DE10201693A1 - New hydrolysis-stable complexes of beta-diketone, metal and antitumor agent such as melaphalan or tegafur, useful as broad-spectrum antitumor agents - Google Patents

New hydrolysis-stable complexes of beta-diketone, metal and antitumor agent such as melaphalan or tegafur, useful as broad-spectrum antitumor agents

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DE10201693A1 DE2002101693 DE10201693A DE10201693A1 DE 10201693 A1 DE10201693 A1 DE 10201693A1 DE 2002101693 DE2002101693 DE 2002101693 DE 10201693 A DE10201693 A DE 10201693A DE 10201693 A1 DE10201693 A1 DE 10201693A1
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Abstract

New complexes (I) comprise a beta -diketone, a metal and a compound having at least one group containing nitrogen, oxygen or sulfur. Complexes of formula D2-M-T (I), where M and T show electron donor-acceptor interaction and M in the complex has a free coordination site, are new. D = beta -diketone; M = metal atom selected from chromium, copper, manganese, iron, nickel, copper, zinc and molybdenum; and T = compound having at least one group containing nitrogen, oxygen or sulfur.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Komplexe der allgemeinen Formel

D2 - M - T,

wobei
D ein β-Diketon, M ein Metallatom und T eine Substanz mit mindestens einer N-, O- oder S-enthaltenden Gruppe darstellt, sowie deren Verwendung als Antitumormittel. The present invention relates to complexes of the general formula

D 2 - M - T,

in which
D represents a β-diketone, M a metal atom and T a substance with at least one N-, O- or S-containing group, and their use as anti-tumor agents.

In Deutschland erkranken jährlich 300.000 Menschen an Krebs und etwa jeder fünfte Deutsche stirbt an einer Tumorerkrankung, eine Zahl, die zweifelsohne in den nächsten Jahren zunehmen wird. Etwa 55% aller Krebspatienten werden mit einer noch örtlich begrenzten Tumorerkrankung diagnostiziert, während bei den restlichen 45% eine bereits fortgeschrittene, metastasierende Tumorerkrankung vorliegt. Viele Krebserkrankungen können jedoch durch rechtzeitige Diagnostik und Therapie geheilt werden. Grundsätzlich gibt es verschiedene Therapieformen, um Krebs zu behandeln. Hauptziel einer jeden Krebstherapie ist dabei jedoch immer die maximale Zerstörung und Entfernung aller Tumorzellen bei möglichst geringer Schädigung des den Tumor umgebenden normalen Gewebes. In Germany, 300,000 people get cancer every year and about every fifth German dies of a tumor, a number that will no doubt increase over the next few years. About 55% of all Cancer patients become with a still locally limited tumor disease diagnosed, while the remaining 45% already have one advanced, metastatic tumor disease. Lots However, cancers can be diagnosed and timely Therapy to be cured. There are basically several Forms of therapy to treat cancer. Everyone's main goal However, cancer therapy is always the maximum destruction and Removal of all tumor cells with minimal damage to the Tumor surrounding normal tissue.

Örtlich begrenzte Tumorerkrankungen werden vorwiegend durch lokale Therapiemaßnahmen, wie Chirurgie und Strahlentherapie, behandelt. Bei der Chirurgie wird der Primärtumor durch eine Operation möglichst vollständig entfernt, während die Tumorzellen im Primärtumor mit Hilfe der Strahlentherapie durch gezielte Bestrahlung abgetötet werden. Angriffsort der Bestrahlung ist die im Zellkern jeder Zelle befindliche DNA. Die Bestrahlung führt zu einer Vielzahl von DNA-Schäden, die nicht mehr vollständig von zelleigenen Enzymen repariert werden können. Als Folge davon leitet die Zelle den programmiert durchgeführten Zelltod ein. In weiteren Schritten werden die geschädigten Zellen aufgelöst und die dabei entstehenden Fragmente werden vom Immunsystem des Körpers abgebaut. Localized tumor diseases are predominantly caused by local ones Therapy measures, such as surgery and radiation therapy, are treated. at In surgery, the primary tumor is made possible by surgery completely removed while using the tumor cells in the primary tumor Radiation therapy can be killed by targeted radiation. of attack radiation is the DNA in the nucleus of every cell. The Irradiation leads to a variety of DNA damage that is no longer can be completely repaired by the cell's own enzymes. As a result the cell initiates the programmed cell death. In In further steps, the damaged cells are dissolved, and so are the cells resulting fragments are broken down by the body's immune system.

Örtlich begrenzte Tumorerkrankungen können sich jedoch über die Lymph- und Blutbahnen ausbreiten. Haben sich schon Metastasen in anderen Organen des Körpers angesiedelt, so reichen die lokalen Therapiemaßnahmen alleine nicht mehr aus, um die weitere Ausbreitung der Tumorerkrankung zu stoppen. In diesen Fällen muss die Behandlung den gesamten Körper umfassen, was durch eine Chemotherapie erreicht werden kann. Bei der Chemotherapie werden gezielt Substanzen, nämlich Zytostatika, verabreicht, welche das Wachstum von Tumorzellen hemmen und somit die Tumorzellen abtöten. Zu den bekannten Zytostatika zählen Antimetabolite, Topoisomerase-Hemmer, alkylierende Wirkstoffe und pflanzliche Alkaloide. Obwohl alle Zytostatika eine Hemmung des Tumorzellwachstums bewirken, sind die den verschiedenen Zytostatika zugrundeliegenden Wirkprinzipien völlig verschieden. Ein möglichst großes Spektrum von Zytostatika mit unterschiedlichen Wirkprinzipien ist für die Behandlung der verschiedenen Tumorerkrankungen von entscheidender Bedeutung, da jede Tumorerkrankung anders ist und eine spezifische Art der Behandlung benötigt. Trotz der großen Anzahl der bislang bekannten Zytostatika können bislang noch nicht alle Tumorerkrankungen therapiert werden. Daher besteht immer noch ein fortwährendes Interesse an der Entwicklung neuartiger Zytostatika. However, localized tumor diseases can spread through the lymphatic and spread blood vessels. Have already metastasized in others Organs of the body settled, so the local ones Therapy alone is no longer sufficient to further spread to stop the tumor disease. In these cases, treatment is required cover the entire body, which is achieved through chemotherapy can be. Chemotherapy uses targeted substances, namely Cytostatics, which inhibit the growth of tumor cells and thus kill the tumor cells. Known cytostatics include Antimetabolites, topoisomerase inhibitors, alkylating agents and vegetable alkaloids. Although all cytostatics inhibit the Tumor cell growth are the cause of the various cytostatics underlying principles of action completely different. The largest possible Spectrum of cytostatics with different active principles is for the Treatment of various tumor diseases crucial Significance, since every tumor disease is different and a specific type treatment. Despite the large number of known so far To date, cytostatics cannot treat all tumor diseases become. Therefore, there is still an ongoing interest in the Development of new cytostatics.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, neuartige Komplexe zu schaffen, welche Zytostatika mit hoher Antitumorwirksamkeit und breitem Wirkungsspektrum gegenüber einer Vielzahl von Tumorerkrankungen darstellen. The present invention was therefore based on the object of novel To create complexes which cytostatics with high anti-tumor activity and broad spectrum of action against a variety of Represent tumor diseases.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß durch Bereitstellung eines Komplexes der allgemeinen Formel

D2 - M - T

gelöst, wobei
D ein β-Diketon darstellt,
M ein Metallatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cr, Cu, Mn, Fe, Ni, Co, Zn und Mo darstellt,
T eine Substanz mit mindestens einer N-, O- oder S-enthaltenden Gruppe darstellt und
wobei M mit T in einer Elektronen-Donor-Akzeptor-Wechselwirkung steht und M im Komplex eine freie Koordinationsstelle aufweist. This object was achieved according to the invention by providing a complex of the general formula

D 2 - M - T

solved where
D represents a β-diketone,
M represents a metal atom selected from the group consisting of Cr, Cu, Mn, Fe, Ni, Co, Zn and Mo,
T represents a substance with at least one N-, O- or S-containing group and
where M is in an electron-donor-acceptor interaction and M has a free coordination site in the complex.

Der erfindungsgemäße Komplex bildet eine neue Klasse von monokristallinen, metallorganischen Komplexverbindungen mit tetragonalbipyramidaler Geometrie. Das Metallatom M des erfindungsgemäßen Komplexes befindet sich im Zentrum der tetragonalen Bipyramide. Die beiden zweizähnigen β-Diketonliganden D nehmen jeweils mit ihren beiden Komplex-bildenden Sauerstoffatomen die vier äquatorialen Positionen der tetragonalen Bipyramide ein. Eine der beiden axialen Positionen der tetragonalen Bipyramide ist durch die Substanz T besetzt, wobei das N- bzw. O- bzw. S-Atom der N- bzw. O- bzw. S-enthaltenden Gruppe der Substanz T als Komplex-bildendes Atom dient und in einer Elektronen- Donor-Akzeptor-Wechselwirkung mit dem Metallatom M steht. An der anderen axialen Position der tetragonalen Bipyramide befindet sich eine freie Koordinationsstelle. Die freie Koordinationsstelle am Metallatom M des erfindungsgemäßen Komplexes ermöglicht eine spezifische Wechselwirkung mit anderen Molekülen, wie z. B. mit Sauerstoff, Stickoxiden oder einer molekularen Bindungsstelle auf der Oberfläche von Target-Zellen etc. The complex according to the invention forms a new class of monocrystalline, organometallic complex compounds with tetragonal bipyramidal geometry. The metal atom M of the invention Complex is in the center of the tetragonal bipyramid. The two bidentate β-diketone ligands D each take with their two The four equatorial positions of the complex-forming oxygen atoms tetragonal bipyramid. One of the two axial positions of the tetragonal bipyramid is occupied by the substance T, the N- or O or S atom of the N or O or S containing group of Substance T serves as a complex-forming atom and in an electron Donor-acceptor interaction with the metal atom M is. At the Another axial position of the tetragonal bipyramid is one free coordination office. The free coordination point on the metal atom M of the complex according to the invention enables a specific Interaction with other molecules such as B. with oxygen, Nitrogen oxides or a molecular binding site on the surface of Target cells etc.

Strukturelle Untersuchungen konnten zeigen, dass das Metallatom M des erfindungsgemäßen Komplexes etwa 2 Å von seiner idealen Position in der tetragonalen Bipyramide in Richtung der Substanz T abweicht. Dadurch nimmt die Elektronen-Donor-Akzeptor-Wechselwirkung zwischen dem Metallatom M und der Substanz T den Charakter einer Doppelbindung an. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass zwei der vier äquatorialen Positionen etwas in Richtung des Metallatoms verlagert sind, während die anderen beiden äquatorialen Positionen etwas von dem Metallatom entfernt angeordnet sind. Structural studies have shown that the metal atom M of the complex of the invention about 2 Å from its ideal position in the tetragonal bipyramid deviates towards substance T. Thereby takes the electron donor-acceptor interaction between that Metal atom M and the substance T the character of a double bond. Furthermore it could be shown that two of the four equatorial Positions are slightly shifted towards the metal atom, while the other two equatorial positions somewhat away from the metal atom are arranged.

Das β-Diketon D des erfindungsgemäßen Komplexes ist dadurch ausgezeichnet, dass seine dreidimensionale Struktur (i) eine optimale Chelatbildung mit dem Metallatom M an dessen äquitorialen Koordinationsstellen ermöglicht und (ii) die Elektronen-Donor-Akzeptor- Wechselwirkung zwischen der Substanz T und dem Metallatom M nicht stört. Vorzugsweise ist das β-Diketon jedoch ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetylaceton, Dibenzoylmethan und Diethyldithiocarbamin. The β-diketone D of the complex according to the invention is thereby excellent that its three-dimensional structure (i) is optimal Chelation with the metal atom M at its equitorial Coordination points and (ii) the electron donor acceptor Interaction between the substance T and the metal atom M not disturbs. However, the β-diketone is preferably selected from the group consisting of acetylacetone, dibenzoylmethane and diethyldithiocarbamine.

Das Metallatom M des erfindungsgemäßen Komplexes ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cr, Cu, Mn, Fe, Ni, Co, Zn und Mo. Überdies ist das Metallatom M dadurch gekennzeichnet, dass es eine tetragonalbipyramidale Anordnung der Liganden D und T ermöglicht, wobei eine axiale Koordinationsstelle des Metallatoms frei bleibt. Besonders bevorzugte Metallatome M sind Cu und Mn. The metal atom M of the complex according to the invention is selected from the group consisting of Cr, Cu, Mn, Fe, Ni, Co, Zn and Mo. Moreover the metal atom M is characterized in that it is a tetragonalbipyramidal arrangement of the ligands D and T enables, one axial coordination point of the metal atom remains free. Especially preferred metal atoms M are Cu and Mn.

Die Substanz T des erfindungsgemäßen Komplexes weist mindestens eine N-, O- oder S-enthaltende Gruppe auf, die über das N- bzw. O- bzw. S- Atom eine Elektronen-Donor-Akzeptor-Wechselwirkung mitdem Metallatom M an einer der axialen Koordinationsstellen von M eingeht. Dabei wirkt das N- bzw. O- bzw. S-Atom der Substanz T als Elektronendonor und stellt dem Metallatom M als Elektronenakzeptor ein freies Elektronenpaar zur Verfügung. Vorzugsweise weist die Substanz T mindestens eine NH2, NH-, N-, O- oder S-enthaltende Gruppe auf. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die Substanz T bereits eine Antitumorwirksamkeit auf und ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2,4-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin, 5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil, 2- [Bis-(2-chlorethyl)-amino]-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazephosphorin-2-oxid, 1,2-Imidopropylsäureamid, 2-Hydroxymethyl-5-hydroxy-γ-pyrone, 2,4,6- Trimethylpyridin, 2,4,6-Tri-2-pyridyl-1,3,5-triazin, 4-[Bis-(2-chlorethyl)- amino]-L-phenylalanin, 2-(3-Pyridyl)-piperidin, 2-2'-Bipyridin, 2-Methyl-(5- trimethyl-butyl-1-il-ol-3)-pyridin, 2-Methyl-(3-dimethyl-amino-1-propinyl)- pyridin und 2-Methyl-5-ethylen-pyridin. The substance T of the complex according to the invention has at least one N-, O- or S-containing group which, via the N or O or S atom, has an electron-donor-acceptor interaction with the metal atom M on one of the axial Coordination points from M received. The N or O or S atom of substance T acts as an electron donor and provides the metal atom M with a free electron pair as an electron acceptor. The substance T preferably has at least one NH 2 , NH, N, O or S-containing group. In a preferred embodiment of the invention, the substance T already has an anti-tumor activity and is selected from the group consisting of 2,4-dihydroxy-5-fluoropyrimidine, 5-fluoro-1- (tetrahydro-2-furyl) uracil, 2 - [bis- (2-chloroethyl) amino] tetrahydro-2H-1,3,2-oxazephosphorin-2-oxide, 1,2-imidopropyl acid amide, 2-hydroxymethyl-5-hydroxy-γ-pyrone, 2,4 , 6-trimethylpyridine, 2,4,6-tri-2-pyridyl-1,3,5-triazine, 4- [bis- (2-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine, 2- (3-pyridyl) -piperidine, 2-2'-bipyridine, 2-methyl- (5-trimethyl-butyl-1-il-ol-3) -pyridine, 2-methyl- (3-dimethylamino-1-propynyl) pyridine and 2-methyl-5-pyridin-ethylene.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der erfindungsgemäße Komplex Kupfer als zentrales Metallatom M, Acetylaceton als β-Diketon D und eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2,4-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin, 5-Fluor-1- (tetrahydro-2-furyl)-uracil, 2-[Bis-(2-chlorethyl)-amino]-tetrahydro-2H-1,3,2- oxazephosphorin-2-oxid, 1,2-Imidopropylsäureamid, 2-Hydroxymethyl-5- hydroxy-γ-pyrone, 2,4,6-Trimethylpyridin, 2,4,6-Tri-2-pyridyl-1,3,5-triazin, 4-[Bis-(2-chlorethyl)-amino]-L-phenylalanin, 2-(3-Pyridyl)-piperidin, 2-2'- Bipyridin, 2-Methyl-(5-trimethyl-butyl-1-il-ol-3)-pyridin, 2-Methyl-(3- dimethyl-amino-1-propinyl)-pyridin und 2-Methyl-5-ethylen-pyridin als Substanz T. In a preferred embodiment of the invention, the complex copper according to the invention as central metal atom M, Acetylacetone as β-diketone D and a substance selected from the Group consisting of 2,4-dihydroxy-5-fluoropyrimidine, 5-fluoro-1- (tetrahydro-2-furyl) uracil, 2- [bis (2-chloroethyl) amino] tetrahydro-2H-1,3,2- oxazephosphorin-2-oxide, 1,2-imidopropyl acid amide, 2-hydroxymethyl-5- hydroxy-γ-pyrone, 2,4,6-trimethylpyridine, 2,4,6-tri-2-pyridyl-1,3,5-triazine, 4- [bis- (2-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine, 2- (3-pyridyl) piperidine, 2-2'- Bipyridine, 2-methyl- (5-trimethyl-butyl-1-il-ol-3) pyridine, 2-methyl- (3- dimethyl-amino-1-propynyl) pyridine and 2-methyl-5-ethylene-pyridine as Substance T.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der erfindungsgemäße Komplex Mn als zentrales Metallatom M, Acetylaceton als β-Diketon D und eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2,4,6-Trimethylpyridin, 2,4,6-Tri-2-pyridyl-1,3,5-triazin, 2-2'-Bipyridin, 2-(3-Pyridyl)-piperidin, 1,2-Imidopropylsäureamid und 4-[Bis-(2-chlorethyl)- amino]-L-phenylalanin als Substanz T. In a further preferred embodiment of the invention, the Complex Mn according to the invention as the central metal atom M, acetylacetone as β-diketone D and a substance selected from the group consisting of from 2,4,6-trimethylpyridine, 2,4,6-tri-2-pyridyl-1,3,5-triazine, 2-2'-bipyridine, 2- (3-pyridyl) piperidine, 1,2-imidopropyl acid amide and 4- [bis- (2-chloroethyl) - amino] -L-phenylalanine as substance T.

Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass der erfindungsgemäße Komplex eine neue Klasse von Zytostatika mit ausgezeichneter Antitumorwirksamkeit bildet. Stellt die Substanz T in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Komplexes bereits ein Antitumormittel dar, wurde festgestellt, dass der erfindungsgemäße Komplex eine im Vergleich zu der darin enthaltenen Substanz T stark erhöhte Antitumorwirksamkeit zeigt. Zudem weist der erfindungsgemäße Komplex immunmodulatorische und antiproliferative Eigenschaften sowie eine anti-angiogene Wirksamkeit auf und besitzt eine gegenüber herkömmlichen Antitumormitteln stark erhöhte Hydrolysestabilität, wodurch er in weiten Bereichen der Tumorbekämpfung einsetzbar ist. Des Weiteren konnte festgestellt werden, dass der erfindungsgemäße Komplex keine Arzneimittelresistenz hervorruft und unter bestimmten Bedingungen in der Lage ist, Apoptose und Angiogenese bei Krebszellen herbeizuführen. It has now surprisingly been found that the inventive Complex a new class of cytostatics with excellent Forms anti-tumor effectiveness. Provides the substance T in a preferred Embodiment of the complex according to the invention already Antitumor agent, it was found that the invention Complex a strong compared to the substance T contained therein shows increased antitumor activity. In addition, the invention Complex immunomodulatory and antiproliferative properties as well has an anti-angiogenic activity and has an opposite conventional antitumor agents greatly increased stability to hydrolysis, whereby it can be used in wide areas of tumor control. Furthermore it was found that the complex according to the invention did not Drug resistance and under certain conditions in the It is able to induce apoptosis and angiogenesis in cancer cells.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft demzufolge eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend wenigstens einen erfindungsgemäßen Komplex. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann einen einzigen erfindungsgemäßen Komplex oder eine Kombination aus mehreren erfindungsgemäßen Komplexen als Wirkstoff enthalten. Des Weiteren kann die pharmazeutische Zusammensetzung gegebenenfalls dem Fachmann hinreichend bekannte, herkömmlich verwendete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie z. B. physiologisch verträgliche Trägersubstanzen, Verdünnungsmittel und Hilfsmittel. Another object of the present invention accordingly relates a pharmaceutical composition comprising at least one complex according to the invention. The pharmaceutical composition can be a single complex according to the invention or a combination from several complexes according to the invention as an active ingredient. Of Furthermore, the pharmaceutical composition can optionally Well known to those skilled in the art, conventionally used contain pharmaceutical additives, such as. B. physiologically acceptable Carriers, thinners and auxiliaries.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer topisch, parenteral, intravenös, intramuskulär, subkutan oder transdermal verabreichbaren Form vorliegen und kann mit Hilfe von herkömmlichen, im Stand der Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten oder als intravenöse Injektion bzw. Infusion hergestellt. The pharmaceutical composition according to the invention can be in a topically, parenterally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously or transdermally administrable form and can be with the help of conventional, in Processes well known in the art. The pharmaceutical according to the invention is preferably Composition in the form of tablets or as an intravenous injection or infusion.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird zur Behandlung von Tumoren eingesetzt. Die Bezeichnung "Tumor", wie hierin verwendet, umfasst jede örtliche Zunahme des Gewebevolumens. Das heißt im weitesten Sinne jede lokalisierte Anschwellung durch Ödem, akute und chronische Entzündung, aneurysmatische Erweiterung und entzündlich bedingte Organschwellung, sowie im engsten Sinne eine gewebliche Neubildung (z. B. Gewächs, Blastom, Neoplasie) in Form eines spontanen, verschiedengradig enthemmten, autonomen und irreversiblen Überschusswachstums von körpereigenem Gewebe, das in der Regel mit unterschiedlich ausgeprägtem Verlust spezifischer Zell- und Gewebefunktionen verbunden ist. Beispiele für Tumorerkrankungen, die mit Hilfe der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung behandelt werden können, umfassen Darmkrebs, Hirntumor, Augentumor, Pankreaskarzinom, Harnblasenkarzinom, Lungenkrebs, Brustkrebs, Ovarialtumor, Gebärmutterkrebs, Knochentumor, Gallenblasen- und Gallengangskarzinom, Kopf-Hals-Tumor, Hautkrebs, Hodenkrebs, Nierentumor, Keimzelltumor, Leberkrebs, Leukämie, malignes Lymphom, Nerventumor, Neuroplastom, Prostatakrebs, Weichteiltumor, Speiseröhrenkrebs sowie Karzinome bei unbekanntem Primärtumor. The pharmaceutical composition according to the invention becomes Treatment of tumors used. The term "tumor" as used herein used includes any local increase in tissue volume. The in the broadest sense means any localized swelling caused by edema, acute and chronic inflammation, aneurysmal enlargement and inflammatory conditional organ swelling, as well as in the narrowest sense a tissue Neoplasm (e.g. growth, blastoma, neoplasia) in the form of a spontaneous, uninhibited, autonomous and irreversible Excess growth of the body's own tissue, which is usually associated with different degrees of loss of specific cell and Tissue functions. Examples of tumor diseases associated with Help of the pharmaceutical composition according to the invention can be treated include colorectal cancer, brain tumor, eye tumor, Pancreatic cancer, bladder cancer, lung cancer, breast cancer, Ovarian tumor, uterine cancer, bone tumor, gallbladder and Bile duct cancer, head and neck tumor, skin cancer, testicular cancer, Kidney tumor, germ cell tumor, liver cancer, leukemia, malignant lymphoma, Nerve tumor, neuroplastoma, prostate cancer, soft tissue tumor, Esophageal cancer and carcinoma in an unknown primary tumor.

Die Bezeichnung "Behandlung von Tumoren", wie hierin verwendet, umfasst wenigstens eines der folgenden Merkmale: eine Linderung der mit der Tumorerkrankung verbundenen Symptome, eine Verringerung des Ausmaßes der Tumorerkrankung (z. B. eine Reduktion des Tumorwachstums), eine Stabilisierung des Zustandes der Tumorerkrankung (z. B. eine Inhibierung des Tumorwachstums), eine Verhinderung einer weiteren Ausbreitung der Tumorerkrankung (z. B. eine Metastasierung), eine Verhinderung des Auftretens oder Wiederauftretens einer Tumorerkrankung, eine Verzögerung oder Verlangsamung des Verlaufs der Tumorerkrankung (z. B. eine Reduktion des Tumorwachstums) oder eine Verbesserung des Zustandes der Tumorerkrankung (z. B. eine Verkleinerung des Tumors). The term "treatment of tumors" as used herein includes at least one of the following: relief from having the symptoms associated with the tumor, a reduction in the Extent of the tumor disease (e.g. a reduction in the Tumor growth), a stabilization of the condition of the tumor disease (e.g. inhibition of tumor growth), prevention of further spread of the tumor disease (e.g. metastasis), a Prevention of recurrence or recurrence Tumor disease, a delay or slowdown in the course of the Tumor disease (e.g. a reduction in tumor growth) or a Improvement of the condition of the tumor disease (e.g. a reduction in size of the tumor).

Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einem Patienten mit einer Tumorerkrankung in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, um eine Behandlung des entsprechenden Tumors zu erzielen. Die zu verabreichende Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung hängt dabei von mehreren Faktoren ab, wie z. B. der Wahl des erfindungsgemäßen Komplexes (Spezifität, Wirksamkeit etc.), der Art der Verabreichung (Tablette, Injektion, Infusion etc.), der Art und dem Ausmaß der Tumorerkrankung und dem Alter, Gewicht und Allgemeinzustand des Patienten, und kann ohne weiteres von einem Fachmann auf dem Gebiet der Tumorerkrankung unter Berücksichtigung der oben genannten Faktoren bestimmt werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Komplexe jedoch im Bereich von 1 µg/kg Körpergewicht des Patienten bis 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten, vorzugsweise von 1 µg/kg Körpergewicht des Patienten bis 0,5 mg/kg Körpergewicht des Patienten und besonders bevorzugt von 10µg/kg Körpergewicht des Patienten bis 0,1 mg/kg Körpergewicht des Patienten, verabreicht. The pharmaceutical according to the invention is preferably Composition of a patient with a tumor in one Amount administered that is sufficient to treat the to achieve the corresponding tumor. The amount to be administered Pharmaceutical composition depends on several factors from how B. the choice of the complex according to the invention (specificity, Effectiveness, etc.), the mode of administration (tablet, injection, infusion etc.), the type and extent of the tumor disease and the age, Weight and general condition of the patient, and can easily be from a specialist in the field of tumor disease Taking into account the above factors. However, the complexes according to the invention are preferably in the range from 1 µg / kg body weight of the patient to 5 mg / kg body weight of the Patients, preferably from 1 µg / kg body weight of the patient to 0.5 mg / kg body weight of the patient and particularly preferably of 10µg / kg Body weight of the patient up to 0.1 mg / kg body weight of the patient, administered.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt topisch, parenteral, intravenös, intramuskulär, subkutan oder transdermal. Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten oder als intravenöse Injektion bzw. Infusion verabreicht. In einzelnen Fällen kann auch eine gezielte Einspritzung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Körperhöhlen oder über einen Katheter in die Blutgefäße der Tumorregion bzw. des Organs, in dem der Tumor sitzt, erfolgen. The administration of the pharmaceutical according to the invention Composition is topical, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneously or transdermally. Preferably the pharmaceutical Composition in the form of tablets or as an intravenous injection or infusion administered. In some cases, a targeted one Injection of the pharmaceutical composition in body cavities or via a catheter into the blood vessels of the tumor region or the organ, in where the tumor is located.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines erfindungsgemäßen Komplexes zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren. Another object of the present invention relates to Use of a complex according to the invention for the production of a pharmaceutical composition for the treatment of tumors.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. The following examples are intended to illustrate the invention explain.

BeispieleExamples Beispiel 1example 1 Herstellung eines erfindungsgemäßen Komplexes am Beispiel von (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2 Preparation of a complex according to the invention using the example of (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 a) Synthese von Cu(C5H7O2)2 a) Synthesis of Cu (C 5 H 7 O 2 ) 2

Zu einer Lösung von 20,4 g CuCl × 2H2O in 125 ml Wasser wurden 25 ml frisch destilliertes C5H9O2, gelöst in 50 ml Methanol, unter ständigem Rühren gegeben. Dann wurde eine Lösung aus 20 g Natriumacetat in 75 ml Wasser zu dieser Mischung gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde im Wasserbad bis zum Sieden erhitzt und anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das gebildete Cu(C5H7O2)2 wurde aus Methanol auskristallisiert. Einige Stunden nach der vollständigen Auskristallisation wurden die blauen Cu(C5H7O2)2-Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 80°C und einem Druck von 6 mm Hg vakuumgetrocknet. 25 ml of freshly distilled C 5 H 9 O 2 , dissolved in 50 ml of methanol, were added to a solution of 20.4 g of CuCl × 2H 2 O in 125 ml of water, with constant stirring. Then a solution of 20 g sodium acetate in 75 ml water was added to this mixture. The mixture thus obtained was heated to boiling in a water bath and then cooled to room temperature. The Cu (C 5 H 7 O 2 ) 2 formed was crystallized from methanol. A few hours after complete crystallization, the blue Cu (C 5 H 7 O 2 ) 2 crystals were filtered off, washed with water and vacuum-dried at a temperature of 80 ° C. and a pressure of 6 mm Hg.

b) Synthese des Komplexes (C5H7O2)2 Cu-C13H18Cl2N2O2 b) Synthesis of the complex (C 5 H 7 O 2 ) 2 Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2

Zu 0,01 Mol Cu (C5H7O2)2 in 20 ml Lösungsmittel wurden unter ständigem Rühren 20 ml einer 0,02 molaren Lösung aus C13H18Cl2N2O2 (4-[Bis(2- chlorethyl)-amino-L-phenylalanin) gegeben. To 0.01 mol of Cu (C 5 H 7 O 2 ) 2 in 20 ml of solvent was added 20 ml of a 0.02 molar solution of C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 (4- [bis (2- chloroethyl) amino-L-phenylalanine).

Variante 1version 1

Das Glasgefäß mit der so erhaltenen Lösung wurde mit einem Polyethylenverschluss abgedichtet und für einige Tage zur langsamen Auskristallisation an einem dunklen Ort gelagert. Nach einigen Tagen wurden die grünen (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2-Kristalle abgetrennt und mehrere Male mit einem Lösungsmittel von physikalisch anhaftenden C13H18Cl2N2O2-Molekülen gereinigt. Danach wurden die (C5H7O2)2) -Cu-C13H18Cl2N2O2-Kristalle an der Luft getrocknet. The glass vessel with the solution thus obtained was sealed with a polyethylene closure and stored in a dark place for a few days for slow crystallization. After a few days, the green (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 crystals were separated and several times with a solvent of physically adhering C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 -Molecules cleaned. The (C 5 H 7 O 2 ) 2 ) -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 crystals were then air-dried.

Variante 2Variant 2

Die so erhaltene Lösung wurde in einem Rotationsverdampfer verdampft, wobei das Lösungsmittel unter Vakuumbedingungen (6 mm Hg) bei einer Temperatur von 40°C abgesaugt wurde. Die grün gefärbten (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2-Kristalle wurden aus dem Glaskolben entnommen, mit Lösungsmittel gereinigt und an der Luft getrocknet. The solution thus obtained was evaporated in a rotary evaporator, the solvent being suctioned off under vacuum conditions (6 mm Hg) at a temperature of 40 ° C. The green-colored (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 crystals were removed from the glass flask, cleaned with solvent and air-dried.

Beispiel 2Example 2 Hydrolysestabilität der erfindungsgemäßen Komplexe am Beispiel von (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2 Hydrolysis stability of the complexes according to the invention using the example of (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2

I. Hydrolysestabilität in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung
0,6 g (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2 wurden mit Hilfe eines Ultraschallgenerators (Frequenz: 15 kH, 10 Minuten) in 100 ml Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung dispergiert. Die so erhaltene Lösung war über einen Zeitraum von 30 Tagen bei 20°C stabil und zeigte in diesem Zeitraum keine Hydrolyse. I. Stability to hydrolysis in water or physiological saline
0.6 g (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 was dispersed in 100 ml of water or physiological saline using an ultrasound generator (frequency: 15 kH, 10 minutes). The solution thus obtained was stable over a period of 30 days at 20 ° C. and showed no hydrolysis during this period.

II. Hydrolysestabilität in Olivenöl
0,6 g (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2 wurden mit Hilfe eines Ultraschallgenerators (Frequenz: 15 kH, 10 Minuten) in 100 ml 100%- igem Olivenöl dispergiert. Die so erhaltene Lösung war über einen Zeitraum von mehr als 2 Jahren bei 20°C stabil und zeigte keine Hydrolyse. II. Hydrolysis stability in olive oil
0.6 g (C 5 H 7 O 2 ) 2-Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 were dispersed in 100 ml of 100% olive oil using an ultrasound generator (frequency: 15 kH, 10 minutes). The solution thus obtained was stable at 20 ° C for more than 2 years and showed no hydrolysis.

III. Hydrolysestabilität in Linolsäure oder Linolensäure
0,1 g (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2 wurden mit Hilfe eines Ultraschallgenerators (Frequenz: 15 kH, 10 Minuten) in 100 ml Linolsäure oder Linolensäure dispergiert. Die so erhaltene Lösung wies eine hellgrüne Farbe auf und war an der Luft bei 20°C über einen Zeitraum von 1 Jahr stabil. III. Hydrolysis stability in linoleic acid or linolenic acid
0.1 g (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 was dispersed in 100 ml of linoleic acid or linolenic acid using an ultrasound generator (frequency: 15 kH, 10 minutes). The solution thus obtained had a light green color and was stable in air at 20 ° C. for a period of 1 year.

Beispiel 3Example 3 Antitumorwirksamkeit der erfindungsgemäßen KomplexeAntitumor activity of the complexes according to the invention

1) 10 Mäusen der Linie Balb, welche den Tumor Akaton enthielten, wurde Cu(acac)2M intraabdominal in einer Dosis von 5 mg/kg in 0,3 ml physiologischer Kochsalzlösung verabfolgt. Zur Kontrolle wurden 10 weitere Mäuse der gleichen Art mit dem gleichen Tumor ohne Behandlung bestimmt. Bei den Kontrollmäusen wurde ein durchschnittliches Tumorgewicht von 3,60 g festgestellt, bei den behandelten Mäusen betrug das durchschnittliche Tumorgewicht 0,3 g. In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die Ergebnisse bei den erfindungsgemäß behandelten Mäusen angegeben mit Gewicht und Größe des Tumors. Im Vergleich zur Kontrollserie ergibt sich daraus eine 91,9%-ige Hemmung des Tumors. Tabelle 1

1) 10 mice of the Balb line, which contained the Akaton tumor, were administered Cu (acac) 2 M intra-abdominally in a dose of 5 mg / kg in 0.3 ml of physiological saline. As a control, 10 further mice of the same type with the same tumor were identified without treatment. An average tumor weight of 3.60 g was found in the control mice, and the average tumor weight was 0.3 g in the treated mice. Table 1 below shows the results for the mice treated according to the invention with the weight and size of the tumor. In comparison to the control series, this results in a 91.9% inhibition of the tumor. Table 1

Die nachstehende Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der Kontrollserie unbehandelter Mäuse mit ebenfalls Gewicht und Größe des Tumors angegeben. Das durchschnittliche Gewicht des Tumors betrug 3,60 g. Tabelle 2

Table 2 below shows the results of the control series of untreated mice with the weight and size of the tumor. The average weight of the tumor was 3.60 g. Table 2

2. Antitumoraktivität bei Akatontumoren und intravenöser Verabreichung (viermal in physiologischer Kochsalzlösung)2. Antitumor activity in acutate tumors and intravenous administration (four times in physiological saline)

Die Ergebnisse zeigt die nachstehende Tabelle 3. Tabelle 3

3. Antitumoraktivität bei Tumor Akaton, welcher nach Verabreichung des Präparates verpflanzt wurde. Tabelle 4

The results are shown in Table 3 below. Table 3

3. Antitumor activity in tumor Akaton, which was transplanted after administration of the preparation. Table 4

Der erfindungsgemäße Wirkstoff wurde in physiologischer Kochsalzlösung von je 0,3 ml in der in der Tabelle angegebenen Dosierung 4 Tage hintereinander intravenös verabreicht. Danach wurde den Balb-Mäusen der Tumor Akaton eingepflanzt. 21 Tage nach Verpflanzung des Tumors wurden die Tiere getötet und Gewicht und Größe des Tumors registriert. Im Verlauf des Versuchs erhielten die Tiere keine sonstigen Arzneimittel und wurden bei normaler Futterration gehalten. Die Ergebnisse zeigen, dass der erfindungsgemäße Wirkstoff sich im Organismus anlagern kann und über eine prolongierende Wirkung verfügt. The active ingredient according to the invention was in physiological saline of 0.3 ml each in the dosage given in the table for 4 days administered intravenously in succession. Then the Balb mice became the Akaton tumor implanted. 21 days after the tumor was transplanted the animals were sacrificed and the weight and size of the tumor were recorded. in the In the course of the experiment, the animals received no other medicines and were kept at normal feed rations. The results show that the Active ingredient according to the invention can accumulate in the organism and via has a prolonging effect.

4. Antitumoraktivität bei Sarkom C-1804. Antitumor activity in sarcoma C-180

In der nachstehenden Tabelle 5 sind die Ergebnisse von Versuchsreihen dargestellt, bei denen der angegebene Wirkstoff intraperitoneal in physiologischer Kochsalzlösung in der angegebenen Dosierung verabreicht wurde. Tabelle 5

Table 5 below shows the results of test series in which the specified active ingredient was administered intraperitoneally in physiological saline in the specified dosage. Table 5

5. Wirksamkeit bei Leukämie5. Effectiveness in leukemia

Die therapeutische Wirksamkeit wurde an Leukämietumorstämmen L-1210, P-388 und speziell auf Medikamentenresistenz erzielten Stämmen P-388 untersucht. Die Lebensdauer der Tiere wurde dabei mit 60 Tagen angesetzt. Medikamenten-resistente Tumor wurden erhalten durch aufeinanderfolgende Verpflanzung der Leukämie P-388 mit Asciteszellen, welche Mäusen entnommen wurden, die mit Rubomyzin (Stamm P388/ph), Vinkristin (P388/vcr) und Zisplastin (P388/cPt) behandelt worden waren. The therapeutic efficacy was determined on leukemia tumor strains L-1210, P-388 and strains P-388 specifically targeted for drug resistance examined. The lifespan of the animals was 60 days stated. Drug-resistant tumor was obtained by successive transplantation of leukemia P-388 with ascites cells, which mice were taken with rubomycin (strain P388 / ph), Vinkristin (P388 / vcr) and zisplastin (P388 / cPt) had been treated.

Die Resistenz gegenüber den genannten Präparaten stellte sich bei der 8- ten, 6-ten und 4-ten Generation ein. Die Untersuchungen ergaben, dass die Stämme P388/ph und P388/vcr über einen Phenotyp und einen Genotyp mit multifaktorieller Medikamentenresistenz verfügten. Resistance to the above-mentioned preparations was found in the 8- th, 6th and 4th generation. The investigations showed that the Strains P388 / ph and P388 / vcr via a phenotype and a genotype with multifactorial drug resistance.

Die Ergebnisse zeigen die nachfolgenden Tabellen 6, 7 und 8, The results are shown in Tables 6, 7 and 8 below,

5a. Leukämie L-12105a. Leukemia L-1210

Inokulum: 106 Zellen in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung. Mäuse:
BDF1, Weibchen 19-21 g. Die Präparate wurden intraabdominös verabfolgt. Tabelle 6

Inoculum: 10 6 cells in 0.2 ml of physiological saline. mice:
BDF 1 , female 19-21 g. The preparations were administered intra-abdominally. Table 6

5b. Leukämie P-3885b. Leukemia P-388

Inokulum: 106 Zellen in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung. Mäuse:
BDF1. Weibchen 19-21 g Tabelle 7

Inoculum: 10 6 cells in 0.2 ml of physiological saline. mice:
BDF 1 . Females 19-21 g Table 7

Die Präparate wurden intraabdominal verabfolgt. Cu(acac)2M war in 10% Twin 80 aufgelöst. Tabelle 8

The preparations were administered intra-abdominally. Cu (acac) 2 M was dissolved in 10% Twin 80. Table 8

Wie aus den Tabellen 6 bis 8 zu entnehmen ist, wurden die interessantesten Resultate bei Leukämie P-388 mit multifaktorieller Medikamentenresistenz erzielt. Diese, auf zahlreiche Antitumormittel nur schwach reagierenden Tumore, waren gegenüber dem erfindungsgemäßen Präparat sensibel. As can be seen from Tables 6 to 8, the most interesting results in leukemia P-388 with multifactorial Drug resistance achieved. This, on numerous antitumor agents only weakly reacting tumors were compared to the invention Specimen sensitive.

Ebenso bemerkenswert ist die Wirkung gegenüber L-1210, da alle Tiere der Versuchsgruppe 60 Tage nach der Transplantation des Tumors überlebten. Eine solche Überlebensdauer entspricht ihrer völligen Ausheilung. The effect against L-1210 is also remarkable, since all animals of the Trial group survived 60 days after tumor transplantation. Such a survival corresponds to their complete healing.

Beispiel 4Example 4 Immunmodulatorische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Komplexe am Beispiel von (C5H7O2)2-CU-C13H18Cl2N2O2 Immunomodulatory properties of the complexes according to the invention using the example of (C 5 H 7 O 2 ) 2 -CU-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2

Die immunmodulatorischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Komplexes (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2 wurden anhand der Vermehrung der Antikörper-bildenden Zellen von weißen, rasselosen Mäusen (mittleres Gewicht: 20 g) bestimmt. Die Mäuse wurden intraperitoneal mit 2 × 108 Schaf-Erythrozyten in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung immunisiert. Eine halbe Stunde nach erfolgter Immunisierung erhielten die Mäuse 0,3 mg/kg (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2 in 0,6 ml Olivenöl peroral verabreicht. Nach 4 Tagen wurden die Tiere getötet, die Milz wurde entnommen, in Lösungsmittel homogen suspendiert und 0,5 ml der Suspension wurden auf einer Petrischale mit Schaf-Erythrozyten auf einem Agar ausgestrichen. Die Experimente zeigten, dass (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2 in einer Dosierung von 0,3 mg/kg Körpergewicht die Anzahl der Antikörper-bildenden Zellen in der Milz der immunisierten Tiere erhöhte. So betrug die Anzahl der Antikörper bildenden Zellen der Kontrollgruppe, der nur 0,6 ml Olivenöl peroral verabreicht wurde, 76.000 ± 5.000, während die Anzahl der Antikörper-bildenden Zellen der immunisierten Tiere 158.000 ± 7.000 betrug. The immunomodulatory properties of the complex according to the invention (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 were determined on the basis of the multiplication of the antibody-producing cells of white, raceless mice (average weight: 20 g) , The mice were immunized intraperitoneally with 2 × 10 8 sheep erythrocytes in 0.2 ml of physiological saline. Half an hour after the immunization, the mice were given 0.3 mg / kg (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 in 0.6 ml of olive oil orally. After 4 days the animals were sacrificed, the spleen was removed, homogeneously suspended in solvent and 0.5 ml of the suspension were spread on an Petri dish with sheep erythrocytes on an agar. The experiments showed that (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 in a dosage of 0.3 mg / kg body weight immunized the number of antibody-producing cells in the spleen Animals increased. The number of antibody-producing cells in the control group, to which only 0.6 ml of olive oil was administered orally, was 76,000 ± 5,000, while the number of antibody-producing cells in the immunized animals was 158,000 ± 7,000.

Beispiel 5Example 5 Toxizitätsuntersuchungen der erfindungsgemäßen Komplexe am Beispiel von (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2 Toxicity studies of the complexes according to the invention using the example of (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2

Die Toxizität des erfindungsgemäßen Komplexes (C5H7O2)2-Cu- C13H18Cl2N2O2 wurde an fünf Labortierarten in verschiedenen Tests bestimmt. Die Resultate der Untersuchungen zeigten, dass (C5H7O2)2-Cu- C13H18Cl2N2O2 in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht keine schweren Veränderungen im periphären Blutbild verursacht, keine pathologischen Einflüsse auf die Nieren- und Leberfunktion hat und in den Organen und Geweben keine spezifischen Veränderungen hervorruft. Zusätzlich konnte durch die Untersuchungen gezeigt werden, dass (C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2 selbst bei einer längeren Verabreichungsdauer keine Resistenzen hervorruft. The toxicity of the complex according to the invention (C 5 H 7 O 2 ) 2 -C 6 -C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 was determined in five laboratory animal species in various tests. The results of the investigations showed that (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 at a dose of 5 mg / kg body weight did not cause any serious changes in the peripheral blood picture, and no pathological influences has kidney and liver function and does not cause specific changes in the organs and tissues. In addition, the investigations showed that (C 5 H 7 O 2 ) 2 -Cu-C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2 does not cause resistance even after a long period of administration.

Claims (10)

1. Komplex der allgemeinen Formel

D2 - M - T,

wobei
D ein β-Diketon darstellt,
M ein Metallatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cr, Cu, Mn, Fe, Ni, Co, Zn und Mo darstellt,
T eine Substanz mit mindestens einer N-, O- oder Senthaltenden Gruppe darstellt und
wobei M mit T in einer Elektronen-Donor-Akzeptor-Wechselwirkung steht und M im Komplex eine freie Koordinationsstelle aufweist. 1. Complex of the general formula

D 2 - M - T,

in which
D represents a β-diketone,
M represents a metal atom selected from the group consisting of Cr, Cu, Mn, Fe, Ni, Co, Zn and Mo,
T represents a substance with at least one N, O or S-containing group and
where M is in an electron-donor-acceptor interaction and M has a free coordination site in the complex. 2. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass D ausgewählt ist aus Acetylaceton, Dibenzoylmethan und Diethyldithiocarbamin. 2. Complex according to claim 1, characterized, that D is selected from acetylacetone, dibenzoylmethane and Diethyldithiocarbamin. 3. Komplex nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass T eine Substanz mit mindestens einer NH2-, NH-, N-, O- oder S- Gruppe ist. 3. Complex according to claim 1 or 2, characterized in that T is a substance with at least one NH 2 , NH, N, O or S group. 4. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass T eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2,4-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin, 5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)- uracil, 2-[Bis-(2-chlorethyl)-amino]-tetrahydro-2H-1,3,2- oxazephosphorin-2-oxid, 1,2-Imidopropylsäureamid, 2- Hydroxymethyl-5-hydroxy-γ-pyrone, 2,4,6-Trimethylpyridin, 2,4,6- Tri-2-pyridyl-1,3,5-triazin, 4-[Bis-(2-chlorethyl)-amino]-Lphenylalanin, 2-(3-Pyridyl)-piperidin, 2-2'-Bipyridin, 2-Methyl-(5- trimethyl-butyl-1-il-ol-3)-pyridin, 2-Methyl-(3-dimethyl-amino-1- propinyl)-pyridin und 2-Methyl-5-ethylen-pyridin, ist. 4. Complex according to one of claims 1 to 3, characterized, that T is a substance selected from the group consisting of 2,4-dihydroxy-5-fluoropyrimidine, 5-fluoro-1- (tetrahydro-2-furyl) - uracil, 2- [bis- (2-chloroethyl) amino] tetrahydro-2H-1,3,2- oxazephosphorin-2-oxide, 1,2-imidopropyl acid amide, 2- Hydroxymethyl-5-hydroxy-γ-pyrone, 2,4,6-trimethylpyridine, 2,4,6- Tri-2-pyridyl-1,3,5-triazine, 4- [bis- (2-chloroethyl) amino] lphenylalanine, 2- (3-pyridyl) piperidine, 2-2'-bipyridine, 2-methyl- (5- trimethylbutyl-1-il-ol-3) pyridine, 2-methyl- (3-dimethylamino-1- propynyl) pyridine and 2-methyl-5-ethylene-pyridine. 5. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass D Acetylaceton, M Cu und T eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2,4-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin, 5-Fluor- 1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil, 2-[Bis-(2-chlorethyl)-amino]- tetrahydro-2H-1,3,2-oxazephosphorin-2-oxid, 1,2- Imidopropylsäureamid, 2-Hydroxymethyl-5-hydroxy-y-pyrone, 2,4,6- Trimethylpyridin, 2,4,6-Tri-2-pyridyl-1,3,5-triazin, 4-[Bis-(2- chlorethyl)-amino]-L-phenylalanin, 2-(3-Pyridyl)-piperidin, 2-2'- Bipyridin, 2-Methyl-(5-trimethyl-butyl-1-il-ol-3)-pyridin, 2-Methyl-(3- dimethyl-amino-1-propinyl)-pyridin und 2-Methyl-5-ethylen-pyridin, ist. 5. Complex according to one of claims 1 to 4, characterized, that D acetylacetone, M Cu and T a substance selected from the group consisting of 2,4-dihydroxy-5-fluoropyrimidine, 5-fluoro- 1- (tetrahydro-2-furyl) uracil, 2- [bis (2-chloroethyl) amino] - tetrahydro-2H-1,3,2-oxazephosphorin-2-oxide, 1,2- Imidopropyl acid amide, 2-hydroxymethyl-5-hydroxy-y-pyrone, 2,4,6- Trimethylpyridine, 2,4,6-tri-2-pyridyl-1,3,5-triazine, 4- [bis- (2- chloroethyl) amino] -L-phenylalanine, 2- (3-pyridyl) piperidine, 2-2'- Bipyridine, 2-methyl- (5-trimethyl-butyl-1-il-ol-3) pyridine, 2-methyl- (3- dimethylamino-1-propynyl) pyridine and 2-methyl-5-ethylene-pyridine, is. 6. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass D Acetylaceton, M Mn und T eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2,4,6-Trimethylpyridin, 2,4,6-Tri-2- pyridyl-1,3,5-triazin, 2-2'-Bipyridin, 2-(3-Pyridyl)-piperidin, 1,2- Imidopropylsäureamid und 4-(Bis-(2-chlorethyl)-amino]-L- phenylalanin, ist. 6. Complex according to one of claims 1 to 4, characterized, that D acetylacetone, M Mn and T a substance selected from the group consisting of 2,4,6-trimethylpyridine, 2,4,6-tri-2- pyridyl-1,3,5-triazine, 2-2'-bipyridine, 2- (3-pyridyl) piperidine, 1,2- Imidopropyl acid amide and 4- (bis (2-chloroethyl) amino] -L- phenylalanine. 7. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Antitumorwirksamkeit aufweist. 7. Complex according to one of claims 1 to 6, characterized, that it has anti-tumor activity. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend mindestens einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 7. 8. A pharmaceutical composition comprising at least one Complex according to one of claims 1 to 7. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Tumoren. 9. Pharmaceutical composition according to claim 8 for Treatment of tumors. 10. Verwendung eines Komplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren. 10. Use of a complex according to one of claims 1 to 7 for Manufacture of a pharmaceutical composition for Treatment of tumors.
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