DE102018126634A1

DE102018126634A1 - Device with artificial gill system and method for the life support of a newborn

Info

Publication number: DE102018126634A1
Application number: DE102018126634.0A
Authority: DE
Inventors: Michael Tchirikov
Original assignee: Halle Saale, University of; Prenatal Int Halle GmbH; Prenatal International Halle GmbH; Universitatsklinikum Halle (saale)
Current assignee: Halle Saale, University of; Prenatal Int Halle GmbH; Prenatal International Halle GmbH; Universitatsklinikum Halle (saale)
Priority date: 2018-10-25
Filing date: 2018-10-25
Publication date: 2020-04-30
Also published as: CN113226399A; EP3870249A1; US20210308350A1; JP2022509400A; WO2020084125A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung mit einem künstlichen Kiemensystem für die Lebenserhaltung eines Neugeborenen, insbesondere eines extrem Frühgeborenen zwischen der 21/0 und 28/0 Schwangerschaftswoche (SSW), umfassend einen Behälter (10) mit wenigstens einem Durchflusssystem (21), bestehend aus einer Anzahl fluiddurchlässiger Elemente (22) und Verbindungselementen (26, 28) für den Anschluss an Nabelarterienkatheter (30) und Nabelvenenkatheter (32) eines Frühgeborenen und einem Durchflusslumen (20) zur Durchleitung von künstlichem Fruchtwasser und/oder fetalem Blut durch die fluiddurchlässigen Elemente (22). Ferner ist wenigstens ein Anschluss (12) für das Einleiten von mit Sauerstoff angereichertem künstlichem Fruchtwasser, von Fruchtwasser und/oder von Beatmungsgas in das Durchflusssystem (21) vorgesehen.The invention relates to a device with an artificial gill system for the life support of a newborn, in particular an extremely premature baby between the 21/0 and 28/0 week of pregnancy (SSW), comprising a container (10) with at least one flow system (21) consisting of a number of fluid-permeable elements (22) and connecting elements (26, 28) for connection to umbilical artery catheters (30) and umbilical vein catheters (32) of a premature baby and a flow lumen (20) for the passage of artificial amniotic fluid and / or fetal blood through the fluid-permeable elements ( 22). Furthermore, at least one connection (12) is provided for introducing artificial amniotic fluid enriched with oxygen, amniotic fluid and / or respiratory gas into the flow system (21).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren für die Lebenserhaltung eines Neugeborenen, insbesondere eines extrem Frühgeborenen, zwischen der 21/0 und 28/0 Schwangerschaftswoche (SSW).The present invention relates to a device and a method for the life support of a newborn, in particular an extremely premature baby, between the 21/0 and 28/0 week of pregnancy (SSW).

Die Geburten von Kindern unter der 24. Schwangerschaftswoche (SSW) mit einem Gewicht von weniger als 500 g, bei denen kein Lebenszeichen auftritt, gelten als „Spätabort“ und werden statistisch als Geburten nicht erfasst. Weltweit sind von einem Spätabort mehrere Millionen Kinder in den entwickelten Ländern betroffen. Im Vergleich zu voll ausgetragenen Babys haben Frühchen ein signifikant höheres Risiko, sofort nach der Geburt oder im Laufe des Lebens gesundheitliche Komplikationen zu entwickeln. Je früher ein Baby geboren wird, desto unterentwickelter sind seine Organe, und desto höher ist das Risiko, dass gesundheitliche Probleme auftreten. Von allen extrem Frühgeborenen (d.h. unter der 28/0 SSW) versterben 40 % innerhalb der ersten fünf Jahre (WAO-Bericht „Born to soon“, 2011). Weiter sterben 91 % der Frühgeborenen in der 23. SSW und 67 % in der 24. SSW (Stoll et al. JAMA 2015). Nur selten überleben extrem Frühgeborene ohne gravierende Spätfolgen (Chen F. et al. Arch Dis Chld Fetal Noanatal 2016; 101:377-83). Dazu zählen zerebrale Lähmung, sensorische und motorische Behinderungen, Lern- und Verhaltensstörungen und häufig Lungenprobleme. Nur 6 % aller Frühgeborenen in der 22. SSW überleben bis zu ihrer Entlassung aus dem Krankenhaus, wobei 95 bis 96 % davon ausgeprägte körperliche und/oder geistige Schäden aufweisen (Stoll et al. JAMA 2015). Mit 22 Schwangerschaftswochen leiden die überlebenden Frühgeborenen in 89 % der Fälle an einer Retinopathie mit einem Schweregrad von größer als 3 (relative Blindheit). In der 23. SSW sind 42 % betroffen. Lediglich ein Prozentsatz von weniger als 20 % der Frühgeborenen überlebt bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus ohne Ausbildung einer nekrotisierenden Enterokolitis, Sepsis, Meningitis, bronchiopulmonale Hypoplasie und/oder ausgeprägte Hirnblutung bei Frühgeburten unter der 24. SSW (Stoll et al. JAMA 2015). Ein ähnliches Bild mit zum Teil drastisch schlechten Überlebensraten liefert auch eine kürzliche Studie bei Neugeborenen zwischen der 22. und der 24. SSW (Noelle Younge et al., Survival and Neurodevelopmental Outcomes among Periviable Infants, The New England Journal of Medicine, February 16, 2017, Band 376, Nr. 7).The births of children under the 24th week of pregnancy (SSW) with a weight of less than 500 g, for whom there is no sign of life, are considered "late abortion" and are not statistically recorded as births. A late abortion affects several million children in developed countries worldwide. Compared to fully born babies, premature babies have a significantly higher risk of developing health complications immediately after birth or during life. The earlier a baby is born, the underdeveloped its organs and the higher the risk of health problems. Of all extremely premature babies (i.e. under the 28/0 SSW), 40% die within the first five years (WAO report "Born to soon", 2011). Furthermore, 91% of premature babies die in the 23rd week of pregnancy and 67% in the 24th week of pregnancy (Stoll et al. JAMA 2015). Extremely premature babies rarely survive without serious long-term consequences (Chen F. et al. Arch Dis Chld Fetal Noanatal 2016; 101: 377-83). These include cerebral palsy, sensory and motor disabilities, learning and behavioral disorders and often lung problems. Only 6% of all premature babies in the 22nd week of pregnancy survive until they are discharged from the hospital, with 95 to 96% of them showing marked physical and / or mental damage (Stoll et al. JAMA 2015). At 22 weeks of pregnancy, surviving premature babies suffered from retinopathy with a severity of greater than 3 (relative blindness) in 89% of cases. In the 23rd week of pregnancy, 42% are affected. Only a percentage of less than 20% of premature babies survive until discharge from the hospital without developing necrotizing enterocolitis, sepsis, meningitis, bronchiopulmonary hypoplasia and / or pronounced cerebral hemorrhage in premature babies under the 24th week of pregnancy (Stoll et al. JAMA 2015). A similar picture with sometimes drastically poor survival rates is also provided by a recent study in newborns between the 22nd and 24th week of pregnancy (Noelle Younge et al., Survival and Neurodevelopmental Outcomes among Periviable Infants, The New England Journal of Medicine, February 16, 2017, volume 376, no.7).

Die Lunge zählt beim Feten zu den am spätesten entwickelten Organen. Das bedeutet, dass in Falle einer extremen Frühgeburt die unreifen insuffizienten Lungen zu kurz- und/oder langfristigen Gesundheitsproblemen oder Absterben des Frühgeborenen führen können. Die Entstehung einer bronchopulmonalen Dysplasie beträgt bei extrem Frühgeborenen < 25/0 SSW 72% (Noelle Younge et al., Survival and Neurodevelopmental Outcomes among Periviable Infants, The New England Journal of Medicine, February 16, 2017 vol. 376 no. 7). Oft kommt es bei der Beatmung von extrem unreifen Lungen zu einem Pneumothorax. Die unreifen insuffizienten Lungen sind in den meisten Fällen nicht in der Lage, eine normale dauerhafte Sauerstoffversorgung der Plazenta zu übernehmen, was zu hypoxischen Hirnschäden und/oder zu einer ausgeprägten Hirnblutung führt.The lung is one of the most recently developed organs in fetuses. This means that in the event of extreme premature birth, the immature insufficient lungs can lead to short-term and / or long-term health problems or death of the premature baby. Bronchopulmonary dysplasia occurs in extremely premature infants <25/0 gestation 72% (Noelle Younge et al., Survival and Neurodevelopmental Outcomes among Periviable Infants, The New England Journal of Medicine, February 16, 2017 vol. 376 no. 7). Pneumothorax often occurs when ventilating extremely immature lungs. In most cases, the immature insufficient lungs are unable to provide normal, permanent oxygen supply to the placenta, which leads to hypoxic brain damage and / or pronounced cerebral hemorrhage.

Um diesem Problem entgegenzutreten, werden Methoden und Therapien mit künstlichen Lungen entwickelt, um die Überlebensrate von extrem Frühgeborenen zu erhöhen und Spätfolgen zu vermeiden.To counteract this problem, methods and therapies with artificial lungs are being developed in order to increase the survival rate of extremely premature babies and avoid late effects.

Bei den menschlichen Feten übernimmt die Plazenta die Sauerstoffversorgung. Weitere wichtige plazentare Funktionen sind beispielsweise ein transplazentarer aktiver und/oder passiver Transport von Aminosäuren, Fettsäuren, Mikroelementen, Vitaminen, Wasser, Elektrolyten, Wachstumsfaktoren, Hormonen, Zytokinen und anderen regulierenden Substanzen (NO etc.). Zum Teil werden auch Substanzen wie Aminosäuren, Hormone, NO in der Plazenta selbst synthetisiert. Die Entsorgung der fetalen Metaboliten wie z.B. Bilirubin oder CO₂ erfolgt dabei über die Plazenta. Danach übernehmen die mütterlichen Nieren und Lungen die Entsorgungsfunktion.In human fetuses, the placenta takes over the oxygen supply. Other important placental functions are, for example, transplacental active and / or passive transport of amino acids, fatty acids, microelements, vitamins, water, electrolytes, growth factors, hormones, cytokines and other regulating substances (NO etc.). Some substances such as amino acids, hormones, NO are also synthesized in the placenta itself. The fetal metabolites such as bilirubin or CO ₂ are disposed of via the placenta. The maternal kidneys and lungs then take on the disposal function.

Das arterielle Blut wird zur Gebärmutter über die uterinen Gefäße transportiert. Die Spiralarterien bringen das Blut über die Basalplatte der Plazenta in den plazentaren intervillösen Raum. Dort findet ein O₂/CO₂- Austausch zwischen dem mütterlichen Blut und dem fetalen Blut statt. Das fetale plazentare Blut befindet sich in den fetalen Kapillaren der plazentaren Zotten und ist von dem mütterlichen Blut durch eine dünne Gewebeschicht-Synzytium und Zytotrophoblast getrennt.The arterial blood is transported to the uterus through the uterine vessels. The spiral arteries bring the blood over the basal plate of the placenta into the placental intervillous space. There is an O ₂ / CO ₂ exchange between the mother's blood and the fetal blood. The fetal placental blood is located in the fetal capillaries of the placental villi and is separated from the maternal blood by a thin layer of tissue syncytium and cytotrophoblast.

Die O₂- Bindungskurve des fetalen Hämoglobins verläuft in Laborbedingungen steiler als die des mütterlichen Blutes. Durch den niedrigen physiologischen fetalen pH Wert ist die Hb-Affinität der erwachsenen Hb-Affinität unter normaler Bedingungen sehr ähnlich. Die Sauerstoffbindungskurve wird durch die pH-Absenkung nach rechts verschoben. Das Hämoglobin gibt infolge der pH-Absenkung den Sauerstoff im fetalen Gewebe leichter ab. Der CO₂- und H⁺-Einfluss auf die O₂-Affinität des Hämoglobins wird auch als Bohr-Effekt bezeichnet.The O ₂ binding curve of fetal hemoglobin is steeper in laboratory conditions than that of maternal blood. Due to the low physiological fetal pH value, the Hb affinity is very similar to the adult Hb affinity under normal conditions. The pH decrease shifts the oxygen binding curve to the right. Hemoglobin releases the oxygen in the fetal tissue more easily due to the lowering of the pH. The CO ₂ - and H ^{+ influence} on the O ₂ affinity of hemoglobin is also called the Bohr effect.

Die Dissoziation der Kohlensäure wird umso mehr gefördert, je weniger das fetale Hämoglobin mit O₂ beladen ist (Haldane-Effekt). Die normale fetale Hämoglobinkonzentration steigt von 10-12 g/dl in der 17./18. SSW auf 14-15 g/dl am Entbindungstermin.Dissociation of carbonic acid is promoted the less the fetal hemoglobin is loaded with O ₂ (Haldane effect). The normal fetal hemoglobin concentration increases from 10-12 g / dl in the 17th / 18th Week of pregnancy at 14-15 g / dl at the delivery date.

Es sind Systeme und künstliche Gebärmuttern bekannt, mit denen die Lebensfunktionen eines Frühgeborenen erhöht werden sollen. Systems and artificial uteruses are known to increase the life functions of a premature baby.

So beschreibt US 2014/0255253 A1 eine künstliche Gebärmutter, die mit einer Sauerstoffversorgungseinrichtung für das Frühgeborene ausgerüstet ist. Die Vorrichtung umfasst eine für Gas permeable Membran und ein vaskuläres Netzwerk, über das beispielsweise Flüssigkeiten mit Nährstoffen zugeleitet werden können. Die Sauerstoffversorgung erfolgt über einen Oxygenator über die Nabelschnur unter Verwendung eines umbilikalen Katheters (Nabelschnurkatheter), der einen venösen Katheter und einen arteriellen Katheter umfasst. Über dieses Kathetersystem wurde ein Gasgemisch mit 40 % Sauerstoff in Stickstoff verabreicht.So describes US 2014/0255253 A1 an artificial uterus that is equipped with an oxygen supply device for the premature baby. The device comprises a gas permeable membrane and a vascular network via which liquids with nutrients can be supplied, for example. Oxygen is supplied via an oxygenator via the umbilical cord using a umbilical catheter (umbilical cord catheter) which comprises a venous catheter and an arterial catheter. A gas mixture containing 40% oxygen in nitrogen was administered via this catheter system.

Eine andere Möglichkeit der Oxygenierung eines Frühgeborenen beschreibt die WO 2014/145494 A1 , bei der das Kreislaufsystem des Frühgeborenen an eine extrakorporale Membran gekoppelt wird, welche Teil eines Sauerstoffversorgungssystems ist. Eine Variante sieht vor, dass der Oxygenator mit fetalem Blut angereichert ist.Another possibility for the oxygenation of a premature baby describes the WO 2014/145494 A1 , in which the circulatory system of the premature baby is coupled to an extracorporeal membrane, which is part of an oxygen supply system. One variant provides that the oxygenator is enriched with fetal blood.

Die WO 2016/154319 A1 beschreibt eine künstliche Plazenta, bei der Mikrofluidkanäle vorgesehen sind, die zwischen einer Membran derart angeordnet sind, so dass ein Flüssigkeitstransport durch die Membran erfolgen kann, um den Fötus beispielsweise mit Nährstoffen zu versorgen. Die Regulierung des Gasaustausches durch die Druck-, Fruchtwassergeschwindigkeit entlang der Membranen wird nicht beschrieben. Ferner sind Zellschichten von wenigstens zwei unterschiedlichen Zelltypen vorgesehen, welche an den beiden Seiten der Membran haften. Bei dem ersten Zelltyp handelt es sich beispielsweise um primäre humane plazentale villöse Endothelzellen, während der zweite Zelltyp Choriokarzinomzellen umfasst.The WO 2016/154319 A1 describes an artificial placenta in which microfluidic channels are provided, which are arranged between a membrane in such a way that liquid can be transported through the membrane in order to supply the fetus with nutrients, for example. The regulation of the gas exchange through the pressure, amniotic fluid velocity along the membranes is not described. Furthermore, cell layers of at least two different cell types are provided, which adhere to the two sides of the membrane. The first cell type is, for example, primary human placental villous endothelial cells, while the second cell type comprises choriocarcinoma cells.

Für den Ersatz der Lungenfunktion wird häufig eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) durchgeführt. Mit dem ECL-System (extracorporal life support) ist auch eine hämodynamische Entlastung des Herzens möglich, da es zu einer Kreislaufunterstützung kommt. Das Blut wird aus dem venösen System des Patienten mittels einer Pumpe befördert und nach Passage durch den Oxygenator wieder dem arteriellen System zugeführt. Die Sauerstoffversorgung des Organismus setzt sich aus dem ECMO/ECLS-Fluss und der verbleibenden Kreislauffunktion des Patienten zusammen. Die Verbindung mit dem extrakorporalen Kreislauf erfolgt normalerweise über Kanülen. Die Systeme benötigen eine Blut-Heparinisierung, um Thrombosen im künstlichen System zu vermeiden. Das andere Problem ist die Zerstörung von Erythrozyten mit Folgen einer fetalen Anämie und einer Erhöhung der Bilirubin-Konzentration.Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) is often performed to replace lung function. With the ECL system (extracorporal life support), hemodynamic relief of the heart is also possible, since it supports the circulatory system. The blood is transported from the patient's venous system by means of a pump and, after passage through the oxygenator, is returned to the arterial system. The oxygen supply to the organism is made up of the ECMO / ECLS flow and the patient's remaining circulatory function. The connection to the extracorporeal circuit is usually via cannulas. The systems require blood heparinization to avoid thrombosis in the artificial system. The other problem is the destruction of erythrocytes with consequences of fetal anemia and an increase in the bilirubin concentration.

Die im Stand der Technik beschriebenen Plazenta-Systeme sind in vielen Punkten unzureichend, da sie für die Behandlung der extrem Frühgeborenen ungeeignet sind.The placenta systems described in the prior art are inadequate in many respects since they are unsuitable for the treatment of extremely premature babies.

Partridge et al. (An extra-uterine system to physiologically support the extreme premature lamb. Nature Communications. 2017; 8:15112) beschreiben die Verwendung von einem Oxygenator (Quadrox-ID Pediatric oxygenator (Maquet Quadrox-ID Pediatric Oxygenator: Maquet Cardiopulmonary AG, Rastatt, Germany) und Quadrox Neonatal Oxygenator (Maquet Quadrox-I Neonatal and Pediatric Oxygenator: Maquet Cardiopulmonary AG) in einem fetalen Schafmodell im 2.-3. Trimester. Der Oxygenator ist an die Nabelschnurgefäße über Katheter angeschlossen. Von insgesamt 33 Feten haben nur 3 davon ohne Komplikationen für mehrere Wochen überlebt. Sepsis, Herzversagen und Blutungen zählten zu den meisten Komplikationen. Um die fetalen Blutgase in Bereichen PaO₂20-30 mm Hg und Pa CO₂ 35-45 mmHg zu stabilisieren und exzessive Sauerstoffsaturation zu vermeiden, musste mit Stickstoff die Sauerstoffkonzentration der medizinischen Luft von 21% auf 11-14 % reduziert werden. Der oxidative Stress, als ein Ungleichgewicht zwischen den freien Radikalen und antioxidativen Abwehrmechanismen, ist einer der Hauptfaktoren beim schlechten Outcome der Schwangerschaft (Sultana et al. 2017 Am J Reprod Immunol. 2017 May;77(5)). Als Nebenwirkungen können u.a. bei der Anwendung von solchen Oxygenatoren auch Hämolyse und Embolie auftreten. Außerdem können ein Postperfusionssyndrom oder eine Organschädigung auftreten.Partridge et al. (An extra-uterine system to physiologically support the extreme premature lamb. Nature Communications. 2017; 8: 15112) describe the use of an oxygenator (Quadrox-ID Pediatric oxygenator (Maquet Quadrox-ID Pediatric Oxygenator: Maquet Cardiopulmonary AG, Rastatt, Germany ) and Quadrox Neonatal Oxygenator (Maquet Quadrox-I Neonatal and Pediatric Oxygenator: Maquet Cardiopulmonary AG) in a fetal sheep model in the 2nd-3rd trimester.The oxygenator is connected to the umbilical cord vessels via catheters. Of a total of 33 fetuses, only 3 have no Complications survived for several weeks. Sepsis, heart failure and bleeding were among the most complications. In order to stabilize the fetal blood gases in the PaO ₂ 20-30 mm Hg and Pa CO ₂ 35-45 mmHg areas and to avoid excessive oxygen saturation, nitrogen had to be used Oxygen concentration of medical air can be reduced from 21% to 11-14% The oxidative stress, as an imbalance between d Free radicals and antioxidant defense mechanisms is one of the main factors in the poor outcome of pregnancy (Sultana et al. 2017 Am J Reprod Immunol. 2017 May; 77 (5)). Side effects can include hemolysis and embolism when using such oxygenators. Post-perfusion syndrome or organ damage can also occur.

Die modernen Oxygenatoren brauchen ferner ein eigenes integriertes System für die Bluterwärmung. Eine Entstehung von Luftblasen ist ein bekanntes Problem bei Oxygenatoren, weswegen oftmals Entlüftungssysteme vorgesehen sind. Ein weiteres Problem ist dadurch bedingt, dass die Membranen des Oxygenators an der Seite des O₂- oder Gas-Mischung-Zuflusses trocken sind, was das Risiko der Entstehung von Thromben im Blut signifikant erhöht.The modern oxygenators also need their own integrated system for warming the blood. Air bubbles are a known problem with oxygenators, which is why ventilation systems are often provided. Another problem is caused by the fact that the membranes of the oxygenator on the side of the O ₂ or gas mixture inflow are dry, which significantly increases the risk of thrombi in the blood.

Der Alveolarraum der menschlichen Lunge ist mit Surfactant beschichtet. Das Surfactant besteht hauptsächlich aus Phospholipiden und wird von Pneumozyten Typ II synthetisiert und in die Alveolen sezerniert, um eine Oberflächenspannung zu vermeiden. Zwischen dem Kapillarblut und der Luft liegen die alveolaren Epithelzellen und die Endothelzellen. Es besteht kein direkter Kontakt zwischen dem Blut und der Luft.The alveolar space of the human lungs is coated with surfactant. The surfactant mainly consists of phospholipids and is synthesized by type II pneumocytes and secreted into the alveoli in order to avoid surface tension. The alveolar epithelial cells and the endothelial cells lie between the capillary blood and the air. There is no direct contact between the blood and the air.

Beim Luftkontakt wird das Gerinnungssystem aktiviert. Die aktivierte (Blut-)Gerinnungszeit (activated clotting time, ACT) der Feten wird bei der Verwendung eines Oxygenators mit Heparin (10-400 UPS /h) auf 150-180 s erhöht, um eine Thrombosierung des ECMO/ECL-Systems zu vermeiden.When there is air contact, the coagulation system is activated. The activated (blood) clotting time ( activated clotting time (ACT) of the fetuses is increased to 150-180 s when using an oxygenator with heparin (10-400 UPS / h) in order to avoid thrombosis of the ECMO / ECL system.

Youngle et al. (New Engl J Med 2017) beschreibt die Rate der ausgeprägten Hirnblutung bei extrem Frühgeborenen von 29%. Zusätzliche Heparin-Infusionen würden diese Komplikation bei menschlichen Feten und Frühgeborenen deutlich verschlechtern. Auch wurde die Entstehung einer fetalen Anämie bei der Verwendung eines Oxygenators dokumentiert (Partridge et al. 2017).Youngle et al. (New Engl J Med 2017) describes the rate of pronounced cerebral hemorrhage in extremely premature babies of 29%. Additional heparin infusions would significantly worsen this complication in human fetuses and premature babies. The development of fetal anemia when using an oxygenator was also documented (Partridge et al. 2017).

Zusammengefasst sind bestehende Gebärmuttersysteme und Oxygenatoren nach wie vor unzureichend, insbesondere was eine effiziente Sauerstoffversorgung bei extrem Frühgeborenen angeht. Ein System wäre wünschenswert, das keine Blut-Heparinisierung benötigt, um Thrombosen, eine Zerstörung von Erythrozyten oder eine fetale Anämie zu vermeiden.In summary, existing uterine systems and oxygenators are still inadequate, especially when it comes to efficient oxygenation for extremely premature babies. A system would be desirable that does not require blood heparinization to avoid thrombosis, erythrocyte destruction, or fetal anemia.

Vor diesem Hintergrund ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes künstliches System bereitzustellen, das zur Lebenserhaltung eines Neugeborenen geeignet ist, insbesondere eines extrem Frühgeboren zwischen der 21/0 und 28/0 SSW, und das die Nachteile des EZMO/ECL-Systems vermeidet oder zumindest vermindert, um so das neonatale Auskommen zu verbessern.Against this background, it is the object of the present invention to provide an improved artificial system which is suitable for the life support of a newborn, in particular an extremely premature baby between the 21/0 and 28/0 week of pregnancy, and which avoids the disadvantages of the EZMO / ECL system or at least diminished to improve neonatal livelihood.

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und ein ex-vivo-Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 9. Bevorzugte Ausführungsvarianten finden sich in den Unteransprüchen wieder.This object is achieved by a device with the features of claim 1 and an ex vivo method with the features of claim 9. Preferred embodiments are found in the subclaims.

Kernpunkt der Erfindungsvorrichtung ist ein künstliches Durchflusssystem, das aus einer Anzahl fluiddurchlässiger Elemente besteht, beispielsweise stapelförmig oder lamellenförmig angeordnete Membranen oder Mikroporenmaterial (z.B. Röhrchen), wodurch ein effizienter O₂-/CO₂-Austausch beim fetalem Blut möglich wird, ähnlich einem Kiemensystem bei Fischen. Vorgesehen ist hierbei, dass der in oxygeniertem Fruchtwasser gelöste oder in einem künstlichen Gebärmutterraum vorhandene Sauerstoff über das erfindungsgemäße Durchflusssystem an das fetale Blut abgegeben wird. Das fetale Blut wird von den Blutgefäßen der Nabelschnur abgezweigt. Das Durchflusssystem (oder mehrere Durchflusssysteme) sind vorzugsweise in einem Behälter angeordnet, in dem sich auch der Fötus befindet. Dieser Behälter fungiert als künstliche Gebärmutter. In einer alternativen Variante befindet sich das Durchflusssystem außerhalb der künstlichen Gebärmutter in einem separaten Gehäuse. Die Membranen oder das Mikroporenmaterial der Durchflusssysteme können entweder seriell oder parallel in Flussrichtung miteinander verbunden sein.At the heart of the device of the invention is an artificial flow system, which consists of a number of fluid-permeable elements, for example stacked or lamellar arranged membranes or micropore material (e.g. tubes), which enables an efficient O ₂ - / CO ₂ exchange in fetal blood, similar to a gill system Fishing. It is provided here that the oxygen dissolved in oxygenated amniotic fluid or present in an artificial uterine cavity is released to the fetal blood via the flow system according to the invention. The fetal blood is branched off from the blood vessels of the umbilical cord. The flow system (or several flow systems) are preferably arranged in a container in which the fetus is also located. This container acts as an artificial uterus. In an alternative variant, the flow system is located outside the artificial uterus in a separate housing. The membranes or the micropore material of the flow systems can be connected to one another either in series or in parallel in the direction of flow.

Das kiemenartige Durchflusssystem ermöglicht einen effizienten Gas-, Elektrolyten-Austausch und eine Giftstoff- und Abfallprodukt-Entsorgung, z.B. von Bilirubin, Ammoniak, Stickstoff.The gill-like flow system enables efficient gas, electrolyte exchange and toxin and waste product disposal, e.g. of bilirubin, ammonia, nitrogen.

Ferner ist eine Osmoregulation über Ionentransport möglich.Osmoregulation via ion transport is also possible.

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Idee, dass sich der Fötus im Fruchtwasser entwickelt. Dabei findet ein Austausch zwischen dem fetalen Blut und dem Fruchtwasser über die ultradünne fetale Haut, die Schleimhäute und den fetalen Darm statt. Manche Lebewesen nutzen zur Atmung ein Kiemensystem, d.h. Fische, Krebstiere und Weichtiere, die den Organismus mit Sauerstoff versorgen. Dabei übernehmen die Kiemen neben der respiratorischen Aufgabe noch weitere Funktionen, beispielsweise die Stickstoff-Exkretion, Osmoregulation und Nahrungsaufnahme. So wird z.B. Stickstoff in Form von Ammoniak über die Kiemen ausgeschieden. Die lipidlöslichen Schadstoffe, die zunehmend in höheren Konzentrationen in Meer- und Süßwasser akkumulieren, können ebenfalls über die Kiemen ausgeschieden werden.The present invention is based on the idea that the fetus develops in the amniotic fluid. An exchange takes place between the fetal blood and the amniotic fluid via the ultra-thin fetal skin, the mucous membranes and the fetal intestine. Some living beings use a gill system for breathing, i.e. Fish, crustaceans and molluscs, which supply the organism with oxygen. In addition to the respiratory function, the gills perform other functions, such as nitrogen excretion, osmoregulation and food intake. For example, Nitrogen excreted through the gills in the form of ammonia. The lipid-soluble pollutants, which increasingly accumulate in higher concentrations in sea and fresh water, can also be excreted through the gills.

Das Durchflusssystem umfasst eine Anzahl fluiddurchlässiger Elemente, die nach dem Kiemenprinzip arbeiten. Dabei können die fluiddurchlässigen Elemente eine lamellenartige, kammförmige, blattförmige, büschelförmige oder baumförmige Struktur haben, so dass eine möglichst große Oberfläche für den Gasaustausch (O₂/CO₂) entstehen kann. Vorzugsweise erfolgt der O₂-Austausch zum fetalen Blut über das Gegenstromprinzip, welcher gegenüber herkömmlichen Problemlösungen stark verbessert ist.The flow system comprises a number of fluid-permeable elements that work on the gill principle. The fluid-permeable elements can have a lamella-like, comb-like, leaf-like, tuft-like or tree-like structure, so that the largest possible surface for gas exchange (O ₂ / CO ₂ ) can arise. The O ₂ exchange to the fetal blood preferably takes place via the countercurrent principle, which is greatly improved compared to conventional problem solutions.

Ferner ist auch die CO₂-Löslichkeit in Flüssigkeit (z.B. Fruchtwasser) bei der erfindungsgemäßen Kiemenstruktur etwa 24-fach höher als die des Sauerstoffs, wobei die passive Diffusion im Gewebe hauptsächlich von dem Durchmesser des jeweiligen Gasmoleküls abhängig ist. So definiert beispielsweise Sauerstoff O₂ mit einem Molekulargewicht von 32 schneller als CO₂ mit einem Molekulargewicht von 44. Dadurch sind beispielsweise Meerestiere wie Fische in der Lage, mit ihrem Kiemensystem bis zu 90 % des vorhandenen Sauerstoffs aus dem Wasser zu extrahieren.Furthermore, the CO ₂ solubility in liquid (for example amniotic fluid) in the gill structure according to the invention is approximately 24 times higher than that of oxygen, the passive diffusion in the tissue being primarily dependent on the diameter of the respective gas molecule. For example, oxygen defines O ₂ with a molecular weight of 32 faster than CO ₂ with a molecular weight of 44. This enables, for example, marine animals such as fish to extract up to 90% of the available oxygen from the water with their gill system.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst zunächst einen geschlossenen Behälter, der zur Aufnahme des Fötus sowie des Durchflusssystems dient. Der Fötus befindet sich bei der Anwendung der Vorrichtung in künstlichem Fruchtwasser und wird über seine Nabelschnur mit Sauerstoff und anderen lebenswichtigen Substanzen versorgt. Im Inneren des Behälters ist wenigstens ein Durchflusssystem angeordnet, vorzugsweise zwei oder mehr Durchflusssysteme, die unabhängig oder parallel zueinander laufen können. Jedes Durchflusssystem besteht aus einer größeren Anzahl fluiddurchlässiger Elemente, beispielsweise aus > 5, vorzugsweise > 10 fluiddurchlässiger Elemente, bevorzugt > 50 fluiddurchlässiger Elemente. Diese können beispielsweise aus Membranen, Röhrchen oder Mikroporenmaterial bestehen.The device according to the invention initially comprises a closed container, which is used to hold the fetus and the flow system. When the device is used, the fetus is in artificial amniotic fluid and is oxygenated via its umbilical cord other vital substances. At least one flow system is arranged in the interior of the container, preferably two or more flow systems, which can run independently or parallel to one another. Each flow system consists of a larger number of fluid-permeable elements, for example> 5, preferably> 10 fluid-permeable elements, preferably> 50 fluid-permeable elements. These can consist, for example, of membranes, tubes or micropore material.

Für den Anschluss an die beiden Nabelarterien und die Nabelvene eines Frühgeborenen sind Verbindungselemente vorgesehen, welche die Blutgefäße der Nabelschnur über Arterienkatheter und Venenkatheter mit dem Durchflusssystem verbinden. Dabei kann es sich um einen einzigen Katheter mit mehreren Lumen oder um mehrere separate Katheter handeln. Das Durchflusssystem umfasst ferner ein oder mehrere Durchflusslumen, welche zur Durchleitung von künstlichem Fruchtwasser oder von individuell angepasstem Fruchtwasser und/oder fetalem Blut durch die fluiddurchlässigen Elemente dienen. Je nach Ausführungsvariante wird Fruchtwasser von außen in Längsrichtung durch die fluiddurchlässigen Elemente des Durchflusssystems geleitet. In einer Variante wird mit Sauerstoff angereichertes Fruchtwasser (oxygeniertes Fruchtwasser) durch die fluiddurchlässigen Elemente geleitet. In einer weiteren Ausführungsform wird umgekehrt das fetale Blut durch die fluiddurchlässigen Elemente geleitet. Das Fruchtwasser umströmt die fluiddurchlässigen Elemente von außen, d.h. die Membranen oder Kapillaren. Die Fixierung der Blutgefäße der Nabelschnur erfolgt über ein Fixiersystem, beispielsweise einen Stent. Zur Einleitung von Fruchtwasser und/oder Beatmungsgas (Sauerstoff, Sauerstoff-Gasmischung oder Carbogen) ist am Behälter wenigstens ein Anschluss vorgesehen, um künstliches Fruchtwasser und/oder Beatmungsgas in das oder zum Durchflusssystem zu leitenFor the connection to the two umbilical arteries and the umbilical vein of a premature baby, connecting elements are provided which connect the blood vessels of the umbilical cord to the flow system via arterial catheters and venous catheters. This can be a single catheter with several lumens or several separate catheters. The flow system further comprises one or more flow lumens, which serve to pass artificial amniotic fluid or individually adapted amniotic fluid and / or fetal blood through the fluid-permeable elements. Depending on the design variant, amniotic fluid is passed from the outside in the longitudinal direction through the fluid-permeable elements of the flow system. In a variant, oxygenated amniotic fluid (oxygenated amniotic fluid) is passed through the fluid-permeable elements. In a further embodiment, conversely, the fetal blood is passed through the fluid-permeable elements. The amniotic fluid flows around the fluid-permeable elements from the outside, i.e. the membranes or capillaries. The umbilical cord blood vessels are fixed using a fixation system, for example a stent. For the introduction of amniotic fluid and / or respiratory gas (oxygen, oxygen gas mixture or carbogen), at least one connection is provided on the container in order to conduct artificial amniotic fluid and / or respiratory gas into or to the flow system

In einer weiteren Variante wird das modifizierte Fruchtwasser für das Kiemensystem getrennt von dem Fruchtwasser des Gebärmuttersystems bereitgestellt und eingesetzt, um die Blutparameter des Feten einzustellen und /oder die fetale Behandlung über das Kiemensystem durchzuführen. Vorzugsweise ist das in einem separaten Behälter bereitgestellte künstliche Fruchtwasser wahlweise mit Medikamenten, Heparin, Vitaminen, Proteinen, Wachstumsfaktoren und/oder Hormonen versetzt. Besonders bevorzugt ist, dass der Gasaustausch und/oder die Medikamentengabe und/oder Elektrolytengabe und/oder Mikroelementen-Gabe und/oder eine Giftstoff- und Abfallprodukt-Entsorgung, z.B. von Bilirubin, Ammoniak, Stickstoff, und/oder die Plasma-Osmoregulation über das separate Fruchtwassersystem erfolgt. Alternativ ist auch eine Versorgung über das Gebärmuttersystem möglich.In a further variant, the modified amniotic fluid for the gill system is provided and used separately from the amniotic fluid of the uterine system in order to adjust the blood parameters of the fetus and / or to carry out the fetal treatment via the gill system. The artificial amniotic fluid provided in a separate container is preferably optionally mixed with drugs, heparin, vitamins, proteins, growth factors and / or hormones. It is particularly preferred that the gas exchange and / or the administration of medication and / or the administration of electrolytes and / or the administration of microelements and / or a disposal of toxins and waste products, e.g. of bilirubin, ammonia, nitrogen, and / or plasma osmoregulation via the separate amniotic fluid system. Alternatively, a supply through the uterine system is also possible.

In einer weiteren Variante befindet sich das künstliche Kiemensystem außerhalb des Gebärmuttersystems, um die Geräuschbelastung des Feten zu reduzieren.In a further variant, the artificial gill system is located outside the uterine system in order to reduce the noise pollution of the fetus.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist wie ein künstliches Gebärmuttersystem aufgebaut, so dass der Fötus sich im künstlichen Fruchtwasser im Behälterinneren entwickelt. Der Austausch zwischen dem fetalen Blut und dem künstlichen Fruchtwasser findet über die ultradünne Haut, die Schleimhäute und dem Darm des Fötus statt. Der fetale Sauerstoffbedarf liegt bei Föten bei etwa 5 ml/min/kg ( Campbell et al., J. Physiol 1966;182:439-464 ). Beim menschlichen Fötus in der 22. bis 25. SSW mit einem fetalen Gewicht von 300 bis 500 g liegt der Sauerstoffbedarf bei etwa 2 bis 4 ml/min. Dabei wiegt ein ml Sauerstoff umgerechnet etwa 1,34 mg. Bei einem Sauerstoffgehalt in Fruchtwasser von 7 bis 50 mg/l kann der fetale Sauerstoffbedarf, je nach intrauterinem Druck, Anzahl und Ausgestaltung der fluiddurchlässigen Elemente des Durchflusssystems (z.B. Membranstärke) bei einer Wasserperfusion von 0,2 bis 5 l/min nahezu vollständig abgedeckt werden.The device according to the invention is constructed like an artificial uterus system, so that the fetus develops in the artificial amniotic fluid in the interior of the container. The exchange between the fetal blood and the artificial amniotic fluid takes place via the ultra-thin skin, the mucous membranes and the intestine of the fetus. The fetal oxygen requirement in fetuses is about 5 ml / min / kg ( Campbell et al., J. Physiol 1966; 182: 439-464 ). In the human fetus in the 22nd to 25th week of pregnancy with a fetal weight of 300 to 500 g, the oxygen requirement is about 2 to 4 ml / min. One ml of oxygen weighs about 1.34 mg. With an oxygen content in amniotic fluid of 7 to 50 mg / l, the fetal oxygen requirement, depending on the intrauterine pressure, number and design of the fluid-permeable elements of the flow system (e.g. membrane strength) can be almost completely covered with a water perfusion of 0.2 to 5 l / min .

Die fluiddurchlässigen Elemente umfassen vorzugsweise Membranen, Membranen mit Mikroporen (Polymethylpentenen; PNP-Material) oder Membranen mit Mikroporen. Doch sind auch andere fluiddurchlässige Elemente von der Erfindung erfasst, die nach dem Kiemenprinzip arbeiten und durchlässige Kanäle für O₂ und CO₂ aufweisen. Ferner können beim Durchflusssystem auch weitere fluiddurchlässige Elemente zum Einsatz kommen, die Transportkanäle oder Mikroporen für die Entgiftungsfunktion oder zur Normalisierung von Elektrolyten bereitstellen (z.B. Cl^- und Na⁺).The fluid-permeable elements preferably comprise membranes, membranes with micropores (polymethylpentenes; PNP material) or membranes with micropores. However, the invention also encompasses other fluid-permeable elements which operate on the gill principle and have permeable channels for O ₂ and CO ₂ . Furthermore, other fluid-permeable elements can be used in the flow system, which provide transport channels or micropores for the detoxification function or for the normalization of electrolytes (for example Cl ^- and Na ⁺ ).

Über die Verbindungselemente wird das Durchflusssystem mit dem Gefäßsystem des Kindes verbunden (d.h. über dessen Nabelschnur), vorzugsweise über ein Port-System. Das begaste Fruchtwasser (z.B. bereitgestellt als O₂ oder O₂/CO₂ oder O₂/CO₂ und Stickstoff-Mischung) wird in einer ersten Ausführungsvariante direkt über die stapelförmig angeordneten fluiddurchlässigen Elemente gepumpt. Vorzugsweise ist hierfür ein unter Druck stehender Behälter mit Fruchtwasser vorhanden. Alternativ kann auch eine Pumpe zum Einsatz kommen, die das mit Sauerstoff angereicherte Fruchtwasser durch die fluiddurchlässigen Elemente durchleitet. In einer weiteren Variante kann die Sauerstoffversorgung auch direkt durch Begasung des Behälterinnenraums erfolgen. Hierfür sind entsprechende Anschlüsse für die Zufuhr von Atmungsgas vorhanden. So lassen sich die einzelnen Anteile für die Oxygenierung des Föten exakt einstellen, insbesondere das Verhältnis Fruchtwasser/Gas, Fruchtwasser/Sauerstoff. Diese Verhältnisse können bei 0,1/10 bis 9,9/10 liegen. Der Gasaustausch wird durch die Geschwindigkeit des durch das Durchflusssystem hindurchströmenden Fruchtwassers, das Flüssigkeitsvolumen, die Richtung/Gegenrichtung, die Frequenz (Oszillation 0 - 1000 Hz), die O₂-Zufuhr und/oder Gasmischung-Zufuhr und/oder durch eine Druckänderung im Durchflusssystem geregelt. Vorzugsweise umfasst das Durchflusssystem ein Druckventil, das am nabelschnurseitigen Ausgang des Durchflusssystems integriert ist. Dabei handelt es sich vorzugsweise um eine Druckklappe, die vorab mechanisch eingestellt werden kann. Das Öffnen und Schließen der Klappe kann mechanisch und/oder digital erfolgen. Durch das Gegenstromprinzip wird die O₂-Aufnahme aus dem Fruchtwasser in das fetale Blut, ähnlich einem natürlichen Kiemensystem, erleichtert.The flow system is connected to the child's vascular system via the connecting elements (ie via the umbilical cord), preferably via a port system. In a first embodiment, the fumigated amniotic fluid (for example provided as O ₂ or O ₂ / CO ₂ or O ₂ / CO ₂ and nitrogen mixture) is pumped directly over the stacked fluid-permeable elements. A pressurized container with amniotic fluid is preferably provided for this. Alternatively, a pump can also be used, which feeds the oxygenated amniotic fluid through the fluid-permeable elements. In a further variant, the oxygen supply can also take place directly by gassing the interior of the container. Appropriate connections for the supply of breathing gas are available for this. The individual proportions for the oxygenation of the fetus can be set exactly, especially the ratio of amniotic fluid / gas, amniotic fluid / oxygen. These ratios can be 0.1 / 10 to 9.9 / 10. The gas exchange is determined by the speed of the amniotic fluid flowing through the flow system, the liquid volume, the direction / opposite direction, the frequency (oscillation 0-1000 Hz), the O ₂ supply and / or gas mixture supply and / or by a change in pressure in the flow system regulated. The flow system preferably comprises a pressure valve that is integrated at the umbilical cord-side outlet of the flow system. This is preferably a pressure flap that can be mechanically adjusted in advance. The flap can be opened and closed mechanically and / or digitally. The countercurrent principle facilitates the uptake of O ₂ from the amniotic fluid into the fetal blood, similar to a natural gill system.

In einer weiteren Ausführungsvariante fließt das fetale Blut direkt durch die fluiddurchlässigen Elemente, vorzugsweise über Röhrchen oder ein Membransystem, wo es zum Gasaustausch kommt. Das künstliche Fruchtwasser (mit oder ohne Sauerstoff) oder eine Fruchtwasser-Gasmischung (Verhältnis Fruchtwasser/Gas von 0,1/10 bis 9,9/10) wird durch die fluiddurchlässigen Elemente vorbeigeleitet und, vorzugsweise durch einen sich verjüngenden Durchmesser von Röhrchen, in der Fließgeschwindigkeit beschleunigt. Über das Druckventil kann der Wasserdruck im System auf die fluiddurchlässigen Elemente (z.B. Membranen) erhöht werden. Dabei kann die Erhöhung des Druckes periodisch erfolgen oder auf einem konstanten Level gehalten werden. Der Druck im Durchflusssystem kann auch über die Begasung des Fruchtwassers mitgesteuert werden. Vorzugsweise wird das künstliche Fruchtwasser im Durchflusssystem über das Druckventil oder über eine Zufuhreinrichtung, vorzugsweise mit einer Frequenz von 0-1000 Hz, oszilliert.In a further embodiment variant, the fetal blood flows directly through the fluid-permeable elements, preferably via tubes or a membrane system, where gas exchange takes place. The artificial amniotic fluid (with or without oxygen) or an amniotic fluid / gas mixture (amniotic fluid / gas ratio of 0.1 / 10 to 9.9 / 10) is passed through the fluid-permeable elements and, preferably by a tapering diameter of tubes, in the flow speed accelerates. The water pressure in the system on the fluid-permeable elements (e.g. membranes) can be increased via the pressure valve. The pressure can be increased periodically or kept at a constant level. The pressure in the flow system can also be controlled by gassing the amniotic fluid. The artificial amniotic fluid in the flow system is preferably oscillated via the pressure valve or via a feed device, preferably at a frequency of 0-1000 Hz.

Denkbar ist z.B. auch, dass das Durchflusssystem (d.h. das Kiemensystem) unabhängig von dem künstlichen Gebärmuttersystem verwendet wird, beispielsweise um die Lungenfunktion bei Kindern oder Erwachsenen zu ersetzen oder ggf. zu ergänzen.It is conceivable e.g. also that the flow system (i.e. the gill system) is used independently of the artificial uterine system, for example to replace or supplement the lung function in children or adults.

Je nach Variante kann das künstliche Fruchtwasser auch durch andere Lösungen oder Flüssigkeiten ersetzt werden, beispielsweise Blut, Plasma, Ernährungslösungen, Salzlösungen (NaCI), Plasma-Ersatzlösungen, Meereswasser etc.). Das erfindungsgemäße Durchflusssystem arbeitet vorzugsweise nach dem Beschleunigungsprinzip, bei dem das Fruchtwasser (oder eine andere Flüssigkeit) mit einer Pumpe beschleunigt wird, wodurch der Sauerstoff-/CO₂-Austausch effizienter wird.Depending on the variant, the artificial amniotic fluid can also be replaced by other solutions or liquids, for example blood, plasma, nutritional solutions, salt solutions (NaCI), plasma substitute solutions, sea water, etc.). The flow system according to the invention preferably works according to the acceleration principle, in which the amniotic fluid (or another liquid) is accelerated with a pump, as a result of which the oxygen / CO ₂ exchange becomes more efficient.

In einer bevorzugten Variante umfasst das Durchflusssystem der erfindungsgemäßen Vorrichtung zusätzlich einen Absorber, um Stoffe wie Zytokine, Toxine, Ammoniak, Bilirubin, Myoglobin, Creatinin, inflammatorische Substanzen oder Abbauprodukte aus dem fetalen Blut zu entsorgen. Bei den Zytokinen handelt es sich beispielsweise um IL-6, IL-8, IL-10, TNA-alfa, IFN. Vorzugsweise wird das künstliche Fruchtwasser auf eine Temperatur zwischen 37° und 39° C über eine Heizeinrichtung vorgewärmt. Vorzugsweise wird auch der Innenraum des Behälters (entsprechend einer künstlichen Gebärmutter) auf einer Temperatur zwischen 37° und 39° C gehalten. Über einen Thermoregulator kann eine vorübergehende Abkühlung auf eine Temperatur bis zu etwa 34° C zur Reduzierung von Organschäden nach einer Asphyxie erfolgen. Vorzugsweise umfasst das Durchflusssystem ferner eine Messeinrichtung zur Messung der Sauerstoffsättigung in dem Fruchtwasser des künstlichen Gebärmuttersystems.In a preferred variant, the flow system of the device according to the invention additionally comprises an absorber in order to dispose of substances such as cytokines, toxins, ammonia, bilirubin, myoglobin, creatinine, inflammatory substances or breakdown products from the fetal blood. The cytokines are, for example, IL-6, IL-8, IL-10, TNA-alfa, IFN. The artificial amniotic fluid is preferably preheated to a temperature between 37 ° and 39 ° C. by means of a heating device. Preferably, the interior of the container (corresponding to an artificial uterus) is also kept at a temperature between 37 ° and 39 ° C. A thermoregulator can be used to temporarily cool down to a temperature of up to about 34 ° C to reduce organ damage after asphyxia. The flow system preferably further comprises a measuring device for measuring the oxygen saturation in the amniotic fluid of the artificial uterine system.

Für eine erfolgreiche Lebenserhaltung und Weiterentwicklung des Frühgeborenen ist auch die Zusammensetzung des künstlichen Fruchtwassers entscheidend. Bei einer unzureichenden Fruchtwasserzusammensetzung besteht die Gefahr, dass fetale innere Organe, Nabelschnur, Amnion, Haut, Augen oder Schleimhäute irreversible Schäden erleiden.The composition of the artificial amniotic fluid is also crucial for successful life support and further development of the premature baby. If the amniotic fluid composition is inadequate, there is a risk that fetal internal organs, umbilical cord, amnion, skin, eyes or mucous membranes will suffer irreversible damage.

Das erfindungsgemäß eingesetzte Fruchtwasser umfasst daher in einer bevorzugten Ausführungsform eine Nährstoffzusammensetzung, deren Konzentrationen mit der physiologischen Situation beim Fötus im jeweiligen Gestationsalter übereinstimmen. Dadurch wird die Konzentration von Fettsäuren, Vitaminen, Mikroelementen, Wachstumsfaktoren, Hormonen, Elektrolyten, Zytokinen und anderen regulatorischen Substanzen ständig überprüft, angepasst und bei Bedarf substituiert. Vorzugsweise umfasst der Raum der künstlichen Gebärmutter des erfindungsgemäßen Gebärmuttersystems künstliches Fruchtwasser, welches die Zusammensetzung der US 9,072,755B2 aufweist.In a preferred embodiment, the amniotic fluid used according to the invention therefore comprises a nutrient composition whose concentrations correspond to the physiological situation in the fetus at the respective gestational age. As a result, the concentration of fatty acids, vitamins, microelements, growth factors, hormones, electrolytes, cytokines and other regulatory substances is constantly checked, adjusted and, if necessary, substituted. The space of the artificial uterus of the uterine system according to the invention preferably comprises artificial amniotic fluid, which comprises the composition of the US 9,072,755B2 having.

Andere Spurenelemente, wie z.B. Bor, Chrom, Eisen, Fluor, Jod, Kobalt, Lithium, Mangan, Molybdän, Nickel, Silicium, Vanadium, Aminosäuren, Wachstumsfaktoren, Vitamine und Hormone können das künstliche Fruchtwasser ergänzen. Vorzugsweise wird das Fruchtwasser vor der Einleitung in die künstliche Gebärmutter auf eine Temperatur zwischen 37 und 39° C vorgewärmt und gleichzeitig mit Sauerstoff oder einem sauerstoffhaltigen Gasgemisch begast.Other trace elements, such as Boron, chromium, iron, fluorine, iodine, cobalt, lithium, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, amino acids, growth factors, vitamins and hormones can supplement the artificial amniotic fluid. The amniotic fluid is preferably preheated to a temperature between 37 and 39 ° C. before being introduced into the artificial uterus, and at the same time gassed with oxygen or an oxygen-containing gas mixture.

Die fetale O₂-Sättigung wird nach der Abnabelung bei 60-90% in dem künstlichen Gebärmuttersystem durch das Durchflusssystem im begasten Fruchtwasser gehalten.The fetal O ₂ saturation is kept at 60-90% in the artificial uterine system by the flow system in the fumigated amniotic fluid after the umbilical cord has been cut off.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein ex-vivo-Verfahren zur Lebenserhaltung eines Neugeborenen, insbesondere eines extrem Frühgeborenen zwischen der 21/0 und 28/0 SSW zur Aufrechterhaltung seiner Lebensfunktionen. Bei dem Verfahren wird mit Sauerstoff angereichertes Fruchtwasser einem Behälter zugeführt, in dem sich wenigstens ein Durchflusssystem befindet, welches aus einer Anzahl fluiddurchlässiger Elemente und Verbindungselemente für den Anschluss an die Katheter für die Nabelarterien und Nabelvene eines Frühgeborenen und einem Durchflusslumen zur Durchleitung von künstlichem Fruchtwasser und/oder fetalem Blut durch die fluiddurchlässigen Elemente, sowie wenigstens einem Anschluss für das Einleiten von mit Sauerstoff angereicherten künstlichem Fruchtwasser, Fruchtwasser und/oder Beatmungsgas in das Durchflusssystem besteht. Dabei wird entweder das Fruchtwasser oder das fetale Blut durch die fluiddurchlässigen Elemente geleitet. The present invention further relates to an ex vivo method for the life support of a newborn, in particular an extremely premature baby between the 21/0 and 28/0 week of gestation, in order to maintain its life functions. In the method, oxygen-enriched amniotic fluid is supplied to a container in which there is at least one flow system, which consists of a number of fluid-permeable elements and connecting elements for connection to the catheters for the umbilical arteries and umbilical vein of a premature baby and a flow lumen for the passage of artificial amniotic fluid and / or fetal blood through the fluid-permeable elements, and at least one connection for introducing oxygenated artificial amniotic fluid, amniotic fluid and / or respiratory gas into the flow system. Either amniotic fluid or fetal blood is passed through the fluid-permeable elements.

Vorzugsweise wird bei dem Durchflusssystem ein Druck zwischen 5 mBar und 5 Bar aufrechterhalten.A pressure between 5 mbar and 5 bar is preferably maintained in the flow system.

Vorzugsweise handelt es sich bei dem Frühgeborenen um einen Fötus, der vor der vollendeten 28. SSW geboren wurde. Das erfindungsgemäße Gebärmuttersystem und das ex-vivo-Verfahren funktionieren jedoch auch bei Kindern, die eine eingeschränkte Lebenserwartung aufgrund einer Lungeninsuffizienz haben, beispielsweise bedingt durch angeborene Defekte oder aufgrund noch nicht ausgebildeter Funktionen, wie sie beispielsweise bei Neugeborenen mit einer Hypoplasie der Lunge feststellbar sind. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung bzw. des Verfahrens ist eine dauerhafte Behandlung der Lungeninsuffizienz und auch Beschädigungen von Atemwegen oder Lungen möglich, die beispielsweise bedingt sind durch Verbrennungen.The premature baby is preferably a fetus born before the 28th week of pregnancy. However, the uterine system according to the invention and the ex vivo method also work in children who have a limited life expectancy due to lung insufficiency, for example due to congenital defects or due to functions that have not yet been developed, as can be determined, for example, in newborns with hypoplasia of the lungs. With the aid of the device or the method according to the invention, permanent treatment of lung insufficiency and also damage to respiratory tract or lungs, which are caused, for example, by burns, are possible.

In einer bevorzugten Ausführungsvariante ist vorgesehen, dass eine Überwachung und Regulierung der Vitalfunktionen des Neugeborenen (insbesondere der physiologischen fetalen Parameter) über ein Computernetzwerk erfolgen, mit dem es auch möglich ist, einen Datenaustausch über das Internet durchzuführen. Auch die Fernregulation des Systems über ein Netzwerk ist möglich. Über das Computernetzwerk sollen Daten der Vitalfunktionen wie Konzentrationen von CO₂ oder O₂, Sättigung, Blutflussvolumen, Blutwerten, Aminosäuren, Gerinnungsstatus, Fettsäuren, Glucose, Wachstumsfaktoren, das CRP und andere Inflammationsparameter wie IL-6, Pro-Calcitonin, Metalloproteinasen und andere Zytokine überwacht und kontinuierlich analysiert werden. Auch die bakterielle Besiedlung wird überwacht und analysiert. Die Analyse soll sowohl Aufschluss über den akuten Gesundheitszustand des Kindes geben als auch eine stetig präzisere Risikoprognose ermöglichen. Dabei senden Chips praktisch permanent die entsprechenden Werte zu einer Auswerteeinheit. Die vollständige Analyse der Daten kann über eine Zentrale für jedes einzelne Gebärmuttersystem erfolgen. Die Eltern können nach Bedarf oder Wunsch, z.B. über ein Smartphone, in die fetale Video-Überwachung oder Vitalparameter-Überwachung integriert werden. Diese Art der Integration der Eltern ermöglicht auch eine Audio-basierte Kommunikation, was eine Audiokommunikation zwischen den Eltern und dem Kind ermöglicht.In a preferred embodiment variant it is provided that the vital functions of the newborn (in particular the physiological fetal parameters) are monitored and regulated via a computer network, with which it is also possible to carry out a data exchange via the Internet. Remote regulation of the system via a network is also possible. Data on vital functions such as concentrations of CO ₂ or O ₂ , saturation, blood flow volume, blood values, amino acids, coagulation status, fatty acids, glucose, growth factors, the CRP and other inflammation parameters such as IL-6, pro-calcitonin, metalloproteinases and other cytokines are to be transmitted via the computer network monitored and continuously analyzed. Bacterial colonization is also monitored and analyzed. The analysis is intended both to provide information about the child's acute health status and to enable a steadily more precise risk forecast. Chips practically permanently send the corresponding values to an evaluation unit. The complete analysis of the data can be done via a control center for each individual uterine system. Parents can be integrated into fetal video surveillance or vital signs monitoring as needed or desired, for example via a smartphone. This type of parent integration also enables audio-based communication, which enables audio communication between the parents and the child.

In einer Variante ist vorgesehen, dass beispielsweise verstärkte Herzschläge des Kindes, nach einem Herausfiltern der Gerätegeräusche, an die Mutter über eine Kommunikationseinrichtung (z.B. Smartphone) in Echtzeit übertragen werden. Im Gegenzug können Geräusche der Mutter und/oder des Vaters (z.B. Herzschlag, Stimme, Atemgeräusche, ggf. Darmgeräusche) in Echtzeit („live“) oder über eine Dauerschleife akustisch in das Gebärmuttersystem ausgestrahlt werden.One variant provides that, for example, increased heartbeats of the child, after filtering out the device noises, are transmitted to the mother in real time via a communication device (e.g. smartphone). In return, noises from the mother and / or the father (e.g. heartbeat, voice, breathing noises, possibly intestinal noises) can be emitted into the uterine system acoustically in real time (“live”) or via a continuous loop.

Erfindungsgemäß sind Einrichtungen vorgesehen, die eine hochfrequente Datenerfassung und Analyse ermöglichen. Die Analyse umfasst insbesondere die Verwendung von Methoden zur Dichtevorhersage, eine entsprechende Risikoprognose und die Implementierung von Regime-Switching-Modellen.According to the invention, devices are provided which enable high-frequency data acquisition and analysis. The analysis includes in particular the use of methods for density prediction, a corresponding risk forecast and the implementation of regime switching models.

So könnte beispielsweise eine Markov-Switching GARCH Spezifikation nach Haas et al. (2004), jedoch mit zusätzlicher Berücksichtigung von verzögerter Kreuzkorrelation zwischen den Blutwertzeitreihen und dem Effekt exogener Eingriffe, bei dem erfindungsgemäßen System oder Verfahren eingesetzt werden, um deren unterschiedliche Verhaltensmuster mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit zuzuordnen (Haas M, Mittnik S, Paolella MS 2004; Hastie et al. 2008). Eine präzise Abschätzung der Parameter und Wahrscheinlichkeiten können z.B. über EM-Algorithmen erfolgen.For example, a Markov-Switching GARCH specification according to Haas et al. (2004), but with additional consideration of delayed cross-correlation between the blood value time series and the effect of exogenous interventions, are used in the system or method according to the invention in order to assign their different behavior patterns with a certain probability (Haas M, Mittnik S, Paolella MS 2004; Hastie et al. 2008). A precise estimate of the parameters and probabilities can e.g. via EM algorithms.

Hohe Beobachtungszyklen bestimmter Muster in der Regimezuweisung, insbesondere vor dem Auftreten eines pathologischen Zustandes, könnten einen enormen Informationsgewinn für das Verstehen einer Erkrankung bedeuten. Für diese Mustererkennung könnte die Anwendung eines künstlichen neuronalen Netzes geprüft werden, um die Wahrscheinlichkeit für eine eintretende Medikationsnotwendigkeit abzuschätzen. Deshalb sollen in einer bevorzugten Variante eine kontinuierliche Analyse und Abschätzung des neonatalen Outcomes zur Korrektur der Therapie und Justierung der Einstellung des Durchflusssystems erfolgen.High observation cycles of certain patterns in the regime assignment, especially before the occurrence of a pathological condition, could mean an enormous gain in information for the understanding of a disease. The use of an artificial neural network could be checked for this pattern recognition in order to estimate the likelihood of an occurrence of medication need. Therefore, in a preferred variant, a continuous analysis and assessment of the neonatal outcome to correct the therapy and adjust the setting of the flow system should take place.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist in einer bevorzugten Ausführungsform vorzugsweise mit einem Audiosystem ausgestattet, mit dem eine Kommunikation zwischen dem Fötus im künstlichen Gebärmuttersystem und der Mutter bzw. dem Vater möglich ist. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise die Sprache, Töne oder Klänge von außen in den Innenraum des Gebärmuttersystems übertragen. Durch digitale Filter lassen sich nicht natürliche Geräusche (z.B. Begasungsgeräusche, Geräusche von Maschinen, Geräten etc.) digital herausfiltern. Ferner sollen auch akustische Herzaktionen des Fötus aufgezeichnet und ggf. digital verstärkt werden, um diese Informationen über ein Netzwerk beispielsweise auf ein Smartphone der Mutter und/oder des Vaters zu übertragen.The device according to the invention is preferably in a preferred embodiment an audio system with which communication between the fetus in the artificial uterine system and the mother or father is possible. In this way, for example, the language, sounds or sounds can be transmitted from the outside into the interior of the uterine system. Digital filters can be used to digitally filter out natural noises (e.g. fumigation noises, noises from machines, devices, etc.). Furthermore, acoustic heart actions of the fetus should also be recorded and, if necessary, digitally amplified in order to transmit this information via a network, for example to a smartphone of the mother and / or the father.

In einer weiterentwickelten Variante umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung mehr als ein Durchflusssystem, vorzugsweise zwei oder mehr Durchflusssysteme, die entweder parallel oder seriell geschaltet sind. Dadurch ist es möglich, mehrere System parallel oder unabhängig voneinander laufen zu lassen. Dies ist beispielsweise bei einem Wechsel des Oxygenators wichtig. Ferner kann im Bedarfsfall durch die vorhandene Redundanz ein defektes System durch ein funktionierendes System ersetzt werden, um so z.B. die O₂-Begasung, eine Druckerhöhung im Durchflusssystem oder eine Erhöhung des Fruchtwasserdurchlaufs sicherzustellen und damit die physiologischen Funktionen des Kindes zu erhalten. Auch diese Funktionen sollen so vernetzt sein, dass die Systeme über ein Netzwerk weltweit überwacht und ggf. gesteuert werden können. Die Aufzeichnung, Erfassung und Übermittlung der Vitaldaten des Fötus sowie weiterer Informationen, wie z.B. Audioinformationen, werden vorzugsweise über ein verschlüsseltes Netzwerk übertragen. Über eine Steuerungs-Software und eine im Gebärmuttersystem integrierte Steuerung (z.B. für den Gasaustausch, die Fruchtwasserzufuhr, die Zuleitung von fetalem Blut) sollen die Vitalfunktionen reguliert werden können. Die Steuerung übernimmt hierbei insbesondere die Steuerung der Durchflussmenge, die Anreicherung von O₂ im Fruchtwasser und/oder die Konzentration von Atmungsgas in dem Behälterinnenraum etc.In a further developed variant, the device according to the invention comprises more than one flow system, preferably two or more flow systems, which are either connected in parallel or in series. This makes it possible to run several systems in parallel or independently of one another. This is important, for example, when changing the oxygenator. If necessary, the existing redundancy can also be used to replace a defective system with a functioning system, in order to ensure, for example, the O ₂ fumigation, an increase in pressure in the flow system or an increase in the amniotic fluid flow and thus to maintain the physiological functions of the child. These functions should also be networked in such a way that the systems can be monitored and, if necessary, controlled worldwide via a network. The recording, recording and transmission of the vital data of the fetus and other information, such as audio information, are preferably transmitted over an encrypted network. The vital functions should be regulated via control software and a control integrated in the uterine system (e.g. for gas exchange, amniotic fluid supply, the supply of fetal blood). The control takes over in particular the control of the flow rate, the enrichment of O ₂ in the amniotic fluid and / or the concentration of respiratory gas in the container interior etc.

Mehrere Durchflusssysteme haben auch den Vorteil, dass die Kontaminationsgefahr verringert wird und zudem die Möglichkeit einer Medikamentengabe über das Fruchtwasser des künstlichen Kiemensystems möglich ist. Zudem ist eine indirekte Elektrolyten-, Osmolarität-, Plasma-Regulierung des Föten über eine Anpassung der Formel des künstlichen Fruchtwassers für das Durchflusssystem als künstliches Kiemensystem möglich.Several flow systems also have the advantage that the risk of contamination is reduced and the possibility of medication being administered via the amniotic fluid of the artificial gill system is also possible. In addition, indirect electrolyte, osmolarity, plasma regulation of the fetus is possible by adapting the formula of the artificial amniotic fluid for the flow system as an artificial gill system.

Gegenüber herkömmlichen Oxygenatoren hat die Erfindung wesentliche Vorteile. Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat festgestellt, dass die im Stand der Technik beschriebenen Vorrichtungen und Methoden schon allein unzureichend sind, da die Verwendung von einem Oxygenator in einem künstlichen extrauterinen System mit einer höhen Heparin-Substitution verbunden ist. Eine sehr hohe Inzidenz der intrakraniellen Hirnblutung bei extremen Frühgeborenen ist weiterhin ein ungelöstes Problem der Pädiatrie (s. Younge et al., New Eng J Med 2017 Paper). Eine hochdosierte Heparin-Substitution erhöht signifikant das Risiko und Ausmaß einer Hirnblutung bei Kindern. Zusätzlich liefern die gängigen Oxygenatoren zu viel O₂ mit einer sehr starken Reduktion von CO₂, was für die fetale Situation nicht physiologisch und mit Komplikationen verbunden ist. Die Stabilisierung der fetalen Blutgase erfolgte durch eine zusätzliche komplizierte neue Mischung von bei den Oxygenatoren eingesetzten Gasen (O₂, CO₂ und N₂). Bedingt durch die Funktion des Oxygenators kommt es häufig zu Komplikationen, wie z.B. eine erhöhte Thrombosegefahr, Zerstörung der Erythrozyten, Anämie und Hyperbilirubinämie.The invention has significant advantages over conventional oxygenators. The inventor of the present invention has found that the devices and methods described in the prior art are inadequate in themselves, since the use of an oxygenator in an artificial extrauterine system is associated with a high level of heparin substitution. A very high incidence of intracranial hemorrhage in extreme premature babies remains an unsolved problem in pediatrics (see Younge et al., New Eng J Med 2017 Paper). High-dose heparin substitution significantly increases the risk and extent of cerebral haemorrhage in children. In addition, the current oxygenators supply too much O ₂ with a very strong reduction in CO ₂ , which is not physiological for the fetal situation and is associated with complications. The fetal blood gases were stabilized by an additional complicated new mixture of gases used in the oxygenators (O ₂ , CO ₂ and N ₂ ). The function of the oxygenator often leads to complications, such as an increased risk of thrombosis, destruction of erythrocytes, anemia and hyperbilirubinemia.

Ein Ersatz der Gasmischung durch die Perfusion mit einem O₂-angereicherten künstlichen Fruchtwasser reduziert die Thrombose-Gefahr und Heparin-Bedarf, trägt zur physiologischen Stabilisierung der fetalen Blutgasen bei und erhöht die Dauer der Arbeitsfähigkeit des Durchflusssystems.Replacing the gas mixture by perfusion with an O ₂ -enriched artificial amniotic fluid reduces the risk of thrombosis and heparin, contributes to the physiological stabilization of fetal blood gases and increases the duration of the workability of the flow system.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Zeichnungen näher erläutert. Es zeigt

1 eine erste Ausführungsvariante der Vorrichtung, bei der oxygeniertes künstliches Fruchtwasser durch Membranen des Durchflusssystems (Kiemensystem) strömt,
2 eine weitere Ausführungsform, bei der das fetale Blut durch das Durchflusssystem fließt,
3 eine Ausführungsvariante eines künstlichen Gebärmuttersystems,
4 eine weitere Variante mit zwei Durchflusssystemen,
5 eine Variante mit einem zweiten Fruchtwassersystem zur Versorgung des Föten mit Medikamenten.

The invention is explained in more detail in the following drawings. It shows

1 a first embodiment of the device in which oxygenated artificial amniotic fluid flows through membranes of the flow system (gill system),
2nd another embodiment in which the fetal blood flows through the flow system,
3rd a variant of an artificial uterine system,
4th another variant with two flow systems,
5 a variant with a second amniotic fluid system to supply the fetus with medication.

In 1 sind die erfindungsgemäße Vorrichtung und ihre einzelnen Bestandteile gezeigt. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter 10, in dem ein Durchflusssystem 21 angeordnet ist. Über ein Pumpensystem wird über einen Anschluss 12 künstliches Fruchtwasser (vorzugsweise vorgewärmt) über eine Leitung 14 über einen Verbindungsstutzen 18 in das Durchflusssystem 21 eingeleitet. Die Oxygenierung des Fruchtwassers kann über eine Sauerstoffleitung 16 erfolgen. Gleichwohl ist auch vorgesehen, dass der künstliche Raum im Behälterinneren über einen eigenen Gasanschluss mit medizinischer Atemluft begasbar ist. Das Durchflusssystem 21 selbst besteht aus einer Anzahl von mehr als 20 fluiddurchlässigen Elementen, welche O₂- und CO₂-durchlässig sind. Vorzugsweise handelt es sich hierbei um lamellenförmig angeordnete Membranen oder eine Anzahl von Röhrchen mit darin integrierten Mikroporen für den Gasaustausch. Der Katheter-Anschluss für den Nabelvenenkatheter 32 und der beiden Nabelarterienkatheter 30.1; 30.2 an die Nabelschnur 36 des Fötus erfolgt über Verbindungselemente 26, 28 sowie am anderen Ende über ein Port-System 34. Über ein Druckventil 24 lässt sich der Innendruck des Kiemensystems mit einer Frequenz von 0-1000 Hz, bevorzugt 10-80 Hz regulieren. Fetales Blut wird entsprechend dem Gegenstromprinzip über entsprechende Durchflusslumen 20 um die Membran des Durchflusssystems 21 geleitet. Dadurch erfolgt ein effizienter Sauerstoffaustausch des in dem Fruchtwasser gelösten Sauerstoffes und dem fetalen Blut. Durch Erhöhung der Fließgeschwindigkeit kann die Effizienz des O₂/CO₂ Austausches erheblich gesteigert werden. Der Druck im Durchflusssystem wird vorzugsweise zwischen 5 mbar und 5 bar aufrechterhalten. Es sind Zugänge für Sauerstoff oder eine Gasmischung vorgesehen. Ferner kann auch eine Beaufschlagung mit einer Gasmischung aus O₂, CO₂ und N₂ erfolgen. Alternativ oder zusätzlich kann die Beaufschlagung des Carbogen-Gasgemisches oder von O₂ auch direkt in das Fruchtwasser erfolgen.In 1 the device according to the invention and its individual components are shown. The device comprises a container 10th in which a flow system 21 is arranged. Via a pump system is via a connection 12th artificial amniotic fluid (preferably preheated) via a line 14 via a connecting piece 18th into the flow system 21 initiated. The oxygenation of the amniotic fluid can be done via an oxygen line 16 respectively. Nevertheless, it is also provided that the artificial space inside the container can be gassed with medical breathing air via its own gas connection. The flow system 21 itself consists of a number of more than 20th fluid-permeable elements which are permeable to O ₂ and CO ₂ . These are preferably lamellar membranes or a number of tubes with micropores integrated therein for gas exchange. The catheter connector for the umbilical vein catheter 32 and the two umbilical artery catheters 30.1 ; 30.2 to the umbilical cord 36 the fetus is made up of connecting elements 26 , 28 and at the other end via a port system 34 . Via a pressure valve 24th the internal pressure of the gill system can be regulated with a frequency of 0-1000 Hz, preferably 10-80 Hz. Fetal blood is drawn according to the countercurrent principle via appropriate flow lumens 20th around the membrane of the flow system 21 headed. This results in an efficient oxygen exchange of the oxygen dissolved in the amniotic fluid and the fetal blood. By increasing the flow rate, the efficiency of the O ₂ / CO ₂ exchange can be increased considerably. The pressure in the flow system is preferably maintained between 5 mbar and 5 bar. Accesses for oxygen or a gas mixture are provided. Furthermore, a gas mixture of O ₂ , CO ₂ and N ₂ can also be applied. Alternatively or in addition, the carbogen gas mixture or O _{2 can} also be applied directly to the amniotic fluid.

Über das Druckventil 24 werden die Menge des Fruchtwassers, die Geschwindigkeit und der Druck im Durchflusssystem 21 zusätzlich zu der Fruchtwasserpumpe (nicht gezeigt) geregelt. Die Regelung des Druckventils 24 kann mechanisch oder digital erfolgen. Über eine Messzuleitung kann eine Probeentnahme für eine Messeinrichtung vorgenommen werden (nicht gezeigt), beispielsweise um die Sauerstoffsättigung im Blut vor und nach der Oxygenierung zu bestimmen.Via the pressure valve 24th are the amount of amniotic fluid, the speed and pressure in the flow system 21 regulated in addition to the amniotic fluid pump (not shown). The regulation of the pressure valve 24th can be done mechanically or digitally. Sampling for a measuring device (not shown) can be carried out via a measuring line, for example in order to determine the oxygen saturation in the blood before and after oxygenation.

In 2 ist eine weitere Variante gezeigt, bei der die fluiddurchlässigen Elemente 22 des Durchflusssystems 21 direkt vom fetalen Blut durchströmt werden. Das künstliche Fruchtwasser umströmt bei dieser Variante die fluiddurchlässigen Elemente 22, d.h. die Kapillaren oder Membranen.In 2nd Another variant is shown, in which the fluid-permeable elements 22 of the flow system 21 through which fetal blood flows. In this variant, the artificial amniotic fluid flows around the fluid-permeable elements 22 , ie the capillaries or membranes.

In 3 ist eine Ausführungsvariante der erfindungsgemäßen Vorrichtung als Vitalsystem gezeigt. Der Behälter 10 umfasst ein Durchflusssystem 21. Über einen Anschluss 12 erfolgt die Versorgung mit künstlichem Fruchtwasser, welches vorzugsweise in einem vorgewärmten Behälter 42 bereitgestellt wird. Dazu ist der Behälter 42 vorzugsweise mit einem Thermostat und einer Pumpe ausgerüstet. Vorzugsweise wird eine Vorwärmtemperatur von 37° bis 39° C im Behälter 42 für das künstliche Fruchtwasser des Kiemensystems angestrebt. Eine Oxygenierung des Fruchtwassers kann direkt von einem Sauerstoffbehälter 40 erfolgen. Alternativ oder zusätzlich kann eine direkte Begasung des künstlichen Raums des Behälters 10 und /oder des Durchflusssystems 21 mit Sauerstoff erfolgen. Über entsprechende Sensoren 48 ist es möglich, Vitalfunktionen zu überwachen und über ein Netzwerk weiterzuleiten. Ferner sind die Aufnahme und das Abspielen von Geräuschen und Klängen über eine Audio-Einrichtung 43 möglich. Daten werden über ein Netzwerk 41 an entsprechende Server 44 übertragen und letztendlich über eine Analyseeinrichtung 46 analysiert. Auf die gleiche Weise kann das gesamte System auch reguliert werden.In 3rd An embodiment variant of the device according to the invention is shown as a vital system. The container 10th includes a flow system 21 . Via a connection 12th the artificial amniotic fluid is supplied, which is preferably in a preheated container 42 provided. This is the container 42 preferably equipped with a thermostat and a pump. A preheating temperature of 37 ° to 39 ° C. in the container is preferred 42 aimed for the artificial amniotic fluid of the gill system. Oxygenation of the amniotic fluid can take place directly from an oxygen tank 40 respectively. Alternatively or additionally, a direct fumigation of the artificial space of the container 10th and / or the flow system 21 done with oxygen. Via appropriate sensors 48 it is possible to monitor vital functions and pass them on via a network. Furthermore, the recording and playing of noises and sounds via an audio device 43 possible. Data is sent over a network 41 to corresponding servers 44 transferred and ultimately via an analysis device 46 analyzed. The entire system can also be regulated in the same way.

In 4 ist analog ein System gezeigt, das ähnlich aufgebaut ist wie die Variante der 3. Hier erfolgt die Begasung mit einem Gasgemisch aus O₂, CO₂, N₂, bereitgestellt in Behälter 40.1, 40.2, 40.3. Erfindungsgemäß sind zwei Durchflusssysteme 21 vorgesehen. Der Datenaustausch kann aber auch, wie auch bei den anderen Varianten, über ein Smartphone 50 erfolgen, d.h. wichtige Vitalfunktionen, Audiodateien oder andere Informationen von und zum künstlichen Gebärmuttersystem können direkt von der Mutter/dem Vater oder einer anderen Person, die das Gebärmuttersystem überwacht, ausgetauscht werden.In 4th is similarly shown a system that is constructed similarly to the variant of the 3rd . Fumigation takes place here with a gas mixture of O ₂ , CO ₂ , N ₂ , provided in containers 40.1 , 40.2 , 40.3 . According to the invention are two flow systems 21 intended. However, as with the other variants, data can also be exchanged using a smartphone 50 important vital functions, audio files or other information from and to the artificial uterine system can be exchanged directly by the mother / father or another person who monitors the uterine system.

In 5 ist ein weiterentwickeltes System gezeigt, bei der ein zusätzlicher Behälter 60 mit künstlichem Fruchtwasser neben dem mit modifiziertem künstlichen Fruchtwasser befüllten Behälter 42 bereitgestellt wird. Die Versorgung des Föten mit den Substanzen erfolgt über das Durchflusssystem 21, d.h. über künstliches mit den Substanzen angereichertes Fruchtwasser, was von dem Behälter 42 bereitgestellt wird. Dadurch ist eine Versorgung des Föten mit Medikamenten, u.a. Heparin, Vitaminen, Proteinen, Wachstumsfaktoren und/oder Hormonen möglich. Über die Versorgung des Föten mit künstlichem Fruchtwasser, das durch das künstliche Kiemensystem zugeführt wird, kann beispielsweise die neonatale Versorgung sichergestellt werden oder eine prophylaktische oder therapeutische Behandlung durchgeführt werden. Beispielsweise lassen sich Blutparameter des Föten individuell einstellen.In 5 a further developed system is shown, in which an additional container 60 with artificial amniotic fluid next to the container filled with modified artificial amniotic fluid 42 provided. The fetus is supplied with the substances via the flow system 21 , ie via artificial amniotic fluid enriched with the substances, from the container 42 provided. This enables the fetus to be supplied with medication, including heparin, vitamins, proteins, growth factors and / or hormones. By supplying the fetus with artificial amniotic fluid that is supplied through the artificial gill system, for example, the neonatal supply can be ensured or prophylactic or therapeutic treatment can be carried out. For example, blood parameters of the fetus can be set individually.

Vorzugsweise kommen wasserlösliche Substanzen zum Einsatz, die sich in dem künstlichen Fruchtwasser lösen. Das System hat den Vorteil, dass eine Überwässerung des Frühgeborenen vermieden wird, denn eine Volumenerhöhung durch Aufnahme von zu viel Flüssigkeit wird verhindert. Ferner wird eine bei anderen Systemen oder Behandlungsverfahren auftretende Dekompensation verhindert, denn zumindest ein Teil der Wirk- und Nahrungsstoffe können über das Kiemensystem aufgenommen werden, um so eine unnötige Volumenbelastung des Föten zu vermeiden. Bei der Ausführungsvariante ist deshalb vorgesehen, dass das modifizierte Fruchtwasser des Behälters 42 für das Kiemensystem getrennt ist von dem Fruchtwasser des Gebärmuttersystems im Behälter 60. Beispielsweise kann die Gabe von Heparin oder anderen antithrombotischen Medikamenten lokal über das künstliche Kiemensystem (Durchflusssysteme 21) erfolgen, um so antithrombotisch zu wirken. Eine systemische Heparin-Belastung des Föten wird vermieden.Water-soluble substances which dissolve in the artificial amniotic fluid are preferably used. The system has the advantage of preventing the premature baby from being overwashed, since it prevents an increase in volume due to the absorption of too much fluid. Furthermore, decompensation occurring in other systems or treatment methods is prevented, because at least some of the active ingredients and nutrients can be absorbed via the gill system in order to avoid unnecessary volume loading of the fetus. In the embodiment variant it is therefore provided that the modified amniotic fluid of the container 42 for the gill system is separate from the amniotic fluid of the Uterine system in the container 60 . For example, the administration of heparin or other antithrombotic drugs locally via the artificial gill system (flow systems 21 ) in order to have an antithrombotic effect. Systemic heparin contamination of the fetus is avoided.

Bei dieser Variante ist ferner vorgesehen, dass das Durchflusssystem 21 in einem externen Gehäuse 52 als externes Kiemensystem angeordnet ist. Über ein Portsystem 51 wird die Nabelschnur 36 des Föten mit dem externen künstlichen Kiemensystem verbunden. Zur optimalen Sauerstoffversorgung kann die Temperatur des künstlichen Fruchtwassers im Behälter 42 auf bis zu 4° C heruntergekühlt werden, um die Oxygenisierung des Fruchtwassers mehrfach zu steigern. Temperaturen in einem Bereich von 4° C bis Raumtemperatur (ca. 21 ° C) sind bevorzugt. Jedoch sind auch Temperaturen von bis zu 39° C möglich. Die Beaufschlagung des Durchflusssystems 21 mit künstlichem Fruchtwasser aus dem Behälter 42 wird über ein Ventil 53 geregelt. In einer weiteren (nicht gezeigten) Variante wird auf den mit einem Thermostat ausgerüsteten Behälter 42 mit künstlichem Fruchtwasser verzichtet. Bei dieser Variante ist die Funktion des mit einem Thermostat und einer Pumpe ausgerüsteten Behälters 42 in dem externen Gehäuse 52 integriert. Das Gehäuse 52 kann demnach eine Pumpe und ein Thermostat umfassen.In this variant, it is also provided that the flow system 21 in an external housing 52 is arranged as an external gill system. Via a port system 51 becomes the umbilical cord 36 of the fetus connected to the external artificial gill system. The temperature of the artificial amniotic fluid in the container can be used for optimal oxygenation 42 cooled down to 4 ° C to increase the oxygenation of the amniotic fluid several times. Temperatures in a range from 4 ° C to room temperature (approx. 21 ° C) are preferred. However, temperatures of up to 39 ° C are also possible. The application of the flow system 21 with artificial amniotic fluid from the container 42 is via a valve 53 regulated. In a further variant (not shown), the container equipped with a thermostat is used 42 dispensed with artificial amniotic fluid. In this variant, the function of the container equipped with a thermostat and a pump is 42 in the external housing 52 integrated. The housing 52 can therefore comprise a pump and a thermostat.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturPatent literature cited

US 2014/0255253 A1 [0010]
WO 2014/145494 A1 [0011]
WO 2016/154319 A1 [0012]
US 9072755 B2 [0041]

Zitierte Nicht-PatentliteraturNon-patent literature cited

Campbell et al., J. Physiol 1966; 182: 439-464 [0033]

Claims

Device for the life support of a newborn, in particular an extremely premature baby between the 21/0 and 28/0 week of pregnancy (SSW), comprising a container (10) with at least one flow system (21), consisting of a number of fluid-permeable elements (22) and connecting elements (26, 28) for connection to umbilical artery catheter (30) and umbilical vein catheter (32) of a premature baby and a flow lumen (20) for the passage of artificial amniotic fluid and / or fetal blood through the fluid-permeable elements (22), and at least one connection (12 ) for the introduction of oxygenated artificial amniotic fluid, amniotic fluid and / or respiratory gas into the flow system (21).

Device after Claim 1 , characterized in that the gill flow system (21) further comprises a pressure valve (24).

Device after Claim 1 , characterized in that the artificial amniotic fluid oscillates in the flow system (21) via a pressure valve (24) or via a feed device, preferably at a frequency of 0-1000 Hz.

Device according to one of the Claims 1 to 3rd , characterized in that the at least one flow system (21) consists of a number of gill-like, fluid-permeable elements (22) and connecting elements (26, 28) for connection to umbilical artery catheters (30) and umbilical vein catheters (32) of the newborn.

Device according to one of the Claims 1 to 4th , characterized in that the arrangement of the fluid-permeable elements (22) and the flow-through lumen (20) in the container (10) are designed such that the artificial oxygen-enriched amniotic fluid or the fetal blood flows through the fluid-permeable elements (22).

Device according to one of the Claims 1 to 5 , characterized in that the fluid-permeable elements (22) are a plurality of membranes or microporous material arranged one behind the other.

Device according to one of the Claims 1 to 6 , characterized in that devices are provided via which the vital functions of the newborn are monitored or the physiological fetal parameters are regulated, data exchange being provided via a computer network.

Device according to one of the Claims 1 to 7 , characterized in that the amniotic fluid for the flow system (21) is provided in a first container (42) or an external housing (52) with at least one flow system (21) via which a gas exchange and / or a medication administration and / or a Electrolyte administration and / or a microelement administration and / or a toxin and waste product disposal, preferably of bilirubin, ammonia, nitrogen, and / or a plasma osmoregulation, and that furthermore a separate second container (60) with modified amniotic fluid for the uterine system is provided.

Ex-vivo method for the maintenance of life of a person, in particular an extremely premature baby between the 21/0 and 28/0 week of pregnancy (SSW), in which amniotic fluid enriched with oxygen is supplied to a container in which there is at least one flow system consisting of a number fluid-permeable elements and connecting elements for connection to the arteries and veins and a flow lumen for the passage of modified artificial amniotic fluid and / or blood through the fluid-permeable elements, and at least one connection for the introduction of oxygenated artificial amniotic fluid, amniotic fluid and / or respiratory gas into the flow system consists of either amniotic fluid or blood being passed through the fluid permeable elements.

Procedure according to Claim 9 , characterized in that there is a digital real-time connection between the fetus and the parents, in which the fetus sounds of the mother and / or the father, preferably the voice, breathing, heartbeats and possibly intestinal sounds, fed.