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Querverweis zu in Zusammenhang stehenden Patentanmeldungen
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Die vorliegende Anmeldung ist eine teilweise Fortsetzung der nicht vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 14/859,943, eingereicht am 21. September 2015, mit dem Titel ”Electric-Field Imager For Assays” („Elektrofeld-Bildgeber für Proben”), die den Vorrang unter 35 U.S.C. § 119(e) der vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 62/156,954 beansprucht, eingereicht am 5. Mai 2015, mit dem Titel ”Electric-Field Imager For Visualizing Cells” („Elektrofeld-Bildgeber zum Darstellen von Zellen”). Die nicht vorläufige US-Patentanmeldung Nr. 14/859,943 und die vorläufige US-Patentanmeldung Nr. 62/156,954 sind hier durch Bezug darauf in ihrer Gesamtheit aufgenommen.
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Hintergrund
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Durchflusszytometrie ist das vorherrschende Verfahren zum Zählen von roten Blutzellen, weißen Blutzellen und so weiter. Wenn eine Firma ein Durchflusszytometer entwickelt, erfolgt die Auswertung der Ergebnisse aus der Maschine durch eine Person, die durch ein Mikroskop schaut und visuell die Zellen zählt, die über einen Objektträger gestrichen sind. Das Electric Cell-substrate Impedance Sensing (ECIS, die elektrische Zellsubstrat-Impedanzmessung) bestimmt, wie schnell Zellen in einer Laborschale wachsen, indem es die Impedanz der Zellen misst, während sie wachsen. Die Zellen unterbrechen die elektrischen Feldlinien, und die Impedanz erhöht sich, während die Zellen wachsen und immer mehr Fläche des Sensors bedecken. Sobald die Zellen den Sensor vollständig bedeckt haben, läuft die Impedanz ein.
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Die bestehenden Verfahren leiden unter verschiedenen Einschränkungen. Zum Beispiel benötigt das Erlangen von Durchflusszytometerergebnissen einige Zeit, weil Blutproben gewöhnlich in ein Labor gebracht werden, um präpariert und dann durch das Durchflusszytometer geschickt zu werden. Die Sichtprüfung zum Zählen von Zellen ist ermüdend für die Person, die sie durchführen muss, und natürlich anfällig für menschliche Fehler. Das Erlangen von Sichtprüfungsergebnissen dauert auch eine beträchtliche Zeit, aus denselben Gründen wie bei den Durchflusszytometerergebnissen. ECIS sieht eine einzige skalare Messung der Wachstumsrate einer Zellkolonie auf dem Sensor vor. Es steht keine Information darüber zur Verfügung, wie die Zellen den Sensor bedecken, wie viele Zellen vorhanden sind, über die Konzentration der Zellen, wie sich die Zellen beim Wachsen bewegen, oder dergleichen.
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Zusammenfassung
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Diese Offenbarung beschreibt ein Elektrofeld-Bildgebungssystem und ein Anwendungsverfahren. Gemäß Ausführungsformen des Elektrofeld-Bildgebungssystems kann eine Fluidprobe (z. B. eine Blutprobe oder eine andere biologische Probe) auf einen impedanzbasierten Sensor aufgebracht werden. Ein Bild der Zellen kann unmittelbar danach erstellt werden. Aus diesem Bild können Computer-Bildverarbeitungsalgorithmen Eigenschaften, wie etwa Größe, Typ, Morphologie, Volumen, Verteilung, Anzahl, Konzentration oder Beweglichkeit, von Zielanalyten bestimmen (z. B. Mikropartikeln, Viren, Zellen oder markierten Kügelchen).
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In einigen Ausführungsformen beruht ein Elektrofeld-Bildgebungssystem auf einem im Wesentlichen vertikalen elektrischen Feld. Wenn sich beispielsweise eine Elektrode oberhalb der Elektrofeld-Sensoranordnung befindet, dann kann ein vertikales elektrisches Feld zwischen der oberen Elektrode und der Sensoranordnung ausgebildet werden. In einigen Ausführungsformen kann die Metallschicht einer integrierten Schaltung die Elektrofeld-Sensoranordnung bilden. Der Sensor kann einen Teilungsabstand aufweisen, der zur Bildgebung von roten Blutzellen, weißen Blutzellen, Blutplättchen oder dergleichen geeignet ist.
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In einigen Ausführungsformen beruht ein Elektrofeld-Bildgebungssystem auf einem im Wesentlichen horizontalen elektrischen Feld. Zum Beispiel kann ein einziges Pixel, eine Pixelreihe, ein Pixelbereich angesteuert werden, und der Rest der Pixel in dem Elektrofeld-Bildsensor kann das elektrische Feld empfangen. Die Gegenwart von Partikeln, wie etwa Mikropartikeln, Viren, Zellen, in Fluid stört das elektrische Feld und führt zu einer Änderung der Impedanz vom ansteuernden Pixel zum empfangenden Pixel. Jedes Pixel kann durch eine Metallplatte ausgebildet sein.
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Diese Zusammenfassung ist vorgesehen, um eine Auswahl von Konzepten in vereinfachter Form einzuführen, die nachstehend in der genauen Beschreibung weiter beschrieben sind. Diese Zusammenfassung soll keine Hauptmerkmale oder wesentlichen Merkmale des beanspruchten Gegenstands angeben, noch soll sie als Hilfsmittel beim Bestimmen des Geltungsbereichs des beanspruchten Gegenstands verwendet werden.
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Zeichnungen
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Die genaue Beschreibung ist mit Bezug auf die begleitenden Figuren beschrieben. Die Verwendung derselben Bezugszahlen an verschiedenen Stellen in der Beschreibung und in den Figuren kann auf ähnliche oder identische Elemente hinweisen.
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1 ist eine schematische Ansicht eines Elektrofeld-Bildgebers, umgesetzt gemäß einer Ausführungsform dieser Offenbarung.
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2A stellt ein Beispiel eines Agglutinationsversuchs mit einem Elektrofeld-Bildgeber dar, wobei mit Antikörpern bedeckte Kügelchen verstreut sind.
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2B stellt ein Beispiel eines Agglutinationsversuchs mit einem Elektrofeld-Bildgeber dar, wobei mit Antikörpern bedeckte Kügelchen agglutiniert sind.
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3 ist eine schematische Seitenansicht eines Elektrofeld-Bildgebers, umgesetzt gemäß einer Ausführungsform dieser Offenbarung, wobei der Elektrofeld-Bildgeber ausgestaltet ist, Störungen in einem vertikalen elektrischen Feld zu erfassen.
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4 ist eine schematische Seitenansicht eines Elektrofeld-Bildgebers, umgesetzt gemäß einer Ausführungsform dieser Offenbarung, wobei der Elektrofeld-Bildgeber ausgestaltet ist, Störungen in einem horizontalen elektrischen Feld zu erfassen.
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5 ist ein Flussdiagramm, das ein Verfahren zur Bildgebung von Mikropartikeln, Viren, Zellen oder Kügelchen in einer Fluidprobe mit einem impedanzbasierten Sensor darstellt, wie etwa dem in 1 bis 4 dargestellten Elektrofeld-Bildgeber, gemäß verschiedenen Ausführungsformen dieser Offenbarung.
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Genaue Beschreibung
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Übersicht
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Ein pixelbasierter Bildsensor ist offenbart, bei dem jedes Pixel Änderungen des elektrischen Feldes darüber erfasst, um die Gegenwart von Mikropartikeln, Viren, Zellen oder Kügelchen und auch eine oder mehrere Eigenschaften zu bestimmen, wie etwa Größe, Typ, Morphologie, Verteilung, Konzentration, Anzahl von Mikropartikeln, Viren, Zellen, Kügelchen und so weiter. In Ausführungsformen kann der Teilungsabstand der Pixel von 10 nm bis 20 μm variieren. Jedes Pixel kann ausgestaltet sein, eine Impedanz zu messen. In einigen Ausführungsformen ist der Sensor auf einer integrierten Schaltung ausgeführt. Der Sensor kann auch aus strukturierten oder gedruckten Leitern auf einem Substrat, wie etwa Glas oder Kunststoff, ausgebildet sein, wo mindestens eine mit den Leitern elektrisch verbundene integrierte Schaltung ausgestaltet sein kann, die Impedanz zu messen.
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Ausführungsbeispiele
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1 bis 4 stellen ein Elektrofeld-Bildgebungssystem 100 gemäß verschiedenen Ausführungsformen dieser Offenbarung dar. Fachleute werden verstehen, dass die in den Zeichnungen dargestellten und/oder hier beschriebenen Ausführungsformen vollständig oder teilweise kombiniert werden können, um zusätzliche Ausführungsformen zu ergeben. Ersetzungen und andere Modifikationen können auch vorgenommen werden, ohne vom Geltungsbereich dieser Offenbarung abzuweichen. Demgemäß sollten die dargestellten und beschriebenen Ausführungsformen als erläuternd und nicht als Einschränkungen der vorliegenden Offenbarung aufgefasst werden.
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In einer in 1 dargestellten Ausführungsform ist ein Elektrofeld-Bildgebungssystem 100 gezeigt, das eine Vielzahl von leitfähigen Metallplatten 102 enthält, die die Pixel einer aktiven Sensorfläche bilden. In einigen Ausführungsformen kann die Metallschicht einer integrierten Schaltung die Elektrofeld-Sensoranordnung bilden. Die aktive Sensorfläche kann eine Fluidprobe aufnehmen, die Zielanalyten (z. B. Viren, Prionen, Spermien, Zellen, Kügelchen, biologische Mikropartikel usw.) enthält, die über der aktiven Sensorfläche zur Elektrofeld-Bildgebung auf Grundlage von Änderungen der an jeweiligen der Metallplatten 102 erfassten Impedanz oder Ladung aufgetragen werden kann. Zum Beispiel zeigt 1 eine Zelle 110 auf der aktiven Sensorfläche, wo der Sensor-Teilungsabstand (z. B. die Plattenlänge, -breite und/oder die Trennung von Platte zu Platte) zur Bildgebung der Zelle 110 und von verschiedenen Zellstrukturen (z. B. des Zellkerns 112) geeignet sein kann. Ein Sensor-Teilungsabstand von 1 μm ist in 1 gezeigt; jedoch sei bemerkt, dass der Sensor-Teilungsabstand größer oder kleiner sein kann, um sich verschiedenen Anwendungen anzupassen. In einigen Ausführungsformen liegt der Teilungsabstand irgendwo zwischen ungefähr 10 nm und 20 μm. Um einzelne Zielanalyten (z. B. einzelne interessierende Zellen oder Mikropartikel) korrekt abzubilden, kann der Sensor-Teilungsabstand eine höhere Frequenz aufweisen als eine räumliche Nyquist-Abtastrate, die zum Erfassen eines kleinsten Elements einer Gruppe der Zielanalyten geeignet ist. In einigen Ausführungsformen kann die Erfassung von Zellstrukturen oder -morphologie verwendet werden, um zwischen verschiedenen Arten biologischer Zellen zu unterscheiden (z. B. weiße Blutzellen von roten Blutzellen).
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Das System 100 kann eine Senderschaltung enthalten, die ausgestaltet ist, Ansteuersignale zu erzeugen, die an eine oder mehrere der Metallplatten 102 angelegt werden oder an eine Ansteuerelektrode angelegt werden, die bezüglich der Platten 102 angeordnet ist (wie z. B. in 3 gezeigt). In einigen Ausführungsformen kann der Sender einen Frequenzgenerator enthalten, der einen oder mehrere Digital-Analog-Umsetzer (DAU) speist, um ein oder mehrere Ansteuersignale zu erzeugen. Das System 100 kann auch eine mit den Metallplatten 102 gekoppelte Empfängerschaltung enthalten, ausgestaltet, durch die Metallplatten 102 erfasste Änderungen der Impedanz oder Ladung zu messen. In einigen Ausführungsformen kann der Empfänger einen oder mehrere Analog-Digital-Umsetzer (ADU) enthalten, der ausgestaltet ist, einen Impedanz-, Spannungs- oder Strommesswert von jeder der Metallplatten 102 zu empfangen, um Änderungen der Impedanz oder Ladung zu messen, die sich aus der Gegenwart von Zielanalyten in der Nähe einer oder mehrerer der Metallplatten 102 ergeben können. In einigen Ausführungsformen kann die Empfängerschaltung auch ein Vorfilter (z. B. ein Tiefpassfilter) enthalten, das ausgestaltet ist, Rauschen oder Signalkomponenten zu entfernen, die auf das Fluid, das die Zielanalyten, Ansteuersignalartefakte und so weiter enthält, zurückzuführen sind.
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Das System 100 kann weiter eine Verarbeitungslogik enthalten, verkörpert durch eine programmierbare Logikschaltung, einen Controller/Mikrocontroller, einen Einzel- oder Mehrkernprozessor, ein ASIC oder dergleichen. Zum Beispiel kann das System 100 einen Prozessor 104 enthalten, der mit einem Speicher 106 (z. B. einer Solid-State-Disk, einem Festplattenlaufwerk, einem Flash-Speicher usw.) gekoppelt ist, wobei der Speicher Programmanweisungen 108 enthält, wie etwa ein oder mehrere, durch den Prozessor 104 ausführbare Softwaremodule. In einigen Ausführungsformen kann die Verarbeitungslogik das Senden und Empfangen von Signalen zu und von den Metallplatten 102 steuern. Zum Beispiel kann die Verarbeitungslogik mit der Empfänger- und/oder der Senderschaltung gekoppelt sein. Die Verarbeitungslogik kann ausgestaltet sein, ein Bild auf Grundlage von elektrischen Signalen zu erzeugen, die mit Änderungen der Impedanz oder Ladung verknüpft sind, die an einer oder mehreren der Metallplatten 102 erfasst wurden. In einigen Ausführungsformen kann die Verarbeitungslogik Algorithmen für schnelle Fourier-Transformation (FFT) und Impedanzmessung enthalten. Die Verarbeitungslogik kann weiter ein oder mehrere Computerbildgebungs-Softwaremodule enthalten, die durch einen Prozessor/Controller ausführbar sind, um Eigenschaften von Zielanalyten in dem erzeugten Elektrofeld-Bild zu erkennen. Zum Beispiel können die Computerbildgebungsmodule den Prozessor/Controller veranlassen, einen Vergleich zwischen einem oder mehreren Teilen des erzeugten Elektrofeld-Bildes und einer Bibliothek mit gespeicherten Bildern oder Daten durchzuführen, die mit einer oder mehreren Eigenschaften verknüpft sind, wie etwa Größe, Typ, Morphologie, Verteilung, Konzentration, Anzahl von Zellen/Mikropartikeln und so weiter.
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In einigen Ausführungsformen kann das System 100 Vielfachsensorflächen oder -bereiche mit verschiedenen Sensor-Teilungsabständen/-Maßen enthalten, um auf kleinere Partikel (z. B. Mikropartikel) gegenüber größeren Partikeln (z. B. Zellen) abzuzielen. Zum Beispiel kann eine erste Fläche mit größerem Sensor-Teilungsabstand verwendet werden, um Zellen oder größere Partikel abzubilden. Dies kann in Fällen nützlich sein, in denen kleinere Partikel nicht von Interesse sind und/oder in Fällen, in denen Geschwindigkeit wichtiger ist als Auflösung. Andererseits kann eine zweite Fläche mit feinerem Sensor-Teilungsabstand verwendet werden, um Elektrofeld-Bilder höherer Auflösung zu sammeln und Mikropartikel zu erfassen und/oder Zellstrukturen aufzulösen. Bei feineren Auflösungen können sowohl große als auch kleine Partikel erfasst werden.
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In einigen Ausführungsformen kann das System 100 ausgestaltet sein, vielfache Elektrofeld-Bilder zu sammeln, die zu verschiedenen Zeiten aufgenommen sind (z. B. Zeitrafferbilder), um Wachstum oder Bewegung von Zellen/Mikropartikeln zu überwachen. Zum Beispiel können Zeitrafferbilder verwendet werden, um Zellen zu überwachen, während sie sich vervielfachen, oder zu Agglutinationsversuchen, um die Bewegung verstreuter Partikel zu überwachen (z. B. der in 2A gezeigten Antikörper-beschichteten Mikrokügelchen 114), wie sie in Gegenwart eines Antigens agglutinieren (wie z. B. in 2B gezeigt). Das Elektrofeld-Bildgebungssystem 100 kann ausgestaltet sein, Agglutinations- oder Agglomerationsversuche durchzuführen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Immunoversuche, kinetische Agglutinationsversuche, Kügelchen-Agglomerationsversuche, kinetische Kügelchen-Agglomerationsversuche, Koagulationsversuche, kinetische Koagulationsversuche, Oberflächen-Antigenversuche, Rezeptorversuche aus Biopsieverfahren, Versuche an zirkulierenden Blutzellen und/oder Versuche an zirkulierender Nukleinsäure (siehe z. B. Michael Fleischhacker et al., Circulating nucleic AIDS (CNAs) and cancer – A survey, Biochimica et Biophysica Acta (Februar 2007)). Zum Beispiel kann das Elektrofeld-Bildgebungssystem 100 eine aktive Sensorfläche mit einem Sensor-Teilungsabstand aufweisen, der einer höheren Frequenz entspricht als eine räumliche Nyquist-Abtastrate, die zum Erfassen eines kleinsten Elements einer Gruppe aus einem oder mehreren Zielanalyten (z. B. Kügelchen, Zellen usw.) in der Fluidprobe für den durchgeführten Versuch geeignet ist. In einigen Ausführungsformen können das System 100 und die Fluidprobe zum Durchführen des Versuchs als ein „Kit” vorgesehen sein (z. B. ein Elektrofeld-Bildgebungs-basiertes Versuchs-Kit).
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Anwendungen der Technik funktionalisierter Kügelchen für das Elektrofeld-Bildgebungssystem 100 und die Diagnostik betreffen hauptsächlich Immunoversuche, können aber ebenso andere Agglutinations-/Agglomerationsversuche betreffen. Es gibt Hunderte von Analysen, die auf diesem Gebiet geprüft werden können. Funktionalisierte Kügelchen können auch bei Koagulationsversuchen als Bildverstärker nützlich sein, wenn rote Blutzellen schwierig aufzulösen sind. Zum Beispiel kann das Elektrofeld-Bildgebungssystem 100, statt sich nur auf die roten Blutzellen zu stützen, die gemeinsame Bewegung von Kügelchen mit den roten Blutzellen abbilden, während sich ein Gerinnsel bildet. Kügelchen können auch als interne Standards verwendet werden, um die Überprüfung von Objektgrößen zu unterstützen (z. B. der Größe von Blutzellen beim Durchführen kompletter Blutbilder), weil die Kügelchen mit einer bekannten Größe hergestellt sind (z. B. einem bekannten Durchmesser oder einem Durchmesser in einem bekannten Bereich). Für Elektrofeld-Bildgebungsanwendungen verwendete Kügelchen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf: Kunststoffkügelchen (z. B. aus Polystyrol (PS)), mit Größen (Durchmesser) im Bereich von 50 nm bis 13 μm; PS-beschichtete Kügelchen, mit Größen (Durchmesser) im Bereich von 40 nm bis 5 μm; PS-beschichtete Kügelchen, mit Größen (Durchmesser) im Bereich von 5 μm bis 35 μm; ferromagnetische Kügelchen (z. B. Chromdioxid-beschichtete PS-Kügelchen), mit Größen (Durchmesser) im Bereich von 2 μm bis 120 μm; paramagnetische Kügelchen (z. B. Magnetit-beschichtete PS-Kügelchen, möglicherweise mit einer Vielfalt von Beschichtungen), mit Größen (Durchmesser) im Bereich von 100 nm bis 120 μm; Gold- und Silber-Kolloide (Partikel/Sole), mit Größen (Durchmesser) im Bereich von 2 nm bis 250 nm; oder andere handelsgängige Kügelchen.
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Der Größenbereich jeder gelieferten Kügelchengröße beträgt typischerweise 10 bis 20% der mittleren Größe. Typischerweise ist das Produkt umso teurer, je enger dieser Bereich ist. Kunststoffkügelchen können eine stärkere Wirkung auf das elektrische Feld aufweisen; daher sollten sie leichter aufzulösen sein als rote Blutzellen oder andere biologische Zellen. Metallhaltige Kügelchen können noch mehr Wirkung auf das elektrische Feld aufweisen; daher sollten sie noch leichter aufzulösen sein als Kunststoffkügelchen. Magnetische Kügelchen sind nützlich zum Trennen, was besondere Anwendungen für das Elektrofeld-Bildgebungssystem 100 aufweisen kann, zum Beispiel zum Verfolgen von Wachstum oder Bewegung eines bestimmten Zelltyps bezüglich anderer, wobei die überwachten Zellen zum leichteren Trennen mit magnetischen Kügelchen markiert werden. Kleinere/leichtere Kügelchen ergeben eine schnellere Reaktion, während größere/schwerere Kügelchen eine langsamere Reaktion ergeben. Jedoch können größere Kügelchen leichter durch das Elektrofeld-Bildgebungssystem 100 aufgelöst werden. Wie durch die vorstehenden Beispiele dargelegt, weisen bestimmte Kügelchentypen und/oder -größen Vorteile gegenüber anderen Kügelchentypen und/oder -größen auf, abhängig von der Anwendung und den betrachteten Faktoren (z. B. Reaktionszeit gegenüber Auflösung und so weiter).
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In Ausführungsformen kann das System weiter einen Temperatursensor, der ausgestaltet ist, eine Temperatur der Fluidprobe zu erfassen, die die biologischen Zellen oder Mikropartikel enthält, und/oder einen Leitfähigkeitssensor enthalten, der ausgestaltet ist, eine Leitfähigkeit der Fluidprobe oder von Teilen davon zu erfassen. In einigen Ausführungsformen kann der impedanzbasierte Sensor selbst (z. B. eine oder mehrere der Metallplatten 102) ausgestaltet sein, die Leitfähigkeit der Fluidprobe oder probeweise Leitfähigkeit an verschiedenen Bereichen der aktiven Sensorfläche zu erfassen.
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In einigen Ausführungsformen beruht das Elektrofeld-Bildgebungssystem 100 auf einem im Wesentlichen vertikalen elektrischen Feld. Wie beispielsweise in 3 gezeigt, kann sich eine Ansteuerelektrode 120 oberhalb der Elektrofeld-Sensoranordnung befinden, die durch die Metallplatten 102 definiert ist. In einigen Ausführungsformen sind die Metallplatten 102 durch einen Isolator 116 (z. B. ein Glas- oder Kunststoffsubstrat) abgedeckt, der die Metallplatten 102 von dem Fluid 118 trennt, das die Zielanalyten enthält (z. B. Zellen 110, Zellstrukturen 112 usw.). Die Ansteuerlektrode 120 kann ein vertikales elektrisches Feld induzieren, das zwischen der Ansteuerlektrode 120 und der darunter angeordneten Sensoranordnung aus Metallplatten 102 gebildet wird. Das Elektrofeld-Bildgebungssystem 100 kann zusätzlich oder alternativ auf einem im Wesentlichen horizontalen elektrischen Feld beruhen. Zum Beispiel können, wie in 4 gezeigt, ein einzelnes Pixel/eine einzelne Platte 102, eine Reihe von Pixeln/Platten 102 oder ein oder mehrere Bereiche von Pixeln/Platten 102 angesteuert werden, und der Rest der Pixel/Platten 102 in der Elektrofeld-Bildsensoranordnung kann das durch die angesteuerten Pixel/Platten erzeugte elektrische Feld erfassen. Die Gegenwart von Analyten, wie etwa Mikropartikeln, Viren, Zellen, in dem Fluid stört das elektrische Feld (z. B. Änderungen der Impedanz oder Ladung, die vom angesteuerten Pixel/der angesteuerten Platte 102 zum empfangenden Pixel/der empfangenden Platte erfasst werden).
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In einigen Ausführungsformen liegt die Ansteuerlektrode 120 oder ein Isolator 122 (z. B. ein Glas- oder Kunststoffsubstrat) über der Fluidprobe, sodass die Fluidprobe zwischen der aktiven Sensoranordnung und der Elektrode 120 oder dem Isolator 122 liegt. Das Positionieren der Elektrode 120 oder des Isolators 122 kann benutzt werden, um den möglichen Abstand zwischen den Zielanalyten im Fluid und den Metallplatten 102 der Sensoranordnung einzuschränken. In einigen Ausführungsformen ist der Abstand auf ungefähr 10 Mikrometer oder weniger beschränkt.
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Beispielhafte Verfahren
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5 zeigt ein Flussdiagramm für ein Verfahren 200 zur Bildgebung von Zielanalyten mit einem Elektrofeld-Bildgebungssystem, wie etwa dem hier beschriebenen System 100. Demgemäß kann das Verfahren 200 beliebige der Schritte oder Arbeitsgänge enthalten, die hier bezüglich des Elektrofeld-Bildgebungssystems 100 beschrieben sind, oder die zum Erreichen einer Eigenschaft des Elektrofeld-Bildgebungssystems 100 notwendig sind, das hier beschrieben ist. Jedoch ist das Verfahren 200 in keiner Weise auf eine beliebige Ausführungsform des hier beschriebenen Elektrofeld-Bildgebungssystems 100 beschränkt.
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Wie in 5 gezeigt, kann das Verfahren 200 enthalten: (202) Aufbringen einer Fluidprobe (z. B. einer Blutprobe oder einer anderen biologischen Probe) auf eine aktive Sensorfläche eines impedanzbasierten Sensors (z. B. des Systems 100), wobei die Fluidprobe Zielanalyten (z. B. biologische Mikropartikel, Viren, Zellen, Kügelchen oder dergleichen) enthält; (204) Erzeugen eines Bildes auf Grundlage von Änderungen der Impedanz oder Ladung, verursacht durch die Zielanalyten in dem auf die aktive Sensorfläche aufgebrachten Fluid; und (206) Bestimmen einer oder mehrerer Eigenschaften der Zielanalyten auf Grundlage des erzeugten Bildes. In einigen Ausführungsformen kann das Bestimmen der einen oder der vielfachen Eigenschaften der Zielanalyten auf Grundlage des erzeugten Bildes (Schritt 206) das Durchführen eines Vergleichs zwischen einem oder mehreren Teilen des erzeugten Bildes und einer Bibliothek mit gespeicherten Bildern oder Datenstrukturen enthalten. Zum Beispiel können Computer-Bildverarbeitungsalgorithmen durch einen oder mehrere Prozessoren ausgeführt werden, um einen Vergleich mit einer Bibliothek gespeicherter Bilder oder Parameter durchzuführen, um Eigenschaften der Mikropartikel, Viren, Zellen oder Kügelchen zu bestimmen, die eine oder mehrere der folgenden umfassen: Größe, Typ, Morphologie, Volumen, Verteilung, Anzahl, Konzentration oder Beweglichkeit der Zielanalyten.
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In einigen Ausführungsformen kann der impedanzbasierte Sensor vielfache aktive Sensorflächen oder -bereiche (wie z. B. oben bezüglich des Systems 100 beschrieben) mit verschiedenen jeweiligen Sensor-Teilungsabständen enthalten, die zum Erfassen von Partikeln unterschiedlicher Größe (oder verschiedener Partikelgrößenbereiche) geeignet sind. Das Verfahren kann weiter einen Schritt der Auswahl einer ersten Sensorfläche oder einer zweiten Sensorfläche auf Grundlage einer Größe des abgebildeten Zielanalyten enthalten.
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In einigen Ausführungsformen kann das Verfahren weiter das Erzeugen eines zweiten Bildes auf Grundlage von Änderungen der Impedanz oder Ladung enthalten, verursacht durch die Zielanalyten in dem auf die aktive Sensorfläche aufgebrachten Fluid, wobei das zweite Bild zu einem zweiten, späteren Zeitpunkt bezüglich des ersten Bildes erzeugt wird. Zum Beispiel können Zeitrafferbilder verwendet werden, um Zellen zu überwachen, während sie sich vervielfachen, oder zu Agglutinationsversuchen, um die Bewegung verstreuter Partikel zu überwachen (z. B. der in 2A gezeigten Antikörper-beschichteten Mikrokügelchen 114), während sie in Gegenwart eines Antigens agglutinieren (wie z. B. in 2B gezeigt).
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Fachleute werden verstehen, dass die vorstehenden Schritte oder Arbeitsgänge in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden können, falls nicht hier anders angegeben, und dass ein oder mehrere Schritte im Wesentlichen gleichzeitig oder zumindest teilweise parallel ausgeführt werden können. Es sollte weiter erkannt werden, dass die in der gesamten vorliegenden Offenbarung beschriebenen verschiedenen Funktionen, Arbeitsgänge, Blöcke oder Schritte durch eine beliebige Kombination von Hardware, Software oder Firmware ausgeführt werden können. Verschiedene Schritte oder Arbeitsgänge können durch eins oder mehrere der Folgenden ausgeführt werden: elektronische Schaltungen, logische Gatter, Multiplexer, eine programmierbare Logikschaltung, eine anwendungsspezifische integrierte Schaltung (ASIC), einen Controller/Mikrocontroller oder ein Computersystem. Ein Computersystem kann umfassen, ist aber nicht beschränkt auf: ein PC-System, ein Mainframe-Computersystem, eine Workstation, einen Bildcomputer, einen Parallelprozessor oder eine beliebige, in der Technik bekannte Vorrichtung. Allgemein sind die Begriffe „Controller” und „Computersystem” weit gefasst, um jede Vorrichtung zu umfassen, die einen oder mehrere Prozessoren aufweist, die Anweisungen von einem Datenträger ausführen.
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Programmanweisungen, die Verfahren umsetzen, wie etwa die durch hier beschriebene Ausführungsformen offenbarten, können über einen Datenträger übertragen oder darauf gespeichert sein. Der Datenträger kann ein Übertragungsmedium sein, wie etwa, aber nicht beschränkt auf eine Draht-, Kabel- oder drahtlose Übertragungsverbindung. Der Datenträger kann auch ein dauerhaftes Signalträgermedium oder Speichermedium umfassen, wie etwa, aber nicht beschränkt auf ein Read Only Memory, ein Random Access Memory, eine magnetische oder optische Platte, eine Solid-State- oder Flash-Speichervorrichtung oder ein Magnetband.
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Es ist weiter in Betracht gezogen, dass eine beliebige, oben als ein System oder Verfahren offenbarte Ausführungsform der Offenbarung zumindest einen Teil einer beliebigen anderen hier beschriebenen Ausführungsform enthalten kann. Fachleute auf dem Gebiet werden einsehen, dass es verschiedene Ausführungsformen gibt, nach denen hier beschriebene Systeme und Verfahren umgesetzt werden können, und dass die Umsetzung mit dem Umfeld variiert, in dem eine Ausführungsform der Offenbarung eingesetzt wird.
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Weiter versteht es sich, dass die Erfindung durch die angehängten Ansprüche definiert ist. Obwohl Ausführungsformen dieser Erfindung dargestellt wurden, ist es offensichtlich, dass verschiedene Modifikationen durch Fachleute vorgenommen werden können, ohne vom Geltungsbereich und Erfindungsgeist der Offenbarung abzuweichen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Michael Fleischhacker et al., Circulating nucleic AIDS (CNAs) and cancer – A survey, Biochimica et Biophysica Acta (Februar 2007) [0021]
