DE102014005546B4

DE102014005546B4 - Verfahren und Vorrichtung für die Reinigungsvalidierung

Info

Publication number: DE102014005546B4
Application number: DE102014005546.9A
Authority: DE
Inventors: Manfred Dausch
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-11-27
Filing date: 2014-04-16
Publication date: 2018-07-05
Anticipated expiration: 2034-04-17
Also published as: DE102014005546A1

Abstract

Verfahren zur Analyse, zum Nachweis und/oder zur Überwachung der Reinigungseffizienz in produktleitenden Prozessleitungen oder Prozessbehältern pharmazeutischer, biotechnologischer oder chemischer Anlagen, bei dem zumindest zeitweise durch die Prozessleitung oder den Prozessbehälter ein Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium geleitetet wird, umfassend die Schritte:- Entnehmen oder Ableiten von Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium mit einem darin gelösten Wirkstoff, einer Substanz oder einer Zusammensetzung aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter,- Überführen des aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter entnommenen Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmediums mit dem darin gelösten Wirkstoff, der Substanz oder der Zusammensetzung in eine Spektroskopie-Messzelle, dadurch gekennzeichnet, dass- eine spektroskopische Erfassung und Auswertung des Absorptionsspektrums des Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmediums in einem Wellenlängenbereich von 185 nm bis 199 nm oder einem Wellenlängenbereich dazwischen erfolgt,- eine spektroskopische Erfassung und Auswertung des Absorptionsspektrums des gelösten Wirkstoffes, der Substanz oder der Zusammensetzung in einem Wellenlängenbereich erfolgt, der die Wellenlängen von 200 nm bis 500 nm umfasst, wobei das Vorliegen des Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmediums durch wenigstens eine Absorptionssignatur in dem Wellenlängenbereich zwischen 185 nm und 199 nm und das Vorliegen des Wirkstoffes, der Substanz oder der Zusammensetzung durch wenigstens eine Absorptionssignatur in dem Wellenlängenbereich zwischen 200 nm und 500 nm ermittelt wird.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Analyse, zum Nachweis und/oder zur Überwachung der Reinigungseffizienz in produktleitenden Prozessleitungen oder Prozessbehältern pharmazeutischer, biotechnologischer oder chemischer Anlagen, bei dem zumindest teilweise durch die Prozessleitung oder den Prozessbehälter ein Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium geleitet wird. Das Verfahren eignet sich insbesondere zur Beurteilung oder Validierung eines Reinigungs- oder Spülprozesses.
In der pharmazeutischen, biotechnologischen oder chemischen Industrie werden hohe Anforderungen an die GMP-Praktiken gestellt, damit eine arzneimittelrechtliche Zulassung eines Wirkstoffs oder einer Substanz erfolgen kann. Daneben ist es von besonderer Bedeutung, dass die hergestellten Produkte rein sind und dass sich keine Spül- oder Reinigungsmittelreste in der hergestellten Zusammensetzung befinden. Auch ist es insbesondere bei Mehrzweckanlagen erforderlich, Kreuzkontaminationen bei einem Produktwechsel zu vermeiden. Hierbei werden hohe Anforderungen an den Reinigungsprozess und den Nachweis der Effizienz der Reinigung gestellt. Aus diesem Grund werden validierte Reinigungsmethoden zur Verfügung gestellt, welche einen dokumentierten Nachweis darstellen, dass die Reinigung einer Anlage zu gleichbleibenden Ergebnissen führt, indem von kritischen und repräsentativen Anlagenteilen nach erfolgter Reinigung ein Probezug erfolgt.
Die Vorgaben für die Entwicklung und Einführung von PAT (Process Analytical Technology) in der Pharmaindustrie sind in einer Richtlinie der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) im Rahmen der QbD (Quality by Design) genau definiert. Mit PAT lässt sich die Produktqualität in Echtzeit überwachen und das Prozessverständnis verbessern. Außerdem ermöglicht PAT eine Right-first-Time-Produktion, die auf Anhieb die richtige Produktqualität liefert.
Die bislang eingesetzten Analyseverfahren für solche Validierungsprozesse umfassen HPLC (High Performance Liquid Chromatography), Spektrophotometrie (UV/VIS) und TOC (Total Organic Carbon Analysis). Das TOC-Verfahren ist ein unspezifisches Verfahren, das sich für den Nachweis von Kohlenstoffverbindungen eignet. Im Vergleich dazu haben spezifische Nachweisverfahren, wie beispielsweise die HPLC den Nachteil, dass sie recht zeitaufwändig sind, was insbesondere für Inline- oder Echtzeit-Messungen nicht in Frage kommt. Auch besteht der Nachteil, dass Abbauprodukte des Prozesses die Empfindlichkeit der HPLC beeinträchtigen können. Vorteilhaft ist jedoch bei diesen spezifischen Verfahren, dass sie den jeweiligen Wirkstoff oder die Substanz genau nachweisen können, während unspezifische Verfahren wie TOC keine genaue Identifikation des Materials vornehmen können.
Das Voranschreiten der Reinigung während des Reinigungsprozesses und die Qualität des im Kreislauf wiederverwendeten Reinigungsmittels sind jedoch bei den herkömmlichen Anlagen nicht genau bestimmbar, so dass zum Teil auf Erfahrungswerte zurückgegriffen werden muss. Zwar können zum Nachweis von Kreuzkontaminationen Stichproben entnommen werden, dies ist jedoch sehr aufwändig und teuer. Die Reinigung wird daher in solchen Anlagen zumeist „blind“ gefahren, ohne zu wissen, ob das Reinigungsmittel erneuert werden muss oder ob die Prozessleitung oder Behälter am Ende des Reinigungsprozesses vom Reinigungsmittel vollständig befreit sind oder Grenzwerte eingehalten werden. Auch der Reinigungserfolg lässt sich bei dem bekannten Verfahren und Vorrichtungen nur stichprobenhaft feststellen. Letztendlich ist es bei dem bestehenden Verfahren nicht schnell genug möglich, eine Endpunktbestimmung durchzuführen, d.h. festzustellen wann eine weitere Reinigung oder ein weiteres Spülen für den Prozessablauf nichts mehr bringt oder wann ein Reinigungsprozess abgebrochen werden kann, wenn das vorgeschriebene Limit erreicht ist.
Das Problem verschärft sich insbesondere, wenn Reinigungsmittel verwendet werden, deren eingesetzte Konzentration sehr gering ist, wie es beispielsweise bei Detergenzien der Fall ist. Hierbei ist es bislang nicht möglich, in einem Prozessschritt das Vorhandensein des Detergens und des Wirkstoffes nachzuweisen, besonders auch deswegen, weil das Detergens hohe Hafteigenschaften an Behälter- bzw. Rohrleitungsoberflächen hat und deshalb besonders lange gespült werden muss. Alternative Reinigungsmittel basieren auf Alkoholen, wie z.B. Methanol, Aceton oder Ethanol. Hier werden für die Reinigung zumeist sehr hohe Konzentrationen eingesetzt. Nach der Reinigung wird das hochkonzentrierte Reinigungsmittel entsorgt, was häufig Entsorgungsprobleme mit sich bringt.
Aus diesem Grund schlägt die WO 2012/055542 A2 eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Überwachung der Reinigung vor, um zu bestimmen, ob die Reinigung fortgeführt oder beendet werden kann und/oder ob vor dem Start einer neuen Reinigung das Reinigungsmittel aufkonzentriert und/oder ausgetauscht werden muss. Hierfür werden wenigstens zwei physikalische Stoffgrößen gemessen, die sich voneinander unterscheiden, beispielsweise der Brechungsindex, die elektrische Leitfähigkeit, die Dichte, die Schallgeschwindigkeit oder die Transmissionsgeschwindigkeit von Licht. Daneben ist auch eine Messeinrichtung zur Bestimmung der Temperatur der Reinigungsmittellösung vorgesehen. Die Bestimmung mehrerer physikalischer Stoffgrößen der Reinigungsmittellösung ohne weitere physikalische Parameter ist jedoch sehr aufwändig und bildet ferner eine Grundlage von Fehlerquellen. Ein ähnliches Verfahren beschreibt auch die DE 10 2004 021 060 A1 .
Die EP 2 284 517 A1 der Anmelderin beschreibt eine Vorrichtung und ein Verfahren zur spektrometrischen Analyse eines Getränkes. Die Vorrichtung weist eine Strahlungsquelle zur Erzeugung von elektromagnetischer Strahlung auf, die bevorzugt in einem Längenbereich zwischen 200 nm und 1000 nm liegt. Das zu analysierende Getränk wird hierbei einer Messzelle zugeführt und es wird bedarfsweise eine Reinigungskalibrierung und/oder Grundkalibrierung und/oder Nullpunktjustierung durchgeführt.
Der relativ große Wellenlängenbereich ermöglicht zwar die Bestimmung einzelner Komponenten in einer Getränkeflüssigkeit, lässt jedoch keine Aussage zu, ob beispielsweise die Reinigung einer Prozessleitung oder eines Prozessbehälters abgeschlossen ist und ob sich noch Reinigungsmedium in den Leitungen oder dem Behälter befindet. Heute werden viele Produktleitungen oder Behälter im Rahmen der „grünen Reinigung“ (Green Cleaning) mit Detergenzien oder essigsäurehaltigen Reinigungsmitteln behandelt, deren Konzentration weit geringer ist als hochkonzentrierte auf Alkoholen basierende Reinigungsmedien wie Aceton, Methanol oder Ethanol. Rest-Detergenzien lassen sich bislang nur sehr schwer in den Produktleitungen oder den Behältern nach einer erfolgten Reinigung nachweisen. Insbesondere bei pharmazeutischen, biotechnologischen oder chemischen Anlagen muss eindeutig festgestellt werden, ob ein Wirkstoff oder eine Substanz vollständig aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter durch das eingesetzte Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium entfernt worden ist, um eine Kreuzkontamination zu verhindern. Ferner ist es bei Einsatz von Detergenzien oder Essigsäure als Lösungs-, Reinigungs- oder Spülmedium bislang nur schwer möglich, in Echtzeit den Reinigungsverlauf mitzuverfolgen. Insbesondere lassen bestehende Verfahren keine Aussage darüber zu, wann die Reinigungsmittelkonzentration nach dem oder den letzten Spülschritten mit Wasser auf ein unkritisches Niveau gefallen oder nicht mehr nachweisbar ist.
Die US 4 731 154 A offenbart eine Vorrichtung zur Bestimmung der organischen Verunreinigung auf der Oberfläche elektronischer Schaltungsanordnungen (ECA). Hierzu wird ein Lösungsmittel aus einem Lösungsmittelreservoir in einen Behälter geleitet, der das zu testende ECA enthält. Über eine Ablaufleitung und weiteren Leitungen gelangt ein Teil der Lösung, die in Kontakt mit dem ECA war, in ein Spektrophotometer. Dort wird durch Verwendung der spezifischen Absorptionswellenlänge eine Kontamination spektroskopisch nachgewiesen. In einer weiteren Ausführungsform wird ein variabler UV-VIS-Monitor verwendet, der fähig ist, in einem Messbereich zwischen 190 nm bis ungefähr 800 nm zu messen.
Zu diesem Hintergrund ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein alternatives Verfahren zur Analyse, Nachweis und/oder Überwachung von Reinigungsprozessen in produktleitenden Prozessleitungen oder Prozessbehältern pharmazeutischer, biotechnologischer oder chemischer Anlagen bereit zu stellen, mit dem Reinigungs- oder Spülprozesse verfolgt und kontrolliert werden können und mit dem eine Endpunktbestimmung möglich ist.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und eine Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 7. Bevorzugte Ausführungsformen finden sich in den Unteransprüchen wieder.
Die vorliegende Erfindung basiert auf dem Einsatz spektroskopischer Verfahren für den Nachweis einzelner oder mehrerer Komponenten in einem Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium, das eine Absorptionssignatur oder wenigstens ein Absorptionsmaximum in einem Wellenlängenbereich zwischen 185 nm und 199 nm aufweist. Der bevorzugte Wellenlängenbereich ist daher < 200 nm, vorzugsweise zwischen 185 nm und 195 nm. Insbesondere ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die Unterscheidung zwischen einem Wirkstoff/Substanz und dem im Prozess eingesetzten Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium. Dadurch ist eine exakte Endpunktbestimmung möglich.
Bisherige spektroskopische Verfahren verwenden für Ihre Analysen relativ große Wellenlängenbereiche zwischen 220 nm und 1000 nm. Solche Analysen werden zumeist bei Wellenlängen > 200 nm durchgeführt. Tatsächlich absorbieren viele der bekannten Substanzen und Wirkstoffen in diesem Bereich. Der Erfinder hat jedoch nun überraschenderweise festgestellt, dass die bei den neueren Reinigungsprozessen eingesetzten detergenshaltigen Reinigungs- oder Lösungsmittel in einem Wellenlängenbereich zwischen 185 nm und 199 nm absorbieren. In diesem Bereich lassen sich mit hoher Sensitivität das Detergens oder die Detergenzien nachweisen. Dabei können konzentrationsabhängig die ppm-Werte des Detergens ermittelt werden. Gleichzeitig können der Wirkstoff, die Substanz oder das Substanzgemisch bei einer Welllänge von > 200 nm, insbesondere zwischen 200 nm und 500 nm, nachgewiesen werden. Bei vielen Lösungsmitteln, wie z.B. Alkoholen, reicht eine spektroskopische Erfassung und Auswertung der Spektren in einem Wellenlängenbereich von 200 nm und 500 nm, vorzugsweise zwischen 200 nm und 400 nm aus. Soll keine Bestimmung eines Detergens erfolgen, so ist eine zusätzliche Erfassung zwischen 185 nm und 199 nm nicht notwendig. In diesem Fall ist eine Auswertung unterhalb von 200 nm nicht erforderlich. Falls spektroskopische Überlagerungen zwischen dem Detergens und dem Wirkstoff vorhanden sind, können die Einzelsubstanzen ferner mittels chemometrischer Methoden selektiv bestimmt werden.
Das vorgeschlagene Verfahren umfasst die Schritte:

- Entnehmen oder Ableiten von Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium mit einem darin gelösten Wirkstoff, einer Substanz oder einer Zusammensetzung aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter,
- Überführen des aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter entnommenen Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmediums mit dem darin gelösten Wirkstoff, der Substanz oder der Zusammensetzung in eine Spektroskopie-Messzelle, wobei
- eine spektroskopische Erfassung und Auswertung des Absorptionsspektrums des Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmediums in einem Wellenlängenbereich von 185 nm bis 199 nm oder einem Wellenlängenbereich dazwischen erfolgt,
- eine spektroskopische Erfassung und Auswertung des Absorptionsspektrums des gelösten Wirkstoffes, der Substanz oder der Zusammensetzung in einem Wellenlängenbereich erfolgt, der die Wellenlängen von 200 nm bis 500 nm umfasst,

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es daher in einer bevorzugten Ausführungsform möglich, den Reinigungsprozess durch Abnahme der Wirkstoffkonzentration im Reinigungsmedium spektroskopisch zu verfolgen. Wirkstoffe oder Substanzen, die aus der Prozessleitung oder dem Behälter zunächst in Lösung übergehen müssen, führen zu einer Konzentrationszunahme im Reinigungsmedium. Nach der Reinigung werden die Leitungen oder Behälter mit Wasser gespült, um diese zumindest bis zu einem Grenzwert von Reinigungsmedium zu befreien. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Abnahme des Reinigungsmittels, beispielsweise des Detergens, beim Spülprozess verfolgt und damit der Endpunkt bestimmt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es die Reinigungseffizienz und die Reinigungsvalidierung mit einem Prozessschritt durchzuführen, da das Verfahren breitbandig arbeitet. Das Verfahren eignet sich daher im Prinzip für alle Reinigungs-, Spül-, oder Lösungsmittel, die in dem Wellenbereich zwischen 185 nm und 199 nm, vorzugsweise zwischen 185 nm und 195 nm absorbieren. Sofern die Absorption < 3 beträgt, kann eine qualitative Aussage bezüglich des Vorhandenseins des Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmittels getroffen werden. Bei einer Absorption < 2 kann eine qualitative Aussage bezüglich der vorhandenen Menge getroffen werden. Häufig genügt es allerdings, wenn das Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmittel unterhalb eines bestimmten Grenzwertes vorliegt, damit die Anlage als „rein“ gilt.
Vorzugsweise erfolgt eine spektroskopische Analyse des Reinigungs-, Spül- oder Lösungsmittelmediums in einem Wellenlängenbereich < 200 nm, vorzugsweise einem Wellenlängenbereich zwischen 185 nm bis 199 nm. Durch die Wahl der entsprechenden Messzellen und der darin verwendeten Pfadlängen kann die Auswertbarkeit der einzelnen Absorptionssignaturen gezielt gesteuert werden. Vorzugsweise erfolgt die Erfassung der Wellenlängenbereiche in einem Messschritt. In einer Variante können auch mehrere getrennte Erfassungen der ausgewählten Wellenlängenbereiche vorgesehen sein. Vorzugsweise kommen bei der Messzelle Pfadlängen zwischen 1 mm und 80 mm zum Einsatz. Um den Dynamikbereich zu variieren oder zu vergrößern, können jedoch auch Pfadlängen von 0,5 mm bis 150 mm zum Einsatz kommen. In einer bevorzugten Ausführungsform werden mehrere Messzellen mit unterschiedlichen Pfadlängen eingesetzt, um die Spektren des eingesetzten Reinigungs-, Spül-, und Lösungsmittels sowie des Wirkstoffes, der Substanz oder der Zusammensetzung sichtbar zu machen. Dabei werden vorzugsweise Pfadlängen eingesetzt, bei denen die Absorption des eingesetzten Reinigungs-, Spül-, oder Lösungsmittels im Wellenlängenbereich zwischen 185 nm und 199 nm sowie die Absorption A der Substanz, des Wirkstoffes oder der Zusammensetzung im Wellenlängenbereich > 200 nm < 3 ist, bei einer quantitative Bestimmung < 2 ist. Beispielsweise kann eine Messzelle mit einer Pfadlänge von 1 mm und eine weitere Messzelle mit einer Pfadlänge von 80 mm eingesetzt werden, wobei die Messzellen fluidisch miteinander verbunden sind. Die einzelnen Messungen erfolgen vorzugsweise hintereinander.
Das erfindungsgemäße Verfahren und die Vorrichtung ermöglichen eine Inline- oder EchtzeitMessung der produktleitenden Prozessleitungen oder der Prozessbehälter, wobei vorzugsweise vorgesehen ist, dass die zu messende Flüssigkeit nach der erfolgten Messung verworfen wird. Vorzugsweise werden daher Probeentnahmeleitungen und/oder Messzellenleitungen mit einem Durchmesser eingesetzt, der vorzugsweise < 1/4 ", bevorzugt < 1/8 " ist. Diese Leitungsgröße hat sich aus verschiedenen Gründen als besonders vorteilhaft herausgestellt. Ein wichtiger Grund ist, dass durch die relativ dünnen Probeentnahmeleitungen und/oder Messzellenleitungen kleine Einzelprobenmengen gemessen werden können.
Die Durchführung der Reinigung, die Prüfung der Reinigungseffizienz und die Validierung einer Reinigung sind normalerweise genau festgelegt. Prinzipiell wird in einem ersten Verfahrensschritt ein Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter entnommen oder über eine Probeentnahmeleitung abgeleitet. Insofern kann sowohl eine Einzelproben-Untersuchung als auch eine Online-Untersuchung durchgeführt werden. Bei dem Reinigungsmedium kann es sich beispielsweise um ein saures oder alkalisches Reinigungsmittel, vorzugsweise ein Detergens handeln. Vorzugsweise ist das Detergens ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus kationischen, anionischen oder zwitterionischen Detergenzien, metallhaltigen Detergenzien, nichtionischen Detergenzien, Tenside mit polaren oder hydrophoben Gruppen sowie Gemische von Detergenzien und/oder anderen Reinigungs- oder Lösungsmitteln, die zwischen 185 nm und 199 nm wenigstens eine Absorptionssignatur aufweisen. Alternativ kann auch ein auf Essigsäure-basierendes Reinigungsmittel zum Einsatz kommen, das ebenfalls charakteristisch in diesem Bereich absorbiert. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich somit bei allen Reinigungsmedien, die zwischen 185 nm und 199 nm sichtbare Absorptionssignaturen aufweisen, da die Wirkstoffe oder Substanzen häufig erst bei > 200 nm charakteristische und lesbare Absorptionssignaturen aufweisen.
Eine Absorptionssignatur ist daher immer charakterisch für das jeweilige Reinigungs- oder Lösungsmedium oder die Substanz und umfasst ein oder mehrere Absorptionsmaxima mit entsprechenden Wendepunkten oder anderen signaturspezifischen Informationen. Dadurch entsteht ein spezifisches Absorptionsprofil, das dem jeweiligen Reinigungsmedium bzw. der Substanz zugeordnet werden kann. Bei sich überlappenden Spektren kann zudem eine chemometrische Analyse vorgenommen werden, um zwischen dem Reinigungsmedium und der Substanz zu unterscheiden. Dadurch können unterschiedliche Stoffe oder Medien auch quantitativ bestimmt werden.
Das aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter entnommene oder abgeleitete Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium wird zunächst in eine Spektroskopie-Messzelle überführt. In dieser findet verfahrensgemäß eine spektroskopische Erfassung des Absorptionsspektrums des Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmediums in einem Wellenlängenbereich von 185 nm bis 199 nm und der darin gelösten Komponenten in einem Wellenlängenbereich von 200 nm bis 500 nm, vorzugsweise zwischen 200 nm und 400 nm oder jeweils einem Wellenlängenbereich dazwischen statt. Dabei lässt sich das Reinigungs- oder Lösungsmittel meist anhand einer ausgeprägten Absorptionssignatur in dem Wellenlängenbereich zwischen 185 nm und 199 nm nachweisen, während der Wirkstoff oder die Substanz eine spezifische Absorptionssignatur bei Wellenlängen > 200 nm aufweist. Überlappende Spektren können chemometrisch voneinander unterschieden und quantitativ bestimmt werden. Dadurch kann eindeutig zwischen dem Reinigungsmedium und dem Wirkstoff/Substanz differenziert und der Reinigungserfolg analysiert oder validiert werden. Gleichzeitig ermöglicht das Verfahren die Effizienz des Spülprozess zu verfolgen, indem quasi in Echtzeit die Abnahme des Reinigungsmittels bis unterhalb eines festgelegten Grenzwertes erfasst wird. Bei bestimmten Lösungsmitteln ist es ausreichend, wenn die Abnahme des Wirkstoffes in der Prozessleitung und dem Prozessbehälter verfolgt wird. Ist der Wirkstoff unterhalb eines Grenzwertes gefallen, kann der Reinigungsprozess gestoppt werden.
Üblicherweise umfasst das aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter entnommene Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium einen gelösten Wirkstoff, eine Substanz oder eine Zusammensetzung, welche die elektromagnetische Strahlung der Strahlungsquelle in dem Wellenlängenbereich von > 200 nm absorbiert. Wenn nun beispielsweise eine Reinigung einer produktleitenden Prozessleitung und ein anschließender Produktwechsel durchgeführt werden soll, ist es zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen erforderlich darauf zu achten, dass der Wirkstoff oder die Substanz entweder vollständig aus dem Prozessbehälter bzw. aus der Prozessleitung entfernt ist oder unterhalb eines bestimmten Grenzwertes vorliegt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist äußerst sensitiv und es lassen sich Substanzen bzw. Reinigungsmedien bis 50 ppb und kleiner detektieren.
Über eine Kalibrierung lässt sich das spezifische Absorptionsspektrum des Wirkstoffs, der Substanz oder der Zusammensetzung ermitteln. Erfindungsgemäß wird zunächst eine Referenzmessung und anschließend eine Dunkelwertmessung durchgeführt. Danach erfolgt die Messung und Erfassung der Absorptionsspektren. Wenn der Wirkstoff, die Substanz oder die Zusammensetzung in dem Reinigungsmedium vorhanden ist, so lässt sich diese anhand der spezifischen Spektren spektroskopisch bestimmen. Überraschend war nun, dass detergenshaltige Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedien in dem Wellenlängenbereich zwischen 185 nm und 199 nm, d.h. bei Wellenlängen < 200 nm, spezifische Absorptionskurven aufweisen, mit denen es möglich ist, zwischen dem eingesetzten Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium und dem darin gelösten Wirkstoff, der Substanz oder der Zusammensetzung zu unterscheiden. Diese Informationen können aus einer einzigen Messung abgeleitet werden und lassen einen qualitativen und quantitativen Aufschluss über den Fortgang der Reinigung zu. Sofern beispielsweise eine produktleitende Prozessleitung oder ein Prozessbehälter einen Wirkstoff in gelöster Form enthält, wird man bei der Durchführung eines Reinigungsprozesses die Leitung zunächst mit dem Reinigungsmittel beaufschlagen. Über eine Probeentnahmestelle wird von der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter Medium entnommen und der Spektroskopie-Messzelle zugeführt. Das aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter entnommene Medium entspricht zu Beginn der Messung im Wesentlichen dem Reinigungsmedium mit dem darin gelösten Wirkstoff, der Substanz oder der Zusammensetzung. Im Fortlauf der Reinigung nimmt die Konzentration des Wirkstoffs, der Substanz oder der Zusammensetzung in dem aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter entnommenen Reinigungsmedium ab. Spektroskopisch ist dies dadurch ermittelbar, dass die spezifische Absorptionssignatur des Wirkstoffs, der Substanz oder der Zusammensetzung zunehmend abflacht, während die Absorptionssignatur des Reinigungsmittels zwischen 185 nm und 199 nm zunächst weitgehend erhalten bleibt.
Nach der erfolgten Reinigung wird die Leitung vorzugsweise mit einem Spülmedium, z.B. Wasser, durchspült, um das Reinigungsmittel aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter zu entfernen. Erfindungsgemäß flachen dadurch die Absorptionskurven des Reinigungsmittels im Fortlauf der Behandlung zwischen 185 nm und 199 nm ab, bis ein bestimmter Grenzwert erreicht ist. Danach kann die Spülung abgebrochen werden. Das erfindungsgemäße Verfahren lässt somit Aufschluss darüber, ob eine Prozessleitung oder ein Prozessbehälter frei von dem Wirkstoff, der Substanz oder der Zusammensetzung ist oder ob die Konzentration unterhalb eines bestimmten Grenzwertes gefallen ist. Ferner lässt sich nachweisen, ob die Leitung oder der Behälter nach dem letzten Spülschritt frei von dem eingesetzten Reinigungs-, oder Lösung ist oder ob es unterhalb eines bestimmten Grenzwertes vorliegt.
In einer weiteren Ausführungsform kann gezielt der Reinigungserfolg einer Prozessleitung oder eines Prozessbehälters analysiert, nachgewiesen oder überwacht werden. So gibt es beispielsweise Ablagerungen der Wirkstoffe oder Substanzen die erst bei Zufuhr eines Lösungsmittels allmählich in Lösung übergehen. Davor liegt die Substanz häufig in Molekül-Clustern vor. Solche Cluster bestehen beispielsweise aus schwebenden Partikeln oder Ablagerungen an Behälter- bzw. Rohrleitungswänden. Das Beaufschlagen einer Prozessleitung oder eines Prozessbehälters mit einem solchen Lösungsmedium führt dazu, dass sich die Wirkstoffe oder Komponenten in der Flüssigkeit lösen und in dieser spektroskopisch in den erfindungsgemäßen Wellenlängenbereichen nachgewiesen werden können. Erfindungsgemäß würde zunächst eine Probenentnahme und anschließende spektroskopische Analyse der Probe erfolgen, wobei die Wirkstoffkonzentration, insbesondere von schwerlöslichen Wirkstoffen, vor Beginn der Behandlung sehr niedrig wäre. Nach Beginn der Behandlung erhält man ein für das eingesetzte Reinigungsmittel spezifisches Absorptionsspektrum, während die für den Wirkstoff charakteristischen Absorptionskurven langsam zunehmen, was darauf hindeutet, dass sich zunehmend Wirkstoffe in der Flüssigkeit lösen. Dabei lösen sich die Cluster langsam auf, so dass die Stoffe in Lösung übergehen. Erst wenn eine Sättigung des Wirkstoffs in der Reinigungsflüssigkeit erreicht ist, kann davon ausgegangen werden, dass der Wirkstoff oder die Substanz vollständig in Lösung gegangen ist. Einen solchen Prozessverlauf findet man insbesondere bei schwerlöslichen Wirkstoffen. Im weiteren Zeitverlauf wird durch die Spülwirkung die Wirkstoffkonzentration in dem Lösungsmedium wieder abflachen, bis schließlich der Wirkstoff oder die Substanz im Medium unterhalb eines bestimmten Grenzwertes vorliegt.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich somit für die Reinigungsvalidierung, wobei zwei besondere Ausführungsvarianten unterschieden werden, in Abhängigkeit davon, ob ein Detergens oder ein Lösungsmittel eingesetzt wird. Bei Detergenzien erfolgt die spektroskopische Erfassung und Auswertung des Absorptionsspektrums in einem Wellenlängenbereich von 185 nm bis 199 nm oder einem Wellenlängenbereich dazwischen. Generell kann die Erfassung und Auswertung der beiden Wellenlängenbereiche zwischen 185 nm und 199 nm sowie 200 nm und 500 nm, oder einem Wellenlängenbereich dazwischen, entweder in einem Messschritt oder in mehreren Messschritten erfolgen.
Im Falle eines Lösungsmittels, beispielsweise einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Aceton erfolgt lediglich eine spektroskopische Erfassung und Auswertung des Absorptionsspektrums des in dem Lösungsmittel gelösten Wirkstoffes, der Substanz oder der Zusammensetzung in einem Wellenlängenbereich von 200 nm bis 500 nm. Eine zusätzliche Erfassung des Wellenlängenbereiches von 185 nm bis 199 nm ist dann nicht erforderlich. Bei dieser Variante würde lediglich die Abnahme der Wirkstoffkonzentration beim Spülen Aufschluss über die Reinigungsvalidierung geben.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich somit für den Nachweis, die Analyse oder die Überwachung ganzer Prozessvorgänge sowie einzelner oder mehrerer Komponenten in der Prozessflüssigkeit sowie im Reinigungsmedium und erlaubt daher quantitative Aussagen entsprechend der PAT/QbD-Vorgaben. Dabei ist das Verfahren in automatisierter Weise leicht in bestehende Prozessleitungen oder Prozessbehältern integrierbar. Es ermöglicht eine schnelle und zugleich sehr sensitive Erfassung der für den Wirkstoff, die Substanz oder die Zusammensetzung spezifischen Absorptionssignatur en in einem Wellenlängenbereich zwischen 200 nm und 500 nm und des Reinigungsmediums in einem Wellenlängenbereich zwischen 185 nm und 199 nm, so dass eine quantitative Aussage über die Reinigungseffizienz und letztendlich die Reinigungsvalidierung erfolgen kann.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung besteht aus einer Probeentnahmeleitung, mit der das Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium mit dem darin gelösten Wirkstoff, der Substanz oder der Zusammensetzung zur Spektroskopie-Messzelle transportiert wird. In der Messzelle findet die spektroskopische Erfassung der Absorptionsspektren des Wirkstoffs, der Substanz oder der Zusammensetzung sowie des eingesetzten Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmittels statt. Dabei können einzelne oder mehrere Wirkstoffe, Substanzen oder Zusammensetzungen bzw. Gemische von Wirkstoffen oder Substanzen nachgewiesen werden.
Um die Probenmengen möglichst gering zu halten, ist erfindungsgemäß vorgesehen, dass die Probeentnahmeleitung und/oder die Messzellenzuleitung einen Durchmesser von < 1/4 " aufweist, vorzugsweise einen Durchmesser von < 1/8 ". Sofern ausreichend Druck in der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter vorherrscht, wird über diese Leitungen Flüssigkeit in die Messzelle gedrückt. Bei unzureichenden Druckverhältnissen kann vorzugsweise eine Pumpe in der Probeentnahmeleitung angeordnet sein, die bevorzugt bidirektional arbeitet. Bei bestimmten Prozessleitungen oder Behältern kann es notwendig sein, in Abhängigkeit des verwendeten Mediums, einen Filter in die Probeentnahmeleitung nach der Pumpe zu integrieren. Erfindungsgemäß ist hierfür ein Sieb vorgesehen, der vorzugsweise rückspülbar ist und der, wie auch die Pumpe, in beide Richtungen (d.h. zur Messzelle hin und von dieser weg) betreibbar ist.
In einer weiteren Ausführungsvariante umfasst die Vorrichtung ein Multiportventil, das mehrere Ventilstellungen und damit Prozesse zulässt. In einer Stellung kann die Messzelle beispielsweise mit einem von einem Behälter bereitgestellten Reinigungsmedium durchspült werden. In einer alternativen Stellung kann eine Kalibrierung der Messzelle mit einem Referenzmedium erfolgen. Daneben können über eine Probenentnahme auch Kalibrierungen der Wirkstoffe, Substanzen oder Zusammensetzungen vorgenommen werden.
Es werden erfindungsgemäß eine oder mehrere Messzellen mit einer Pfadlänge zwischen 0,5 mm und 150 mm, vorzugsweise zwischen 1 mm und 80 mm eingesetzt. Vorzugsweise kommen mehr als eine Messzelle zum Einsatz, wobei die Vorrichtung aus einer Strahlungsquelle und einer Erfassungseinrichtung zur Ermittlung der Absorption besteht.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Zeichnungen näher erläutert.
In 1 ist ein Anwendungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Detergens gezeigt. Eine Prozessleitung mit darin geführter Prozessflüssigkeit, die einen Wirkstoff enthält, soll gereinigt werden. Hierfür wird die Leitung mit einem Reinigungsmedium beaufschlagt. An der Probeentnahmestelle wird entweder eine Probeentnahmeleitung über ein Ventil angeschlossen, oder es erfolgt eine direkte Probeentnahme. Die Analyse erfolgt über eine Messzelle, die mit der zu messenden Flüssigkeit über eine Messzellenzuleitung versorgt wird. Zu verschiedenen Zeiten werden die Absorptionsspektren des Reinigungsmediums B (Detergens) und des Wirkstoffs A erfasst. Dabei spielt insbesondere der Wellenlängenbereich zwischen 185 nm und 199 nm für den Nachweis des Detergens eine entscheidende Rolle. Der Wirkstoff A zeigt eine charakteristische Absorptionssignatur bei einer Wellenlänge zwischen 200 nm und 400 nm auf. Erfindungsgemäß können die Absorptionskurven des Reinigungsmediums B und des Wirkstoffs A spektroskopisch deutlich voneinander unterschieden werden. Bedarfsweise kommen mehrere Messzellen mit unterschiedlichen Pfadlängen zwischen 0,5 mm und 150 mm, vorzugsweise zwischen 1 mm und 80 mm zum Einsatz. Bevorzugt besteht das System aus wenigstens zwei Messzellen, die unterschiedliche Pfadlängen aufweisen.
In 2 ist zu erkennen, wie die Absorptionssignatur des Reinigungsmittels in dem Wellenlängenbereich zwischen 185 nm und 199 nm mit fortlaufender Reinigung abflacht, d.h. die Konzentration des Detergens B nimmt ab. Bei der letzten Messung lassen sich gerade noch 10 ppm nachweisen.
In 3 ist ein weiteres Anwendungsbeispiel mit einem Wasser-Detergenz-Gemisch als Reinigungsmittel gezeigt. Durch die Reinigung nimmt die Konzentration einer pharmakologischen Substanz A graduell ab, bis sie schließlich nicht mehr nachweisbar ist. Dies ist erkennbar durch die Abflachung der Absorptionssignaturen zwischen 220 nm und 380 nm. Anschließend wird das Reinigungsmedium B durch Wasser als Spülmedium aus der Leitung oder den Behälter verdrängt. Dabei kommt es zu einer Abnahme der Absorptionssignaturen zwischen 185 nm und 199 nm von B nach C, d.h. die Konzentration des Reinigungsmediums nimmt ab. Schließlich ist nur noch das Absorptionsspektrum von Wasser (waagrechte Gerade) nachweisbar.
In 4 ist eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung gezeigt. Eine Produktentnahmeleitung 12 wird an eine Prozessleitung oder einem Prozessbehälter einer pharmazeutischen, biotechnologischen oder chemischen Anlage an einer Probeentnahmestelle 1 angeschlossen. In der Produktentnahmeleitung 12 ist eine Pumpe 2 vorgesehen, die erforderlich ist, falls das Reinigungsmedium drucklos vorliegt. Die Pumpe 2 kann das Reinigungsmedium über ein Multiportventil 5 zur Spektroskopie-Messzelle 6 transportieren.
Daneben ist für die Pumpe 2 ein Trockenlauf 11 vorgesehen. Je nach Medium kann zusätzlich ein rückspülbarer Sieb 4 in der Probeentnahmeleitung 12 integriert sein. Die Messzellenzuleitung 13 für die Spektroskopie-Messzelle 6 weist vorzugsweise einen sehr geringen Durchmesser auf, der bevorzugt < 1/4 ", vorzugsweise < 1/8 " ist. Ferner ist ein Multiportventil 5 erkennbar, mit dem unterschiedliche Stellungen für die Spektroskopie-Messzelle 6 ausgestellt werden können. So kann beispielsweise ein Behälter mit einem Reinigungsmedium 8 angeschlossen werden, damit das Reinigungsmedium die Spektroskopie-Messzelle 6 zu einem Abfluss oder einem Behälter 7 durchströmt. Daneben ist eine Probeentnahmeeinrichtung 10 vorgesehen, um beispielsweise eine Kalibrierung des Wirkstoffs, der Substanz oder der Zusammensetzung durchzuführen. Auch ist das Multiportventil 5 auf einen Behälter mit einem Referenzmedium 9 umschaltbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren und die Vorrichtung ermöglichen eine schnelle und zuverlässige Analyse, Nachweis und/oder Überwachung von Prozessvorgängen in Echtzeit, insbesondere von Reinigungsvorgängen oder Spülvorgängen in bestehenden Prozessleitungen oder Prozessbehältern pharmazeutischer, biotechnologischer oder chemischer Anlagen. Die Messung des Reinigungsmediums erfolgt dabei vorzugsweise in einem Wellenlängenbereich zwischen 185 nm bis 199 nm. Es hat sich ferner überraschenderweise herausgestellt, dass die Empfindlichkeit im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren äußerst hoch ist, so dass selbst kleinste Restmengen oder gar Kontaminationen nachgewiesen werden können. Durch den kompakten Aufbau und das kleine Probenvolumen des Gesamtsystems können geringe Einzelprobenmengen verarbeitet werden, was ein einfaches Handling beim Reinigungsablauf sicherstellt.

Claims

Verfahren zur Analyse, zum Nachweis und/oder zur Überwachung der Reinigungseffizienz in produktleitenden Prozessleitungen oder Prozessbehältern pharmazeutischer, biotechnologischer oder chemischer Anlagen, bei dem zumindest zeitweise durch die Prozessleitung oder den Prozessbehälter ein Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium geleitetet wird, umfassend die Schritte: - Entnehmen oder Ableiten von Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium mit einem darin gelösten Wirkstoff, einer Substanz oder einer Zusammensetzung aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter, - Überführen des aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter entnommenen Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmediums mit dem darin gelösten Wirkstoff, der Substanz oder der Zusammensetzung in eine Spektroskopie-Messzelle, dadurch gekennzeichnet, dass - eine spektroskopische Erfassung und Auswertung des Absorptionsspektrums des Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmediums in einem Wellenlängenbereich von 185 nm bis 199 nm oder einem Wellenlängenbereich dazwischen erfolgt, - eine spektroskopische Erfassung und Auswertung des Absorptionsspektrums des gelösten Wirkstoffes, der Substanz oder der Zusammensetzung in einem Wellenlängenbereich erfolgt, der die Wellenlängen von 200 nm bis 500 nm umfasst, wobei das Vorliegen des Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmediums durch wenigstens eine Absorptionssignatur in dem Wellenlängenbereich zwischen 185 nm und 199 nm und das Vorliegen des Wirkstoffes, der Substanz oder der Zusammensetzung durch wenigstens eine Absorptionssignatur in dem Wellenlängenbereich zwischen 200 nm und 500 nm ermittelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst eine Reinigung der Prozessleitung oder des Prozessbehälters mit einem Reinigungsmedium oder einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das wenigstens eine sichtbare Absorptionssignatur zwischen 185 nm und 199 nm aufweist.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium detergens- und/oder essigsäurehaltig ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Absorption des Wirkstoffs, der Substanz oder der Zusammensetzung in dem Wellenlängenbereich zwischen 200 nm und 500 nm in Abhängigkeit von dessen Löslichkeit in dem eingesetzten Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium im zeitlichen Messverlauf entweder zunimmt oder abnimmt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem letzten Reinigungsschritt wenigstens ein Spülschritt mit einem Spülmittel erfolgt, wobei beim letzten Spülschritt das Reinigungs- oder Lösungsmittel im Wellenlängenbereich zwischen 185 nm und 199 nm entweder nicht mehr nachweisbar ist oder unterhalb eines festgelegten Grenzwertes vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in Abhängigkeit des Lösungsmittels lediglich eine spektroskopische Erfassung und Auswertung des Absorptionsspektrums des gelösten Wirkstoffes, der Substanz oder der Zusammensetzung in einem Wellenlängenbereich von 200 nm bis 500 nm, oder einem Wellenlängenbereich dazwischen, erfolgt, nicht jedoch in einem Wellenlängenbereich von 185 nm bis 199 nm.
Vorrichtung zur Analyse, zum Nachweis und/oder zur Überwachung des Reinigungserfolges in Prozessleitungen oder Prozessbehältern pharmazeutischer, biotechnologischer oder chemischer Anlagen, umfassend - eine Probeentnahmestelle (1) zum Entnehmen oder Ableiten von Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmedium aus der Prozessleitung oder dem Prozessbehälter, - wenigstens eine Probeentnahmeleitung (12) zum Überführen des entnommenen Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmediums in wenigstens zwei Spektroskopie-Messzellen (6), dadurch gekennzeichnet, dass eine Erfassungseinrichtung für elektromagnetische Strahlung vorgesehen ist, mit der die Absorption des Reinigungs-, Lösungs- oder Spülmediums Zusammensetzungen in den wenigstens zwei Spektroskopie-Messzellen (6) in einem Wellenlängenbereich von 185 nm bis 199 nm und des darin gelösten Wirkstoffs, der Substanz oder der Zusammensetzung in einem Wellenlängenbereich zwischen 200 nm und 500 nm erfassbar sind, und dass ferner die Messzellenzuleitung (13) einen Durchmesser von nicht größer als 1/4 " aufweist, wobei die wenigstens zwei Spektroskopie-Messzellen (6) mit unterschiedlichen Pfadlängen vorgesehen sind.
Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass ferner ein Multiportventil (5) für die Spektroskopie-Messzelle (6) und einen zusätzlichen Behälter mit Referenzmedium (9) und/oder einen Behälter für Reinigungs- oder Spülmedium (8) und/oder eine Probeentnahmeeinrichtung (10) vorgesehen ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch dass die unterschiedlichen Pfadlängen der wenigstens zwei Spektroskopie-Messzellen (6) zwischen 0,5 mm und 150 mm liegen.