DE102017127957A1

DE102017127957A1 - Ophthalmologisches Implantat mit einem Wirkstoffabgabesystem und Verfahren zum Herstellen eines ophthalmologischen Implantats

Info

Publication number: DE102017127957A1
Application number: DE102017127957.1A
Authority: DE
Inventors: André Wolfstein
Original assignee: Carl Zeiss Meditec AG
Current assignee: Carl Zeiss Meditec AG
Priority date: 2017-11-27
Filing date: 2017-11-27
Publication date: 2019-05-29
Anticipated expiration: 2037-11-28
Also published as: DE102017127957B4

Abstract

Die Erfindung betrifft ein ophthalmologisches Implantat (10) mit einem Grundkörper (11) und einem Wirkstoffabgabesystem (12). Das Wirkstoffabgabesystem (12) ist dazu ausgebildet, im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats (10) Alkaliionen aus der Gruppe Li, K, Rbund/oder Csabzugeben. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Herstellen eines ophthalmologischen Implantats (10), bei welchem ein Grundkörper (11) des ophthalmologisches Implantat (10) bereitgestellt und mit einem Wirkstoffabgabesystem (12) versehen wird, wobei das Wirkstoffabgabesystem (12) dazu ausgebildet ist, im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats (10) Alkaliionen aus der Gruppe Li, K, Rbund/oder Csabzugeben.

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein ophthalmologisches Implantat mit einem Wirkstoffabgabesystem und ein Verfahren zum Herstellen eines ophthalmologischen Implantats mit einem Wirkstoffabgabesystem.
Stand der Technik
Bei der Verwendung von ophthalmologischen Implantaten, beispielsweise von Intraokularlinsen (IOLs) können aufgrund von Wechselwirkungen zwischen dem Implantat und angrenzendem biologischem Gewebe verschiedene Komplikationen auftreten. Beispielsweise tritt nach Katarakt-Operationen in manchen Fällen eine sogenannte posteriore Kapselopazifikation (posterior capsule opacification, PCO, Cataracta secundaria) auf. Bei PCO handelt es sich um eine postoperative Trübung der Linsenkapsel nach der chirurgischen Extraktion einer natürlichen Linse. Die verbleibenden Linsenepithelzellen (E-Zellen) in der äquatorialen Region des Kapselsacks sind mitotisch aktiv und können zu Fibroblasten transformieren. Diese lösen dann eine Art Wundheilung aus, wobei kollagenhaltiges Bindegewebe gebildet wird. Da manche Fibroplasten-Subtypen nicht nur an die Innenseite des Kapselsacks migrieren, sondern sich auch zusammenziehen können, kommt es zur Faltenbildung im Kapselsack. Die Trübung der Kapsel ist somit die Folge eines Wundheilungsprozesses und einer damit verbundenen Narbenbildung. Da die dadurch verursachte Linsentrübung andere Ursachen als die ursprüngliche Katarakt-Erkrankung besitzt, spricht man von einem „Nachstar“ oder einem „sekundären Katarakt“. Ein klinisch signifikanter Nachstar kann bei den Betroffenen zu einer Minderung der Sehschärfe, der Farbwahrnehmung und des Kontrastsehens sowie zu einer erhöhten Blendung führen.
Beim sekundären Katarakt handelt es sich um eine häufige Komplikation nach extrakapsulären Kataraktoperation (ECCE) und der anschließenden Implantation einer Intraokularlinse (IOL) in den Kapselsack. Ohne die Implantation einer IOL in den leeren Kapselsack ist das Risiko eines Nachstars sogar noch erheblich erhöht, da in diesem Fall eine ungehinderte Zellmigration zur hinteren Oberfläche des Kapselsackes möglich ist.
Die Inzidenz eines sekundären Katarakts erhöht sich nach einem operativen Eingriff mit der Zeit. Eine Meta-Analyse der Fälle von Cataracta secundaria für alle bestehenden Arten von IOLs zeigte postoperativ eine ungefähre durchschnittliche Zunahme von 12% nach einem Jahr und eine ungefähre durchschnittliche Zunahme von 30% nach fünf Jahren. Ein entscheidender Faktor scheint hierbei auch das Alter des betreffenden Patienten zu sein, so dass damit gerechnet werden muss, dass fast alle behandelten Kinder und Jugendlichen nach einer gewissen Zeit unter postoperativem sekundären Katarakt leiden könnten.
Es ist bisher nicht möglich, im Rahmen von Augenoperationen alle Epithelzellen quantitativ zu entfernen, ohne toxische Arzneimittel wie beispielsweise 5-Fluoruracil, Thapsigargin oder Paclitaxel zu verwenden, die die Endothelzellschicht der Hornhaut beschädigen oder anderes Augengewebe schädigen können. Die durch Fibrose und PCO hervorgerufenen Sehprobleme werden teilweise durch eine sogenannte fokale Nd:YAG-Kapsulotomie behandelt. Trotzdem können insbesondere fibrotische Striae weiterhin die Akkomodationsfähigkeit der Augenlinse erheblich beeinträchtigen.
Bis zu diesem Zeitpunkt konnte daher keine signifikante und langfristige prophylaktische Wirkung gegen Cataracta secundaria und andere medizinischen Komplikationen, die im Zusammenhang mit der Implantation von ophthalmologischen Implantaten auftreten, erzielt werden.
Darstellung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein ophthalmologisches Implantat zu schaffen, welches das Risiko von PCO und Fibrose verringert. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, die Herstellung eines solchen ophthalmologischen Implantats zu ermöglichen.
Die Aufgaben werden erfindungsgemäß durch ein ophthalmologisches Implantat gemäß Patentanspruch 1, durch ein Verfahren zum Herstellen eines ophthalmologischen Implantats gemäß Patentanspruch 9 sowie durch eine Verwendung gemäß Patentanspruch 15 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen mit zweckmäßigen Ausbildungen der Erfindung sind in den jeweiligen Unteransprüchen angegeben, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen jedes Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen der jeweils anderen Erfindungsaspekte anzusehen sind.
Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft ein ophthalmologisches Implantat, welches erfindungsgemäß einen Grundkörper und ein Wirkstoffabgabesystem aufweist, das dazu ausgebildet ist, im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ abzugeben. Mit anderen Worten ist es vorgesehen, dass das erfindungsgemäße ophthalmologische Implantat bzw. sein Grundkörper mit einem Wirkstoffabgabesystem, das auch als Drug Delivery System bezeichnet werden kann, für Alkaliionen mit Ausnahme von Na⁺-Ionen (und radioaktiven Fr⁺-Ionen) versehen ist. Die Erfindung basiert dabei auf der Erkenntnis, dass Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und Cs⁺ das Entstehen von PCO und Fibrose erheblich verlangsamen oder sogar vollständig verhindern können, wobei die Wirksamkeit generell bei Li⁺ am höchsten ist. Natrium-Ionen besitzen nach derzeitiger Erkenntnis keinerlei Wirksamkeit und können das Entstehen von PCO und Fibrose nicht verhindern. Unter dem Begriff „Alkaliionen“ werden daher im Rahmen der vorliegenden Offenbarung generell Li⁺, K⁺, Rb⁺ und Cs⁺, aber nicht Na⁺- und Fr⁺-Ionen verstanden, sofern Na⁺- bzw. Fr⁺-Ionen nicht explizit genannt werden. Die genannten Alkaliionen Li⁺, K⁺, Rb⁺ und Cs⁺ können dabei grundsätzlich einzeln oder in beliebiger Kombination verwendet werden. Beispielsweise kann das Wirkstoffabgabesystem lediglich Li⁺-Ionen oder lediglich Rb⁺-Ionen abgeben. Ebenso kann vorgesehen sein, dass das Wirkstoffabgabesystem zur Abgabe von Li⁺-Ionen und von K⁺-Ionen ausgebildet ist und so weiter. Generell sind „ein/eine“ im Rahmen dieser Offenbarung als unbestimmte Artikel zu lesen, also ohne ausdrücklich gegenteilige Angabe immer auch als „mindestens ein/mindestens eine“. Umgekehrt können „ein/eine“ auch als „nur ein/nur eine“ verstanden werden. Alkaliionen der genannten Gruppe besitzen den Vorteil, dass sie - einzeln und in beliebiger Kombination - in den zur Verhinderung von PCO und Fibrose benötigten Konzentrationen keine oder nur eine sehr geringe Toxizität insbesondere für Augengewebe besitzen. Ohne auf diese Theorie festgelegt werden zu wollen, wird davon ausgegangen, dass topisch verabreichte Alkaliionen aus der genannten Gruppe in der Lage sind, die Umwandlung von äquatorialen Epithelzellen, die im Rahmen einer Augenoperation nicht entfernt wurden, in Fibroplasten zu verhindern, wobei Fibroplasten die Hauptursache für PCO und Fibrose sind. Die Wirkung basiert dabei vermutlich auf der Fähigkeit von Alkaliionen der genannten Gruppe, den ruhenden, polarisierten Linsenepithelzell-Phänotyp zu stabilisieren. Die betreffenden Epithelzellen behalten daher die für Linsenepithelzellen charakteristische apikal-basolaterale Polarität und Kopfsteinpflaster-artige Anordnung bei. Die Alkaliionen der genannten Gruppe blockieren bei örtlicher Anwendung auch den potenten epithelialen Mesenchymale Transition (EMT)-fördernden Effekt des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGFβ) auf Linsenepithelzellen. Wie im Rahmen von Versuchen festgestellt wurde, dissoziierten in TGFβ-behandelten Explantaten Zellen progressiv voneinander weg und nahmen verschiedene längliche Spindelformen an. Weiterhin exprimierten diese Zellen in erheblichem Umfang α-SMA (Alpha-actin-2, Alpha Smooth Muscle Actin). Diese Merkmale sind charakteristisch für die Entstehung von PCO. Durch die Behandlung mit Alkaliionen der genannten Gruppe konnten die Bildung von α-SMA effektiv blockiert und die Zellen in der polarisierten, anhaftenden, Kopfsteinpflaster-artigen Monoschicht stabilisiert werden. Als Gegenionen (Anion) zu dem oder den verwendeten Alkaliionen (Kation) können grundsätzlich alle geeigneten bzw. pharmazeutisch akzeptablen, aus Atomen und/oder Molekülen entstandenen Anionen verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Chlorid-Ionen (Cl^-). Das Wirkstoffabgabesystem kann generell ausschließlich aus einer Alkaliionen der genannten Gruppe enthaltenden Verbindung bestehen. Alternativ können weitere Komponenten, beispielsweise zur Einstellung der Wirkstoffabgabe oder als Binde- oder Trennmittel, vorgesehen sein.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist das ophthalmologische Implantat als Intraokularlinse oder Ring, insbesondere Kapselspannring, ausgebildet. Hierdurch können die erfindungsgemäßen Vorteile im Rahmen unterschiedlicher Augenoperationen realisiert werden. Weiterhin kann das ophthalmologische Implantat als Schlauch, insbesondere als Dialyseschlauch ausgebildet sein. Dialyseschläuche garantieren eine definierte Porengröße sowie eine eindeutig definierte Trenngrenze, so dass eine besonders gezielte Abgabe der jeweils verwendeten Alkaliionen möglich ist.
Weitere Vorteile ergeben sich, indem das ophthalmologische Implantat einen Grundkörper mit wenigstens einem haptischen und wenigstens einem optischen Teil umfasst, wobei das Wirkstoffabgabesystem zumindest überwiegend im haptischen Teil angeordnet ist.
Vorzugsweise ist das Wirkstoffabgabesystem vollständig im haptischen Teil angeordnet. Hierdurch wird zuverlässig verhindert, dass die Funktionalität des optischen Teils durch das Wirkstoffabgabesystem beeinträchtigt wird. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, den haptischen Teil als physikalische Barriere gegen Zellwanderung zu gestalten, indem er im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats einen vorbestimmten Druck auf das umgebende Gewebe, beispielsweise auf den Kapselsack ausübt. Ein gebogener haptischer Teil ermöglicht damit einen signifikant erhöhten Kontakt mit dem umgebenden Gewebe und verhindert damit ein Unterwandern mit Zellen. Obwohl der Grundkörper in Abhängigkeit der Ausgestaltung des ophthalmologischen Implantats grundsätzlich auch einteilig sein kann, bietet die Ausgestaltung mit einem haptischen und einem optischen Teil den weiteren Vorteil, dass der Grundkörper nicht zwingend aus einem einheitlichen Material bestehen muss, sondern auch aus unterschiedlichen Materialien hergestellt werden kann.
Weitere Vorteile ergeben sich, indem das Wirkstoffabgabesystem ausgebildet ist, im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats eine Stoffmengenkonzentration von mindestens 1 mM Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und Cs⁺ in einem vorbestimmten Volumen einer angrenzenden Körperflüssigkeit zu erzeugen. Mit anderen Worten ist es vorgesehen, dass das Wirkstoffabgabesystem dazu ausgebildet ist, eine vorbestimmte Mindestkonzentration von mindestens 1 mM, das heißt beispielsweise von 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM, 20 mM, 21 mM, 22 mM, 23 mM, 24 mM, 25 mM, 26 mM, 27 mM, 28 mM, 29 mM, 30 mM oder mehr, an Alkaliionen im angrenzenden Gewebe bzw. in einer angrenzenden Körperflüssigkeit, beispielsweise im Kammerwasser (Humor aquosus) des Patientenauges sicherzustellen. Da die Alkaliionen lediglich lokal in der unmittelbaren Umgebung des Implantats und damit in einem vergleichsweise kleinen Volumen von höchstens etwa 10-50 µl wirken müssen, um die Entstehung von Fibroplasten zu verhindern, ist die für diese Stoffmengenkonzentration benötigte Stoffmenge vergleichsweise gering. In weiterer Ausgestaltung ist das Wirkstoffabgabesystem ausgebildet, die Stoffmengenkonzentration von mindestens 1 mM Alkaliionen im implantierten Zustand über mindestens 3 Tage, also beispielsweise über 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 oder mehr Tage aufrecht zu halten. Generell kann durch eine längere Abgabe besonders zuverlässig sichergestellt werden, dass das Augengewebe komplikationslos abheilt.
Weitere Vorteile ergeben sich, indem das Wirkstoffabgabesystem eine Kavität in einem Teil des Grundkörpers umfasst, welche zumindest teilweise mit einem Depot wenigstens einer Verbindung, die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ umfasst, befüllt ist. Anders ausgedrückt ist zumindest in einem Teil des ophthalmologischen Implantats bzw. seines Grundkörpers eine Kavität, die beispielsweise als Bohrung bzw. als Sackloch oder als Durchgangskanal ausgebildet sein kann, vorgesehen. Die Kavität ist teilweise oder vollständig mit dem oder den Alkaliionen und entsprechenden Gegenionen befüllt. Hierdurch kann auf einfache Weise ein Depot an Alkaliionen hergestellt werden, wodurch die Wirkstoffabgabe nach der Implantation über einen längeren Zeitraum sichergestellt und das Entstehen von Komplikationen vorzugsweise bis zum Abheilen des Gewebes entsprechend zuverlässig und lang anhaltend verhindert werden kann. Vorzugsweise ist eine Öffnung der Kavität, durch welche Alkaliionen austreten können, derart im Grundkörper angeordnet, dass die Öffnung im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats in der Nähe der zu stabilisierenden Epithelzellen bzw. unmittelbar an diese angrenzend angeordnet ist.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist es vorgesehen, dass die Kavität zumindest bereichsweise durch wenigstens einen permeablen Wandbereich begrenzt ist und/oder durch wenigstens eine permeable Membran und/oder durch wenigstens ein permeables Verschlusselement verschlossen ist und/oder wenigstens eine geometrisch an die Alkaliionen angepasste Öffnung aufweist, so dass die jeweils verwendeten Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ aus der Kavität austreten können. Dies ermöglicht eine besonders kontrollierte Abgabe der betreffenden Alkaliionen. Unter dem Begriff „permeabel“ ist im Rahmen der vorliegenden Offenbarung grundsätzlich zumindest die Durchlässigkeit der betreffenden Grenzflächen für die jeweils verwendeten Alkaliionen zu verstehen, so dass unter „permeabel“ in manchen Ausgestaltungen auch „semipermeabel“ verstanden werden kann.
Weitere Vorteile ergeben sich, indem das Wirkstoffabgabesystem wenigstens eine Beschichtung umfasst, mittels welcher eine Oberfläche zumindest eines Teils des Grundkörpers beschichtet ist und welche die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ umfasst. Mit anderen Worten umfasst das Wirkstoffabgabesystem eine Alkaliionen enthaltende Oberflächenbeschichtung oder besteht aus einer solchen Oberflächenbeschichtung. Die Beschichtung kann grundsätzlich die gesamte Oberfläche des Grundkörpers oder lediglich einen oder mehrere ausgewählte Oberflächenbereiche des Grundkörpers bedecken. Vorzugsweise ist die Beschichtung, durch welche Alkaliionen abgegeben werden, derart angeordnet, dass sie im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats in der Nähe der zu stabilisierenden Epithelzellen bzw. unmittelbar an diese angrenzend angeordnet ist. Weiterhin kann vorgesehen sein, dass die Beschichtung mehrere Schichten umfasst bzw. aus zwei oder mehr Schichten besteht, wobei die Schichten generell gleich oder unterschiedlich ausgebildet sein können. Im Fall mehrerer Schichten kann es auch vorgesehen sein, dass nicht alle Schichten die Alkaliionen der genannten Gruppe enthalten. Beispielsweise kann wenigstens eine Schicht auch als Haft- oder Bindungsvermittler für eine Alkaliionen-enthaltende Schicht oder als Deckschicht zur Kontrolle der Abgabe der Alkaliionen fungieren. Hierdurch kann eine besonders kontrollierte Abgabe der Alkaliionen sichergestellt werden.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist es vorgesehen, dass das Wirkstoffabgabesystem ein oder mehrere, Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ enthaltende Verbindungen aus der Gruppe anorganische Alkalisalze, insbesondere Alkalichlorid, Alkalisalze funktionaler Polymere, Alkaliionentauscher, Alkaliheparin und Alkalipolysaccharide, insbesondere Alkalihyaluronat umfasst. Hierdurch kann das Wirkstoffabgabesystem optimal an die jeweilige Ausgestaltung bzw. den jeweiligen Einsatzzweck des Implantats angepasst werden. Als funktionales Polymer kann beispielsweise ein Acrylat und/oder Methacrylat vorgesehen sein, das grundsätzlich gleich oder ähnlich wie ein Acrylat bzw. Methacrylat ausgebildet sein kann, aus dem das Implantat ganz oder teilweise besteht. Vorzugsweise umfasst das funktionale Polymer eine Carboxylgruppe oder eine andere, zumindest im implantierten Zustand negativ geladene funktionelle Gruppe, um die Alkaliionen zu binden. Heparin weist als geladene Gruppen Sulfonatgruppen auf, während verschiedene Polysaccharide wie beispielsweise Hyaluronate Carboxylgruppen und/oder Aminogruppen aufweisen. Heparin und Polysaccharide wie etwa Hyaluronat sind außerdem biologisch abbaubar, was eine schnellere Freisetzung der Alkaliionen bewirkt als beispielsweise ein nicht oder langsamer biologisch abbaubares Acrylat/Methacrylat. Darüber hinaus sind verschiedene Alkali-Heparinsalze kommerziell erhältlich.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines ophthalmologischen Implantats, bei welchem ein Grundkörper des ophthalmologisches Implantat bereitgestellt und mit einem Wirkstoffabgabesystem versehen wird, welches dazu ausgebildet ist, im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ abzugeben. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß vorgesehen, dass ein Grundkörper des ophthalmologischen Implantats bereitgestellt und mit einem Wirkstoffabgabesystem, das auch als Drug Delivery System bezeichnet werden kann, für Alkaliionen mit Ausnahme von Na⁺- und Fr⁺-Ionen versehen wird. Die Erfindung basiert dabei auf der Erkenntnis, dass Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und Cs⁺ das Entstehen von PCO und Fibrose erheblich verlangsamen oder sogar vollständig verhindern können, wobei die Wirksamkeit von Li⁺ generell am besten ist. Natrium-Ionen besitzen nach derzeitiger Erkenntnis keinerlei Wirksamkeit und können das Entstehen von PCO und Fibrose nicht verhindern. Weitere Merkmale und deren Vorteile sind den Beschreibungen des ersten Erfindungsaspekts zu entnehmen, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen des ersten Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen des zweiten Erfindungsaspekts anzusehen sind. Umgekehrt sind auch vorteilhafte Ausgestaltungen des zweiten Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen des ersten Erfindungsaspekts anzusehen.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung umfasst das Versehen des Grundkörpers mit dem Wirkstoffabgabesystem das Erzeugen einer Kavität im Grundkörper und das zumindest teilweise Befüllen der Kavität mit einem Depot wenigstens einer Verbindung umfasst, die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ aufweist. Die Kavität kann beispielsweise durch ein Trennverfahren, zum Beispiel durch Spanen mit geometrisch bestimmter Schneide wie etwa Bohren oder durch Abtragen wie etwa Laserschneiden, erzeugt werden. Alternativ oder zusätzlich kann die Kavität auch durch ein abweichendes Verfahren, beispielsweise durch Urformen erzeugt werden. Die Kavität kann grundsätzlich als Sackloch oder als Durchgangskanal ausgebildet werden und teilweise oder vollständig mit dem oder den Alkaliionen und entsprechenden Gegenionen befüllt werden. Hierdurch kann auf einfache Weise ein Depot an Alkaliionen hergestellt werden, wodurch die Wirkstoffabgabe nach der Implantation über einen längeren Zeitraum sichergestellt und das Entstehen von Komplikationen entsprechend zuverlässig und lang anhaltend verhindert werden kann.
Weitere Vorteile ergeben sich, indem die Kavität als Sackloch oder Durchgangskanal mit einem Durchmesser von mindestens 0,01 mm erzeugt wird. Unter einem Durchmesser von mindestens 0,01 mm sind dabei Durchmesser von 0,01 mm, 0,02 mm, 0,03 mm, 0,04 mm, 0,05 mm, 0,06 mm, 0,07 mm, 0,08 mm, 0,09 mm, 0,10 mm, 0,11 mm, 0,12 mm, 0,13 mm, 0,14 mm, 0,15 mm, 0,16 mm, 0,17 mm, 0,18 mm, 0,19 mm oder mehr zu verstehen. Hierdurch können das Volumen des Depots sowie die Anzahl und Größe der Austrittsöffnung(en) und damit die Abgaberate von Alkaliionen optimal an die jeweiligen Gegebenheiten und Erfordernisse angepasst werden. Alternativ oder zusätzlich ist es vorgesehen, dass eine Öffnung der Kavität mit wenigstens einer permeablen Membran und/oder mit wenigstens einem permeablen Verschlusselement verschlossen wird. Auch dies ermöglicht eine besonders kontrollierte Abgabe von Alkaliionen. Eine permeable Membran bzw. ein permeables Verschlusselement können in manchen Ausgestaltungen auch semipermeabel ausgebildet sein, das heißt lediglich für Kationen, insbesondere nur für Alkaliionen, gegebenenfalls einschließlich Na⁺-Ionen, permeabel sein, um einen Kationenaustausch zu ermöglichen.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Kavität zumindest teilweise mit wenigstens einer pulverförmigen Verbindung und/oder mit einem Einkristall wenigstens einer Verbindung und/oder mit wenigstens einer flüssigen Verbindung befüllt wird, wobei die wenigstens eine Verbindung die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ enthält. Mit anderen Worten ist es vorgesehen, dass die Kavität mit einem Pulver, beispielsweise mit Alkalichlorid-Pulver, mit einer einkristallinen, Alkaliionen-enthaltenden Verbindung und/oder mit einer flüssigen, Alkaliionen-enthaltenden Verbindung befüllt ist. Dabei kann es vorgesehen sein, dass die flüssige Verbindung, bei welcher es sich beispielsweise um ein Alkaliionen-enthaltendes Präpolymer, einen Gelbildner und dergleichen handeln kann, nach dem Befüllen der Kavität in dieser aushärtet bzw. verdickt. Dies erlaubt einerseits eine einfache Befüllung der Kavität sowie andererseits eine kontrollierte Abgabe der Alkaliionen nach der Implantation.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das Versehen des Grundkörpers mit dem Wirkstoffabgabesystem das Beschichten wenigstens eines Teils des Grundkörpers mit wenigstens einer Beschichtung, welche die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ aufweist, umfasst. Dabei kann grundsätzlich die gesamte Oberfläche des Grundkörpers beschichtet werden oder lediglich einer oder mehrere ausgewählte Oberflächenbereiche des Grundkörpers, beispielsweise ein haptischer Teil. Vorzugsweise wird die Beschichtung, durch welche Alkaliionen abgegeben werden, derart angeordnet, dass sie im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats in der Nähe der zu stabilisierenden Epithelzellen bzw. unmittelbar an diese angrenzend angeordnet wird.
Weitere Vorteile ergeben sich, wenn die Beschichtung mit mindestens zwei Schichten erzeugt wird, wobei die Schichten die gleiche Zusammensetzung oder unterschiedliche Zusammensetzungen aufweisen. Im Fall mehrerer Schichten kann es auch vorgesehen sein, dass nicht alle Schichten die Alkaliionen der genannten Gruppe enthalten. Hierdurch kann eine besonders definierte und lang anhaltende Abgabe der Alkaliionen sichergestellt werden.
Ein dritter Aspekt der Erfindung betrifft eine Verwendung wenigstens einer Verbindung, welche Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ umfasst, zur Herstellung eines ophthalmologischen Implantats mit einem Wirkstoffabgabesystem, wobei das Wirkstoffabgabesystem dazu ausgebildet ist, im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ abzugeben. Die Erfindung basiert dabei auf der Erkenntnis, dass Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und Cs⁺ das Entstehen von PCO und Fibrose erheblich verlangsamen oder sogar vollständig verhindern können, wobei Li⁺ generell die höchste Wirksamkeit besitzt. Natrium-Ionen besitzen nach derzeitiger Erkenntnis keinerlei Wirksamkeit und können das Entstehen von PCO und Fibrose nicht verhindern. Weitere Merkmale und deren Vorteile sind den Beschreibungen des ersten und zweiten Erfindungsaspekts zu entnehmen, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen des ersten und zweiten Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen des dritten Erfindungsaspekts anzusehen sind. Umgekehrt sind auch vorteilhafte Ausgestaltungen des dritten Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen des ersten und zweiten Erfindungsaspekts anzusehen.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen, den Figuren und der Figurenbeschreibung. Die vorstehend in der Beschreibung genannten Merkmale und Merkmalskombinationen, sowie die nachfolgend in der Figurenbeschreibung genannten und/oder in den Figuren alleine gezeigten Merkmale und Merkmalskombinationen sind nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. Es sind somit auch Ausführungen von der Erfindung als umfasst und offenbart anzusehen, die in den Figuren nicht explizit gezeigt und erläutert sind, jedoch durch separierte Merkmalskombinationen aus den erläuterten Ausführungen hervorgehen und erzeugbar sind. Es sind auch Ausführungen und Merkmalskombinationen als offenbart anzusehen, die somit nicht alle Merkmale eines ursprünglich formulierten unabhängigen Anspruchs aufweisen. Es sind darüber hinaus Ausführungen und Merkmalskombinationen, insbesondere durch die oben dargelegten Ausführungen, als offenbart anzusehen, die über die in den Rückbezügen der Ansprüche dargelegten Merkmalskombinationen hinausgehen oder von diesen abweichen. Dabei zeigt:

1 eine schematische und ausschnittsweise Seitenansicht eines aus dem Stand der Technik bekannten ophthalmologischen Implantats;
2 eine vergrößerte Darstellung des in 1 gezeigten Detailbereichs II;
3 eine vergrößerte Darstellung des in 1 gezeigten Detailbereichs III;
4 eine Prinzipdarstellung eines Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen ophthalmologischen Implantats;
5 eine schematische und ausschnittsweise Seitenansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen ophthalmologischen Implantats; und
6 eine schematische und ausschnittsweise Seitenansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen ophthalmologischen Implantats.

Bevorzugte Ausführung der Erfindung
1 zeigt eine schematische und ausschnittsweise Seitenansicht eines aus dem Stand der Technik bekannten ophthalmologischen Implantats 1, welches vorliegend als Intraokularlinse ausgebildet ist. Das Implantat 1 umfasst in an sich bekannter Weise einen haptischen Teil 2 und einen optischen Teil 3. Zum besseren Verständnis zeigt 2 eine vergrößerte Darstellung des in 1 gezeigten Detailbereichs II, während 3 eine vergrößerte Darstellung des in 1 gezeigten Detailbereichs III zeigt. Man erkennt, dass das Implantat 1 insbesondere im Bereich des haptischen Teils 2 nicht durchgehend bündig am posterioren Kapselsack 4 anliegt, da der Kapselsack 4 Falten und Hohlräume bildet. Dies führt dazu, wie in 2 schematisch dargestellt ist, dass sogenannte E-Zellen 5, die im Äquatorialbereich des Kapselsacks 4 sitzen, mitotisch aktiv sind und normalerweise eine Kopfsteinpflaster-artige Monoschicht bilden, unter dem Einfluss des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGFβ) progressiv voneinander wegdissoziieren und verschiedene längliche Spindelformen 6 annehmen. Weiterhin exprimierten diese spindelförmigen Zellen 6 in erheblichem Umfang α-SMA (Alpha-actin-2, Alpha Smooth Muscle Actin), was zur Entstehung einer posterioren Kapselopazifikation (posterior capsule opacification, PCO, Cataracta secundaria) führt. Man erkennt in 3, dass die spindelförmigen Zellen 6, die zu Fibrose und Faltenbildung führen, dabei auch den optischen Teil 3 des Implantats 1 unterwandern. Mitunter bilden sich sogenannte Wedl-Zellen 7, die aufgeblähte, ungleichmäßig geformte Fasern bilden, reißen und Zelltrümmer verbreiten. Diese anomalen Wedl-Zellen 7 und deren Bruchstücke sammeln sich in ungeordneter Weise auch am optischen Teil 3 und bilden Trübungszentren aus. Die Wedl-Zellen 7 entsprechen histopathologisch den klinisch sichtbaren Hirschberg-Elschnig-Perlen, die auch für die Bildung des sogenannten Soemmering-Rings, der zuerst in Verbindung mit Augentraumata beschrieben wurde, verantwortlich sind.
4 zeigt eine Prinzipdarstellung eines Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen ophthalmologischen Implantats 10, welches einen Grundkörper 11 mit einem haptischen Teil 2 und einem optischen Teil 3 sowie ein Wirkstoffabgabesystem 12 umfasst. Das Wirkstoffabgabesystem 12, welches auch als Drug-Delivery-System bezeichnet werden kann, ist dazu ausgebildet, im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats 10 Li⁺-Ionen an die Umgebung des ophthalmologischen Implantats 10 abzugeben. Beispielsweise kann das Wirkstoffabgabesystem 12 dazu ausgebildet sein, eine lokale Li⁺-Konzentration von 10-20 mM zu erzeugen und gegebenenfalls über einen vorbestimmten Zeitraum, beispielsweise über mindestens 20 Tage aufrecht zu erhalten. Generell kann das Wirkstoffabgabesystem 12 dazu ausgebildet sein, alternativ oder zusätzlich zu Li⁺-Ionen Alkaliionen aus der Gruppe K⁺, Rb⁺ und Cs⁺, einzeln und in beliebiger Kombination, abgeben. Obwohl es grundsätzlich nicht ausgeschlossen ist, dass das Wirkstoffabgabesystem 12 auch Na⁺-Ionen enthält bzw. abgibt, ist dies nicht bevorzugt, da die Na⁺-Ionen nicht als Wirkstoff im Sinne der vorliegenden Offenbarung fungieren können. Die Li⁺-Ionen des Wirkstoffabgabesystems 12 liegen dabei in Form eines Salzes LiX, beispielsweise in Form von LiCI, einerseits als Depot in einer im haptischen Teil 2 ausgebildeten Kavität 13 und andererseits in einer im Bereich des optischen Teils 3 ausgebildeten Beschichtung 14 vor. Es versteht sich, dass auch nur eine Beschichtung 14 oder nur eine Kavität 13 vorgesehen sein kann. Ebenso können mehrere Kavitäten 13 und/oder mehrere Beschichtungen 14 vorgesehen sein. Zum teilweise oder vollständigen Befüllen der Kavität 13 kann beispielsweise LiCI-Pulver oder ein LiCI-Einkristall verwendet werden. Ebenso kann ein Li⁺-haltiges funktionales Polymer verwendet werden. Die Beschichtung 14 kann grundsätzlich eine Schicht oder zwei oder mehr Schichten umfassen, wobei unterschiedliche Schichten gleich oder unterschiedlich ausgebildet sein können, um die Abgabe der Alkaliionen zu steuern. Weiterhin kann die gesamte Oberfläche oder nur ein bestimmter Oberflächenbereich des Grundkörpers 11 beschichtet werden. Zum Beschichten kann beispielsweise Li-Heparin verwendet werden, wodurch vorteilhaft auch die Klebrigkeit des Implantats 10 verringert wird. Die Beschichtung(en) 14 und/oder die Kavität(en) 13 können gleiche oder unterschiedliche Alkaliionen-enthaltende Verbindungen aufweisen.
Wie man in 5 erkennt, die eine schematische und ausschnittsweise Seitenansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen ophthalmologischen Implantats 10 zeigt, unterbindet die Abgabe von Li⁺-Ionen (und von K⁺-, Rb⁺- und/oder Cs⁺-Ionen) die Bildung von α-SMA und damit die Umwandlung der Epithel-Zellen (E-Zellen) 5 in spindelförmige Zellen 6 und Wedl-Zellen 7, wodurch die Entstehung von PCO und Fibrose verhindert wird. Die E-Zellen 5 werden stabilisiert und verbleiben in ihrer polarisierten, adhärenten, Kopfsteinpflaster-artigen Monoschicht. Weiterhin erkennt man in 5, dass die Kavität 13 nicht zwingend eine Öffnung an der Oberfläche des Grundkörpers 11 aufweisen muss, solange eine ausreichend Migration der Alkaliionen zu den E-Zellen 5 bzw. zum Kammerwasser hin gewährleistet ist. Dies kann beispielsweise durch zumindest für die verwendeten Alkaliionen permeable bzw. semipermeable Wände der Kavität 13 erreicht werden.
6 zeigt eine schematische und ausschnittsweise Seitenansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen ophthalmologischen Implantats 10, welches exemplarisch als Kapselspannring ausgebildet ist. Das Implantat 10 umfasst ein Wirkstoffabgabesystem 12 mit zwei Kavitäten 13, die jeweils teilweise oder vollständig mit unterschiedlichen Alkaliionen-enthaltenden Verbindungen gefüllt sind. Die Anzahl, Anordnung und Geometrie der Kavitäten 13 ist lediglich beispielhaft und kann abweichend gewählt werden. Die obere Kavität 13 ist vorliegend mit LiCI in Form von LiCI-Pulver oder einem LiCI-Einkristall befüllt und gibt Li⁺ (sowie Cl^-) an die Umgebung, beispielsweise an das Kammerwasser ab, während die untere Kavität 13 mit einem Li⁺-haltigen Polymer als Depot gefüllt ist. Als funktionales Polymer kann beispielsweise Heparin, ein Polysaccharid wie etwa Hyaluronat oder ein Acrylat bzw. Methacrylat, einzeln und in beliebiger Kombination, verwendet werden. Heparin enthält Sulfonat-Gruppen während Hyaluronate Carboxyl-Gruppen umfassen, über die die Bindung von Alkaliionen erfolgen kann. Generell kann das Polymer aber beliebige geeignete funktionelle Gruppen aufweisen, solange zumindest im implantierten Zustand des Implantats 10 eine Abgabe von Alkaliionen gewährleistet ist. Die Anbindung an das Polymer kann beispielsweise über eine Salzbildung mit Alkaliionen und/oder durch Interkalation von Alkaliionen erfolgen. Natürlich vorkommende Polymere wie Heparin und Hyaluronate sind zudem biologisch abbaubar, wodurch in der Regel eine schnellere Abgabe von Alkaliionen im Vergleich zu Acrylaten/Methacrylaten erreicht werden kann. Als Acrylat bzw. Methacrylat können die gleichen oder ähnliche Verbindungen verwendet werden, die auch für die Herstellung des Grundkörpers 11 bzw. des haptischen Teils 2 oder optischen Teils 3 verwendet werden. Alternativ können speziell ausgewählte Acrylate/Methacrylate verwendet werden, die ein gewünschtes Binde- und Abgabeverhalten aufweisen. Weiterhin kann das Polymer als eine Art lonentauscher fungieren, so dass Li⁺-Ionen abgegeben und im Gegenzug Na⁺-Ionen aufgenommen werden.
Die in den Unterlagen angegebenen Parameterwerte zur Definition von Prozess- und Messbedingungen für die Charakterisierung von spezifischen Eigenschaften des Erfindungsgegenstands sind auch im Rahmen von Abweichungen - beispielsweise aufgrund von Messfehlern, Systemfehlern, Einwaagefehlern, DIN-Toleranzen und dergleichen - als vom Rahmen der Erfindung mitumfasst anzusehen.
Bezugszeichenliste

1: ophthalmologisches Implantat (Stand der Technik)
2: haptischer Teil
3: optischer Teil
4: Kapselsack
5: E-Zellen
6: spindelförmige Zellen
7: Wedl-Zellen
10: Implantat
11: Grundkörper
12: Wirkstoffabgabesystem
13: Kavität
14: Beschichtung

Claims

Ophthalmologisches Implantat (10) mit einem Grundkörper (11) und einem Wirkstoffabgabesystem (12), welches dazu ausgebildet ist, im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats (10) Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ abzugeben.
Ophthalmologisches Implantat (10) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieses als Intraokularlinse, Ring, insbesondere Kapselspannring, oder Schlauch ausgebildet ist.
Ophthalmologisches Implantat (10) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass dieses einen Grundkörper (11) mit wenigstens einem haptischen und wenigstens einem optischen Teil (2, 3) umfasst, wobei das Wirkstoffabgabesystem (12) zumindest überwiegend im haptischen Teil (2) angeordnet ist.
Ophthalmologisches Implantat (10) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Wirkstoffabgabesystem (12) ausgebildet ist, im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats (10) eine Stoffmengenkonzentration von mindestens 1 mM Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ in einem vorbestimmten Volumen einer angrenzenden Körperflüssigkeit zu erzeugen.
Ophthalmologisches Implantat (10) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Wirkstoffabgabesystem (12) eine Kavität (13) in einem Teil des Grundkörpers (11) umfasst, welche zumindest teilweise mit einem Depot wenigstens einer Verbindung, die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ umfasst, befüllt ist.
Ophthalmologisches Implantat (10) nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Kavität (13) zumindest bereichsweise durch wenigstens einen permeablen Wandbereich begrenzt ist und/oder durch wenigstens eine permeable Membran und/oder durch wenigstens ein permeables Verschlusselement verschlossen ist und/oder wenigstens eine geometrisch an die Alkaliionen angepasste Öffnung aufweist, so dass die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ aus der Kavität (13) austreten können.
Ophthalmologisches Implantat (10) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Wirkstoffabgabesystem (12) wenigstens eine Beschichtung (14) umfasst, mittels welcher eine Oberfläche zumindest eines Teils des Grundkörpers (11) beschichtet ist und welche die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ umfasst.
Ophthalmologisches Implantat (10) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Wirkstoffabgabesystem (12) ein oder mehrere, Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ enthaltende Verbindungen aus der Gruppe anorganische Alkalisalze, insbesondere Alkalichlorid, Alkalisalze funktionaler Polymere, Alkaliionentauscher, Alkaliheparin und Alkalipolysaccharide, insbesondere Alkalihyaluronat umfasst.
Verfahren zum Herstellen eines ophthalmologischen Implantats (10), bei welchem ein Grundkörper (11) des ophthalmologisches Implantat (10) bereitgestellt und mit einem Wirkstoffabgabesystem (12) versehen wird, welches dazu ausgebildet ist, im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats (10) Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ abzugeben.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Versehen des Grundkörpers (11) mit dem Wirkstoffabgabesystem (12) das Erzeugen einer Kavität (13) im Grundkörper (11) und das zumindest teilweise Befüllen der Kavität (13) mit einem Depot wenigstens einer Verbindung, die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ aufweist, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kavität (13) als Sackloch oder Durchgangskanal mit einem Durchmesser von mindestens 0,01 mm erzeugt wird und/oder dass eine Öffnung der Kavität (13) mit wenigstens einer permeablen Membran und/oder mit wenigstens einem permeablen Verschlusselement verschlossen wird.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Kavität (13) zumindest teilweise mit wenigstens einer pulverförmigen Verbindung und/oder mit einem Einkristall wenigstens einer Verbindung und/oder mit wenigstens einer flüssigen Verbindung befüllt wird, wobei die wenigstens eine Verbindung die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Versehen des Grundkörpers (11) mit dem Wirkstoffabgabesystem (12) das Beschichten wenigstens eines Teils des Grundkörpers (11) mit wenigstens einer Beschichtung, welche die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ aufweist, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung (14) mit mindestens zwei Schichten erzeugt wird, wobei die Schichten die gleiche Zusammensetzung oder unterschiedliche Zusammensetzungen aufweisen.
Verwendung wenigstens einer Verbindung, welche Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ umfasst, zur Herstellung eines ophthalmologischen Implantats (10) mit einem Wirkstoffabgabesystem (12), wobei das Wirkstoffabgabesystem (12) dazu ausgebildet ist, im implantierten Zustand des ophthalmologischen Implantats (10) die Alkaliionen aus der Gruppe Li⁺, K⁺, Rb⁺ und/oder Cs⁺ abzugeben.