DE102016100676B4

DE102016100676B4 - Process for the production of a low-delamination pharmaceutical packaging material and pharmaceutical packaging material with a reduced tendency to delaminate

Info

Publication number: DE102016100676B4
Application number: DE102016100676.9A
Authority: DE
Inventors: Bernd Hoppe; Daniela Seiler
Original assignee: Schott Pharma AG and Co KGaA
Current assignee: Schott Pharma AG and Co KGaA
Priority date: 2016-01-15
Filing date: 2016-01-15
Publication date: 2023-03-02
Anticipated expiration: 2036-01-16
Also published as: DE102016100676A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung eines Fläschchens (2) zur Aufbewahrung von Pharmazeutika, bestehend aus einem Borosilikat- oder einem Typ-I-Glas, umfassend mindestens die folgenden Schritte:
- Erzeugung eines offenen Rohrabschnittes aus einem Glasrohr,
- Bereitstellung eines Glas umfassenden Bodens (22),
- Kontaktierung des Bodens (22) mit der Kante des offenen Rohrabschnittes, so dass dessen offenes Ende durch den Boden (22) abgedeckt ist,
- Vorwärmen des Bodens (22) und/oder des Rohrabschnitts vor oder während der Kontaktierung
- Erhitzung der Fügezone, welche gebildet ist aus dem Bereich, in dem der Boden (22) die Kante des Rohrabschnitts kontaktiert, dergestalt, dass eine Viskosität des Glases zwischen 10⁹ und 10⁹ dPas, bevorzugt zwischen 10⁵ und 10⁸ dPas vorliegt, so dass sich eine hermetisch dichte Fügenaht zwischen Wandung und Boden ausbildet, sowie
- Abkühlung des Fläschchens (2).

Method for producing a vial (2) for storing pharmaceuticals, consisting of a borosilicate or a type I glass, comprising at least the following steps:
- Creation of an open tube section from a glass tube,
- providing a glass bottom (22),
- contacting the bottom (22) with the edge of the open tube section so that its open end is covered by the bottom (22),
- Preheating of the base (22) and/or the pipe section before or during the contacting
- heating of the joining zone, which is formed from the area in which the base (22) contacts the edge of the pipe section, in such a way that the viscosity of the glass is between 10 ⁹ and 10 ⁹ dPas, preferably between 10 ⁵ and 10 ⁸ dPas, so that a hermetically sealed seam is formed between the wall and the floor, as well as
- Bottle cooling (2).

Description

Gebiet der Erfindungfield of invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Packmittels für Pharmazeutika aus Glas, insbesondere für Parenteralia, wobei das Packmittel eine verringerte Neigung zu Delamination sowie einen planparallelen Boden aufweist, sowie ein solcherart erhaltenes Packmittel.The invention relates to a method for producing a packaging for pharmaceuticals from glass, in particular for parenterals, the packaging having a reduced tendency to delamination and a plane-parallel bottom, and a packaging obtained in this way.

Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention

Seit vielen Jahren findet Glas Verwendung zur Herstellung von Packmitteln für Pharmazeutika, beispielsweise auch für Medikamente, welche für eine spätere Injektion vorgesehen sind (sogenannte Parenteralia).Glass has been used for many years to produce packaging for pharmaceuticals, for example also for medicines which are intended for later injection (so-called parenterals).

Von besonderer Bedeutung ist hierbei die chemische Beständigkeit des Glases im Kontakt mit dem Arzneimittel selbst. Um zu verhindern, dass es zu Reaktionen zwischen den Bestandteilen der pharmazeutischen Formulierung mit dem Glas bzw. mit Bestandteilen des Glases kommt, werden in der Regel nur bestimmte, chemisch hochresistente Gläser, sogenannte Typ-I-Gläser, verwendet, insbesondere Borosilikatgläser.Of particular importance here is the chemical resistance of the glass in contact with the drug itself. In order to prevent reactions between the components of the pharmaceutical formulation with the glass or with components of the glass, only certain chemically highly resistant glasses, so-called type I glasses, are used, in particular borosilicate glasses.

Allerdings hat sich in der Vergangenheit wiederholt gezeigt, dass es auch bei der Verwendung dieser chemisch sehr stabilen Gläser bei einer langen Lagerzeit des Medikaments, typischerweise in der Größenordnung von mehreren Monaten bis hin zu Jahren, dennoch zu Reaktionen zwischen dem abgefüllten Medikament und dem Packmittel, also hier dem Glas, kommen kann. Eine Folge solcher Reaktionen ist das Auftreten von Flittern oder Plättchen im Medikament, welches im Bereich der Pharmaindustrie auch unter dem Stichwort „Delamination“ bekannt ist.However, it has repeatedly been shown in the past that even when these chemically very stable glasses are used over a long storage period of the drug, typically of the order of several months up to years, reactions between the filled drug and the packaging so here the glass, can come. A consequence of such reactions is the occurrence of spangles or platelets in the drug, which is also known in the pharmaceutical industry under the keyword "delamination".

Hierbei wird unter Delamination verstanden, dass sich Teile der Wandung des Packmittels, also beispielsweise eines Fläschchens, als dünne Flitter oder Plättchen ablösen. In der Folge ist das Medikament mit Partikeln durchsetzt und für den bestimmungsgemäßen Zweck, also die medikamentöse Verabreichung, nicht mehr geeignet.In this context, delamination is understood to mean that parts of the wall of the packaging material, for example a vial, detach as thin spangles or platelets. As a result, the drug is interspersed with particles and is no longer suitable for the intended purpose, i.e. drug administration.

Zwar ist dieses Phänomen bereits seit vielen Jahren bekannt, hat allerdings in den letzten Jahren aufgrund der zunehmend verbesserten und ausgeweiteten Qualitätskontrollen sowie der Zunahme sehr hochpreisiger biotechnologischer Pharmazeutika, beispielsweise in der Krebstherapie, zunehmend an Bedeutung gewonnen.Although this phenomenon has been known for many years, it has become increasingly important in recent years due to the increasingly improved and expanded quality controls and the increase in very expensive biotechnological pharmaceuticals, for example in cancer therapy.

Dabei haben Untersuchungen gezeigt, dass die als Delamination bezeichnete Flitterbildung nicht gleichmäßig über den gesamten Bereich der Innenwand des betreffenden Packmittels verteilt auftritt. Vielmehr kommt es in bestimmten Teilbereichen des Packmittels bevorzugt zu einem Angriff, während andere Bereiche wenig oder gar keinen Auffälligkeiten zeigen. Diese für Delamination besonders anfälligen Bereiche des Packmittels, beispielsweise eines Fläschchens, liegen dabei in den Zonen, welche bei der Herstellung des Packmittels einer erhöhten Temperaturbelastung ausgesetzt sind. Handelt es sich bei dem Packmittel beispielsweise um ein Fläschchen, so tritt Delamination bevorzugt im bodennahen Bereich der Fläschchenwand auf. Dabei kann die genaue Lage dieser Delaminations- oder Korrosionszone zwischen einzelnen Packmitteln durchaus variieren. Die Untersuchungen legen dabei weiterhin nahe, dass diese für Delamination anfälligen Zonen solche sind, die bei der Herstellung des Packmittels, und zwar während der sogenannten Heißumformung, einer bestimmten thermischen Belastung ausgesetzt waren. Als besonders kritischer Schritt hat sich dabei die Bodenformung für ein Fläschchen erwiesen, welches durch Heißumformung aus einem Glasrohr erhalten wird.Investigations have shown that the tinsel formation known as delamination does not occur evenly over the entire area of the inner wall of the packaging in question. Rather, attacks tend to occur in certain sub-areas of the packaging, while other areas show little or no abnormalities. These areas of the packaging, for example a bottle, which are particularly susceptible to delamination, are in the zones which are exposed to increased temperature stress during the production of the packaging. If the packaging is a bottle, for example, delamination occurs primarily in the area of the bottle wall near the bottom. The exact position of this delamination or corrosion zone can vary between individual packaging materials. The investigations also suggest that these zones, which are susceptible to delamination, are those that were exposed to a certain thermal load during the manufacture of the packaging, namely during the so-called hot forming. The shaping of the base for a small bottle, which is obtained by hot forming from a glass tube, has proven to be a particularly critical step.

Das US-Patent US 1 624 699 A beschreibt Behälter aus Quarzglas sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Behälter aus anderen Gläsern werden nicht adressiert.The US patent U.S. 1,624,699 A describes containers made of quartz glass and a method for their production. Containers made from other glasses will not be addressed.

Die internationale Patentanmeldung WO 2005 / 035 453 A1 beschreibt eine Vorrichtung sowie Verfahren zum Herstellen von Rohren oder Stäben. Die Herstellung von Behältern aus Glas wird nicht adressiert.The international patent application WO 2005/035 453 A1 describes a device and method for producing tubes or rods. The manufacture of glass containers is not addressed.

Schließlich beschreibt die deutsche Patentanmeldung DE 10 2011 053 635 A1 ein Verfahren sowie eine Vorrichtung zur Herstellung innenvergüteter Glasrohre. Auch hier wird keine Herstellung eines Glasbehälters adressiert.Finally, the German patent application describes DE 10 2011 053 635 A1 a method and a device for the production of internally tempered glass tubes. Again, no manufacture of a glass container is addressed.

Somit besteht Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von Fläschchen als Packmittel für Pharmazeutika, bei welchem die Neigung zur Delamination stark vermindert wird. Weiterhin besteht Bedarf an solcherart hergestellten Fläschchen, welche eine verringerte Delaminationsneigung aufweisen.Thus, there is a need for a method of manufacturing vials for packaging pharmaceuticals that greatly reduces the tendency toward delamination. There is also a need for vials produced in this way which have a reduced tendency to delaminate.

Aufgabe der Erfindungobject of the invention

Die Erfindung hat zur Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von Pharmapackmitteln aus Glas mit verringerter Delaminationsneigung bereitzustellen. Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Pharmapackmitteln, insbesondere Fläschchen, aus Glas, welche eine verringerte Delaminationsneigung aufweisen.The object of the invention is to provide a method for producing pharmaceutical packaging from glass with a reduced tendency to delaminate. A further aspect of the invention consists in the provision of pharmaceutical packaging, in particular vials, made of glass which have a reduced tendency to delaminate.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the Invention

Die Erfindung wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung eines Fläschchens zur Aufbewahrung von Pharmazeutika nach Anspruch 1 sowie durch ein Fläschchen nach Anspruch 13. bevorzugte Ausführungsformen finden sich in den jeweiligen Unteransprüchen.The invention is achieved by a method for producing a vial for storing pharmaceuticals according to claim 1 and by a vial according to claim 13. Preferred embodiments can be found in the respective subclaims.

Das Verfahren zur Herstellung eines Fläschchens zur Aufbewahrung von Pharmazeutika, wobei das Fläschchen aus einem Borosilikat- oder einem Typ-I-Glas besteht, umfasst mindestens die folgenden Schritte:

- Erzeugung eines offenen Rohrabschnittes aus einem Glasrohr,
- Bereitstellung eines Glas umfassenden Bodens,
- Kontaktierung des Bodens mit der Kante des offenen Rohrabschnittes, so dass dessen offenes Ende durch den Boden abgedeckt ist,
- Vorwärmen des Bodens (22) und/oder des Rohrabschnitts vor oder während der Kontaktierung,
- Erhitzung der Fügezone, welche gebildet ist aus dem Bereich, in dem der Boden die Kante des Rohrabschnitts kontaktiert, dergestalt, dass eine Viskosität des Glases zwischen 10⁹ und 10⁹ dPas, bevorzugt zwischen 10⁵ und 10⁸ dPas vorliegt, so dass sich eine hermetisch dichte Fügenaht zwischen Wandung und Boden ausbildet, sowie
- Abkühlung des Fläschchens.

The method of manufacturing a vial for storing pharmaceuticals, wherein the vial is made of a borosilicate or a type I glass, comprises at least the following steps:

- Creation of an open tube section from a glass tube,
- providing a glass-encompassing floor,
- contacting the bottom with the edge of the open pipe section so that its open end is covered by the bottom,
- preheating of the bottom (22) and/or the pipe section before or during the contacting,
- Heating of the joining zone, which is formed from the area in which the bottom contacts the edge of the pipe section, in such a way that the viscosity of the glass is between 10 ⁹ and 10 ⁹ dPas, preferably between 10 ⁵ and 10 ⁸ dPas, so that forms a hermetically sealed seam between the wall and the floor, and
- Bottle cooling.

Unter einem Rohrabschnitt wird herbei ein Abschnitt verstanden, welcher aus einem größeren Rohr durch ein Trennverfahren erhalten wurde, beispielsweise durch Trennung mittels eines Gasbrenners oder ein mechanisches Trennen, wie beispielsweise Sägen. Dabei handelt es sich bei dem größeren Rohr um die üblicherweise im Rahmen der Fertigung von Rohrgläsern erhaltenen Rohlinge, welche in Längen von ungefähr 1,5 m erhalten und für die weitere Verarbeitung bereitgestellt werden.A pipe section is understood to mean a section which has been obtained from a larger pipe by a cutting process, for example by cutting using a gas burner or by mechanical cutting, such as sawing. The larger tube is the blank usually obtained in the production of glass tubing, which is received in lengths of approximately 1.5 m and made available for further processing.

Der Rohrabschnitt legt dabei als an mindestens einem Ende offener Rohrabschnitt vor, wobei dies bedeutet, dass der Rohrabschnitt an diesem Ende eine Öffnung aufweist, die durch einen einfachen Trennprozess erhalten wurde und sich keine weiteren Umformungs- und/oder Fügeprozesse angeschlossen haben. Damit liegt ein offenes Ende im Sinne der vorliegenden Erfindung dann vor, wenn der Rohrabschnitt an dem mindestens einen offenen Ende einen Durchmesser aufweist, welcher im Rahmen der üblichen Fertigungstoleranzen dem Durchmesser des ursprünglichen Rohrs selbst entspricht. Weiterhin ist es möglich, dass das dem mindestens einen offenen Ende gegenüberliegende zweite Ende des Rohrabschnitts geschlossen vorliegt oder bereits in einem separaten Umformungsprozess umgeformt wurde, beispielsweise unter Ausbildung eines Flaschenhalses. Allerdings ist es auch möglich, dass das zweite Ende ebenfalls als offenes Ende vorliegt.The tube section is presented as a tube section that is open at at least one end, which means that the tube section has an opening at this end that was obtained by a simple cutting process and no further forming and/or joining processes have followed. An open end within the meaning of the present invention is present when the pipe section has a diameter at the at least one open end which corresponds to the diameter of the original pipe itself within the usual manufacturing tolerances. Furthermore, it is possible that the second end of the pipe section opposite the at least one open end is closed or has already been formed in a separate forming process, for example forming a bottle neck. However, it is also possible for the second end to also be an open end.

Der Rohrabschnitt verfügt weiterhin über eine aus Glas ausgebildete Wandung, welche nach abgeschlossenem Herstellungsverfahren die Wandung des Fläschchens bildet.The tube section also has a wall made of glass, which forms the wall of the vial after the manufacturing process is complete.

Die Fügezone wird im vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren gebildet aus dem Bereich des Rohrabschnitts, an welchem die Wandung des Rohrabschnitts mit dem zu fügenden Boden kontaktiert wird, und welche weiterhin eine Viskosität des Glases zwischen 10⁴ und 10⁹ dPas, bevorzugt zwischen 10⁵ und 10⁸ dPas aufweist, so dass sich eine hermetisch dichte Fügenaht zwischen Wandung und Boden ausbildet.In the present method according to the invention, the joining zone is formed from the area of the pipe section at which the wall of the pipe section is in contact with the bottom to be joined, and which also has a glass viscosity of between 10 ⁴ and 10 ⁹ dPas, preferably between 10 ⁵ and 10 ⁸ dPas, so that a hermetically sealed seam is formed between the wall and the floor.

Die Fügenaht ist dabei der Bereich, an welchem es zum Verschmelzen von Wandung und Boden gekommen ist. Sie liegt dann hermetisch dicht vor, wenn sie den Durchtritt von Fluiden, beispielsweise von Luft oder Wasser, verhindert.The joint seam is the area where the wall and base have merged. It is then hermetically sealed if it prevents the passage of fluids, for example air or water.

Das erfindungsgemäß hergestellte Fläschchen weist eine geringe Delaminationsneigung auf. Vorteilhaft kann diese Delaminationsneigung bestimmt werden durch einen Schnelltest, in dem das Fläschchen kontrolliert einer Wasserdampfatmosphäre ausgesetzt und anschließend eine optische Untersuchung in der möglichen Korrosionszone erfolgt.The vial made according to the invention has a low tendency to delaminate. This delamination tendency can advantageously be determined by a rapid test in which the vial is exposed to a steam atmosphere in a controlled manner and a visual examination is then carried out in the possible corrosion zone.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist der Boden des Fläschchens zumindest in einem Bereich von der Bodenmitte bis mindestens 1 mm zur Wandung des Fläschchens planparallel ausgebildet.According to one embodiment of the invention, the bottom of the vial is designed to be plane-parallel to the wall of the vial, at least in a region from the center of the bottom to at least 1 mm.

Ein Vorteil des vorliegenden Verfahrens zur Erzeugung von Fläschchen mit einer verringerten Delaminationsneigung ist dabei, dass hierbei die sehr hohen Temperaturen, welche bei einer klassischen Heißformgebung eines Pharmapackmittels, beispielsweise auch eines Fläschchens, üblicherweise auftreten, von 1200°C und mehr vermieden werden können. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung beträgt die Temperatur in der Fügezone dabei weniger als 1100°C, bevorzugt weniger als 1000°C. Überraschenderweise hat sich dabei gezeigt, dass die Vermeidung der bei der konventionellen Fläschchenfertigung auftretenden sehr hohen Temperaturen von 1200°C und mehr auch das Auftreten der Delaminationsneigung wirkungsvoll reduziert.An advantage of the present method for producing vials with a reduced tendency to delamination is that the very high temperatures of 1200° C. and more, which usually occur in classic hot shaping of a pharmaceutical packaging material, for example also a vial, can be avoided. According to a further embodiment of the invention, the temperature in the joining zone is less than 1100°C, preferably less than 1000°C. Surprisingly, it has been shown that avoiding the very high temperatures of 1200° C. and more that occur in conventional vial production also effectively reduces the tendency to delaminate.

Bevorzugt erfolgt die Abkühlung des Fläschchens nach erfolgter Bodenfügung so, dass das Fläschchen entspannt vorliegt, d.h. das Glas des Fläschchens keine durch eine zu rasche Abkühlung hervorgerufenen Spannungen aufweist.After the bottom has been joined, the vial is preferably cooled in such a way that the vial is in a relaxed state, ie the glass of the vial does not have any stresses caused by cooling too quickly.

Gemäß der Erfindung werden Boden und/oder der Rohrabschnitt vor oder während der Kontaktierung vorgewärmt. Die Vorwärmung kann dabei mittels IR-Strahlung, Gasbrenner, Laserstrahlung oder auch allen sonstigen üblichen Heizquellen erfolgen.According to the invention, the bottom and/or the tube section are preheated before or during the contacting. The preheating can take place by means of IR radiation, gas burners, laser radiation or any other conventional heat source.

Bevorzugt wird bei dieser Vorwärmung die Temperatur so gewählt, dass die Viskosität des Glases einen Wert zwischen 10¹² und 10¹³ dPas aufweist.During this preheating, the temperature is preferably chosen such that the viscosity of the glass has a value between 10 ¹² and 10 ¹³ dPas.

Zur Einhaltung der engen fertigungstechnischen Toleranzen für pharmazeutische Packmittel wird das Verfahren dabei bevorzugt so ausgeführt, dass der Verbund aus Rohrabschnitt und Boden während der Erhitzung rotiert, wobei die Rotationsgeschwindigkeit zwischen 30 und 500 Umdrehungen pro Minute liegt. Auf diese Weise werden Verformungen, welche sich durch Schwerkrafteinwirkung ergeben könnten, durch die bei der Rotation auftretenden Fliehkräfte ausgeglichen, so dass die Einhaltung der vorgegebenen Abmessungen des Fläschchens eingehalten werden können.In order to comply with the narrow manufacturing tolerances for pharmaceutical packaging, the method is preferably carried out in such a way that the combination of tube section and base rotates during the heating, the rotational speed being between 30 and 500 revolutions per minute. In this way, deformations that could result from the effects of gravity are compensated for by the centrifugal forces occurring during rotation, so that the specified dimensions of the vial can be maintained.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Erhitzung der Fügezone mittels IR-Strahlung und/oder mit einem Laser und/oder mit einem Gasbrenner und/oder Kombinationen hiervon.According to a further preferred embodiment of the invention, the joining zone is heated by means of IR radiation and/or with a laser and/or with a gas burner and/or combinations thereof.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weisen die Kante des Rohrabschnitts und/oder die Kante des Bodens an der Kontaktfläche eine ebene, bevorzugt eine polierte Oberfläche auf, wobei die Politur mechanisch oder durch Feuerpolitur erfolgen kann.According to a further embodiment of the invention, the edge of the pipe section and/or the edge of the base at the contact surface has a flat, preferably polished surface, it being possible for the polishing to be carried out mechanically or by fire polishing.

Bevorzugt erfolgt die Feuerpolitur dabei während der Erhitzung der Fügezone.Fire polishing preferably takes place while the joining zone is being heated.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Erhitzung während einer Dauer von nicht mehr als 30 s, bevorzugt nicht mehr als 20 s und besonders bevorzugt nicht mehr als 15 s.According to a further embodiment of the invention, the heating takes place for a period of no more than 30 s, preferably no more than 20 s and particularly preferably no more than 15 s.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist die Fügezone eine erhöhte Strahlungsabsorption, bevorzugt eine erhöhte Strahlungsabsorption für IR-Strahlung und/oder für Strahlung eines CO₂-Lasers, auf.According to a further embodiment of the invention, the joining zone has increased radiation absorption, preferably increased radiation absorption for IR radiation and/or for radiation from a CO ₂ laser.

Sofern eines solche erhöhte Strahlungsabsorption der Fügezone gewünscht ist, kann diese auf unterschiedliche Arten ausgestaltet sein.If such increased radiation absorption of the joining zone is desired, it can be configured in different ways.

So ist es gemäß einer Ausführungsform der Erfindung möglich, dass die Fügezone einen Ring aufweist, welche aus Sinterglas ausgebildet ist. Hierbei kommt es durch die Streuung der Strahlung an den Partikeln des gesinterten Rings zu einem erhöhten Leistungseintrag und damit zu einer erhöhten Absorption im Glas.Thus, according to one embodiment of the invention, it is possible for the joining zone to have a ring made of sintered glass. The scattering of the radiation on the particles of the sintered ring leads to an increased power input and thus to increased absorption in the glass.

Weiterhin ist es möglich, dass die Fügezone eine lokal veränderte Zusammensetzung dergestalt aufweist, dass lokal im Glas IR-absorbierende Ionen enthalten sind.It is also possible for the joining zone to have a locally altered composition such that IR-absorbing ions are present locally in the glass.

Bevorzugt ist dabei die lokal veränderte Zusammensetzung im Bereich der Fügezone erhalten durch Auftrag einer Diffusionsfarbe, bevorzugt einer Silber-Ionen enthaltenden Diffusionsfarbe, sowie einer anschließenden Temperaturbehandlung, und/oder durch thermisches Fügen eines Glasrings, welcher IR-Strahlung absorbierende Ionen aufweist, an den unten offenen Rohrabschnitt.The locally altered composition in the area of the joining zone is preferably obtained by applying a diffusion paint, preferably a diffusion paint containing silver ions, and subsequent heat treatment, and/or by thermally joining a glass ring, which has ions that absorb IR radiation, to the bottom open pipe section.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Wandung des Fläschchens erhalten durch einen Schmelzprozess mit anschließender Heißformgebung, bevorzugt in einem Rohrzugverfahren, besonders bevorzugt in einem Rohrzugverfahren mit einer Dannerpfeife.According to a further embodiment of the invention, the wall of the vial is obtained by a melting process with subsequent hot shaping, preferably in a tube drawing process, particularly preferably in a tube drawing process with a Danner pipe.

Gemäß einer noch weiteren Ausführungsform der Erfindung liegen die Oberflächen der Wandung als feuerpolierte Oberflächen vor.According to yet another embodiment of the invention, the surfaces of the wall are fire-polished surfaces.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es erstmals möglich geworden, Fläschchen mit planparallelen Böden zu erzeugen. Dies ist mit den herkömmlichen Heißumformungsverfahren nicht möglich.With the method according to the invention it has become possible for the first time to produce vials with plane-parallel bottoms. This is not possible with conventional hot forming processes.

Allerdings zeigt sich in der Praxis, dass solche im Rahmen üblicher Fertigungstoleranzen planparallelen Böden Schwierigkeiten im Handling der Fläschchen in der Fertigung nachgeschalteten Prozessen, beispielsweise während der Abfüllung der Medikamente, mit sich bringen können. Die insbesondere auch auf der Unterseite sehr glatten Böden können beispielsweise zum „Schwimmen“ der Fläschchen auf den Unterlagen führen. Um solche Phänomene zu vermeiden, wird gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung das Verfahren dergestalt durchgeführt, dass der Boden nach erfolgter Fügung an den Rohrabschnitt dergestalt vorliegt, dass im Bereich des Bodens, der in direktem Kontakt mit der Wandung steht, ein um den Boden umlaufender erhöhter Ring erhalten wird, wobei die Ringhöhe, bestimmt als mittlere Höhe des Rings im Vergleich zu gemittelten Höhe des Bodens, mehr als 0,01 mm und bevorzugt nicht mehr als 0,1 mm beträgt.In practice, however, it has been found that bases of this type, which are plane-parallel within the framework of normal manufacturing tolerances, can entail difficulties in handling the vials in downstream manufacturing processes, for example during the filling of the medication. The floors, which are very smooth especially on the underside, can lead to the bottles “swimming” on the underlay, for example. In order to avoid such phenomena, according to a further embodiment of the invention, the method is carried out in such a way that the bottom is present after joining to the pipe section in such a way that in the area of the bottom which is in direct contact with the wall, a increased ring is obtained, the ring height, determined as the mean height of the ring compared to average height of the bottom, is more than 0.01 mm and preferably not more than 0.1 mm.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Fläschchen weisen mithin einen Boden auf, welcher nicht im selben Schmelzprozess gewonnen wurde wie die Wandung, sondern in einem separaten Prozessschritt hergestellt worden ist. Somit ist es prinzipiell möglich, einen Boden mit einer Glaszusammensetzung, welche von der der Wandung deutlich abweicht, zu verwenden.The vials produced using the method according to the invention therefore have a bottom which was not obtained in the same melting process as the wall, but was produced in a separate process step. In principle, it is therefore possible to use a base with a glass composition that differs significantly from that of the walls.

Im Hinblick auf die Verwendung des Fläschchens als Verpackung für Pharmazeutika ist es allerdings bevorzugt, wenn der Boden des Fläschchens über eine Resistenz gegenüber dem Angriff von Chemikalien verfügt, welche nicht wesentlich von der der Wandung verschieden ist.With regard to the use of the vial as packaging for pharmaceuticals, however, it is preferred if the base of the vial has a resistance to attack by chemicals which is not significantly different from that of the wall.

Dies ist vor allen Dingen auch unter Hinblick auf die thermischen Ausdehnungskoeffizienten der verwendeten Materialien von Bedeutung. Sofern die thermischen Ausdehnungskoeffizienten sich stark unterscheiden, kann es zu starken Zugspannungen zwischen dem Boden und der Wand kommen mit der Folge, dass keine dauerhafte, mechanisch stabile Verbindung entsteht.Above all, this is also important with regard to the thermal expansion coefficients of the materials used. If the thermal expansion coefficients differ greatly, there can be strong tensile stresses between the floor and the wall, with the result that no permanent, mechanically stable connection is created.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weichen daher der thermische Ausdehnungskoeffizient des Bodens und der thermische Ausdehnungskoeffizient der Wandung um nicht mehr als 0,5 ppm/K, bevorzugt um nicht mehr als 0,2 ppm/K und besonders bevorzugt um nicht mehr als 0,1 ppm/K voneinander ab und weisen ganz besonders bevorzugt im Rahmen der Messgenauigkeit denselben Wert auf.According to a further preferred embodiment of the invention, the coefficient of thermal expansion of the base and the coefficient of thermal expansion of the wall therefore differ by no more than 0.5 ppm/K, preferably by no more than 0.2 ppm/K and particularly preferably by no more than 0 .1 ppm/K from one another and very particularly preferably have the same value within the scope of measurement accuracy.

Gemäß der Erfindung umfasst der Boden des Fläschchens Glas.According to the invention, the bottom of the vial comprises glass.

Dabei ist gemäß einer Ausführungsform der Erfindung mindestens die Oberfläche des Bodens, welche im Fläschcheninnern liegt, als geschlossene glasige Oberfläche ausgebildet.According to one embodiment of the invention, at least the surface of the base, which lies inside the vial, is designed as a closed glassy surface.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist der Boden bevorzugt eine Dichte auf, welche mindestens 90%, bevorzugt mindestens 95% und besonders bevorzugt mindestens 98% der theoretischen Dichte eines Glases mit derselben chemischen Zusammensetzung aufweist. In diesem Fall kann der Boden noch eine weitere Phase aufweisen, beispielsweise eine fluide Phase, welche aus Gaseinschlüssen, beispielsweise in Form von Luftblasen, gebildet ist. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn der Boden als Formkörper aus Sinterglas vorliegt.According to a further embodiment of the invention, the base preferably has a density which is at least 90%, preferably at least 95% and particularly preferably at least 98% of the theoretical density of a glass with the same chemical composition. In this case, the bottom can also have a further phase, for example a fluid phase, which is formed from gas inclusions, for example in the form of air bubbles. This is particularly the case when the bottom is in the form of a shaped body made of sintered glass.

Dabei liegt gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung der Boden als Formkörper aus Sinterglas vor, wobei der Boden dabei bevorzugt in sich strukturiert vorliegt, wobei die Strukturierung des Bodens dadurch gegeben ist, dass sie Bereiche mit höherer Transmission im Wellenlängenbereich von 380 nm bis 780 nm und Bereiche mit niedriger Transmission aufweist.According to a further embodiment of the invention, the base is in the form of a shaped body made of sintered glass, with the base preferably being structured in itself, with the structuring of the base being given by areas with higher transmission in the wavelength range from 380 nm to 780 nm and Having areas with low transmission.

Weiterhin ist der Boden gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung zumindest in Teilbereichen dergestalt ausgebildet, dass er zumindest in einem Teilbereich des Wellenlängenbereichs von 380 bis 780 nm eine erhöhte Absorption aufweist.Furthermore, according to a further embodiment of the invention, the base is designed at least in partial areas in such a way that it has increased absorption at least in a partial area of the wavelength range from 380 to 780 nm.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist der Boden zumindest in einem Teilbereich eine so geringe Streuung auf, dass in diesem Teilbereich eine Bodeninspizierbarkeit gegeben ist.According to a further preferred embodiment of the invention, the floor has such a low scattering at least in a partial area that the floor can be inspected in this partial area.

Hierbei wird unter einer Bodeninspizierbarkeit ein Vorgehen verstanden, bei welchem mit Hilfe optischer Methoden, beispielsweise mithilfe von Streulicht- und/oder Absorptionsmessungen, eine optische Inspektion des im Fläschchen abgepackten Arzneimittels erfolgt. Eine solche optische Inspektion kann beispielsweise auf die Bestimmung von Partikeln, aber auch auf Verfärbungen oder sonstige Auffälligkeiten des abgepackten Pharmazeutikums abstellen.In this context, the ability to inspect the base is understood to mean a procedure in which the pharmaceutical packaged in the vial is optically inspected with the aid of optical methods, for example with the aid of scattered light and/or absorption measurements. Such an optical inspection can be based, for example, on the determination of particles, but also on discoloration or other abnormalities in the packaged pharmaceutical.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt der Boden als monolithischer glasiger Formkörper vor und sind sowohl die Unter- als auch die Oberseite des Bodens durch eine Rauhigkeit R gekennzeichnet, die als quadratischer Mittenrauwert RMS angegeben und mit einem Weißlichtinterferometer und/oder einem Rasterkraftmikroskop bestimmt ist und kleiner als 1 um ist.According to a further preferred embodiment of the invention, the base is in the form of a monolithic glassy shaped body and both the bottom and the top of the base are characterized by a roughness R, which is specified as the root mean square roughness value RMS and is determined using a white light interferometer and/or an atomic force microscope and is less than 1 µm.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können insbesondere Fläschchen zur Aufbewahrung von Pharmazeutika hergestellt werden.The method according to the invention can be used in particular to produce vials for storing pharmaceuticals.

Ein solches Fläschchen zur Aufbewahrung von Pharmazeutika, besteht aus einem Borosilikat- oder einem Typ-I-Glas, aufweisend eine geringe Neigung zu Delamination, wobei die Delaminationsneigung bestimmt werden kann durch einen Schnelltest, in dem das Fläschchen kontrolliert einer Wasserdampfatmosphäre ausgesetzt und anschließend eine optische Untersuchung in der möglichen Korrosionszone erfolgt. Die Wandung des Fläschchens wird in einem Schmelzprozess mit anschließender Heißformgebung erhalten. Sowohl die Innen- als auch die Außenseite der Wandung liegen feuerpoliert vor.Such a vial for storing pharmaceuticals consists of borosilicate or type I glass, which has a low tendency to delaminate, and the tendency to delaminate can be determined by a rapid test in which the vial is exposed to a water vapor atmosphere in a controlled manner and then an optical Examination in the possible corrosion zone is carried out. The wall of the vial is obtained in a melting process followed by hot shaping. Both the inside and the outside of the wall are fire-polished.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist der Boden in einem Bereich von der Bodenmitte bis mindestens 1 mm zur Wandung des Fläschchens planparallel ausgebildet.According to one embodiment of the invention, the base is designed to be plane-parallel to the wall of the vial in an area from the center of the base to at least 1 mm.

Die Untersuchung eines pharmazeutischen Packmittels, beispielhaft eines Fläschchens, auf Delamination bzw. auf eine Neigung zur Delamination kann prinzipiell auf verschiedene Arten geschehen. Beispielsweise kann eine Langzeitlagerung eines Medikaments bzw. einer üblichen, allerdings wirkstofffreien, Formulierung im entsprechenden Packmittel erfolgen. Dies hat allerdings den Nachteil, dass Ergebnisse erst nach einem längeren Zeitraum erhalten werden, welcher durchaus auch mehrere Jahre betragen kann. Um diese langen Lagerdauern zu verkürzen, werden häufig auch Lagerungen bei erhöhten Temperaturen vorgenommen, wobei allerdings auch dann die in Rede stehenden Zeiträume durchaus in der Größenordnung von Monaten liegen können.The examination of a pharmaceutical packaging, for example a vial, for delamination or a tendency to delamination can in principle be done in different ways. For example, long-term storage of a medicament or a conventional formulation, albeit one without active ingredients, can take place in the appropriate packaging. However, this has the disadvantage that results are only obtained after a longer period of time, which can also be several years. In order to shorten these long storage times, storage is also frequently carried out at elevated temperatures, although the time periods in question can also be in the order of months.

Zur Vermeidung solcher langwieriger Testprozeduren biete sich ein Testverfahren an, welches beispielhaft in der DE 10 2011 085 267 B4 beschrieben ist. Hierbei wird das Glaspackmittel kontrolliert einer Wasserdampfatmosphäre ausgesetzt, woraufhin sich eine von drei möglichen Untersuchungen zur Bewertung der möglichen Korrosionszone anschließt.To avoid such lengthy test procedures, a test procedure is recommended, which is shown in the example in DE 10 2011 085 267 B4 is described. Here, the glass packaging is exposed to a water vapor atmosphere in a controlled manner, which is followed by one of three possible tests to evaluate the possible corrosion zone.

Wird dieses in der DE 10 2011 085 267 B4 beschriebene Verfahren an Fläschchen durchgeführt, welche mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, so zeigt sich bei einer anschließenden visuellen Inspektion keine Ausbildung von Verfärbungen und/oder Streuungen. Das erfindungsgemäße Fläschchen weist also nach einem solchen Schnelltest keine Reaktions- oder Korrosionszone auf, was auf eine verringerte Delaminationsneigung hinweist.Will this in the DE 10 2011 085 267 B4 If the method described is carried out on vials which have been produced using the method according to the invention, a subsequent visual inspection shows no formation of discoloration and/or scattering. The vial according to the invention therefore has no reaction or corrosion zone after such a rapid test, which indicates a reduced tendency to delaminate.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht der Boden im Bereich der Wandung des Fläschchens nach unten vor, so dass ein innerer, zurückgesetzter Bodenbereich sowie ein äußerer, um den inneren Bodenbereich verlaufender Ring ausgebildet sind, wobei die Höhe des Rings, gemessen als Distanz zwischen der Unterseite des Rings und der Unterseite des Bodens mehr als 0,01 mm und bevorzugt nicht mehr als 0,1 mm beträgt. Auf diese Weise können Probleme, welche bei der Handhabung von Fläschchen, mit absolut planem Boden auftreten, beispielsweise das „schwimmen“ des Fläschchens auf einer glatten Oberflächen, sehr einfach vermieden werden.According to a further embodiment of the invention, the base protrudes downwards in the area of the wall of the vial, so that an inner, recessed base area and an outer ring running around the inner base area are formed, the height of the ring, measured as the distance between the bottom of the ring and bottom of the floor is more than 0.01 mm and preferably not more than 0.1 mm. In this way, problems that occur when handling bottles with an absolutely flat bottom, such as the bottle “floating” on a smooth surface, can be avoided very easily.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Fläschchen dergestalt ausgebildet, dass die Krümmung beim Übergang von der Innenseite der Wandung zur Oberseite des Bodens einen Radius von höchstens 2 mm, bevorzugt von höchstens 1 mm und besonders bevorzugt von höchstens 0,5 mm aufweist.According to a further embodiment of the invention, the vial is designed in such a way that the curvature at the transition from the inside of the wall to the top of the base has a radius of at most 2 mm, preferably at most 1 mm and particularly preferably at most 0.5 mm.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weichen der thermische Ausdehnungskoeffizient der Wandung des Fläschchens und der thermische Ausdehnungskoeffizient des Bodens des Fläschchens voneinander um nicht mehr als 0,5 ppm/K, bevorzugt um nicht mehr als 0,2 ppm/K, besonders bevorzugt um nicht mehr als 0,1 ppm/K voneinander ab und weisen ganz besonders bevorzugt im Rahmen der Messgenauigkeit den gleichen Wert auf.According to a further preferred embodiment of the invention, the coefficient of thermal expansion of the wall of the vial and the coefficient of thermal expansion of the bottom of the vial differ from one another by no more than 0.5 ppm/K, preferably by no more than 0.2 ppm/K, particularly preferably not more than 0.1 ppm/K from one another and very particularly preferably have the same value within the scope of measurement accuracy.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst der Boden des Fläschchens Glas und weist eine Dichte auf, welche mindestens 90%, bevorzugt mindestens 95% und ganz besonders bevorzugt mindestens 98% der theoretischen Dichte eines Glases mit derselben Zusammensetzung beträgt und wobei mindestens die die Oberseite des Bodens dergestalt ausgebildet ist, dass eine geschlossene glasige Oberfläche vorliegt.According to a further embodiment of the invention, the bottom of the vial comprises glass and has a density which is at least 90%, preferably at least 95% and most preferably at least 98% of the theoretical density of a glass with the same composition and at least the top of the Soil is designed in such a way that there is a closed glassy surface.

Dabei liegt der Boden in einer Ausführungsform der Erfindung als Sinterglas vor, wobei die chemische Zusammensetzung des Sinterglases bevorzugt der chemischen Zusammensetzung der Wandung des Fläschchens gleich ist.In one embodiment of the invention, the bottom is in the form of sintered glass, with the chemical composition of the sintered glass preferably being the same as the chemical composition of the wall of the vial.

Gemäß einer nochmals weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt der Boden als monolithischer Formkörper vor und weisen sowohl die Ober- als auch die Unterseite des Bodens eine Rauhigkeit R, angegeben als quadratischer Mittenrauwert RMS und bestimmt mit einem Weißlichtinterferometer und/oder einem Rasterkraftmikroskop, auf, welche kleiner ist als 1 um, so dass eine Bodeninspizierbarkeit des Fläschchens gegeben ist.According to yet another embodiment of the invention, the base is in the form of a monolithic shaped body and both the top and the underside of the base have a roughness R, specified as the mean square mean roughness value RMS and determined using a white-light interferometer and/or an atomic force microscope, which is smaller is than 1 µm so that bottom inspectability of the vial is given.

Bevorzugt liegen dabei sowohl die Ober- als auch die Unterseite des Bodens poliert, insbesondere mechanisch oder feuerpoliert, vor.Both the upper side and the underside of the base are preferably polished, in particular mechanically or fire-polished.

Gemäß einer nochmals weiteren Ausführungsform der Erfindung weist der Boden des Fläschchens mindestens eines der folgenden Merkmale auf:

- Der Boden liegt in sich strukturiert vor, wobei die Strukturierung des Bodens Bereiche mit erhöhter Transmission für elektromagnetische Strahlung im Wellenlängenbereich von 380 bis 780 nm aufweist. Eine solche Strukturierung kann beispielsweise dadurch erzielt werden, dass bestimmte Bereiche des Bodens, ortsaufgelöst gezielt behandelt werden. Beispielsweise kann bei einem Boden, welcher Farbzentren aufweist, durch eine ortsaufgelöste gezielte Bestrahlung beispielsweise mit einem Laserstrahl eine Entfärbung erzielt werden.
- Der Boden weist zumindest in einem Bereich eine geringere Streuung des sichtbaren Lichts dergestalt auf, dass in diesem Bereich eine Bodeninspizierbarkeit des Fläschchens gegeben ist. So kann beispielhaft ein Boden, welcher aus einem Sinterglas gebildet ist, durch eine gezielte ortsaufgelöste Erhitzung partiell aufgeschmolzen werden, so dass auf diesem Weise in dem oder den solcherart behandelten Bereichen eine erhöhte Transmission erzielt wird.

According to yet another embodiment of the invention, the bottom of the vial has at least one of the following features:

- The soil is structured in itself, with the structuring of the soil having areas with increased transmission for electromagnetic radiation in the wavelength range from 380 to 780 nm. Such a structuring can be achieved, for example, by treating certain areas of the floor in a targeted, spatially resolved manner. For example, in the case of a soil which has color centers, a spatially resolved targeted Irradiation, for example with a laser beam, a discoloration can be achieved.
The bottom has at least one area with less scattering of the visible light in such a way that the bottom of the bottle can be inspected in this area. For example, a bottom made of sintered glass can be partially melted by targeted, spatially resolved heating, so that in this way increased transmission is achieved in the area or areas treated in this way.

Ausführungsbeispieleexemplary embodiments

Für die Ausführungsbeispiele wurde als Standardgeometrie ein Durchmesser von 40 mm für das Fläschchen ausgewählt. Die Böden sollten eine Dicke von 1,6 mm aufweisen. Die sogenannten Pre-Vials, d.h. Rohrabschnitte, bei denen bereits der Flaschenhals geformt wurde, allerdings die Bodenformung im Vergleich zur konventionellen Fläschchenherstellung nicht erfolgt war, wurden separat hergestellt. Die Endflächen dieser Rohrabschnitte oder Pre-Vials wurden dabei zum einen durch Ritzen und Brechen erhalten, wobei die Bruchflächen anschließend poliert wurden. Diese Politur kann dabei sowohl offline mechanisch erfolgen als auch inline, sofern die verwendete Fügetechnik den Einsatz eines Gasbrenners vorsah, bei welchem während des Fügeprozesses eine Feuerpolitur der Endflächen des Rohrabschnitts erfolgte.A diameter of 40 mm for the vial was selected as the standard geometry for the exemplary embodiments. The floors should have a thickness of 1.6 mm. The so-called pre-vials, i.e. tube sections in which the bottle neck had already been shaped but the bottom had not been shaped in comparison to conventional vial production, were manufactured separately. The end surfaces of these tube sections or pre-vials were obtained by scoring and breaking, with the fractured surfaces then being polished. This polishing can be done mechanically off-line as well as in-line if the joining technique used provided for the use of a gas burner, in which the end surfaces of the tube section were fire-polished during the joining process.

Weiterhin wurden für die Fügeversuche Böden hergestellt. Solche Böden wurden zum einen durch eine separate Glasschmelze erhalten. Im Rahmen der vorliegenden Versuche wurden die Böden dabei aus einem Bulkmaterial durch einen mechanischen Vereinzelungsprozess, umfassend Bohren, Sägen und Polieren, erhalten. Allerdings ist es auch möglich, Böden aus einem Flachglas zu präparieren, wodurch die mechanische Politur der beiden späteren Bodenflächen nicht mehr notwendig ist, da diese dann bereits feuerpoliert vorliegen. Als Material für die Böden wurde dabei ein Glas der Zusammensetzung eines Typ-I-Borosilikatglases erhältlich unter dem Markennamen Fiolax® klar verwendet.Floors were also produced for the joining tests. On the one hand, such floors were obtained by a separate glass melt. In the context of the present tests, the bottoms were obtained from a bulk material by a mechanical separation process, including drilling, sawing and polishing. However, it is also possible to prepare bases from flat glass, which means that mechanical polishing of the two later base surfaces is no longer necessary, since they are then already fire-polished. A glass with the composition of a type I borosilicate glass available under the brand name Fiolax® clear was used as the material for the bases.

Als Böden wurden weiterhin opake Sinterglasböden verwendet. Dafür wurde als Ausgangsmaterial ebenfalls Fiolax® klar verwendet, wobei das Glas zu Pulver gemahlen und anschließend zu Presslingen verarbeitet wurde. Hierbei besteht die Möglichkeit, sowohl rein zylindrische Böden herzustellen, als auch Böden, welche einen Absatz aufweisen, der als eine Art „Zentrierhilfe“ beim Anfügen an den Boden wirkt.Opaque sintered glass floors were still used as floors. Fiolax® clear was also used as the starting material for this, with the glass being ground into powder and then processed into compacts. It is possible to produce both purely cylindrical bases and bases that have a step that acts as a kind of “centering aid” when attached to the base.

Sofern die Aufheizung der Fläschchen mit kIR-Technologie (kurzwelliges IR) bzw. einem Diodenlaser erfolgen sollte, wurde die Zusammensetzung des Glases lokal verändert, beispielsweise, indem Silber-Ionen in das Glas eingebracht wurden. Auf diese Weise kam es zu einer erhöhten Absorption von Strahlung im Sichtbaren und im nahen Infrarot-Bereich der elektromagnetischen Strahlung, so dass entsprechend hohe Aufheizraten erzielt werden konnten, um transparente Glasböden oder opake Sinterglasböden an die Rohrabschnitte bzw. Pre-Vials anfügen zu können.If the vials were to be heated using kIR technology (short-wave IR) or a diode laser, the composition of the glass was changed locally, for example by introducing silver ions into the glass. In this way, there was increased absorption of radiation in the visible and in the near infrared range of electromagnetic radiation, so that correspondingly high heating rates could be achieved in order to be able to attach transparent glass floors or opaque sintered glass floors to the tube sections or pre-vials.

Sofern ein Gasbrenner verwendet wurde, wurden alle Teile horizontal eingespannt und dann mittels Gasbrenner erwärmt, bis Boden und Pre-Vial miteinander verschmolzen waren.If a gas burner was used, all parts were clamped horizontally and then heated with a gas burner until the base and pre-vial were fused together.

Mit den so erhaltenen Proben wurde ein Test zur Untersuchung der Delaminationsneigung durchgeführt, wie er beispielhaft in der DE 10 2011 085 267 B4 beschrieben ist.A test to investigate the tendency to delaminate was carried out with the samples obtained in this way, as is exemplified in DE 10 2011 085 267 B4 is described.

Die abschließend optische Bewertung konzentrierte sich auf den bodennahen Wandbereich. In dieser Zone werden zwei Bereiche unterschieden und hinsichtlich der beobachteten Verfärbungen und Streueffekte charakterisiert. Dabei weisen insbesondere Verfärbungen auf ein Delaminationsrisiko hin. The final visual assessment concentrated on the wall area close to the floor. In this zone, two areas are distinguished and characterized with regard to the observed discoloration and scattering effects. Discolouration in particular indicates a risk of delamination.

Für die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Muster traten in diesem Bereich keine Verfärbungen auf. Insgesamt ist somit davon auszugehen, dass die Delaminationsneigung insgesamt auf einem sehr niedrigen Niveau liegt.No discoloration occurred in this area for the samples produced using the method according to the invention. Overall, it can therefore be assumed that the delamination tendency is at a very low level overall.

Figurenlistecharacter list

Es zeigen

1 die schematische Darstellung eines Fläschchens aus Glas zur Aufbewahrung von Pharmazeutika aus konventioneller Herstellung,
2 eine fotographische Aufnahme des Bereichs, an dem Wandung und Boden des in 1 dargestellten Fläschchens ineinander übergehen,
3 die schematische Darstellung der Kontur des Bodenbereichs für ein konventionell hergestelltes Fläschchen,
4 die schematische Darstellung einer Ausführungsform eines Fläschchens aus Glas zur Aufbewahrung von Pharmazeutika gemäß der vorliegenden Erfindung,
5 eine fotographische Aufnahme des Bereichs, an dem Wandung und Boden des Fläschchens ineinander übergehen, eines erfindungsgemäß erhaltenen Fläschchens mit gefügtem Boden,
6 die schematische Darstellung der Kontur des Bodenbereichs von 5,
7 eine fotographische Aufnahme des Bereichs, an dem Wandung und Boden des Fläschchens ineinander übergehen, für ein weiteres gemäß einer Ausführungsform der Erfindung erhaltenen Fläschchens mit gefügtem Boden,
8 die schematische Darstellung der Kontur des Bodenbereichs von 7, sowie
9 und 10 schematische Darstellungen der Aufsicht auf planparallele, in sich strukturierte Böden.

Show it

1 the schematic representation of a vial made of glass for the storage of pharmaceuticals from conventional production,
2 a photograph of the area where the wall and bottom of the in 1 shown bottles merge into each other,
3 the schematic representation of the contour of the bottom area for a conventionally manufactured vial,
4 the schematic representation of an embodiment of a vial made of glass for storing pharmaceuticals according to the present invention,
5 a photograph of the area where the wall and bottom of the vial merge into one another, of a vial with a joined bottom obtained according to the invention,
6 the schematic representation of the contour of the bottom area of 5 ,
7 a photograph of the area where the wall and bottom of the vial merge into one another for another vial with a joined bottom obtained according to an embodiment of the invention,
8th the schematic representation of the contour of the bottom area of 7 , as well as
9 and 10 schematic representations of the top view of plane-parallel, structured floors.

1 zeigt die schematische Darstellung eines Fläschchens 1 zur Aufbewahrung von Pharmazeutika, welches auf konventionelle Art durch Heißumformung eines Rohres, beispielsweise eines Rohres aus einem Typ-I-Glas, erhalten wurde. Das Fläschchen 1 weist eine Wandung 11 sowie einen Boden 12 auf. Weiterhin ist das Fläschchen 1 gekennzeichnet durch einen Radius r_1a, welcher die Krümmung der Außenwand in dem Bereich angibt, in dem die Wandung 11 des Fläschchens 1 in seinen Boden 12 übergeht. 1 FIG. 12 shows the schematic representation of a vial 1 for storing pharmaceuticals, which was obtained in a conventional manner by hot forming of a tube, for example a tube made of a type I glass. The vial 1 has a wall 11 and a bottom 12 . Furthermore, the vial 1 is characterized by a radius r _1a , which indicates the curvature of the outer wall in the area in which the wall 11 of the vial 1 merges into its base 12 .

Für ein solches konventionelles Fläschchen sind dabei aufgrund des hohen Automatisierungsgrades in nachgeschalteten Verarbeitungsschritten enge Vorgaben hinsichtlich der genauen Einhaltung seiner Geometrie einzuhalten. Spezifiziert sind beispielsweise die Dicke der Wandung oder des Bodens, aber auch die genauen Abmessungen des Flaschenhalses.Because of the high degree of automation in downstream processing steps, such a conventional bottle has to comply with strict specifications with regard to the precise maintenance of its geometry. For example, the thickness of the wall or the base is specified, but also the exact dimensions of the bottle neck.

Der Krümmungsradius r_1a weist dabei, in Abhängigkeit von der genauen Größe des Fläschchens, Werte zwischen 1,5 und 4 mm auf, wobei ein Wert um 1,5 mm üblicherweise bei Fläschchen vorliegt, welche zwischen 4 und 6 ml Fassungsvolumen aufweisen, und ein Wert von ungefähr 4 mm für größere Fläschchen von über 60 ml Volumen vorliegt.Depending on the exact size of the vial, the radius of curvature r _1a has values between 1.5 and 4 mm, with a value of around 1.5 mm usually being present for vials which have a capacity of between 4 and 6 ml, and a value of approximately 4 mm for larger vials of more than 60 ml volume.

Hinsichtlich der Wandung 11 eines solchen Fläschchens gelten zumeist sehr enge Toleranzen. Beispielsweise beträgt üblicherweise die fertigungstechnische Toleranz für ein solches konventionell gefertigtes Fläschchens 1 hinsichtlich der Dicke der Wandung 11 +/- 4%.With regard to the wall 11 of such a bottle, very narrow tolerances usually apply. For example, the manufacturing tolerance for such a conventionally manufactured vial 1 with regard to the thickness of the wall is usually 11 +/- 4%.

Beim Boden 12 eines solchen Fläschchens 1 sind dabei die Toleranzen hinsichtlich möglicher Dickenschwankungen deutlich größer.In the case of the base 12 of such a bottle 1, the tolerances with regard to possible fluctuations in thickness are significantly greater.

Dies kann beispielhaft in 2 illustriert werden, welches den Bodenbereich 10, also den Bereich eines konventionell gefertigten Fläschchens 1, bei dem die Wandung 11 in den Boden 12 übergeht, in einer fotographischen Darstellung zeigt. Der Boden 12 liegt dabei nicht eben oder planparallel vor, sondern weist erhebliche Dickenschwankungen auf.This can be exemplified in 2 are illustrated, which shows the bottom area 10, ie the area of a conventionally manufactured bottle 1, in which the wall 11 merges into the bottom 12, in a photographic representation. The base 12 is not flat or plane-parallel, but has considerable fluctuations in thickness.

Werden, wie in 3, schematisch die Konturen des Boden 12 dargestellt, tritt diese Unebenheit des Bodens 12 besonders deutlich zutage. Hierbei werden üblicherweise die Dicken D₁₂, also die maximal zulässige Dicke für einen solchen konventionellen Boden, sowie die Dicke d₁₂, also die minimale Dicke des konventionellen Bodens, angegeben. Im Rahmen der üblichen fertigungstechnischen Toleranzen kann dabei die minimale Dicke d₁₂ lediglich 60% der maximalen Bodendicke D₁₂ betragen. Weiterhin sind diese Dickenschwankungen bedingt durch die Rotation des Rohrabschnitts während der Fertigung oft als nahezu konzentrische Kreise um die Mitte des Bodens herum angelegt. Die Schwankungen der Glasdicke sowie gegebenenfalls die herstellungsbedingte Schlierigkeit des Bodens, welche beispielhaft in der fotographischen Darstellung der 2 erkennbar ist, bewirken insgesamt eine lediglich verzerrte Durchsicht durch den Boden, so dass die Anwendung optischer Methoden zur Inspektion etwaiger abgefüllter Medikamente durch den Boden 12 hindurch nicht möglich ist.will, as in 3 , the contours of the floor 12 are shown schematically, this unevenness of the floor 12 is particularly evident. The thicknesses D ₁₂ , ie the maximum permissible thickness for such a conventional floor, and the thickness d ₁₂ , ie the minimum thickness of the conventional floor, are usually given here. Within the scope of the usual manufacturing tolerances, the minimum thickness d ₁₂ can be only 60% of the maximum base thickness D ₁₂ . Furthermore, due to the rotation of the pipe section during manufacture, these thickness variations are often laid out as nearly concentric circles around the center of the base. The fluctuations in the glass thickness and, where appropriate, the production-related streakiness of the floor, which is exemplified in the photographic representation of the 2 is recognizable, result in a merely distorted view through the base, so that the use of optical methods for inspecting any medication that has been filled in through the base 12 is not possible.

Demgegenüber zeigt 4 eine schematische Darstellung einer Ausführungsform eines Fläschchens 2 mit einer Wandung 21 sowie einem planparallelen Boden 22.In contrast, shows 4 a schematic representation of an embodiment of a vial 2 with a wall 21 and a plane-parallel bottom 22.

5 zeigt dabei den Bodenbereich 20 eines Fläschchens 2, wobei hier der Boden mittels einer Erwärmung mit einem Laser gefügt wurde. Der Boden 22 ist dabei planparallel ausgebildet. Weiterhin wird eine sehr geringe Krümmung beim Übergang zwischen Wandung und Boden erhalten, wobei diese Krümmung durch einen Radius r_2i, also einen Innenradius, höchstens 2 mm, bevorzugt von höchstens 1 mm und besonders bevorzugt von höchstens 0,5 mm gekennzeichnet ist. 5 12 shows the bottom area 20 of a vial 2, the bottom here having been joined by means of heating with a laser. The bottom 22 is designed to be plane-parallel. Furthermore, a very slight curvature is obtained at the transition between wall and base, this curvature being characterized by a radius r _2i , ie an inner radius, of at most 2 mm, preferably at most 1 mm and particularly preferably at most 0.5 mm.

6 zeigt weiterhin die schematische Darstellung der Kontur des Bodenbereichs 20 eines lasergefügten Fläschchens 2, welches einen planparallelen Boden 22 aufweist. Deutlich erkennbar ist hierbei die geringe Krümmung im Übergang von Wandung 21 zu Boden 22, welche sich durch einen Innenradius r_2i höchstens 2 mm, bevorzugt von höchstens 1 mm und besonders bevorzugt von höchstens 0,5 mm auszeichnet. 6 FIG. 12 further shows the schematic representation of the contour of the base region 20 of a laser-joined vial 2, which has a plane-parallel base 22. The slight curvature in the transition from wall 21 to base 22 can be clearly seen, which is characterized by an inner radius r _2i of at most 2 mm, preferably at most 1 mm and particularly preferably at most 0.5 mm.

7 zeigt eine fotographische Abbildung eines Bodenbereichs 20 einer weiteren Ausführungsform eines weiteren Fläschchens 2, wobei hier der Boden 22 durch ein gasbrennergestütztes Verfahren gefügt wurde. Der Boden 22 ist dabei ebenfalls planparallel ausgebildet, was allerdings, bedingt durch den Aufnahmewinkel, leicht verzerrt dargestellt ist. 7 shows a photographic image of a base area 20 of a further embodiment of a further vial 2, in which case the base 22 was joined by a gas burner-assisted method. The bottom 22 is also designed to be plane-parallel, although this is conditional due to the recording angle, is shown slightly distorted.

8 zeigt schematisch die Konturen des Bodenbereichs 20 des Fläschchens 2 der fotographischen Darstellung von 8. 8th FIG. 12 shows schematically the contours of the bottom area 20 of the vial 2 of the photograph of FIG 8th .

9 zeigt schematisch die Darstellung eines planparallel ausgebildeten Bodens 22 in Aufsicht, wobei der Boden 22 hier in verschiedene Bereiche unterteilt ist. 9 shows a schematic representation of a plane-parallel floor 22 in plan view, with the floor 22 being divided into different areas here.

Der Boden 22 liegt hierbei in sich strukturiert vor, wobei die Strukturierung des Bodens 22 mindestens einen Bereich 221 mit erhöhter Transmission im Wellenlängenbereich von 380 bis 780 nm aufweist, sowie mindestens einen benachbarten Bereich 222, bei dem die Transmission im Vergleich zu der des Bereichs 221 verringert ist. Eine solche Verringerung der Transmission ist beispielhaft dadurch realisierbar, dass der Bereich 222 Farbzentren aufweisen.The bottom 22 is structured in itself, with the structuring of the bottom 22 having at least one area 221 with increased transmission in the wavelength range from 380 to 780 nm, and at least one neighboring area 222 in which the transmission compared to that of the area 221 is reduced. Such a reduction in the transmission can be implemented, for example, in that the area 222 has color centers.

Solche Farbzentren können beispielsweise hervorgerufen werden durch eine ortsaufgelöste gezielte Behandlung des Bodens, beispielsweise durch eine Bestrahlung mit einem Laserstrahl. Allerdings ist auch vorstellbar, dass ein bereits eingefärbter Boden, beispielsweise aus dem Glas erhältlich unter dem Markennamen Fiolax®braun, bezeichnend ein Borosilikatglas, welches braun eingefärbt ist, durch Bestrahlung gezielt entfärbt wird.Such color centers can be caused, for example, by a spatially resolved, targeted treatment of the soil, for example by irradiation with a laser beam. However, it is also conceivable that an already colored base, for example from the glass available under the brand name Fiolax®braun, which is a borosilicate glass which is colored brown, is deliberately decolored by irradiation.

Weiterhin ist es denkbar, den Boden gezielt mit Pigmenten zu versehen, beispielsweise durch eine Bedruckung.It is also conceivable to provide the floor with pigments in a targeted manner, for example by printing.

Auf diese Weise ist es beispielhaft möglich, den Boden beispielsweise mit einem Logo zu versehen.In this way it is possible, for example, to provide the floor with a logo, for example.

10 zeigt eine weitere schematische Darstellung eines planparallel ausgebildeten Bodens 22 in Aufsicht. Der Boden 22 liegt hierbei ebenfalls in sich strukturiert vor und verfügt über mindestens einen Bereich 223 sowie mindestens einen Bereich 224. Zumindest in dem mindestens einen Bereich 224 weist der Boden 22 dabei eine geringere Streuung des Lichts im Vergleich zum mindestens einen Bereich 223 auf, dass in Bereich 224 eine Bodeninspizierbarkeit gegeben ist. Dies kann beispielhaft dann der Fall sein, wenn der Boden 22 aus einem Sinterglas ausgebildet ist, wobei durch eine gezielte ortsaufgelöste Erhitzung der Boden 22 in Bereich 224 partiell aufgeschmolzen wurde, so dass dadurch in Bereich 224 eine erhöhte Transmission erzielt wird. 10 shows a further schematic representation of a plane-parallel base 22 in plan view. The base 22 is also structured in itself and has at least one area 223 and at least one area 224. At least in the at least one area 224, the base 22 has a lower scattering of the light compared to the at least one area 223 that in area 224 there is the possibility of inspecting the floor. This can be the case, for example, when the base 22 is made of sintered glass, with the base 22 being partially melted in area 224 by targeted, spatially resolved heating, so that increased transmission is achieved in area 224 as a result.

Bezugszeichenlistereference list

11: konventionell hergestelltes Fläschchenconventionally manufactured bottle
1010: Bodenbereich des konventionell hergestellten FläschchensBottom area of the conventionally manufactured vial
1111: Wandung des konventionell hergestellten FläschchensWall of the conventionally manufactured bottle
1212: Boden des konventionell hergestellten FläschchensBottom of the conventionally manufactured bottle
r1ar1a: Außenradius beim Übergang Wandung/Boden für konventionell hergestellte FläschchenOuter radius at the wall/bottom transition for conventionally manufactured vials
D1D1: maximale Bodendicke beim konventionell hergestellten Fläschchenmaximum base thickness for conventionally manufactured bottles
d1d1: minimale Bodendicke beim konventionell hergestellten FläschchenMinimum base thickness for conventionally manufactured bottles
22: erfindungsgemäß hergestelltes Fläschchen mit gefügtem BodenA jointed bottom vial made in accordance with the present invention
2020: Bodenbereich des erfindungsgemäß hergestellten FläschchensBottom portion of the vial made according to the invention
2121: Wandung des erfindungsgemäß hergestellten FläschchensWall of the vial produced according to the invention
2222: Boden des erfindungsgemäß hergestellten FläschchensBottom of the vial made according to the invention
221221: Bodenbereich mit erhöhter Transmission im Wellenlängenbereich von 380 bis 780 nmBottom area with increased transmission in the wavelength range from 380 to 780 nm
222222: Bodenbereich mit erniedrigter Transmission im Wellenlängenbereich von 380 bis 780 nmBottom area with reduced transmission in the wavelength range from 380 to 780 nm
223223: Bodenbereich, der keine Bodeninspizierbarkeit aufweistFloor area that has no floor inspectability
224224: Bodenbereich mit BodeninspizierbarkeitFloor area with floor inspectability

Claims

Method for producing a vial (2) for storing pharmaceuticals, consisting of a borosilicate glass or a type I glass, comprising at least the following steps: - producing an open tube section from a glass tube, - providing a bottom (22) comprising glass - contacting the base (22) with the edge of the open pipe section so that its open end is covered by the base (22), - preheating the base (22) and/or the pipe section before or during contacting - heating the joining zone , which is formed from the area in which the bottom (22) contacts the edge of the pipe section in such a way that a viscosity of the glass is between 10 ⁹ and 10 ⁹ dPas, preferably between 10 ⁵ and 10 ⁸ dPas, so that a hermetically sealed seam between cal wall and bottom forms, and - cooling of the bottle (2).

procedure after claim 1 , wherein the temperature in the joining zone is less than 1100°C, preferably less than 1000°C.

procedure after claim 1 or 2 , whereby the temperature is adjusted in such a way that the viscosity of the glass has a value between 10 ¹² and 10 ¹³ dPas.

Procedure according to one of Claims 1 until 3 wherein the assembly of tube section and base (22) is rotated during heating, the rotation speed being between 30 and 500 revolutions per minute.

Procedure according to one of Claims 1 until 4 , wherein the heating of the joining zone takes place by means of IR radiation and/or with a laser and/or with a gas burner and/or combinations thereof, and wherein the heating takes place in particular for a period of not more than 30 s, preferably not more than 20 s and most preferably no more than 15 s.

Procedure according to one of Claims 1 until 5 , wherein the edge of the tube section and/or the edge of the base (22) has a flat, preferably polished surface at the contact surface, wherein the polishing can be carried out mechanically or by fire polishing, the fire polishing taking place in particular during the heating of the joining zone.

Procedure according to one of Claims 1 until 6 , wherein the joining zone has at least one of the following features: - The joining zone has increased radiation absorption for IR radiation and/or for radiation from a CO ₂ laser, and/or - The joining zone has a ring made of sintered glass and/or the joining zone has a locally altered composition in such a way that IR-absorbing ions are contained locally in the glass, with the locally altered composition in the area of the joining zone being obtained in particular by applying a diffusion paint, preferably a silver Ions having diffusion color, and subsequent temperature treatment, and / or by thermal joining of a glass ring, which has IR radiation absorbing ions, to the open bottom tube section.

Procedure according to one of Claims 1 until 7 , wherein the wall (21) of the vial (2) is obtained from a melting process with subsequent hot shaping, preferably in a tube drawing process, particularly preferably in a tube drawing process with a Danner pipe.

Procedure according to one of Claims 1 until 8th , wherein the surfaces of the wall (21) are present as fire-polished surfaces.

Procedure according to one of Claims 1 until 9 , wherein the bottom (21) is present after it has been joined to the pipe section in such a way that in the area of the bottom (22) which is in direct contact with the wall (21), a raised ring surrounding the bottom is obtained, the ring height , determined as the mean height of the ring compared to the mean height of the base (22), is more than 0.01 mm and preferably not more than 0.1 mm.

Procedure according to one of Claims 1 until 10 , wherein the coefficient of thermal expansion of the base (22) and the coefficient of thermal expansion of the wall (21) are not more than 0.5 ppm/K, preferably not more than 0.2 ppm/K, particularly preferably not more than 0.1 ppm/K deviate from one another and very particularly preferably have the same value within the scope of measurement accuracy.

Procedure according to one of Claims 1 until 11 , wherein the base (22) of the vial (2) has at least one of the following features: - The base (22) of the vial (2) is plane-parallel to the wall (21) of the vial, at least in a region from the center of the base to at least 1 mm - At least the surface of the bottom (22), which is inside the vial, is designed as a closed glassy surface; and/or - the bottom (22) has a density which is at least 90%, preferably at least 95% and particularly preferably at least 98% of the theoretical density of a glass with the same chemical composition, and/or - the bottom (22) lies as a shaped body made of sintered glass, with the base (22) in particular being structured in itself, with the structuring of the base (22) being given in that it has at least one region (221) with higher transmission in the wavelength range from 380 nm to 780 nm and has at least one area (222) in which the transmission is reduced compared to that of the area (221), and/or - the floor (22) has a lower scattering of the visible light in at least one area (224) than in at least one adjacent area (223), so that the floor can be inspected in area (224), and/or - the floor (22) is present as a monolithic glassy shaped body and both the bottom and the top side of the bottom (22) are characterized by a rough R, which is given as the root mean square RMS and is determined with a white light interferometer and/or an atomic force microscope and is less than 1 µm.

Vial (2) for storing pharmaceuticals, consisting of a borosilicate or a type I glass, having a low tendency to delamination, the delamination tendency can be determined by a rapid test in which the vial is controlled and then exposed to a water vapor atmosphere optical examination in the possible corrosion zone is carried out, the wall (21) of the bottle being obtained in a melting process with subsequent hot shaping and both the inside and the outside of the wall (21) being fire-polished.

vial (2) after Claim 13 , wherein the bottom (22) has at least one of the following features: - The bottom (22) projects downwards in the area of the wall (2) of the vial (2), so that an inner, recessed bottom area and an outer one around the inner floor area running ring are formed, wherein the height of the ring, measured as the distance between the underside of the ring and the underside of the floor (22) is more than 0.01 mm and preferably not more than 0.1 mm; and/or the base (22) is designed to be plane-parallel in a region from the center of the base to at least 1 mm to the wall (21) of the vial (2).

Vial (2) according to one of Claims 13 or 14 , wherein the curvature at the transition from the inside of the wall to the top of the bottom has a radius r _2i of at most 2 mm, preferably at most 1 mm and particularly preferably at most 0.5 mm.

Vial (2) according to one of Claims 13 until 15 , wherein the thermal expansion coefficient of the wall (21) and the thermal expansion coefficient of the bottom (22) of the vial (2) differ from each other by no more than 0.5 ppm/K, preferably by no more than 0.2 ppm/K deviate from one another by no more than 0.1 ppm/K and very particularly preferably have the same value within the scope of measurement accuracy.

Vial (2) according to one of Claims 13 until 16 wherein the base (22) comprises glass and has a density which is at least 90%, preferably at least 95% and most preferably at least 98% of the theoretical density of a glass of the same composition and wherein at least the top of the base (22) is such is formed that a closed glassy surface is present.

Vial (2) according to one of Claims 13 until 17 , wherein the bottom (22) is present as sintered glass and the chemical composition of the sintered glass is preferably the same as the chemical composition of the wall (21) of the vial.

Vial (2) according to one of Claims 13 until 18 , wherein the base (22) has at least one of the following features: - The base (22) is structured in itself, the structuring of the base (22) having at least one region 221 with increased transmission in the wavelength range from 380 to 780 nm, and at least one adjacent area (222) in which the transmission is reduced compared to that of the area (221), or - the bottom (22) has at least one area (223) and at least one area (224), wherein in the at least one area (224) of the floor (22) has less scattering of the light compared to the at least one area (223) such that the floor can be inspected in the area (224).

Vial (2) according to one of Claims 13 until 19 , wherein the base (22) is present as a monolithic glassy shaped body and both the top and the underside of the base have a roughness R, specified as the mean square mean roughness value RMS and determined using a white light interferometer and/or an atomic force microscope, which is less than 1 around, so that the bottom of the bottle can be inspected.

vial (2) after claim 20 , The upper and lower sides of the floor (22) being polished, in particular mechanically or fire-polished.