DE102015201229B4 - Sensor for determining the concentration of an analyte in a liquid medium and method for operating a sensor - Google Patents
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Abstract
Sensor zur Konzentrationsbestimmung eines Analyts in einer Flüssigkeit, aufweisend:
– eine Messkammer, die zumindest teilweise mit einem Medium gefüllt ist, wobei das Medium eine Lösungsmittelkomponente und zumindest eine weitere Komponente umfasst,
– eine semipermeable Membran in einer Wand der Messkammer, die durchlässig für das Analyt in der Flüssigkeit und die Lösungsmittelkomponente des Mediums und undurchlässig für zumindest die eine weitere Komponente des Mediums ist,
– eine Messeinheit im Inneren der Messkammer, die zur Erfassung einer Messgröße mit dem Medium in Kontakt steht, wobei die erfasste Messgröße mit der Konzentration des Analyts in der Flüssigkeit korreliert,
dadurch gekennzeichnet, dass
– das Medium im Inneren der Messkammer in einem ersten Zustand bei Raumtemperatur in einem festen Aggregatzustand vorliegt.Sensor for determining the concentration of an analyte in a liquid, comprising:
A measuring chamber which is at least partially filled with a medium, the medium comprising a solvent component and at least one further component,
A semipermeable membrane in a wall of the measuring chamber which is permeable to the analyte in the liquid and the solvent component of the medium and impermeable to at least the one further component of the medium,
A measuring unit in the interior of the measuring chamber, which is in contact with the medium for detecting a measured variable, the measured variable correlating with the concentration of the analyte in the fluid,
characterized in that
- The medium is present in the interior of the measuring chamber in a first state at room temperature in a solid state.
Description
Die Erfindung betrifft einen Sensor zur Konzentrationsbestimmung eines Analyts in einer Flüssigkeit nach Anspruch 1 und ein Verfahren zum Betreiben eines Sensors zur Konzentrationsbestimmung eines Analyts in einer Flüssigkeit nach Anspruch 10.The invention relates to a sensor for determining the concentration of an analyte in a liquid according to claim 1 and to a method for operating a sensor for determining the concentration of an analyte in a liquid according to claim 10.
Sensoren zur Bestimmung von Konzentrationen ausgewählter Moleküle oder Analyte in Flüssigkeiten spielen in einer Reihe von technischen Anwendungen, wie z. B. in der chemischen Verfahrenstechnik, der biotechnologischen Prozesstechnik, der Medizintechnik und anderen technischen Gebieten, eine wichtige Rolle. Bevorzugt erfolgt die Konzentrationsmessung in Echtzeit, wobei der erfasste Konzentrationensverlauf Rückschlüsse über mögliche Prozesse erlaubt und es sodann möglich ist, diese durch das zeitnahe Ergreifen geeigneter Maßnahmen und Mittel zu steuern. Sensors for determining concentrations of selected molecules or analytes in liquids are used in a number of technical applications such. As in chemical engineering, biotechnology process engineering, medical technology and other technical fields, an important role. Preferably, the concentration measurement takes place in real time, wherein the detected concentration curve allows conclusions about possible processes and it is then possible to control them by promptly taking appropriate measures and means.
In der Medizin erlaubt das kontinuierliche Überwachen (Monitoring) bestimmter Metabolite eine verbesserte Diagnostik für einen Patienten. Basierend auf kontinuierlich erfassten Messdaten kann eine verbesserte und individuell optimierte Therapie für den Patienten bereitgestellt werden. Insbesondere für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus ist ein kontinuierliche Überwachung des Glucoseanteils im Blut (Glucosespiegel) von vorteilhafter Wirkung, da ohne Zeitverlust auf einen kritischen Zustand des Patienten, beispielsweise einer Über- oder Unterzuckerung, reagiert werden kann. In medicine, the continuous monitoring of certain metabolites allows improved diagnostics for a patient. Based on continuously acquired measurement data, an improved and individually optimized therapy for the patient can be provided. In particular, for the treatment of patients with diabetes mellitus continuous monitoring of glucose in the blood (glucose level) of beneficial effect, since without loss of time on a critical condition of the patient, for example, an over- or hypoglycemia, can be responded.
In der Diabetologie sind beispielsweise enzymatische Verfahren zur Glucosemessung bekannt. Hierbei wird mehrmals am Tag der Blutzucker mit Hilfe einer Blutprobe – in der Regel aus Kapillarblut – gemessen, wobei der Patient die Blutprobe durch eine Selbstverletzung, beispielsweise an der Fingerkuppe oder am Ohrläppchen, gewinnt und auswertet. Diese Verletzungen sind unangenehm und teilweise schmerzvoll für den Patienten. Vorteilhaft ist deshalb ein Blutzuckersensor in Form eines kontinuierlich messenden Implantats. In diabetology, for example, enzymatic methods for measuring glucose are known. Here, the blood sugar is measured several times a day with the help of a blood sample - usually from capillary blood, the patient gains and evaluates the blood sample by a self-injury, for example on the fingertip or earlobe. These injuries are uncomfortable and sometimes painful for the patient. Therefore, a blood sugar sensor in the form of a continuously measuring implant is advantageous.
Bekannte Sensoren, insbesondere Blutzuckersensoren, zur Konzentrationsbestimmung eines Analyts in einer Flüssigkeit, sind beispielsweise Mikroviskosimeter, die unter anderem in der Affinitätsviskosimetrie zur Bestimmung des Glucosegehaltes im Blut verwendet werden. Hierbei wird zwischen einer Analytflüssigkeit und einer Messflüssigkeit eine Trennmembran angeordnet, die einen selektiven Austausch von Molekülen erlaubt, wobei beispielsweise die Viskosität der Messflüssigkeit durch das zu messende Analyt verändert wird, das durch die Membran diffundiert. Die gemessene Viskosität steht dabei in einem eindeutigen Zusammenhang mit dem Analytgehalt in der Analytflüssigkeit.Known sensors, in particular blood glucose sensors, for determining the concentration of an analyte in a liquid are, for example, microviscosmometers which are used inter alia in affinity viscometry for determining the glucose content in the blood. In this case, a separating membrane is arranged between an analyte liquid and a measuring liquid, which allows a selective exchange of molecules, wherein, for example, the viscosity of the measuring liquid is changed by the analyte to be measured, which diffuses through the membrane. The measured viscosity stands in a clear relationship with the analyte content in the analyte.
Die Wirkungsweise derartiger Messflüssigkeiten beruht beispielsweise auf dem Austausch von Dextranmolekülen, die die Zuckerbindungsorte eines Lectinmoleküls mit Glucosemolekülen besetzen, welche durch die Trennmembran diffundieren. Andere Varianten verwenden eine Polymerlösung mit Borsäure-Funktionsgruppen als Messflüssigkeit, so beschrieben in der Druckschrift
Die Besonderheit von Molekülsensoren mit Affinitätsassays ist also, dass derartige Sensorsysteme eine flüssige Komponente aufweisen. Flüssigkeiten stellen für den Einsatz in Medizintechnik und Biotechnologie hohe technische Herausforderungen dar, insbesondere auch was die geforderte Sterilisation betrifft.The peculiarity of molecule sensors with affinity assays is therefore that such sensor systems have a liquid component. Liquids represent high technical challenges for use in medical technology and biotechnology, especially as regards the required sterilization.
Für das kontinuierliche Monitoring von Glucose bei Diabetikern sind Affinitätssensoren entwickelt worden, in denen ConA und Dextran als sensorische Flüssigkeit in einer Messkammer eingesetzt und im Sensor integriert sind. Die Befüllung der Messkammer mit der sensorischen Flüssigkeit, die in der vorliegend Anmeldung auch als Medium bezeichnet wird, wird über eine extra dafür vorgesehene (Befüll-)Öffnung in einer Wand der Messkammer ausgeführt. Die Öffnung wird im Anschluss an die Befüllung wieder verschlossen.For the continuous monitoring of glucose in diabetics affinity sensors have been developed in which ConA and dextran are used as sensory fluid in a measuring chamber and integrated in the sensor. The filling of the measuring chamber with the sensory fluid, which is also referred to in the present application as a medium, is carried out via a specially provided (filling) opening in a wall of the measuring chamber. The opening is closed again after filling.
Um einen möglichst hohen Tragekomfort für den Patienten zu ermöglichen, sind die Messkammer und das damit verbundene Volumen für die sensorische Flüssigkeit möglichst klein ausgeführt. Miniaturisierte Systeme zur Bestimmung beispielsweise des Glukosegehaltes von Medien sind bereits bekannt. So beschreiben Birkholz et. al in der Veröffentlichtung “Sensing glucose concentrations at GHz frequencies with a fully embedded Biomicro-electromechanical system (BioMEMS)”, J. Appl. Phys., Vol 113, 2013, 244904-1-8, einen eingebetteten Sensor zum Glukose-Monitoring auf Basis der CMOS-Technologie. Auch in
Die Minimierung des Sensors stellt aber wiederum eine große technische Herausforderung für die Integration von Aufbau- und Verbindungstechnik dar. Auch eine Sterilisation solcher Sensorsysteme ist schwierig, da die flüssige Sensorkomponente die Verwendung von Niederdruckverfahren ausschließt und die Funktionalität der verwendeten organischen Makromoleküle in der sensorischen Flüssigkeit, auch Medium genannt, durch die bei verschiedenen Sterilisationsverfahren genutzten Temperaturen oberhalb von 60°C leicht zerstört werden. The minimization of the sensor, however, again represents a major technical challenge for the integration of packaging and assembly technology. Sterilization of such sensor systems is also difficult because the liquid sensor component precludes the use of low pressure methods and the functionality of the organic macromolecules used in the sensory fluid, also called medium, are easily destroyed by the used in various sterilization processes temperatures above 60 ° C.
Darüberhinaus besteht bei Affinitätssensoren mit flüssigen Komponenten die Gefahr, dass sie nach dem Befüllen mit der sensorischen Flüssigkeit austrocken können und es zu irreversiblen Schäden am Sensor kommt. Insbesondere für bekannte Glucosesensoren, in denen der affinitätsviskosimetrische Nachweis mit einem mikroelektromechanischen System, auch MEMS (Mikrosystem) genannt, erfolgt, wie es beispielsweise in der Druckschrift
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen verbesserten Sensor zur Konzentrationsbestimmung eines Analyts in einer Flüssigkeit sowie ein verbessertes Verfahren zum Betreiben, insbesondere zum Lagern bei Raumtemperatur, eines Sensors bereitzustellen, der die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile überwindet.The object of the present invention is to provide an improved sensor for determining the concentration of an analyte in a liquid and an improved method for operating, in particular for storing at room temperature, a sensor which overcomes the disadvantages known from the prior art.
Die vorstehende Aufgabe wird erfindungsgemäß durch einen Sensor zur Konzentrationsbestimmung eines Analyts in einer Flüssigkeit nach Anspruch 1 und ein Verfahren zum Betreiben eines Sensors zur Konzentrationsbestimmung eines Analyts in einer Flüssigkeit nach Anspruch 10 gelöst. Gegenstände nach den abhängigen Unteransprüchen beschreiben bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung.The above object is achieved by a sensor for determining the concentration of an analyte in a liquid according to claim 1 and a method for operating a sensor for determining the concentration of an analyte in a liquid according to claim 10. Objects according to the dependent subclaims describe preferred embodiments of the invention.
Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft einen Sensor zur Konzentrationsbestimmung eines Analyts in einer Flüssigkeit. Der Sensor umfasst eine Messkammer, die zumindest teilweise mit einem Medium gefüllt ist, und das Medium eine Lösungsmittelkomponente und zumindest eine weitere Komponente umfasst. Weiterhin umfasst der Sensor eine semipermeable Membran in einer Wand der Messkammer, wobei die semipermeable Membran durchlässig für das Analyt in der Flüssigkeit und für die Lösungsmittelkomponente des Mediums ist, aber undurchlässig für zumindest die eine weitere Komponente des Mediums. Weiterhin ist im Inneren der Messkammer eine Messeinheit angeordnet, die zur Erfassung einer Messgröße mit dem Medium in Kontakt steht. Die erfasste Messgröße korreliert dabei eindeutig mit der Konzentration des Analyts in der Flüssigkeit. Erfindungsgemäß liegt das Medium im Inneren der Messkammer in einem ersten Zustand bei Raumtemperatur in einem festen Aggregatzustand vor. Der feste Aggregatzustand erlaubt insbesondere ein sicheres Lagern des Sensors, weshalb dieser Zustand auch als Lagerungszustand bezeichnet werden kann.A first aspect of the invention relates to a sensor for determining the concentration of an analyte in a liquid. The sensor comprises a measuring chamber, which is at least partially filled with a medium, and the medium comprises a solvent component and at least one further component. Furthermore, the sensor comprises a semipermeable membrane in a wall of the measuring chamber, wherein the semipermeable membrane is permeable to the analyte in the liquid and to the solvent component of the medium, but impermeable to at least the one further component of the medium. Furthermore, a measuring unit is arranged in the interior of the measuring chamber, which is in contact with the medium for detecting a measured variable. The measured quantity clearly correlates with the concentration of the analyte in the liquid. According to the invention, the medium in the interior of the measuring chamber is in a first state at room temperature in a solid state of matter. The solid state of aggregation in particular allows a safe storage of the sensor, which is why this state can also be referred to as a storage state.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zum Betreiben, insbesondere Lagern, eines Sensors, wobei der Sensor eine Messkammer umfasst, die zumindest teilweise mit einem Medium gefüllt ist und das Medium eine Lösungsmittelkomponente und zumindest eine weitere Komponente aufweist. Weiterhin umfasst der Sensor eine semipermeable Membran in einer Wand der Messkammer, die durchlässig für ein Analyt einer zu messenden Flüssigkeit und für die Lösungsmittelkomponente des Mediums ist aber undurchlässig für zumindest die eine weitere Komponente des Mediums ist. Weiterhin ist im Inneren der Messkammer eine Messeinheit angeordnet, die zur Erfassung einer Messgröße mit dem Medium in Kontakt steht und die erfasste Messgröße in eindeutiger Weise mit der Konzentration des Analyts in der Flüssigkeit korreliert. Erfindungsgemäß ist es vorgesehen, dass das Verfahren zumindest den folgenden Schritt aufweist, nämlich ein Überführen des Mediums im Inneren der Messkammer von einem flüssigen Aggregatzustand in einen festen Aggregatzustand.A second aspect of the invention relates to a method for operating, in particular storing, a sensor, wherein the sensor comprises a measuring chamber which is at least partially filled with a medium and the medium has a solvent component and at least one further component. Furthermore, the sensor comprises a semipermeable membrane in a wall of the measuring chamber which is permeable to an analyte of a liquid to be measured and to the solvent component of the medium, but impermeable to at least the one further component of the medium. Furthermore, a measuring unit is arranged in the interior of the measuring chamber, which is in contact with the medium for detecting a measured variable, and the detected measured quantity correlates unambiguously with the concentration of the analyte in the liquid. According to the invention, it is provided that the method has at least the following step, namely a transfer of the medium in the interior of the measuring chamber from a liquid state of aggregation to a solid state of matter.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass Sensoren mit einer sensorischen Flüssigkeit, nämlich einem Medium in einer Messkammer, in ihrer Verwendung, insbesondere bei der Lagerung, schwierig zu handhaben sind. Insbesondere muss bei derartigen Sensoren stets darauf geachtet werden, dass die Sensoren nicht trocken fallen, d. h. dass die sensorische Flüssigkeit, also das Medium im Innern der Messkammer, nicht austrocknet, da dies durch die beim Eintrocknen auftretenden Oberflächenspannungen bzw. auftretenden Kräfte zu irreparablen Defekten an oder in der Messeinheit des Sensors führt. The invention is based on the recognition that sensors with a sensory fluid, namely a medium in a measuring chamber, are difficult to handle in their use, in particular during storage. In particular, care must always be taken in such sensors that the sensors do not fall dry, d. H. that the sensory liquid, ie the medium inside the measuring chamber, does not dry out, since this leads to irreparable defects on or in the measuring unit of the sensor due to the surface tensions or forces occurring during drying.
Erfindungsgemäß ist es deshalb vorgesehen, die Messkammer mit einem Medium zu befüllen, welches sowohl in einem festen als auch in einem anderen, insbesondere flüssigen, Aggregatzustand vorliegen kann. Darüberhinaus ist vorgesehen, dass das Medium in der Messkammer eine Lösungsmittelkomponente und zumindest eine weitere Komponente aufweist, wobei die Lösungsmittelkomponente über eine semipermeable Membran in einer Wand der Messkammer austauschbar ist.According to the invention it is therefore intended to fill the measuring chamber with a medium which may be present in a solid as well as in another, in particular liquid, state of matter. Moreover, it is provided that the medium in the measuring chamber has a solvent component and at least one further component, wherein the solvent component is exchangeable via a semipermeable membrane in a wall of the measuring chamber.
Weiterhin umfasst die Erfindung den Gedanken eines Verfahrens, wobei bei einem Sensor, umfassend eine Messkammer, gefüllt mit einem Medium im flüssigen Aggregatzustand, das Medium im Inneren der Messkammer vom flüssigen Aggregatzustand in einen festen Aggregatzustand, insbesondere im festen Aggregatzustand bei Raumtemperatur, überführt wird.Furthermore, the invention includes the idea of a method, wherein in a sensor comprising a measuring chamber filled with a medium in the liquid state, the medium in the interior of the measuring chamber from the liquid Physical state in a solid state, especially in the solid state at room temperature, transferred.
Unter dem Begriff Raumtemperatur wird gemäß der vorliegenden Erfindung, der in der Physik und Chemie geläufig verwendete Begriff der Raumtemperatur verstanden, nämlich eine Temperatur von im Wesentlichen 293 K (oder 20°C), wobei die Formulierung im Wesentlichen bedeutet, dass geringe Abweichungen von ± 3°C hiervon umfasst sind. The term room temperature, according to the present invention, is understood to mean the term room temperature commonly used in physics and chemistry, namely a temperature of essentially 293 K (or 20 ° C.), the formulation essentially meaning that small deviations from ± 3 ° C thereof are included.
Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist es, dass das Medium im Inneren der Messkammer in einem ersten Zustand, insbesondere in einem Lagerungszustand für das Lagern des Sensors, bei Raumtemperatur im festen Aggregatzustand vorliegt, so dass das feste Medium die Messeinheit im Inneren der Messkammer umschließt und diese vor Beschädigungen, insbesondere vor mechanischen Kräften, geschützt ist. Das Medium ist dabei so gewählt, dass der Übergang des Mediums im Inneren der Messkammer vom flüssigen in den festen Aggregatzustand reversibel ausführbar ist, d. h. rückgängig gemacht werden kann.A particular advantage of the invention is that the medium in the interior of the measuring chamber in a first state, in particular in a storage state for storing the sensor, at room temperature in the solid state, so that the solid medium surrounds the measuring unit in the interior of the measuring chamber and this is protected from damage, especially from mechanical forces. The medium is chosen so that the transition of the medium in the interior of the measuring chamber from liquid to solid state is reversible executable d. H. can be reversed.
Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen Sensors nach dem ersten Aspekt der Erfindung und des erfindungsgemäßen Verfahrens nach dem zweiten Aspekt der Erfindung beschrieben. Hereinafter, preferred embodiments of the sensor according to the invention according to the first aspect of the invention and the inventive method according to the second aspect of the invention will be described.
Bevorzugt sieht eine Ausgestaltung vor, dass das Medium im Inneren der Messkammer in einem zweiten Zustand, insbesondere in einem Betriebszustand für die Konzentrationsbestimmung des Analyts in der Flüssigkeit, und bei einer Temperatur, die höher als die Raumtemperatur ist in einem flüssigen Aggregatzustand vorliegt. Bei der erhöhten Temperatur handelt es sich dann bevorzugt um die Temperatur, bei welcher der Sensor zum Einsatz, also zur tatsächlichen Konzentrationsbestimmung des Analyts in der Flüssigkeit kommt. Ohne Einschränkung der Erfindung kann es sich bei der erhöhten Temperatur beispielsweise um die Körpertemperatur von um die 37°C handeln.Preferably, an embodiment provides that the medium is present in the interior of the measuring chamber in a second state, in particular in an operating state for the concentration determination of the analyte in the liquid, and at a temperature which is higher than the room temperature in a liquid state of matter. The elevated temperature is then preferably the temperature at which the sensor is used, ie for the actual determination of the concentration of the analyte in the liquid. For example, without limitation of the invention, the elevated temperature may be the body temperature of about 37 ° C.
Bei einer zweckmäßigen Ausgestaltung ist vorgesehen, dass die Lösungsmittelkomponente des Mediums Hexan-1,6-diol umfasst. Diese Ausgestaltungsform sieht Hexan-1,6-diol als Lösungsmittelkomponente vor. 1,6-Hexandiol ist eine farblose chemische Verbindung aus der Gruppe der Diole. Sie besteht aus dem Grundgerüst des Hexans, an dessen terminalen Positionen sich Hydroxygruppen befinden. Hexan-1,6-diol schmilzt zwischen 38 und 41°C und erfüllt auch andere bevorzugte Kriterien für eine bevorzugte Lösungsmittelkomponente, wie z. B. einen geringen Ausdehnungskoeffizienten. Auch ist Hexan-1,6-diol gut verträglich und nicht toxisch.In an expedient embodiment, it is provided that the solvent component of the medium comprises hexane-1,6-diol. This embodiment provides hexane-1,6-diol as a solvent component. 1,6-hexanediol is a colorless chemical compound from the group of diols. It consists of the skeleton of the hexane, at the terminal positions of which hydroxy groups are located. Hexane-1,6-diol melts between 38 and 41 ° C and also meets other preferred criteria for a preferred solvent component, such as. B. a low expansion coefficient. Also, hexane-1,6-diol is well tolerated and non-toxic.
Gemäß einem anderen besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel ist vorgesehen, dass die Lösungsmittelkomponente des Mediums eine hochkonzentrierte Glukose-Wasserlösung umfasst. Diese Ausgestaltungsform beruht auf der Erkenntnis, dass große Mengen Glucose in Wasser gelöst werden können ohne das sich das Gesamtvolumen hierbei stark verändert. Bei Raumtemperatur können rund 890 g Glucose in einem Liter Wasser gelöst werden (5,5 Mol/L), wobei sich das Volumen des Mediums hierbei nur wenig ändert.According to another particularly preferred embodiment it is provided that the solvent component of the medium comprises a highly concentrated glucose-water solution. This embodiment is based on the finding that large amounts of glucose can be dissolved in water without the total volume changes greatly. At room temperature, about 890 g of glucose can be dissolved in one liter of water (5.5 mol / L), whereby the volume of the medium changes only slightly.
Eine bevorzugte Weiterbildung sieht vor, dass das Medium zusätzlich eine Sorbit-Lösung (Sorbitol) umfasst. Sorbit zählt zu den Alditolen (Zuckeralkoholen), Sorbit ist die reduzierte Polyolform der Hexosen Glucose, Fructose und Sorbose und kann aus diesen durch katalytische oder elektrochemische Hydrierung hergestellt werden.A preferred embodiment provides that the medium additionally comprises a sorbitol solution (sorbitol). Sorbitol is one of the alditols (sugar alcohols), sorbitol is the reduced polyol form of the hexoses glucose, fructose and sorbose and can be prepared from these by catalytic or electrochemical hydrogenation.
Eine vorteilhafte Ausgestaltung sieht vor, dass das Medium zusätzlich eine desinfizierende und/oder bakterizide Komponente, beispielsweise Phenol (C6H6O), Natriumazid (NaN3) und/oder Quecksilber(II)-chlorid (HgCl2) umfasst.An advantageous embodiment provides that the medium additionally comprises a disinfecting and / or bactericidal component, for example phenol (C 6 H 6 O), sodium azide (NaN 3 ) and / or mercury (II) chloride (HgCl 2 ).
Eine bevorzugte Weiterbildung sieht vor, dass die Messkammer eine verschließbare Öffnung aufweist, durch welche das Medium in die Messkammer gefüllt wird.A preferred embodiment provides that the measuring chamber has a closable opening through which the medium is filled into the measuring chamber.
In einer Ausführungsform weist die Messkammer ein Volumen von wenigen Dutzend Mikrolitern bis Millilitern, insbesondere von 5 µl bis 5ml, auf. Diese Ausführung hat erkannt, dass für einen hohen Tragekomfort des Patienten die Messkammer und das damit verbundene Volumen möglichst klein gewählt werden müssen.In one embodiment, the measuring chamber has a volume of a few dozen microliters to milliliters, in particular from 5 .mu.l to 5 ml. This design has recognized that for a high level of comfort of the patient, the measuring chamber and the volume associated therewith must be chosen as small as possible.
Eine bevorzugte Ausgestaltung sieht vor, dass der Sensor in Form eines kontinuierlich messenden Implantates gebildet ist, mit dem eine kontinuierliche in vivo Messung eines Glucoseanteils im Gewebe oder im Blut eines Patienten ermittelt wird.A preferred embodiment provides that the sensor is formed in the form of a continuously measuring implant with which a continuous in vivo measurement of a glucose component in the tissue or in the blood of a patient is determined.
Bevorzugt sieht eine Ausgestaltung vor, dass das Verfahren, insbesondere das Überführen des Mediums im Inneren der Messkammer vom flüssigen Aggregatzustand in den festen Aggregatzustand, zumindest einen der folgenden Schritte aufweist:
- – ein Befüllen der Messkammer mit dem Medium über eine verschließbare Öffnung in der Messkammer,
- – Verschließen der Öffnung in der Messkammer,
- – Erwärmen des Mediums in der Messkammer auf eine Temperatur (Taus), die höher als eine Raumtemperatur und höher als eine Schmelztemperatur (TS) einer Austauschkomponente ist,
- – Austauschen der Lösungsmittelkomponente mit der Austauschkomponente, beispielsweise mit Hexan-1,6-diol, über die semipermeable Membran in der Messkammer,
- – Abkühlen des Mediums in der Messkammer auf eine Temperatur, insbesondere auf Raumtemperatur (TR), die kleiner als die Schmelztemperatur (TS) der Austauschkomponente ist, so dass die Austauschkomponente von einem flüssigen in einen festen Aggregatszustand überführt wird, insbesondere in eine feste Mischphase der Austauschkomponente und der zumindest einen weiteren Komponente.
- Filling the measuring chamber with the medium via a closable opening in the measuring chamber,
- Closing the opening in the measuring chamber,
- Heating the medium in the measuring chamber to a temperature (Taus) which is higher than a room temperature and higher than a melting temperature (TS) of an exchange component,
- - Replacing the solvent component with the replacement component, for example with Hexane-1,6-diol, via the semipermeable membrane in the measuring chamber,
- Cooling the medium in the measuring chamber to a temperature, in particular to room temperature (TR), which is lower than the melting temperature (TS) of the replacement component, so that the replacement component is converted from a liquid to a solid state, in particular into a solid mixing phase Exchange component and the at least one other component.
Bei dieser Ausgestaltung wird die Messkammer des Sensors zunächst mit einem Medium umfassend eine Lösungsmittelkomponente und zumindest eine weitere Komponente, insbesondere mit einen flüssigen, makromolekularen Assay, befüllt, wobei die Befüllung über eine verschließbare Öffnung in einer Wand der Messkammer ausgeführt wird. Anschließend wird die Befüllöffnung verschlossen, so dass das Medium nur noch durch die semipermeable Membran mit äußeren Flüssigkeiten in Kontakt treten kann. Hieran anschließend wird bei erhöhter Temperatur das Lösungsmittel, insbesondere das Wasser, des Mediums in der Messkammer gegen ein Austauschmittel (ein anderes Lösungsmittel) ausgetauscht, beispielsweise in einem Gefäß mit dem Austauschmittel. Sowohl das Austauschmittel wie auch das Lösungsmittel, insbesondere das Wasser, können hierbei durch die Membran hindurchtreten/diffundieren. Die Austauschtemperatur Taus liegt dabei oberhalb der Raumtemperatur TR und oberhalb der Temperatur, bei der das Sensorsystem bis zu seinem Einsatz gelagert wird, Taus > TR. Darüberhinaus liegt die Austauschtemperatur Taus auch oberhalb der Schmelztemperatur TS des Austauschlösemittels, Taus > TS. Nach dem Austauschen des Lösungsmittels mit dem Austauschmittel wird der Sensor aus dem Gefäß herausgenommen, in dem das Austauschmittel auf erhöhter Temperatur gehalten wurde, so dass sich der Sensor wieder abkühlen kann, insbesondere auf Raumtemperatur. Während des Abkühlens durchläuft das Medium, insbesondere das Austauschmittel in der Messkammer einen Phasenübergang von flüssig nach fest, d. h. das Austauschmittel in der Messkammer erstarrt, sobald die Temperatur unter TS sinkt. Die Messeinheit, insbesondere der mechanische Messbügel des MEMS, werden dann von dem festen Medium, insbesondere der festen Mischphase aus Austauschmittel und Makromolekülen, umschlossen und mechanisch gehalten. Insgesamt ist der Sensor damit in einen „festen oder verfestigten“ Zustand, also in einen Lagerungszustand überführt, ohne dass die Messeinheit im Inneren der Messkammer beschädigt ist, insbesondere ohne das der Stiction-Effekt eine plastische Verformung des MEMS-Bügels bewirken konnte. In this embodiment, the measuring chamber of the sensor is first filled with a medium comprising a solvent component and at least one further component, in particular with a liquid, macromolecular assay, wherein the filling is carried out via a closable opening in a wall of the measuring chamber. Subsequently, the filling opening is closed, so that the medium can only come into contact with external fluids through the semipermeable membrane. Subsequently, at elevated temperature, the solvent, in particular the water, of the medium in the measuring chamber is exchanged for an exchange medium (another solvent), for example in a vessel with the replacement medium. Both the replacement agent and the solvent, in particular the water, can thereby pass through the membrane / diffuse. The exchange temperature T off is above the room temperature T R and above the temperature at which the sensor system is stored until it is used, T off > T R. In addition, the exchange temperature T out is also above the melting temperature T S of the exchange solvent, T from > T S. After replacing the solvent with the replacement agent, the sensor is removed from the vessel in which the replacement medium has been maintained at an elevated temperature, allowing the sensor to cool again, in particular to room temperature. During the cooling, the medium, in particular the exchange medium in the measuring chamber, undergoes a phase transition from liquid to solid, ie the exchange medium in the measuring chamber solidifies as soon as the temperature drops below T S. The measuring unit, in particular the mechanical measuring yoke of the MEMS, are then enclosed and mechanically held by the solid medium, in particular the solid mixed phase of exchange medium and macromolecules. Overall, the sensor is thus in a "solid or solidified" state, ie transferred to a storage state, without the measuring unit is damaged inside the measuring chamber, in particular without the stiction effect could cause a plastic deformation of the MEMS strap.
Aus dem voran beschriebenen folgt, dass eine Bedingung für das Austauschmittel ist, dass die Schmelztemperatur TS des Austauschlösemittels größer als die Raumtemperatur TR ist TS > TR. Genau genommen ist es aber nicht die Schmelztemperatur des Reinstoffes TS, die betrachtet werden muss, sondern eine modifizierte Schmelztemperatur T‘S, die für ein Gemisch der im Sensor verwendeten sensorischen Flüssigkeit bzw. Medium mit einem Anteil des Austauschmittels. From the above it follows that a condition for the replacement means is that the melting temperature T S of the replacement solvent is greater than the room temperature T R T S > T R. Strictly speaking, it is not the melting temperature of the pure substance T S that has to be considered, but a modified melting temperature T ' S , which corresponds to a mixture of the sensory fluid or medium used in the sensor with a proportion of the replacement agent.
Darüberhinaus sollte das Austauschmittel nicht giftig und für einen Menschen gut verträglich sein, einen geringen thermischen Ausdehnungskoeffizienten, insbesondere geringe Volumenänderung beim Phasenübergang am Schmelzpunkt und eine hohe Wasserlöslichkeit bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C aufweisen. Auch sollte das Austauschmittel gut mischbar mit der im Affinitätssensor verwendeten sensorischen Flüssigkeit sein und möglichst geeignet zur Lösung von desinfizierenden oder bakteriziden Komponenten wie z.B. NaN3 oder HgCl2. In addition, the replacement agent should not be toxic and well tolerated by a human, have a low coefficient of thermal expansion, especially small volume change in the phase transition at the melting point and high water solubility at temperatures between 0 and 60 ° C. Also, the replacement agent should be well miscible with the sensory fluid used in the affinity sensor and as suitable as possible for dissolving disinfecting or bactericidal components such as NaN 3 or HgCl 2 .
Eine bevorzugte Wahl für ein Austauschmittel ist z. B. Hexan-1,6-diol, welches als Reinstoff zwischen 38 und 41°C schmilzt und auch die anderen, voran genannten Kriterien erfüllt. A preferred choice for a replacement agent is z. For example, hexane-1,6-diol, which melts as a pure substance between 38 and 41 ° C and also meets the other criteria mentioned above.
Bei einer anderen Ausgestaltung ist vorgesehen, dass das Verfahren, insbesondere das Überführen des Mediums im Inneren der Messkammer vom flüssigen Aggregatzustand in den festen Aggregatzustand, zumindest einen der folgenden Schritte aufweist:
- – Befüllen der Messkammer mit dem Medium, insbesondere umfassend eine hochkonzentrierte Glukose-Wasserlösung, über eine verschließbare Öffnung in der Messkammer,
- – Erwärmen des Mediums in der Messkammer, so dass die Lösungsmittelkomponente, insbesondere das Wasser der Glukose-Wasserlösung, verdunstet, und das Medium in der Messkammer von einem flüssigen in einen festen Aggregatszustand überführt wird, insbesondere in eine feste Mischphase aus der Glukose-Wasserlösung und der zumindest einen weiteren Komponente, und
- – Verschließen der Öffnung in der Messkammer.
- Filling the measuring chamber with the medium, in particular comprising a highly concentrated glucose-water solution, via a closable opening in the measuring chamber,
- - Heating the medium in the measuring chamber, so that the solvent component, in particular the water of the glucose-water solution, evaporates, and the medium is transferred in the measuring chamber of a liquid in a solid state, in particular in a solid mixed phase of the glucose-water solution and the at least one other component, and
- - Close the opening in the measuring chamber.
Dieser Ansatz zur Herstellung eines trocken, lagerbaren Sensors mit einer Flüssigkomponente liegt der Gedanke zugrunde, dass die Lösung bestimmter Substanzen in einem flüssigen Lösungsmittel nur zu einer geringen Volumenveränderung führt. Ein mögliches Beispiel ist die Lösung von Glucose in Wasser. Bei Raumtemperatur können rund 890 g Glucose in einem Liter Wasser gelöst werden (5,5 Mol/L), wobei sich das Volumen des Lösemittels hierbei nur gering ändert. Quantitativ lässt sich der Effekt durch die Differenz von Solvatationsenergie ΔES und Solvatationsenthalpie ΔHS erfassen. Sie entspricht der beim Lösungsvorgang geleisteten Volumenarbeit pΔV, aus der die Volumendifferenz ΔV zwischen Ausgangstoffen und Endprodukt berechnet wird, indem durch den Umgebungsdruck p geteilt wird. Andererseits lässt sich die Volumendifferenz ΔV auch experimentell bestimmen, indem das Volumen von Lösungsgut VLG und Lösungsmittel VLM sowie der erhaltenen Lösung VL im Labor ermittelt und die Differenz ΔV = VL – VLG – VLM gebildet wird. This approach for producing a dry, storable sensor with a liquid component is based on the idea that the solution of certain substances in a liquid solvent only leads to a small change in volume. A possible example is the solution of glucose in water. At room temperature, about 890 g of glucose can be dissolved in one liter of water (5.5 mol / L), whereby the volume of the solvent changes only slightly. Quantitatively, the effect can be detected by the difference between solvation energy ΔES and solvation enthalpy ΔHS. It corresponds to the volumetric work pΔV performed during the dissolution process, from which the volume difference ΔV between Starting materials and final product is calculated by dividing by the ambient pressure p. On the other hand, the volume difference ΔV can also be determined experimentally by determining the volume of solvent VLG and solvent VLM and the solution VL obtained in the laboratory and forming the difference ΔV = VL-VLG-VLM.
Für die Lösung von Glucose in Wasser stellt sich bei 25°C und maximal lösbarer Glucose das bemerkenswerte Ergebnis ein, dass VL nahezu gleich VLS ist. Umgekehrt bedeutet dies, dass beim Eintrocknen solcher Lösungen – also der Verdunstung der Lösungsmittelkomponente – ebenfalls nur geringe Volumenänderungen für das zurück bleibende Kondensat auftreten. Trocknet eine hochkonzentrierte Glucose-Wasser-Lösung (wie oben beschrieben) an Luft ein, so vollzieht sie einen Flüssig-Fest-Phasenübergang und es entsteht ein festes, Wassermoleküle enthaltendes Glucosehydrat, dessen festes Volumen sich nur gering von dem flüssigen Volumen unterscheidet. Dabei hat das Kondensat eine glasartige Konsistenz, welche die Messeinheit, insbesondere die mechanischen Komponenten, umschließt, ohne dass es zu irreversiblen plastischen Verformung an der Messeinheit beim Eintrocknen kommt. For the solution of glucose in water, at 25 ° C and maximally soluble glucose, the notable result is that VL is nearly equal to VLS. Conversely, this means that the drying of such solutions - ie the evaporation of the solvent component - also occur only small changes in volume for the remaining condensate. When a highly concentrated glucose-water solution (as described above) dries in air, it undergoes a liquid-to-solid phase transition to give a solid glucose hydrate containing water molecules, the solid volume of which differs only slightly from the liquid volume. The condensate has a glassy consistency, which encloses the measuring unit, in particular the mechanical components, without causing irreversible plastic deformation of the measuring unit during drying.
Vollzieht man also eine Befüllung der Messkammer mit einer stark zuckerhaltigen Lösung und lässt diese durch Verdunstung kondensieren, so kann die Kammer anschließend durch Verkleben verschlossen werden. Der Sensor befindet sich dann in einem trockenen Zustand, also einem Lagerungszustand, in dem er einfach gehandhabt werden kann, ohne dass durchgängig auf die Befeuchtung der Messkammer geachtet werden muss. So if you perform a filling of the measuring chamber with a strong sugar-containing solution and lets it condense by evaporation, the chamber can then be closed by gluing. The sensor is then in a dry state, ie a storage state in which it can be handled easily, without having to pay attention to the humidification of the measuring chamber.
Der Sensor kann im trocken Zustand, also Lagerungszustand, bis zu Aufnahme des Betriebs gelagert werden, bei dem im Bedarfsfall der Sensor einfach in eine physiologische Kochsalzlösung oder ein sonstige geeignete Flüssigkeit gelegt wird, so dass die Flüssigkeitsmoleküle durch die semipermeable Membran in die Messkammer diffundieren, das Kondensat lösen und die zuvor eingefassten mechanischen Elemente für nachfolgende Messungen wieder freigeben. Durch Einstellung einer geeigneten Glucosekonzentration im Wiederbefüllmedium lässt sich dieselbe in der Messkammer auf deutlich geringere Werte als vor der Einlagerung reduzieren, da der cut-off der Membran konstruktionsgemäß die Ausdiffusion von Glucose aus der Messkammer zulässt. So kann beispielsweise die Glucosekonzentration wieder auf den im Humaninterstitium vorliegenden Wertebereich zwischen 3 und 6 mM vermindert und der Sensor anschließend als Implantat oder in einer sonstigen medizintechnischen Anwendung genutzt werden.The sensor can be stored in the dry state, ie storage state, up to the start of operation, in which, if necessary, the sensor is simply placed in a physiological saline solution or another suitable liquid, so that the liquid molecules diffuse through the semipermeable membrane into the measuring chamber, loosen the condensate and release the previously enclosed mechanical elements for subsequent measurements. By setting a suitable glucose concentration in the refilling medium, it can be reduced to much lower values in the measuring chamber than before storage, since the cut-off of the membrane allows the outdiffusion of glucose out of the measuring chamber. Thus, for example, the glucose concentration can be reduced again to the value range of between 3 and 6 mM present in the human interstitium, and the sensor can then be used as an implant or in another medical technology application.
Gemäß einem derzeit besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel ist es vorgesehen, dass das Verfahren zusätzlich den folgenden Schritt aufweist:
- – Überführen der Lösungsmittelkomponente des Mediums im Inneren der Messkammer vom festen Aggregatzustand zum flüssigen Aggregatzustand, wobei der Sensor in eine flüssige Kochsalzlösung (NaCl) gelegt wird.
- - Transferring the solvent component of the medium inside the measuring chamber from the solid state to the liquid state, wherein the sensor is placed in a liquid saline solution (NaCl).
Diese Ausgestaltung sieht vor, den Sensor wieder in den betriebsfähigen Zustand zu überführen, in dem der Sensor in eine sterile Kochsalzlösung, beispielsweise in einem Gefäß, gelegt/getaucht wird, wobei sich dann das (feste) Austauschlösemittel in der Messkammer löst und durch die Membran nach Außen diffundiert. In der Messkammer liegt nun wieder Wasser als Lösemittel vor. Optional kann die erneute Bewässerung auch bei einer erhöhten Temperatur erfolgen, was von der Schmelztemperatur des Austauschlösemittels und seiner Löslichkeit in Wasser abhängt. Anschließend ist der Sensor wieder funktionstüchtig, also im Betriebszustand, und kann an seinem Einsatzort in einer biogenen Umgebung eingesetzt werden. Auch kann es vorgesehen sein, dass dieser Bewässerungs- und Spülvorgang mehrmals hintereinander ausgeführt wird. This embodiment provides to bring the sensor back into the operable state, in which the sensor is placed / dipped in a sterile saline solution, for example in a vessel, which then dissolves the (solid) exchange solvent in the measuring chamber and through the membrane diffused to the outside. In the measuring chamber, water is again present as a solvent. Optionally, the rewet may also be at an elevated temperature, depending on the melting temperature of the replacement solvent and its solubility in water. Subsequently, the sensor is again functional, ie in the operating state, and can be used at its place of use in a biogenic environment. It can also be provided that this irrigation and rinsing process is carried out several times in succession.
Eine bevorzugte Weiterbildung sieht vor, dass das Verfahren zusätzlich den folgenden Schritt aufweist, nämlich ein Bestrahlen des Sensors mit UV-Licht, insbesondere im festen Aggregatzustand des Mediums im Inneren der Messkammer, so dass der Sensor sterilisiert wird. Der feste Zustand des Mediums im Inneren der Messkammer ist auch für die Sterilisation des Sensor von Vorteil, da im getrockneten Zustand oberflächenbehandelnde Verfahren wie UV-Strahlung oder Ethylenoxid (EtO) eingesetzt werden können ohne das makromolekulare Assay zu schädigen, da es in der Messkammer eingebettet und geschützt ist. Die Keimfreiheit des Assays kann zusätzlich oder alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass bakterizide und bei Impfstoffen etablierte Komponenten wie Phenol oder HgCl2 dem Austauschlösemittel beigeben werden. Bei einer Wiederbewässerung vor der Inbetriebnahme lässt sich die verbleibende Restkonzentration dieser Komponenten auf beliebig kleine Werte verringern, indem der Sensor mehrfach in frische sterile Kochsalzlösung getaucht und gespült wird. A preferred development provides that the method additionally comprises the following step, namely an irradiation of the sensor with UV light, in particular in the solid state of matter of the medium in the interior of the measuring chamber, so that the sensor is sterilized. The solid state of the medium inside the measuring chamber is also advantageous for the sterilization of the sensor, since in the dried state surface treatment methods such as UV radiation or ethylene oxide (EtO) can be used without damaging the macromolecular assay, since it is embedded in the measuring chamber and protected. The sterility of the assay may additionally or alternatively also be produced by adding bactericidal and vaccine-based components such as phenol or HgCl2 to the replacement solvent. In the case of re-watering prior to start-up, the residual concentration of these components can be reduced to arbitrarily low values by repeatedly immersing and rinsing the sensor in fresh sterile saline solution.
Eine bevorzugte Weiterbildung sieht vor, dass das Verfahren zum Betreiben eines Sensors nach dem ersten Aspekt der Erfindung dient. Gemäß dieser Weiterbildung ist vorgesehen, dass alle Merkmale, die bevorzugte Ausführungsbeispiele für einen Sensor nach dem ersten Aspekt der Erfindung weiter präzisieren, ebenfalls das Verfahren nach dem zweiten Aspekt der Erfindung weiter ausgestalten.A preferred embodiment provides that the method is used to operate a sensor according to the first aspect of the invention. According to this development, it is provided that all features which further specify preferred embodiments for a sensor according to the first aspect of the invention also further configure the method according to the second aspect of the invention.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden Beschreibungen von Ausführungsbeispielen, wobei auf die folgenden Figuren Bezug genommen wird. Further features and advantages of the invention will become apparent from the following descriptions of exemplary embodiments, reference being made to the following figures.
Im Einzelnen zeigen: In detail show:
Der dargestellte Sensor
Das Gehäuse
Des Weiteren weist das Gehäuses
Auch umfasst der Sensor
Im Inneren der Messkammer
Das Medium
BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS
- 11
- Sensor sensor
- 22
- Gehäuse casing
- 2.12.1
- Gehäuseoberteil Housing top
- 2.22.2
- Gehäuseunterteil Housing bottom
- 33
- Messkammer measuring chamber
- 44
- Medium in der Messkammer Medium in the measuring chamber
- 55
- Semipermeable Membran Semipermeable membrane
- 66
- Messeinheit measuring unit
- 77
- Verschließbare Öffnung Lockable opening
- 88th
- Anschlüsse für Messeinheit Connections for measuring unit
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE102015201229.8A Active DE102015201229B4 (en) | 2015-01-26 | 2015-01-26 | Sensor for determining the concentration of an analyte in a liquid medium and method for operating a sensor |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE102015201229B4 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10027684A1 (en) * | 1999-11-25 | 2001-06-07 | Ehwald Karl Ernst | Solid-state sensor chip determines viscosity of biological fluids by detecting change in electrical capacity detected using high frequency current |
| WO2010123521A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Sensors for long-term and continuous monitoring of biochemicals |
| DE102012210470A1 (en) * | 2012-06-21 | 2013-12-24 | Ihp Gmbh - Innovations For High Performance Microelectronics / Leibniz-Institut Für Innovative Mikroelektronik | MEMS microviscosimeter |
| US20140134607A1 (en) * | 2011-07-29 | 2014-05-15 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Mems affinity sensor for continuous monitoring of analytes |
-
2015
- 2015-01-26 DE DE102015201229.8A patent/DE102015201229B4/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10027684A1 (en) * | 1999-11-25 | 2001-06-07 | Ehwald Karl Ernst | Solid-state sensor chip determines viscosity of biological fluids by detecting change in electrical capacity detected using high frequency current |
| WO2010123521A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Sensors for long-term and continuous monitoring of biochemicals |
| US20140134607A1 (en) * | 2011-07-29 | 2014-05-15 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Mems affinity sensor for continuous monitoring of analytes |
| DE102012210470A1 (en) * | 2012-06-21 | 2013-12-24 | Ihp Gmbh - Innovations For High Performance Microelectronics / Leibniz-Institut Für Innovative Mikroelektronik | MEMS microviscosimeter |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BIRKHOLZ, M. [et al.]: Sensing glucose concentrations at GHz frequencies with a fully embedded Biomicro-electromechanical system (BioMEMS). In: J. Appl. Phys., Vol. 113, 2013, 244904-1-8. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE102015201229A1 (en) | 2016-07-28 |
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