausforderungen bei der Bilderkennung und -auswertung in diesem Bereich sind das hohe Signalrauschen, die Forderung nach Echtzeitfähigkeit für industrielle Anwendungen, z.B. Verarbeitungszeiten im Bereich von 1 ms bis 10 ms, und die Tatsache, dass es in den OCT-Bildern weder standardisierte Beschichtungsformen noch Orientierungen gibt. Die vorliegenden Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, dass die Anwendung eines CNN auf industrielle OCT-Daten von pharmazeutischen festen Zusammensetzungen sehr vorteilhafte Ergebnisse liefert, im Hinblick auf ein Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für das Materialattribut einer festen Zusammensetzung.
Filmbeschichtungsverfahren für Tabletten ermöglichen es aufgrund ihrer definierten Form und der Tatsache, dass Tabletten normalerweise mit einer einzigen Schicht überzogen werden, auch, mit statischen Algorithmen zur Schnittstellenerkennung unter Verwendung von Kreis- oder Ellipsenanpassungen (circle or ellipse fits) zu arbeiten. Grenzen dieses Ansatzes sind unregelmäßige Oberflächen (z.B. Prägung) oder ungünstige Lage (z.B. starke Neigung, Spiegelung, etc.) der Tabletten, die an dem Sensor oder der Sonde eines LCI vorbeilaufen. In diesen Fällen können statische Algorithmen mit festen Schwellenwerten möglicherweise keine ausreichend aussagekräftigen Informationen in ausreichend kurzer Zeit bereitstellen. Noch schlimmer kann es bei Pellets sein, da deren Form in den meisten Fällen von idealen Kugeln abweicht, was zu einer falschen Schnittstellenerkennung führt.
Um diese Einschränkungen zu überwinden, wurde von den vorliegenden Erfindern maschinelles Lernen und insbesondere tiefes Lernen in einer LCI-Vorrichtung implementiert. Aufgrund der Tatsache, dass insbesondere CNNs in der Lage sind, abstrakte Muster zu lernen, hat sich gezeigt, dass es neben regelmäßigen Formen auch möglich ist, anspruchsvolle Topographien zuverlässig zu segmentieren und auszuwerten.
Durch beispielhafte Verkörperungen der Erfindung ist es gelungen, aussagekräftige Ergebnisse für die Schichtdicke und Schichtdickenverteilung von pharmazeutischen Zusammensetzungen (insbesondere filmbeschichtete Tabletten und Pellets) bereitzustellen auf der Grundlage von CNN-Modellen, die auf in-line-OCT-Daten von einem industriellen OCT-System angewendet wurden. Ein Vergleich der Ergebnisse zwischen konventionellen Algorithmen, die Kreis- oder Ellipsen-Anpassungsverfahren verwenden, und CNN-basierte Rückschlüsse für dieselben Datensätze unterstreichen die Möglichkeiten der Implementierung des maschinellen Lernens.
Durch beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung kann die Leistungsfähigkeit in Bezug auf Effizienz (insbesondere Rechengeschwindigkeit), Anzahl der ausgewerteten Bilder aus einem definierten Testsatz, Anzahl der falsch-positiven Ergebnisse und Aufwand für das Training des Algorithmus signifikant verbessert werden. Insbesondere zum Auswerten von Pellets kann der CNN-Ansatz eine signifikante Verbesserung in Bezug auf Genauigkeit und Zuverlässigkeit zeigen.
Im Folgenden wird mit Verweis auf 1 eine Vorrichtung 120 zum Überwachen einer Eigenschaft einer Beschichtung 124 einer pharmazeutischen festen Zusammensetzung 100 (siehe 2) während eines Beschichtungsverfahrens zum Ausbilden der Beschichtung 124 der festen Zusammensetzung 100 gemäß einer beispielhaften Ausführungsform erläutert.
Die Vorrichtung 120 zum Überwachen einer Eigenschaft einer Beschichtung 124 einer festen Zusammensetzung 100 während eines Beschichtungsverfahrens umfasst eine Beschichtungseinrichtung 111, die eingerichtet ist zum Beschichten der festen Zusammensetzung 100, und eine Überwachungseinrichtung 121, die eingerichtet ist zum Überwachen der Eigenschaft der Beschichtung 124 der in Bearbeitung befindlichen festen Zusammensetzung 100. Insbesondere ist die Überwachungseinrichtung 121 so in der Ausführungsform von 1 angeordnet, dass sich mindestens ein Teil der Überwachungseinrichtung 121 in der Beschichtungseinrichtung 111 befindet. Die Beschichtungseinrichtung 111 kann z.B. einen Behälter umfassen, in den die feste Zusammensetzung 100 während eines Beschichtungsverfahrens eingebracht werden kann. Die Überwachungseinrichtung 121 kann in ein Loch oder eine Aussparung in einem Mantel des Behälters der Beschichtungseinrichtung 111 platziert werden. Der Sensor kann auch so platziert werden, dass er durch ein Fenster der Beschichtungseinrichtung 111 blickt, oder er kann auf einem Träger innerhalb der Beschichtungseinrichtung 111 montiert werden. Die Überwachungseinrichtung 121 ist eingerichtet zum Durchführen einer Niedrigkohärenz-Interferometrie-Messung, um die Eigenschaft der Beschichtung 124 der festen Zusammensetzung 100 während des Beschichtungsprozesses mit Hilfe der Niedrigkohärenz-Interferometrie zu überwachen. Insbesondere kann die Beschichtungseinrichtung 111 ein Drehtrommel-Beschichtungssystem oder ein Fluid-Bett-Beschichtungssystem sein.
Im Folgenden wird mit Verweis auf 2 eine Vorrichtung 120 für eine Niedrigkohärenz-Interferometrie-Messung und -Auswertung gemäß einer beispielhaften Ausführung erläutert. Die Vorrichtung 120 umfasst eine Detektionssonde 102 und einen Prozessor 104, und optional auch eine Beschichtungseinrichtung 111 wie die in 1 gezeigte oder wie die in 3 gezeigte. Beispielsweise können die Detektionssonde 102 und der Prozessor 104 zusammen eine Überwachungseinrichtung 121 bilden, so wie das mit Verweis auf 1 beschrieben ist.
Die Detektionssonde 102 umfasst wiederum eine Lichtquelle 230 mit hoher räumlicher Kohärenz und niedriger zeitlicher Kohärenz. Das von der Lichtquelle 230 erhaltene Licht kann in eine optische Faser 232 eingekoppelt werden. Alternativ kann das Licht von der Lichtquelle 230 frei geführt werden, d.h. die optische Faser 232 kann weggelassen werden. Das Licht wird zu einem Richtungselement 234 geführt.
Das Richtungselement 234 ist eingerichtet zum Trennen von zumindest einem Teil des rückwärts laufenden Lichts, d.h. das Licht, das zur Lichtquelle 230 zurückreflektiert wird, von dem von der Lichtquelle 230 kommenden Licht. Das rückwärts reflektierte Licht wird also nicht zu der Lichtquelle 230 gelenkt. Stattdessen kann das rückwärts reflektierte Licht in die Analyseeinheit oder den Prozessor 104 geleitet werden. Es kann mehrere mögliche Konfigurationen geben, wie das Richtungselement 234 zu implementieren ist. Zum Beispiel kann das Richtungselement 234 auf einem Strahlteiler, einem polarisierenden Strahlteiler und einer Wellenplatte, einem Faraday-Rotator und/oder einem optischen Isolator basieren. Abhängig von dem Richtungselement 234 kann es vorkommen, dass Licht in die Lichtquelle 230 zurückgekoppelt wird. Abhängig von der Lichtquelle 230 müssen ggf. geeignete Schutzmaßnahmen getroffen werden. Beispielsweise kann die Lichtquelle 230 durch einen optischen Isolator vor rückreflektiertem Licht geschützt werden.
Nach Durchlaufen des Richtungselementes 234 wird das Licht auf ein Interferometer 240 gerichtet. Insbesondere kann das Licht durch ein strahlformendes Element, wie eine Linse und/oder ein Teleskop, so geformt werden, dass ein kollimierter Lichtstrahl, ein fokussierter Lichtstrahl oder ein divergierender Lichtstrahl entsteht. Das verwendete Interferometer 240 erhält Informationen über eine Eigenschaft einer Beschichtung 124 aus einer festen Zusammensetzung 100, durch Interferieren des von der festen Zusammensetzung 100 gestreuten Lichts mit einem Referenzstrahl. Je nach verwendetem Interferometer 240 kann der Lichtstrahl, der das Interferenzsignal trägt, mit dem von der Lichtquelle 230 kommenden Licht überlagert werden. Um das Interferenzsignal zu analysieren und die erhaltene Information zu extrahieren, werden die beiden Strahlen, d.h. der einfallende Lichtstrahl und der das Interferenzsignal tragende Lichtstrahl, durch das Richtungselement 234, z.B. durch einen Strahlteiler, voneinander getrennt. Ferner besteht in Abhängigkeit von der spezifischen Implementierung des Richtungselements 234 zudem die Gefahr, dass ein Teil des reflektierten Lichts die Lichtquelle 230 erreicht. Dies kann abhängig von der Lichtquelle 230 zu Problemen mit der Lichtquelle 230 führen. Dies kann durch einen optischen Isolator oder eine optische Diode verhindert werden, durch die sich das Licht nur in einer Richtung ausbreiten kann. Der abgetrennte Lichtstrahl, der das Interferenzsignal trägt, wird dann zu der Analyseeinheit oder zu dem Prozessor 104 geleitet, die/der das Interferenzsignal analysiert und die Informationen, insbesondere Tiefeninformationen, über die überwachte Eigenschaft der Beschichtung 124 extrahiert.
3 veranschaulicht eine Vorrichtung 120 zum Bestimmen von Information, die indikativ sind für eine Materialattribut, z.B. eine Eigenschaft einer Beschichtungsschicht, von festen pharmazeutischen Zusammensetzungen 100, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
Die Vorrichtung 120 umfasst eine Detektionssonde 102, die eingerichtet ist zum Detektieren von Detektionsdaten von den Zusammensetzungen 100 durch Niedrigkohärenz-Interferometrie (LCI), genauer gesagt durch optische Kohärenztomographie (OCT), erkennt. Die Detektionssonde 102 kann zum Beispiel so ausgeführt sein, wie das in 2 beschrieben ist. Zusammen mit einem Prozessor 104 bildet die Sonde 102 eine Überwachungseinrichtung 121. Der Prozessor 104 kann zum Beispiel eine zentrale Verarbeitungseinheit (CPU), eine Grafikverarbeitungseinheit (GPU), ein FPGA (field programmable gate array) und/oder ein anwendungsspezifischer integrierter Schaltkreis (ASIC) sein. Ein solcher Prozessor 104 kann eine physisch einzelne Prozessoreinheit (oder auch nur ein Teil davon) sein oder kann als eine Mehrzahl von zusammenarbeitenden physisch getrennten Prozessoreinheiten ausgebildet sein. Die Funktionsweise des Prozessors 104 wird im Folgenden ausführlich beschrieben.
Diese festen Zusammensetzungen 100 sind hier als pharmazeutische Pellets mit einem Kern 103 und einer Beschichtung 124, die den Kern 103 überzieht, um eine Hülle zu bilden, ausgebildet. So wie das gezeigt ist, hat die dargestellte Abfolge von aufeinanderfolgend hergestellten Zusammensetzungen 100 eine inhomogene unregelmäßige zufällige Form. So wie das weiter unten in näherer Einzelheit beschrieben wird, ist der Prozessor 104 in der Lage, mit solch komplexen Formen der Zusammensetzungen 100 fertig zu werden, und ist dennoch in der Lage, präzise und reproduzierbar sowie schnell Informationen über Materialattribute (insbesondere Informationen über Dicke und Homogenität der jeweiligen Beschichtung 124) der Zusammensetzungen 100 abzuleiten.
Als Grundlage zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der festen pharmazeutischen Zusammensetzungen 100, werden Detektionsdaten der Zusammensetzungen 100 mit der Sonde 102 durch Niedrigkohärenz-Interferometrie detektiert. Zu diesem Zweck werden die gegenwärtig beschichteten Zusammensetzungen 100 direkt während eines Beschichtungsverfahrens, d.h. während die Zusammensetzungen 100 in einer Trommelbeschichtungseinrichtung beschichtet werden, in ein Sichtfeld der Detektionssonde 102 gebracht. Somit kann es möglich sein, die Detektionsdaten während des Herstellens der Zusammensetzungen 100, genauer gesagt während des Beschichtens der Zusammensetzungen 100, zu detektieren. 3 zeigt die Zusammensetzungen 100, während sie sich nach unten bewegen (siehe die Pfeile in 3), z.B. unter dem Einfluss der Schwerkraft und/oder durch eine Antriebseinheit (nicht dargestellt). Während sich die Zusammensetzungen 100 bewegen und an einem transparenten Fenster 151 in der Beschichtungseinrichtung 111 vorbeizulaufen, interagiert die elektromagnetische Strahlung 153 zwischen der Sonde 102 und einer jeweiligen zu analysierenden Zusammensetzung 100 im Sinne eines OCT-Detektionsverfahrens. Mit anderen Worten erfolgt der Detektionsvorgang gleichzeitig („on the fly“), d.h. während sich die Zusammensetzungen 100 bewegen (z.B. nach unten gemäß 3). Folglich ist es möglich, dass das Verfahren die Informationen von einem kontinuierlichen Strom von hergestellten Zusammensetzungen 100 und vorzugsweise für jede Zusammensetzung 100 eines kontinuierlichen Stroms von hergestellten Zusammensetzungen 100 detektiert.
Nachdem der Prozessor 104 Materialattribut-Informationen bezüglich der Zusammensetzungen 100 ermittelt hat (z.B. eine Dicke oder eine Dickenverteilung einer entsprechenden Beschichtung 124), kann die Ausgabe des Prozessors 104 in Form der abgeleiteten Informationen an eine Prozesssteuereinheit 155 übermittelt werden. Wenn die vom Prozessor 104 ermittelten Materialattribut-Informationen anzeigen, dass die Zusammensetzungen 100 - oder ein Teil davon - Eigenschaften aufweisen, die nicht mit einer Spezifikation für die Herstellung der Zusammensetzungen 100 übereinstimmen, kann die Prozesssteuereinheit 155 die Beschichtungseinrichtung 111 so steuern, dass sie eine entsprechende Maßnahme bezüglich des Herstellungsprozesses ergreift, z.B. um Prozessparameter zu ändern. So kann z.B. der Beschichtungsprozess einreguliert, ein Alarm erzeugt und/oder der Herstellungsprozess unterbrochen oder beendet werden, wenn eine Diskrepanz festgestellt wird.
Im Folgenden wird näher beschrieben, wie der Prozessor 104 das in-line-Bestimmen der Materialattribut-Informationen durchführt. Sehr vorteilhaft können die Informationen während des Beschichtens der Zusammensetzung 100 und damit in-line und in Echtzeit bestimmt werden.
Um dies zu erreichen, ist der Prozessor 104 eingerichtet zum Bestimmen der Informationen, die indikativ sind für das Materialattribut der Zusammensetzung 100, auf der Grundlage der detektierten Detektionsdaten und unter Verwendung von maschinellem Lernen, allgemeiner künstlicher Intelligenz (KI). Dieses maschinelle Lernen kann einen oder mehrere umfassen von Random Forest, Support Vector Machine und ein oder mehrere neuronale Netze (vorzugsweise ein oder mehrere Convolutional Neural Networks). Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die Auswertung von detektierten Daten mit Hilfe des maschinellen Lernens mit zufällig orientierten und geformten, unregelmäßigen und komplex geformten Zusammensetzungen 100 mit inhomogenen Eigenschaften zurechtkommen, so wie die in 2 und 3 gezeigten Pellets. Des Weiteren hat sich gezeigt, dass die Bestimmung von Materialattribut-Informationen mittels maschinellen Lernens schnell, genau und reproduzierbar durchgeführt werden kann. Dies ist von größter Bedeutung für ein kontinuierliches Überwachen eines Herstellungsverfahrens von Zusammensetzungen 100 im pharmazeutischen Bereich.
Insbesondere kann ein Vorverarbeiten von Detektionsrohdaten unter Verwendung von maschinellem Lernen durchgeführt werden. In diesem Zusammenhang können die detektierten Detektionsdaten gefiltert werden bevor die Detektionsdaten weiterverarbeitet werden. Durch Datenfiltern kann das Datenvolumen reduziert werden, was das weitere Verarbeiten beschleunigen kann. Das Filtern kann unter Verwendung von einem oder mehreren Filterkriterien erfolgen. Beispielsweise können Abschnitte der Detektionsdaten mit niedrigem (z.B. extrem hohes Rauschen) oder keinem (leere Datenabschnitte) Informationsgehalt entfernt werden. Neuronale Netze, Random Forest und Support Vector Machine haben sich als besonders leistungsfähige Algorithmen des maschinellen Lernens im Hinblick auf das Vorverarbeiten erwiesen.
Zusätzlich oder alternativ zu diesem Vorverarbeiten können beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung Trainingsdaten durch maschinelles Lernen erzeugen. Die erzeugten Trainingsdaten können dann vorteilhafterweise zum Trainieren von zumindest einem Teil des Prozessors 104 (der eingerichtet ist zum Verarbeiten der detektierten Detektionsdaten zum Bestimmen der Materialattribut-Informationen) verwendet werden. Beispielsweise kann der Prozessor 104 selbst Elemente des maschinellen Lernens enthalten, zum Beispiel ein neuronales Netz. Ein solches neuronales Netz kann eine große Menge an Trainingsdaten erfordern, um genau, zuverlässig und schnell zu arbeiten. In einem solchen Szenario können Trainingsdaten erzeugt werden unter Verwendung von Datenergänzung (data augmentation) und/oder maschinellem Lernen (z.B. Generative Adversarial Network (GAN)) zum Trainieren des Prozessors 104. Für diese Aufgabe des Erstellens von Trainings- oder Lerndaten hat sich ein neuronales Netzwerk, insbesondere ein Generative Adversarial Nezwork (GAN), als besonders geeignet erwiesen.
Im Hinblick auf ein Erzeugen von Lern- oder Trainingsdaten kann es besonders vorteilhaft sein, künstliches Rauschen hinzuzufügen zu Trainingsdaten zum Trainieren des maschinellen Lernens. Danach kann der Prozessor 104, der das maschinelle Lernen durchführt, durch die Trainingsdaten, denen das künstliche Rauschen hinzugefügt wurde, trainiert werden. Durch Treffen dieser Maßnahme kann die Leistung des Prozessors 104 in Bezug auf Bestimmen von Materialattribut-Informationen auf verrauschten Detektionsdaten signifikant verbessert werden, insbesondere zum Erhöhen der Geschwindigkeit, Genauigkeit und/oder Zuverlässigkeit der Bestimmung.
Zusätzlich oder alternativ kann das Verfahren ein Segmentieren von einem oder mehreren Bildern (siehe Bezugszeichen 106 in 5 und 6) umfassen, die von den detektierten Detektionsdaten durch maschinelles Lernen abgeleitet wurden. Mit anderen Worten können die detektierten Detektionsdaten, insbesondere nach Filtern oder einer anderen Art des Vorverarbeitens, in ein oder mehrere Bilder neu berechnet werden, auf deren Grundlage die Materialattribut-Informationen (z.B. eine Schichtdicke) bestimmt werden können. Eine Segmentierung eines solchen Bildes kann durch maschinelles Lernen durchgeführt werden. In diesem Zusammenhang hat sich die Implementierung eines neuronalen Netzes, insbesondere eines Convolutional Neural Network, in dem Prozessor 104 als besonders vorteilhaft erwiesen.
In einer anderen Ausführungsform kann die Segmentierung von Bildern weggelassen werden zum Berechnen von Materialattribut-Informationen. In einer solchen Ausführungsform können (insbesondere rohe oder vorverarbeitete) Detektionsdaten direkt verwendet werden zum Bestimmen der Materialattribut-Informationen, indem ein kontinuierlicher Strom von detektierten Detektionsdaten verarbeitet wird, ohne dass Bilder berechnet werden, sondern indem Elemente des maschinellen Lernens implementiert werden. Eine solche Ausführungsform kann die Berechnung möglicherweise besonders schnell durchführen, was eine Berechnung in Echtzeit weiter fördert.
Darüber hinaus kann ein Nachbearbeiten von segmentierten Bilddaten, die von den detektierten Detektionsdaten abgeleitet wurden, zum endgültigen Bestimmen der Materialattribut-Informationen mit Hilfe des maschinellen Lernens durchgeführt werden. Somit kann maschinelles Lernen auch für das abschließende Verarbeiten der vorverarbeiteten Daten zum tatsächlichen Bestimmen der gewünschten Materialattribut-Informationen geeignet sein. Random Forest und/oder Support Vector Machine und einfache neuronale Netze (CNNs können in diesem Zusammenhang weniger geeignet sein, obwohl ihre Implementierung in beispielhaften Ausführungsformen möglich ist) können besonders geeignete Werkzeuge der künstlichen Intelligenz für diese Aufgabe sein.
4 veranschaulicht ein Flussdiagramm 300 eines Verfahrens zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer pharmazeutischen Zusammensetzung 100, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung.
Block 302 zeigt ein OCT-Signal an, wie es von einer Sonde 102 detektiert worden ist. Das OCT-Signal kann ein Rohsignal sein, d.h. ein Interferenzmuster von Licht, wobei Frequenzen Reflexionen kodieren können.
Das OCT-Signal kann zu einem Block 304 zur Signalvorverarbeitung übertragen werden. Die Ergebnisse dieses Vorverarbeitens (das ausgeführt werden kann unter Verwendung von maschinellem Lernen, vorzugsweise in Form von Random Forest und/oder Support Vector Machine und einfachen neuronalen Netzen (CNNs können in diesem Zusammenhang weniger geeignet sein, obwohl ihre Implementierung in beispielhaften Ausführungsformen möglich sein kann), so wie das schematisch durch das Bezugszeichen 305 angegeben ist), können ein Interferogramm sein. Durch Signalvorverarbeitung kann eine OCT-Rohsignaltransformation mittels Apodisierung und nicht-gleichmäßiger FFT (Fast Fourier Transformation) durchgeführt werden. Es kann eine A-Scan-Filterung unter Verwendung von Modellen des maschinellen Lernens, wie z.B. Klassifikatoren (wie neuronale Netze, Support Vector Machine (SVM), Random Forest (RF), Random Fern (rFern)) durchgeführt werden. Dies ermöglicht es, leere A-Bilder vor der nachfolgenden Auswertung zu verwerfen, was die gesamte Rechenlast reduziert. Des Weiteren kann eine Rauschunterdrückung mit neuronalen Netzmodellen durchgeführt werden (basierend auf einem OCT-Signal oder einem A-Bild). Das beschriebene Vorverarbeiten kann die Bildqualität verbessern. Insbesondere kann ein Modell des maschinellen Lernens implementiert werden, um Signalqualitätsverluste zu erkennen. Ein Alarm kann z.B. ausgelöst werden, wenn ein optisches Signal zu schwach oder verzerrt ist. Als ein Beispiel kann ein Regressionsmodell erstellt werden, um die Signalqualität abzuschätzen. Insbesondere kann das Vorverarbeiten in Block 304 Filtern, Apodisierung, nicht-einheitliche Fast-Fourier-Transformation usw. umfassen. Die Ausgabe dieses Vorverarbeitens kann zum Bestimmen eines Bildes verwendet werden.
In einem nachfolgenden Block 306 kann eine weitere Datenverarbeitung durchgeführt werden zum Erzeugen eines OCT-Bildes auf der Grundlage der zuvor ermittelten Interferogrammdaten. Das OCT-Bild ist eine visuelle Darstellung der gescannten Zusammensetzungen 100 (genauer gesagt ein Querschnitt davon).
Als Alternative zur Erzeugung eines OCT-Bildes in Block 306 kann es auch möglich sein, OCT-Daten direkt zu streamen und weiter zu verarbeiten, d.h. um einen kontinuierlichen Strom von Rohdaten (wie etwa Interferogramme) zum weiteren Auswerten, vorzugsweise durch maschinelles Lernen, bereitzustellen. Ein solcher Ansatz ist besonders schnell, da er den Zwischenprozess des Ableitens eines OCT-Bildes im Block 306 auslässt.
Nun mit Verweis auf einen Block 308, können die im Block 306 abgeleiteten OCT-Bilddaten für die Erzeugung von Trainingsdaten verwendet werden. So wie das durch das Bezugszeichen 309 angedeutet ist, kann die Erzeugung von Trainingsdaten mit maschinellem Lernen erfolgen. Was die besagte Erzeugung von Trainingsdaten betrifft, kann eine manuelle Annotation (oder Anmerkung) der OCT-Bilddaten auf Pixelebene durchgeführt werden. Eine automatische Erzeugung von Trainingsdaten kann zum Beispiel unter Verwendung von Deep Convolutional Generative Adversarial Networks (DCGANs) möglich sein. Es ist auch möglich, manuell erzeugte Trainingsdaten zum Anlernen eines DCGAN-Modells zu verwenden. Dieses Modell kann verwendet werden, um Ausbildungsdaten zu synthetisieren. Vorhandene reale Trainingsdaten können so um synthetische Bilddaten erweitert werden.
So wie das durch einen Block 310 angedeutet ist, kann ein neuronales Netz (insbesondere ein CNN) trainiert werden unter Verwendung der in Block 308 erzeugten Trainingsdaten. Mit Verweis auf das Bezugszeichen 311 kann dieses CNN-Training durch maschinelles Lernen ausgeführt werden. Das genannte Trainieren durch die erzeugten Trainingsdaten kann auf ein CNN-Modell 312 angewendet werden. Allgemeiner gesagt kann das Modell 312 ein beliebiges vortrainiertes maschinelles Lernmodell sein, wobei CNN nur ein (wenn auch vorteilhaftes) Beispiel ist.
Die in Block 306 abgeleiteten OCT-Bilddaten können dann zu einem Block 314 übertragen werden, der die Bilderkennung unter Verwendung des trainierten CNN-Modells gemäß Block 312 ausführt. Es kann möglich sein, ein maschinelles Lernmodell für eine OCT-Bildsegmentierung zu trainieren und anzuwenden. Zu diesem Zweck kann z.B. ein Modell für tiefes Lernen, wie ein Convolutional Neural Network (CNN), verwendet werden. Das beschriebene System ist robust gegen willkürliche Krümmung und Form sowie variierendes visuelles Aussehen (z.B. zunehmende Schichtdicke oder Textur). Durch Treffen dieser Maßnahme ist es möglich, eine hohe Effizienz zu erzielen aufgrund einer schlanken Netzwerkarchitektur. Auf der Grundlage der beschriebenen Verarbeitung kann eine Materialklassifizierung (insbesondere eine Klassifizierung der Art der Beschichtungsschicht) vorgenommen werden. In einer Ausführungsform kann auch eine Mehrschicht-Erkennung möglich sein, d.h. die Bestimmung von mehreren Beschichtungsschichten auf einem Kern mit fester Zusammensetzung. Wie bereits oben erwähnt, ist es in einer Ausführungsform möglich, einen kontinuierlichen Bildstrom zu analysieren. Es kann auch möglich sein, den Brechungswinkel mit Hilfe eines zusätzlichen maschinellen Lernmodells vorherzusagen. Vorzugsweise kann eine CNN-basierte Regression durchgeführt werden, was zu einer sehr schlanken Architektur führen kann (A-Scan-basiert). Des Weiteren kann es möglich sein, die Lichtstrahlausdehnung zu kompensieren, um die Genauigkeit der Dickenauswertung weiter zu verbessern. Die in Block 314 erhaltenen Daten können das Ergebnis einer auf maschinellem Lernen basierenden Schlussfolgerung sein. Zum Beispiel kann ein für die Bildsegmentierung trainiertes CNN jeden Pixel klassifizieren.
Bereiche und Objekte können durch Weiterverarbeiten in einem Block 316, der mit einem Ausgang des Blocks 314 verbunden ist, abgeleitet werden. Zum Beispiel können bestimmte Pixel klassifiziert werden als auf eine Beschichtungsschicht auf einem Kern aus einer festen Zusammensetzung bezogen.
Nun mit Verweis auf einen Block 318, kann ein Nachbearbeiten der bereits verarbeiteten Detektionsdaten, die aus Block 316 gewonnen wurden, durchgeführt werden zur Extraktion von Eigenschaften. Genauer gesagt, kann Block 318 sich auf ein Nachbearbeiten und Extrahieren von Eigenschaften beziehen. So wie das durch das Bezugszeichen 319 angedeutet ist, kann in diesem Kontext maschinelles Lernen durchgeführt werden. Während des Nachbearbeitens können segmentierte Bereiche (z.B. Schichten) gefiltert werden. Es kann eine Plausibilitätsprüfung durchgeführt werden. Es können Eigenschaften gemessen (z.B. Schichtdicke) und Statistiken berechnet werden.
Mit anderen Worten können die Informationen über die Materialattribute der zu analysierenden Zusammensetzung in Block 318 bestimmt werden. Die Ausgabe von Block 316, die sich aus dem Verarbeiten in Block 314 ergibt, kann somit zum Bestimmen der gewünschten Produkteigenschaften verwendet werden. Während dieses Prozesses kann eine Falsch-Positiv Filterung (zum Verwerfen falscher Erkennungen und/oder Vorhersagen) durchgeführt werden. Insbesondere kann es möglich sein, relevante Pixel auszuwerten, z.B. durch Zählen, indem statistische Berechnungen (z.B. bezüglich Längen, Flächen, Nachbarschaftsanalyse usw.) gemacht werden. Beispiele für Materialattribute einer Zusammensetzung, die durch das in 4 beschriebene Verfahren bestimmt werden, sind Schichtdicke, Schichtvariabilität, Schicht-OberflächenRauigkeit, Schichthomogenität, Schicht-Kern-Rauigkeit usw.
Solche Materialattribute oder Produkteigenschaften können am Ende des Flussdiagramms 300 ausgegeben werden, siehe Block 320.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Maschinenlernmodelle angewendet werden können, um die Erkennungsausgabe der Bilderkennung gemäß Block 314 zu verfeinern (z.B. ein CNN-basiertes Up-Sampling zum weiteren Verbessern der Auflösung). Des Weiteren kann maschinelles Lernen zum Klassifizieren und Quantifizieren von Produktattributen (z.B. Poren, Einschlüsse usw. einer festen Zusammensetzung) eingesetzt werden. Darüber hinaus kann maschinelles Lernen zum Detektieren von Defekten, wie etwa Rissen, implementiert werden.
5 veranschaulicht ein auf maschinellem Lernen basierendes Verarbeitungsschema einer OCT-Bilderkennung, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
Auf der linken Seite von 5 ist eine (bereits vorverarbeitete) OCT-Bildeingabe (siehe Referenznummer 106) dargestellt, die auf ein CNN-Modell angewendet wird, das mit dem Bezugszeichen 312 gekennzeichnet ist. Ein Segmentierungs-Überlagerung 322 ist als Ausgang des CNN-Modells auf der rechten Seite von 5 dargestellt. Jedes Bild kann in eine von drei Kategorien eingeordnet werden, d.h. Kern, Beschichtung und Hintergrund. So wie das gezeigt ist, hat die auf maschinellem Lernen beruhende Auswertung der OCT-Detektionsdaten Tablettenkerne 103 und Tablettenbeschichtungen 124 identifiziert.
6 und 7 veranschaulichen Beispiele für CNN-basierte Segmentierung, die durch OCT-Bilderkennung erhalten wurden, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform. 6 entspricht der linken Seite von 5, d.h. einer Eingabe in ein CNN-Modell gemäß Block 312. 7 entspricht der rechten Seite von 5, d.h. einer Ausgabe des CNN-Modells gemäß Block 312. Auf der linken Seite von 6 und 7 sind Bilder und Ergebnisse für Pellets dargestellt, siehe Bezugszeichen 324. Auf der rechten Seite sind entsprechende Bilder und Ergebnisse für Tabletten dargestellt, siehe Bezugszeichen 327. Bezugszeichen 326 veranschaulicht, dass die auf maschinellem Lernen beruhende Bestimmung von Materialattribut-Informationen für die komplex geformten Pellets sogar für ein mehrschichtiges Pellet erfolgreich war.
8 veranschaulicht verschiedene Materialattribute einer tablettenartigen festen Zusammensetzung 100 mit Kern 103 und umgebender Beschichtung 124, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
Durch die auf maschinellem Lernen beruhende Architektur zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für Materialattribute einer festen Zusammensetzung 100, können insbesondere verschiedene Schichteigenschaften (als Beispiele für Materialattribute) bestimmt werden. Dazu gehören Schichtdicke D, Variabilität der Schichtdicke (d.h. Variabilität der Dicke D über der Beschichtung 124), Oberflächenrauigkeit der Schicht (z.B. gemessen als Ra oder Rz), so wie das durch das Bezugszeichen 330 angegeben ist, Schichthomogenität 332, usw.
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung können solche Schichteigenschaften in Echtzeit und durch eine in-line-Auswertung bestimmt werden. Eine solche Auswertung kann auf einer Bildsegmentierung mit einem vollständigen Convolutional Neural Network beruhen (d.h. durch tiefes Lernen).
Jedoch sind andere Materialeigenschaften einer Festkörperzusammensetzung 100, die durch die auf maschinellem Lernen beruhende Architektur gemäß beispielhaften Ausführungsformen der Erfindung bestimmt werden können, die Kern-Rauigkeit (z.B. gemessen als Ra oder Rz), so wie das durch das Bezugszeichen 332 angegeben ist, Klassifizierung der Porosität, Anzahl und Größe von Poren, Verschmelzungsgrad zwischen Kern 103 und Beschichtung 124 usw.
Es sollte beachtet werden, dass der Begriff „umfassend“ andere Elemente oder Schritte nicht ausschließt und das „ein“ oder „eine“ eine Mehrzahl nicht ausschließt. Auch können Elemente, die im Zusammenhang mit verschiedenen Ausführungsformen beschrieben werden, kombiniert werden.
Es sollte auch beachtet werden, dass Bezugszeichen in den Ansprüchen nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der Ansprüche ausgelegt werden dürfen.
Eine Implementierung der Erfindung ist nicht auf die in den Figuren gezeigten und oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beschränkt. Vielmehr ist eine Mehrzahl von Varianten möglich, die die gezeigten Lösungen und das erfindungsgemäße Prinzip auch bei grundlegend unterschiedlichen Ausführungsformen nutzen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 2799842 [0004]

Claims

Ein Verfahren des Bestimmens von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer pharmazeutischen Zusammensetzung (100), wobei das Verfahren umfasst: Detektieren von Detektionsdaten von der Zusammensetzung (100) durch Interferometrie mit niedriger Kohärenz; und Bestimmen der Informationen, die indikativ sind für das Materialattribut, auf der Grundlage der Detektionsdaten und unter Verwendung von maschinellem Lernen.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren ein Bestimmen der Information während eines Herstellens der Zusammensetzung (100), insbesondere während eines Beschichtens der Zusammensetzung (100), umfasst.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Verfahren ein Einbringen der Zusammensetzung (100) in ein Sichtfeld einer Detektionssonde (102) umfasst, die die Detektionsdaten während der eines Herstellens der Zusammensetzung (100), insbesondere während eines Beschichtens der Zusammensetzung (100), detektiert.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Verfahren ein Detektieren der Informationen von einem kontinuierlichen Strom von hergestellten Zusammensetzungen (100) umfasst, insbesondere für jede Zusammensetzung (100) eines kontinuierlichen Stroms von hergestellten Zusammensetzungen (100).
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Verfahren maschinelles Lernen umfasst unter Verwendung von mindestens einem aus der Gruppe, die besteht aus Random Forest, Support Vector Machine, Random Fern und neuronalem Netz, insbesondere Convolutional Neural Network.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren ein Vorverarbeiten der detektierten Detektionsdaten, insbesondere ein Filtern der detektierten Detektionsdaten, unter Verwendung von maschinellem Lernen umfasst.
Das Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Verfahren ein Vorverarbeiten der detektierten Detektionsdaten durch maschinelles Lernen umfasst unter Verwendung von mindestens einem aus der Gruppe, die besteht aus neuronalem Netz, Random Forest, Random Fern und Support Vector Machine.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Verfahren umfasst: Erzeugen von Trainingsdaten durch maschinelles Lernen; und Verwenden der erzeugten Trainingsdaten zum Trainieren eines Prozessors (104), der die detektierten Detektionsdaten zum Bestimmen der Informationen verarbeitet.
Das Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das Verfahren ein Erzeugen der Trainingsdaten durch maschinelles Lernen umfasst unter Verwendung eines neuronalen Netzes, insbesondere eines Convolutional Neural Network und/oder eines Generative Adversarial Network.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren ein Segmentieren von mindestens einem Bild (106) umfasst, das von den detektierten Detektionsdaten durch maschinelles Lernen abgeleitet wurde.
Das Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Verfahren ein Segmentieren des mindestens einen Bildes (106) durch maschinelles Lernen umfasst unter Verwendung eines neuronalen Netzes, insbesondere eines Convolutional Neural Network.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Verfahren ein Nachbearbeiten von segmentierten Bilddaten unter Verwendung von maschinellem Lernen umfasst, wobei die segmentierten Bilddaten von den detektierten Detektionsdaten abgeleitet werden.
Das Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei das Verfahren ein Nachbearbeiten der segmentierten Bilddaten durch maschinelles Lernen umfasst unter Verwendung von mindestens einem aus der Gruppe, die besteht aus neuronalem Netz, Random Forest und Support Vector Machine.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Verfahren umfasst: Hinzufügen von künstlichem Rauschen zu Trainingsdaten zum Trainieren eines Prozessors (104), der maschinelles Lernen ausführt; und Trainieren des Prozessors (104) mit den Trainingsdaten, zu denen das künstliche Rauschen hinzugefügt wurde.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Verfahren ein Bestimmen der Informationen durch direktes Verarbeiten eines kontinuierlichen Stroms von detektierten Detektionsdaten umfasst unter Verwendung von maschinellem Lernen ohne Berechnung von Bildern (106).
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Verfahren ein Detektieren der Detektionsdaten durch optische Kohärenztomographie umfasst.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Verfahren ein Bestimmen von Informationen umfasst, die indikativ sind für wenigstens ein Materialattribut einer Gruppe, die besteht aus einer Dicke (D) einer Beschichtung (124) der Zusammensetzung (100), einer Dickenverteilung einer Beschichtung (124) der Zusammensetzung (100), einer Rauigkeit einer äußeren Oberfläche der Zusammensetzung (100), einer Rauigkeit zwischen einem Kern (103) und einer Beschichtung (124) der Zusammensetzung (100), einem Brechungsindex von mindestens einem Teil der Zusammensetzung (100), Informationen betreffend einen Einschluss in der Zusammensetzung (100), Informationen betreffend eine Porosität der Zusammensetzung (100), Informationen betreffend eine Homogenität der Zusammensetzung (100) und Informationen betreffend ein Streuverhalten der Zusammensetzung (100).
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei das Verfahren ein Bestimmen der Informationen umfasst für mindestens eine Zusammensetzung (100), insbesondere Darreichungsform, aus einer Gruppe, die besteht aus Pellets, Tabletten, Strängen, Filmen, Pflastern, Filmfolien, Ringen, einem Kern (103) mit einer Beschichtung (124), einem Kern (103) mit einer Mehrzahl von Beschichtungen (124) und einem Kern (103) ohne Beschichtung.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Verfahren ein Bestimmen der Informationen für eine Mehrzahl von Zusammensetzungen (100) mit inhomogener unregelmäßiger Form, insbesondere Pellets mit zufälliger Form, umfasst.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Verfahren ein Klassifizieren, insbesondere unter Verwendung von maschinellem Lernen, von jedem Pixel eines Bildes (106), das von den detektierten Detektionsdaten abgeleitet worden ist, in eine von mehreren Klassen, von denen jede eine entsprechende Beziehung zu der Zusammensetzung (100) oder einem Teil davon beschreibt, umfasst.
Das Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei das Verfahren ein Klassifizieren von jedem Pixel in eine der Klassen „zu einem Kern der Zusammensetzung gehörend“, „zu einer Beschichtung der Zusammensetzung gehörend“ und „zum Hintergrund gehörend“ umfasst.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei das Verfahren umfasst: Unterteilen von mindestens einem Bild (106), das von den detektierten Detektionsdaten abgeleitet ist, in eine Mehrzahl von kleineren Bildfeldern; und Trainieren eines neuronalen Netzes, das die detektierten Detektionsdaten verarbeitet zum Bestimmen der Informationen durch maschinelles Lernen unter Verwendung der Bildfelder.
Eine Vorrichtung (120) zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer pharmazeutischen Zusammensetzung (100), wobei die Vorrichtung (120) umfasst: eine Detektionssonde (102), die eingerichtet ist zum Detektieren von Detektionsdaten von der Zusammensetzung (100) durch Interferometrie mit niedriger Kohärenz; und einen Prozessor (104), der eingerichtet ist zum Bestimmen der Informationen, die indikativ sind für das Materialattribut der Zusammensetzung (100), auf der Grundlage der detektierten Detektionsdaten und unter Verwendung von maschinellem Lernen.
Die Vorrichtung (120) gemäß Anspruch 23, wobei der Prozessor (104) mindestens eine aus der Gruppe, die besteht aus einer zentralen Verarbeitungseinheit und einer Graphikverarbeitungseinheit, umfasst oder daraus besteht.
Ein computerlesbares Medium, in dem ein Computerprogramm zum Bestimmen von Informationen gespeichert ist, die indikativ sind für ein Materialattribut einer pharmazeutischen Zusammensetzung (100), welches Computerprogramm, wenn es von einem oder mehreren Prozessoren (104) ausgeführt wird, eingerichtet ist, ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 auszuführen oder zu steuern.
Ein Programmelement zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer pharmazeutischen Zusammensetzung (100), wobei das Programmelement, wenn es von einem oder mehreren Prozessoren (104) ausgeführt wird, eingerichtet ist, ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 auszuführen oder zu steuern.