DE102015206690A1 - New steroid carboxylic acid esters with improved properties - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroid-Carbonsäureester mit verbesserten Eigenschaften sowie diese Steroid-Carbonsäureester enthaltende Zusammensetzungen bei lokal topischer Applikation für kosmetische oder dermatologische Zwecke. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Steroid-Carbonsäureester oder einer diese Steroid-Carbonsäureester enthaltenden Zusammensetzung bei lokal topischer Applikation für kosmetische oder dermatologische Zwecke zur Behandlung und Abmilderung von Juckreiz.The present invention relates to novel steroid carboxylic acid esters having improved properties and compositions containing these steroid-carboxylic acid esters with topical local application for cosmetic or dermatological purposes. The invention also relates to the use of the steroid carboxylic acid esters or of a composition containing these steroid carboxylic acid esters with local topical application for cosmetic or dermatological purposes for the treatment and alleviation of itching.
Description
Bereich der Erfindung Field of the invention
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroid-Carbonsäureester mit verbesserten Eigenschaften sowie diese Steroid-Carbonsäureester enthaltende Zusammensetzungen bei lokal topischer Applikation für kosmetische oder dermatologische Zwecke. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Steroid-Carbonsäureester oder einer diese Steroid-Carbonsäureester enthaltenden Zusammensetzung bei lokal topischer Applikation für kosmetische oder dermatologische Zwecke zur Behandlung und Abmilderung von Juckreiz. The present invention relates to novel steroid carboxylic acid esters having improved properties and compositions containing these steroid-carboxylic acid esters with topical local application for cosmetic or dermatological purposes. The invention also relates to the use of the steroid carboxylic acid esters or of a composition containing these steroid carboxylic acid esters with local topical application for cosmetic or dermatological purposes for the treatment and alleviation of itching.
Stand der Technik State of the art
Die Haut übt als größtes Organ des Menschen zahlreiche wichtige Funktionen aus. Sie bietet Schutz vor Hitze, Kälte, Strahlung, dem Eindringen von Krankheitserregern und chemischen Substanzen. In ihrer Aufgabe als Barriereorgan ist die Haut in besonderem Maße äußeren Einwirkungen unterworfen. Die Barrierefunktion wird unter anderem von Hautlipiden aufrechterhalten, die im Keratinisierungsprozess der Keratinozyten freigesetzt werden. Wird die Barrierefunktion der Haut gestört, gehen Wasserbindungsvermögen, Elastizität, Regenerationsfähigkeit oder die Widerstandsfähigkeit gegen Umwelteinflüsse verloren. Als Folge können sowohl lokale Irritationen als auch ganzheitliche Beschwerden und Schmerzen auftreten. The skin, as the largest human organ, performs many important functions. It provides protection against heat, cold, radiation, the ingress of pathogens and chemical substances. In its role as a barrier organ, the skin is particularly subject to external agents. The barrier function is maintained, among other things, by skin lipids released in the keratinization process of the keratinocytes. If the barrier function of the skin is disturbed, water-binding capacity, elasticity, ability to regenerate or the resistance to environmental influences are lost. As a result, both local irritation and holistic discomfort and pain may occur.
Es ist bekannt, dass bestimmte Steroidhormone und ihre Carbonsäureester aufgrund ihrer positiven Einflüsse auf den Körper für kosmetische und dermatologische Zwecke eingesetzt werden können. So wird nach dem derzeitigen Stand der Technik dem Auftreten von Juckreiz und Hautirritationen mit Corticosteroiden entgegengewirkt. Zur topischen Anwendung von Steroiden werden diese in Form von Steroid-Carbonsäureestern eingesetzt, was einer gezielten Freisetzung der Steroide an ihrem bevorzugten Wirkort in der Haut durch die in den Keratinozyten angesiedelte humane Carboxylesterase 2 (hCE2) dient. It is known that certain steroid hormones and their carboxylic acid esters can be used for cosmetic and dermatological purposes because of their positive effects on the body. Thus, according to the current state of the art, the occurrence of itching and skin irritations with corticosteroids is counteracted. For the topical use of steroids, these are used in the form of steroid carboxylic acid esters, which serves for a targeted release of the steroids at their preferred site of action in the skin by the human carboxylesterase 2 (hCE2) located in the keratinocytes.
Jedoch sind die bekannten Nebenwirkungen der Corticosteroide von großem Nachteil. So konnte beispielsweise eine Verarmung der Haut an Kollagen (Atrophie der Haut) und eine Verschlechterung der Barrierefunktion (Anstieg des transepidermalen Wasserverlustes) beobachtet werden. Zudem gelangen aller Voraussicht nach auch bei der topischen Verwendung von Corticosteroiden in sehr geringen Konzentrationen diese Steroide in die Blutbahn, was zu einer negativen Rückkopplung auf die Steroidsynthese in der Nebennierenrinde führt. Dies ist besonders bei Kindern und älteren Menschen von Bedeutung. Bei erkrankter Haut mit verminderter Barrierefunktion kommt es zur gesteigerten systemischen Absorption. So kann sich ein iatrogenes Cushing-Syndrom entwickeln. Bei Kindern kann das Wachstum verzögert werden oder es kann sich eine aseptische Hüftkopfnekrose entwickeln. Selbst geringe Spiegel an Corticosteroiden können ausreichen, um ein Glaukom mit Sehverlust herbeizuführen. However, the known side effects of corticosteroids are of great disadvantage. For example, skin depletion of collagen (atrophy of the skin) and deterioration of barrier function (increase in transepidermal water loss) have been observed. In addition, in all likelihood, topical use of corticosteroids in very low concentrations also causes these steroids to enter the bloodstream, leading to a negative feedback on steroid synthesis in the adrenal cortex. This is especially important in children and the elderly. In diseased skin with reduced barrier function, there is an increased systemic absorption. This can lead to the development of iatrogenic Cushing's syndrome. In children, growth may be delayed or aseptic femoral head necrosis may develop. Even low levels of corticosteroids may be sufficient to induce vision loss glaucoma.
Zudem ist in der Regel eine Anwendung der Corticosteroide über einen längeren Zeitraum erforderlich um eine Abmilderung des Juckreizes beobachten zu können. Dies ist besonders nachteilig, da die beschriebenen Nebenwirkungen bei einer längeren Anwendung zunehmen. In addition, an application of corticosteroids over a longer period is usually required in order to observe a mitigation of itching. This is particularly disadvantageous because the side effects described increase with prolonged use.
Aufgabe der Erfindung Object of the invention
Aufgabe der Erfindung ist es daher, die Nachteile des Standes der Technik zu überwinden und Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die bei lokal topischer Applikation für kosmetische oder dermatologische Zwecke Juckreiz schnell und zuverlässig reduzieren und zudem keine unerwünschten Steroidwirkungen aufweisen. The object of the invention is therefore to overcome the disadvantages of the prior art and to provide compounds that reduce itching quickly and reliably in topical local application for cosmetic or dermatological purposes and also have no undesirable steroid effects.
Offenbarung der Erfindung Disclosure of the invention
Die Aufgabe wird gelöst durch einen neuen Steroid-Carbonsäureester zur Verwendung bei lokal topischer Applikation für kosmetische oder dermatologische Zwecke mit der Formel (I) 
Die Erfindung beruht auf der Beobachtung, dass 4-O-Carbonsäureester des Androst-4-en-3,17-dion, die einen verzweigten Acylrest R aufweisen, bereits nach einer kurzzeitigen Anwendung eine signifikante Abnahme des Juckreizes bewirken. Zudem wurde beobachtet, dass die 4-O-Carbonsäureester des Androst-4-en-3,17-dion mit einem verzweigten Acylrest R in humanen Keratinozyten schneller umgesetzt werden, als 4-O-Carbonsäureester des Androst-4-en-3,17-dion, bei denen der Acylrest unverzweigt ist. Darüber hinaus weisen die 4-O-Carbonsäureester des Androst-4-en-3,17-dion mit einem verzweigten Acylrest R keine unerwünschten Nebenwirkungen auf, wie sie durch Corticosteroide verursacht werden. The invention is based on the observation that 4-O-carboxylic acid esters of androst-4-ene-3,17-dione, which have a branched acyl radical R, cause a significant reduction in itching after a short-term application. In addition, it has been observed that the 4-O-carboxylic esters of androst-4-ene-3,17-dione are reacted more rapidly with a branched acyl radical R in human keratinocytes than 4-O-carboxylic esters of androst-4-en-3, 17-dione in which the acyl radical is unbranched. Moreover, the 4-O-carboxylic acid esters of androst-4-ene-3,17-dione with a branched acyl radical R have no undesirable side effects as caused by corticosteroids.
Zudem hat sich gezeigt, dass Hautirritationen auf allergischer Basis oder aufgrund von Insektenstichen oder UV- oder Röntgenstrahlung durch die erfindungsgemäßen Steroid-Carbonsäureester sehr günstig beeinflusst werden können. Weiterhin wurde gefunden, dass die Hautfeuchtigkeit und der transepidermale Wasserverlust und damit die Barrierefunktion der Haut positiv beeinflusst werden. In addition, it has been found that skin irritations based on allergies or due to insect bites or UV or X-radiation can be very favorably influenced by the steroid carboxylic esters according to the invention. Furthermore, it was found that the skin moisture and the transepidermal water loss and thus the barrier function of the skin are positively influenced.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist der Rest R des Steroid-Carbonsäureesters ausgewählt aus 2-Methyl-n-butyryl und Isocaproyl. Sowohl 4-O-2-Methyl-n-butyryl-androst-4-en-3,17-dion als auch 4-O-Isocaproyl-androst-4-en-3,17-dion weisen im Vergleich zu Steroid-Carbonsäureestern mit unverzweigten Acylresten eine verbesserte kosmetische und pharmazeutische Wirkung auf. Besonders bevorzugt ist das 4-O-2-Methyl-n-butyryl-androst-4-en-3,17-dion 
Die Steroid-Carbonsäureester 4-O-2-Methyl-n-butyryl-androst-4-en-3,17-dion und 4-O-Isocaproyl-androst-4-en-3,17-dion im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen sowohl die „S“-Enantiomere als auch die „R“-Enantiomere der mit dem Steroid veresterten Carbonsäure. Bevorzugt sind die „S“-Enantiomere von 4-O-2-Methyl-n-butyryl-androst-4-en-3,17-dion und 4-O-Isocaproyl-androst-4-en-3,17-dion. Diese werden durch die humane Carboxylesterase 2 (hCE 2) schneller umgesetzt, als die entsprechenden „R“-Enantiomere. The steroid carboxylic acid esters 4-O-2-methyl-n-butyryl-androst-4-ene-3,17-dione and 4-O-isocaproyl-androst-4-ene-3,17-dione in the context of the present invention include both the "S" enantiomers and the "R" enantiomers of the steroid-esterified carboxylic acid. Preferably, the "S" enantiomers are 4-O-2-methyl-n-butyryl-androst-4-ene-3,17-dione and 4-O-isocaproyl-androst-4-ene-3,17-dione , These are reacted faster by the human carboxylesterase 2 (hCE 2) than the corresponding "R" enantiomers.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung zur Verwendung bei lokal topischer Applikation für kosmetische oder dermatologische Zwecke, die mindestens einen Steroid-Carbonsäureester mit der Formel (I) enthält, wobei R ein verzweigter Acylrest ist. Besonders bevorzugt ist eine Zusammensetzung, die mindestens einen Steroid-Carbonsäureester mit der Formel (I) enthält, wobei der Rest R des Steroid-Carbonsäureesters ausgewählt ist aus 2-Methyl-n-butyryl und Isocaproyl. Another object of the invention is a composition for use in topical local application for cosmetic or dermatological purposes, which contains at least one steroid carboxylic acid ester of the formula (I), wherein R is a branched acyl radical. Particularly preferred is a composition containing at least one steroid carboxylic acid ester of the formula (I) wherein the radical R of the steroid carboxylic acid ester is selected from 2-methyl-n-butyryl and isocaproyl.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung enthält die Zusammensetzung den Steroid-Carbonsäureester in einer Formulierung als Salbe, Creme, Gel, Öl, Emulsion oder Lotion. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann kosmetische Zusatzstoffe, die für die entsprechende Formulierung als Salbe, Creme, Gel, Öl oder Emulsion bzw. Lotion üblich sind, wie beispielsweise Fette, Öle, Wachse, Alkohole, Polyole, Polymere, Entschäumer, Farbstoffe, Pigmente, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende Substanzen, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Puffersubstanzen, Duftstoffe und/oder Parfüm in den für die jeweilige Formulierungen üblichen Mengen enthalten. According to an advantageous embodiment of the invention, the composition contains the steroid carboxylic acid ester in a formulation as ointment, cream, gel, oil, emulsion or lotion. The composition according to the invention may contain cosmetic additives customary for the corresponding formulation as ointment, cream, gel, oil or emulsion or lotion, such as, for example, fats, oils, waxes, alcohols, polyols, polymers, defoamers, dyes, pigments, thickeners, contain surface-active substances, emulsifiers, softening substances, preservatives, antioxidants, buffer substances, fragrances and / or perfume in the usual amounts for the respective formulations.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist der Steroid-Carbonsäureester in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,001 bis 10 Gew.% bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung enthalten. Der Gehalt an Steroid-Carbonsäureester wird hierbei auf den jeweiligen Anwendungsfall angepasst. Geeignet ist vorzugsweise ein Gehalt zwischen 0,001 und 5 Gew.% bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung und insbesondere 0,3 bis 2 Gew.% bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung. According to a further advantageous embodiment of the invention, the steroid carboxylic acid ester in the composition in an amount of 0.001 to 10 wt.% Based on the total amount of the composition. The content of steroid carboxylic acid ester is adapted to the particular application. Preferably, a content between 0.001 and 5 wt.% Based on the total amount of the composition and in particular 0.3 to 2 wt.% Based on the total amount of the composition is suitable.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Steroid-Carbonsäureesters mit der Formel (I), wobei R ein verzweigter Acylrest ist, oder einer diesen Steroid-Carbonsäureester enthaltenden Zusammensetzung bei lokal topischer Applikation für kosmetische oder dermatologische Zwecke. Bevorzugt ist die Verwendung eines Steroid-Carbonsäureesters mit der Formel (I), wobei der Rest R des Steroid-Carbonsäureesters ausgewählt ist aus 2-Methyl-n-butyryl und Isocaproyl, oder die Verwendung einer diesen Steroid-Carbonsäureester enthaltenden Zusammensetzung. Another object of the invention is the use of a steroid carboxylic acid ester of the formula (I), wherein R is a branched acyl radical, or a steroid carboxylic acid ester-containing composition with topical local application for cosmetic or dermatological purposes. Preferred is the use of a steroid carboxylic acid ester of the formula (I) wherein the radical R of the steroid carboxylic acid ester is selected from 2-methyl-n-butyryl and isocaproyl, or the use of a composition containing said steroid carboxylic acid ester.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird ein Steroid-Carbonsäureester mit der Formel (I), wobei R ein verzweigter Acylrest ist, oder eine diesen Steroid-Carbonsäureester enthaltende Zusammensetzung zur Abmilderung von Hautirritationen auf allergischer Basis oder aufgrund von Insektenstichen oder UV- oder Röntgenstrahlung und allgemeinem Juckreiz der Haut verwendet. Besonders bevorzugt wird ein Steroid-Carbonsäureester mit der Formel (I), wobei der Rest R des Steroid-Carbonsäureesters ausgewählt ist aus 2-Methyl-n-butyryl und Isocaproyl, verwendet, oder eine diesen Steroid-Carbonsäureester enthaltende Zusammensetzung. According to an advantageous embodiment of the invention is a steroid carboxylic acid ester of the formula (I), wherein R is a branched acyl radical, or a steroid carboxylic acid ester-containing composition for the mitigation of skin irritations allergiger base or due to insect bites or UV or X-rays and general itching of the skin used. Particularly preferred is a steroid carboxylic acid ester of the formula (I) wherein the R radical of the steroid carboxylic acid ester is selected from 2-methyl-n-butyryl and isocaproyl, or a composition containing this steroid carboxylic acid ester.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, aber nicht einschränken. Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich die Zahlenangaben in den Beispielen auf Gew.-%. Beispiel 1 Formulierung und Herstellung einer erfindungsgemäßen Emulsion
Ansatz: Approach:
Die Inhaltsstoffe der Phase A werden gemischt und unter Rühren auf 70 bis 75°C erhitzt. Die Inhaltsstoffe der Phase B werden gemischt, auf 70 bis 75°C erhitzt und unter Rühren zu der Phase A zugefügt. Die Mischung aus A und B wird unter Rühren auf 50°C abgekühlt. Phase C wird unter weiterem Rühren zugefügt. Die Inhaltsstoffe der Phase D werden gemischt und unter Rühren der Phase aus A + B + C zugefügt. Die Inhaltsstoffe der Phase E werden gemischt und unter Rühren der Phase aus A + B + C + D zugefügt. Phase F wird der Phase aus A + B + C + D + E unter Rühren bei einer maximalen Temperatur von 30 bis 35°C zugemischt. Phase G wird der Phase aus A + B + C + D + E + F unter Rühren bei einer maximalen Temperatur von 25°C zugemischt. Phase H wird der Phase aus A + B + C + D + E + F + G unter Rühren bei einer maximalen Temperatur von 25°C zugemischt. Alle Schritte des Ansatzes können zur Erzielung besonders gleichmäßiger, luftblasenfreier Zusammensetzungen in einem Vakuum-Mischer durchgeführt werden. Beispiel 2 Formulierung und Herstellung einer erfindungsgemäßen Creme
Ansatz: Approach:
Die Inhaltsstoffe der Phase A werden gemischt und unter Rühren auf 70 bis 75°C erhitzt. Die Inhaltsstoffe der Phase B werden gemischt, auf 70 bis 75°C erhitzt und unter Rühren zu der Phase A zugefügt. Die Mischung aus A und B wird unter Rühren auf 50°C abgekühlt. Phase C wird unter weiterem Rühren zugefügt. Die Inhaltsstoffe der Phase D werden gemischt und unter Rühren der Phase aus A + B + C zugefügt. Die Inhaltsstoffe der Phase E werden gemischt und unter Rühren der Phase aus A + B + C + D zugefügt. Phase F wird der Phase aus A + B + C + D + E unter Rühren bei einer maximalen Temperatur von 35 bis 40°C zugemischt. Phase G wird der Phase aus A + B + C + D + E + F unter Rühren bei einer maximalen Temperatur von 35 bis 40°C zugemischt. Phase H wird der Phase aus A + B + C + D + E + F + G unter Rühren bei einer maximalen Temperatur von 30 bis 35°C zugemischt. Phase I wird der Phase aus A + B + C + D + E + F + G + H unter Rühren bei einer maximalen Temperatur von 25°C zugemischt. Alle Schritte des Ansatzes können zur Erzielung besonders gleichmäßiger, luftblasenfreier Zusammensetzungen in einem Vakuum-Mischer durchgeführt werden. Beispiel 3 Formulierung einer weiteren erfindungsgemäßen Creme
Nachfolgend werden die Ergebnisse einer klinischen Studie und Versuche mit der in der humanen Keratinozytenzellinie HaCaT exprimierten hCE2 aufgeführt: The results of a clinical study and experiments with hCE2 expressed in the human keratinocyte cell line HaCaT are listed below:
Ergebnisse einer klinischen Studie mit einer 4-O-2-Methyl-n-butyryl-androst-4-en-3,17-dion-enthaltenden Lotion – Wirksamkeit bei altersbedingtem durch Trockenheit verstärktem Juckreiz der Haut Results of a clinical study with a 4-O-2-methyl-n-butyryl-androst-4-ene-3,17-dione-containing lotion - efficacy in age-related dryness-enhanced itching of the skin
In einer von einem unabhängigen Dermatologischen Institut durchgeführten Studie wurde eine Lotion (Beispiel 6), die 0,10% 4-O-2-Methyl-Butyryl-androst-4-en-3,17-dion enthält bei 24 Probandinnen auf Wirksamkeit und Verträglichkeit getestet. In a study carried out by an independent dermatological institute, a lotion (Example 6) containing 0.10% 4-O-2-methyl-butyryl-androst-4-ene-3,17-dione was evaluated in 24 subjects for efficacy and Compatibility tested.
Studienprotokoll: Study protocol:
An der Studie nahmen 24 Probandinnen (Alter zwischen 46 und 64 Jahren; mittleres Alter 58 Jahre) teil. Twenty-four subjects (ages 46-64 years, mean age 58 years) participated in the study.
Die Creme wurde über einen Zeitraum von 28 Tagen zweimal täglich angewendet. Die Überprüfung der Wirksamkeit und der Verträglichkeit erfolgte nach 14 und 28 Tagen. The cream was applied twice daily for a period of 28 days. Verification of efficacy and tolerability occurred after 14 and 28 days.
Wirksamkeit: Effectiveness:
Die Anwendung der entsprechenden Formulierung führte bei 100% der Probandinnen zu einer signifikanten Abnahme des Juckreizes um 94% bereits nach 14 und 28 Tagen. Die Trockenheit der Haut war bei 100% der Probandinnen nach 14 Tagen zu 82% beseitigt, nach 28 Tagen empfanden die Probandinnen die Haut zu 97% nicht mehr als trocken. Der Rückgang der Rauheit der Hautoberfläche folgte demselben Muster. The application of the corresponding formulation resulted in a significant reduction of the itching by 94% after only 14 and 28 days in 100% of the subjects. The dryness of the skin was eliminated in 100% of the subjects after 14 days to 82%, after 28 days, the subjects found the skin to 97% no more than dry. The decrease in skin surface roughness followed the same pattern.
Die objektivierbaren Kriterien wie Steigerung der Feuchtigkeit der oberen Hautschichten und Verminderung des transepidermalen Wasserverlustes weisen auf eine deutliche Verbesserung der Barrierefunktion der Haut hin. Nach 28 Tagen verbesserte sich bei allen Probandinnen die Hautfeuchtigkeit um 80%. Der transepidermale Wasservelust, der bei schlechter Barrierefunktion erhöht ist, veringerte sich nach 28 Tagen bei allen Probandinnen um 36%. The objectifiable criteria such as increasing the moisture of the upper layers of the skin and reducing transepidermal water loss indicate a significant improvement in the barrier function of the skin. After 28 days, the skin moisture improved by 80% in all subjects. Of the Transepidermal water distress, which is increased with poor barrier function, decreased by 36% after 28 days in all subjects.
Ergebnisse der Versuche mit der in der humanen Keratinozytenzellinie HaCaT exprimierten hCE2 zur Spaltung von 4-O-2-Methyl-butyryl-androst-4-en-3,17-dion und 4-O-Propionyl-androst-4-en-3,17-dion Results of experiments with the hCE2 expressed in the human keratinocyte cell line HaCaT to cleave 4-O-2-methyl-butyryl-androst-4-ene-3,17-dione and 4-O-propionyl-androst-4-ene-3 , 17-dione
Die bessere Umsetzung der erfindungsgemäßen Steroid-Carbonsäureester mit verzweigten Acylresten wird exemplarisch am Bespiel des 4-O-2-Methyl-butyryl-androst-4-en-3,17-dion im Vergleich zu einem Steroid-Carbonsäureester mit unverzweigtem Acylrest, dem 4-O-Propionyl-androst-4-en-3,17-dion, gezeigt. The better implementation of the inventive steroid carboxylic acid esters with branched acyl radicals is exemplified by the example of 4-O-2-methyl-butyryl-androst-4-ene-3,17-dione in comparison to a steroid carboxylic acid ester with unbranched acyl radical, the 4th O-propionyl-androst-4-ene-3,17-dione.
Versuchsdurchführung: Experimental procedure:
Die humane Keratinozytenzelllinie HaCaT wurde verwendet, um die Spaltung der beiden Carbonsäureester von 4-Hydroxyandrostendion, 4-O-2-Methyl-butyryl-androst-4-en-3,17-dion und 4-O-Propionyl-androst-4-en-3,17-dion, zu bewirken. Zu den Zeitpunkten 0, 3, 8, 12 und 15 Minuten wurde die enzymatische Reaktion der Spaltung der Ester durch die in den Zellen exprimierte humane Carboxylesterase (hCE2) durch Zusatz von Natriumfluorid gestoppt und die Zellen durch Ultraschall lysiert. In den Lysaten wurden mit Hilfe von LC/MS (Flüssigchromatographie mit Massenspektroskopie-Kopplung) die Quantifizierung der Edukte und Produkte der Enzymreaktion vorgenommen. HaCaT human keratinocyte cell line was used to cleave the two carboxylic acid esters of 4-hydroxyandrostenedione, 4-O-2-methylbutyryl-androst-4-ene-3,17-dione and 4-O-propionyl-androst-4- en-3,17-dion. At time points 0, 3, 8, 12 and 15 minutes, the enzymatic reaction of cleavage of the esters by the human carboxylesterase (hCE2) expressed in the cells was stopped by addition of sodium fluoride and the cells were lysed by ultrasound. In the lysates, the quantification of the starting materials and products of the enzyme reaction were carried out with the aid of LC / MS (liquid chromatography with mass spectroscopy coupling).
Ergebnis: Result:
Es wurde festgestellt, dass die Konzentration von 4-O-Propionyl-androst-4-en-3,17-dion innerhalb von 15 Minuten lediglich um 3% abnahm, während die Spaltung von 4-O-2-Methyl-butyryl-androst-4-en-3,17-dion dazu führte, dass sich die Konzentration des Esters innerhalb von 15 Minuten um 25% verminderte. Es wurde demnach mit 4-O-2-Methyl-butyryl-androst-4-en-3,17-dion innerhalb von 15 Minuten ein deutlich höherer Umsatz erzielt, als mit 4-O-Propionyl-androst-4-en-3,17-dion. It was found that the concentration of 4-O-propionyl-androst-4-ene-3,17-dione only decreased by 3% within 15 minutes, while the cleavage of 4-O-2-methyl-butyryl-androst 4-en-3,17-dione caused the concentration of the ester to decrease by 25% within 15 minutes. Accordingly, a significantly higher conversion was achieved within 15 minutes with 4-O-2-methylbutyryl-androst-4-ene-3,17-dione than with 4-O-propionyl-androst-4-ene-3 , 17-dione.
Bei einer topischen Anwendung der Steroid-Carbonsäureester kann somit die Wirkung des 4-O-2-Methyl-butyryl-androst-4-en-3,17-dion wesentlich schneller eintreten, als beim 4-O-Propionyl-androst-4-en-3,17-dion. In a topical application of the steroid carboxylic acid esters, the action of 4-O-2-methyl-butyryl-androst-4-ene-3,17-dione can thus occur much faster than with 4-O-propionyl-androst-4-. ene-3,17-dione.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Steroid-Carbonsäureester wird nachfolgend anhand der Herstellung des 4-O-2-Methyl-butyryl-androst-4-en-3,17-dion beschrieben: The preparation of the steroid carboxylic acid esters according to the invention is described below with reference to the preparation of 4-O-2-methylbutyryl-androst-4-ene-3,17-dione:
Darstellung von 4-O-2-Methyl-butyryl-androst-4-en-3,17-dion (2-Methyl-buttersäureester von Formestan, 4-OMA) Preparation of 4-O-2-methylbutyryl-androst-4-ene-3,17-dione (2-methylbutyric acid ester of formestan, 4-OMA)
Formestan kann nach 
Umsetzung mit Formestan zum 2-Methyl-Buttersäureester. Reaction with formestane to 2-methyl-butyric acid ester.
9,57 g Formestan (31,7 mmol) werden in 35 ml trockenem DCM gelöst, 6 ml Triethylamin (1,01 eq. bezogen auf Säurechlorid) und 23 mg DMAP werden addiert. 5 ml 2-Methyl-Buttersäurechlorid (1,25 eq.) werden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt mit einem Wasserbad leicht gegen und tropft das Säurechlorid zu. Die Addition verläuft leicht exotherm (20–25°C). Nach kurzer Zeit tritt eine Trübung auf. DC Kontrolle ist nach Verdünnung mit DCM mit dem Gemisch DCM/MeOH 50:1 möglich. Nach einer Stunde werden 50 ml 1M Salzsäure zugetropft und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, sowie über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen bei 40°C erhält man 12,72 g Rohprodukt (09-14-I69 P6065), das nach Abrauchen mit DCM zu einem weißen Wachs erstarrt. Man kristallisiert in der Siedehitze aus 30 ml Cyclohexan um. Das Produkt wird mechanisch zerkleinert und mit dreimal 3 ml Cyclohexan auf die Fritte gespült. 9.57 g of formestane (31.7 mmol) are dissolved in 35 ml of dry DCM, 6 ml of triethylamine (1.01 eq based on acid chloride) and 23 mg of DMAP are added. 5 ml of 2-methyl-butyric acid chloride (1.25 eq.) Are dissolved in 20 ml of dichloromethane. It is cooled slightly with a water bath and the acid chloride is added dropwise. The addition is slightly exothermic (20-25 ° C). After a short time, turbidity occurs. TLC control is possible after dilution with DCM with the mixture DCM / MeOH 50: 1. After one hour, 50 ml of 1M hydrochloric acid are added dropwise and the phases are separated. The organic phase is washed twice with 50 ml of sodium bicarbonate solution and once with 50 ml of brine, and dried over sodium sulfate. After filtration and concentration at 40 ° C to obtain 12.72 g of crude product (09-14-I69 P6065), which solidifies after smoking with DCM to a white wax. It is recrystallized at boiling heat from 30 ml of cyclohexane. The product is mechanically minced and rinsed with 3 times 3 ml of cyclohexane on the frit.
Dann wird weitere dreimal mit je 5 ml Cyclohexan gewaschen. 11,21 g Produkt (09-14-I69 P6066; 92%) werden nach Trocknung unter Feinvakuum erhalten. HPLC nach Methode für 4-OMA: 99,07%
1H (DMSO): m 2,47–2,63 (3H); dd 2,41 (J: 8/19Hz; 1H); dt 2,31 (J: 4/17Hz; 1H); m 1,95–2,15 (3H); m 1,83–1,95 (2H); m 1,60–1,78 (5H); m 1,46–1,58 (2H); m 1,44–1,46 (1H); m 1,18–1,32 (2H) überlagert s 1,23 (3H; CH3 Steroid); dd 1,16 (J: 1–2/7 Hz; 3H; CH3 Ester 5‘); m 0,88–1,08 (2H) überlagert t 0,93 (J: 7–8 Hz; 3H; CH3 Ester 4‘); s 0,84 (3H; CH3 Steroid) 
1 H (DMSO): m, 2.47-2.63 (3H); dd 2.41 (J: 8 / 19Hz, 1H); dt 2.31 (J: 4 / 17Hz, 1H); m 1.95-2.15 (3H); m 1.83-1.95 (2H); m 1.60-1.78 (5H); m 1.46-1.58 (2H); m 1.44-1.46 (1H); m 1.18-1.32 (2H) overlaid s 1.23 (3H; CH 3 steroid); dd 1.16 (J: 1-2 / 7 Hz; 3H; CH 3 ester 5 '); m 0.88-1.08 (2H) overlapped t 0.93 (J: 7-8 Hz; 3H; CH 3 ester 4 '); s 0.84 (3H; CH 3 steroid)
Sämtliche Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein. Weitere Vorteile und vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind den Ansprüchen zu entnehmen. All features of the invention may be essential to the invention both individually and in any combination with each other. Further advantages and advantageous embodiments of the invention can be found in the claims.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature
- S. D. Bednorski J.Med.Chem. 32(1989) 203–213 [0031] SD Bednorski J. Med. Chem. 32 (1989) 203-213 [0031]
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| S. D. Bednorski J.Med.Chem. 32(1989) 203–213 |
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