DE102012205056A1 - Use of unsaturated terpenes and/or terpenoids for stabilizing circadian physiology of skin functions, and in a cosmetic and dermatological preparation during the evening civil twilight to the skin - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung umfasst kosmetische und dermatologische Zubereitungen enthaltend eine oder mehrere Substanzen die das Gen für den „Krüppel-like factor 9” (Klf9) modulieren, insbesondere solche Zubereitungen zur Verwendung auf der Haut oder dem Haar eines Menschen zur Reparatur und Regeneration der menschlichen Haut.The invention encompasses cosmetic and dermatological preparations containing one or more substances which modulate the gene for the "crippled-like factor 9" (Klf9), in particular those preparations for use on the skin or hair of a human for the repair and regeneration of the human skin.
Praktisch alle Funktionen des Menschen verändern sich systematisch im Laufe des Tages und der Nacht, ähnlich einer Sinuswelle mit einem Maximalwert und einem Minimalwert: Aktivitäts- und Stoffwechselphasen schwingen (mit oder ohne Tageslicht) in einem (nicht ganz exakten) 24-Stunden-Rhythmus. Aus diesem Grunde spricht man von dem inneren Rhythmus (Uhr) auch als der circadianen Uhr.Practically all human functions change systematically during the day and night, similar to a sine wave with a maximum value and a minimum value: activity and metabolic phases oscillate (with or without daylight) in a (not quite exact) 24-hour rhythm. For this reason one speaks of the inner rhythm (clock) also as the circadian clock.
Da in diese Schwingung eingebettet, sich auch der Schlaf, die Zeit der Erholungsvorgänge, befindet, ist ein Verständnis für die Mechanismen (Aufgaben) biologischer Programme umso wichtiger, als unser moderner technisierter (elektifizierter!) Lebensstil die natürlichen Zeitstrukturen von Tag und Nacht immer mehr verwischt.As sleep is embedded in this vibration, so is the time of recovery, an understanding of the mechanisms of biological programs is all the more important as our modern technological (electivated!) Lifestyle is increasingly capturing the natural time structures of day and night blurred.
Wir besitzen unzählige verschiedenste „innere Uhren”, deren oberste Schaltzentrale (der sog. Suprachiasmatische Nucleus) direkt über der Kreuzung der beiden Sehnerven liegt, 2 rechts und links liegende, reiskorngroße Nervenzellverbände.We possess innumerable different "internal clocks" whose uppermost control center (the so-called suprachiasmatic nucleus) lies directly above the junction of the two optic nerves, two nerve cell groups lying on the right and left, the size of a rice grain.
Der wichtigste Zeitgeber für die innere Uhr ist das Tageslicht. Wie viel oder wie wenig Licht die innere Uhr benötigt, um ihre Wirkung zu entfalten, ist genetisch festgelegt und wird in Form verschiedener Chronotypen vererbt:
Genetische Frühaufsteher brauchen deutlich weniger Licht als die sog. Nachteulen, um wach zu werden, sie sind schon frühmorgens fit und aktiv, werden dafür aber auch früher am Abend leistungsschwächer und müde. Je älter man wird, umso mehr wird man zum Frühaufsteher.The most important timer for the inner clock is the daylight. How much or how little light the internal clock needs to be effective is genetically determined and inherited in the form of various chronotypes:
Genetic early risers need significantly less light than the so-called night owls to wake up, they are fit and active early in the morning, but are also earlier in the evening less fit and tired. The older you get, the more you become an early riser.
Aufgrund unterschiedlich langer Lichtperioden reagiert der Organismus in der Morgen- sowie der Abenddämmerung besonders empfindlich auf Lichtunterschiede. Neben dem Tageslicht gibt es aber auch noch eigene Zeitgeber (Rhythmusgeber) wie z. B. regelmäßige Essenszeiten oder regelmäßiges Aufstehen.Due to different periods of light, the organism reacts particularly sensitively to differences in light at dawn and dusk. In addition to the daylight but there are also their own timer (rhythm generator) such. For example, regular meal times or regular getting up.
Die inneren Uhren bewirken die verschiedensten chemischen und biologischen Prozesse, welche zusammengefasst die Gesundheit, die Leistungsfähigkeit, das Erleben, das Verhalten und die Stimmung grundlegend beeinflussen.The inner clocks cause a variety of chemical and biological processes, which, taken together, fundamentally affect health, performance, experience, behavior and mood.
Chronobiologen haben dabei unterschiedliche Zeitqualitäten festgestellt. Beispielsweise haben Schmerzmittel abends eine stärkere Wirkung als morgens. Abends werden Schmerzen aber auch sehr viel stärker empfunden. Nachts sinkt die Körpertemperatur ab, der Kreislauf ist höchst instabil, der Gleichgewichtssinn gestört. Die Verdauungsleistung ist zwischen 13 und 14 Uhr optimal, die Hirnleistung dagegen minimal. Alkohol wird abends erst richtig abgebaut. Wachstum und Regulation des Hormonhaushaltes findet in den nächtlichen Tiefschlafphasen statt, desgleichen die Festigung kognitiver (zuvor erlernter) Fähigkeiten.Chronobiologists have found different time qualities. For example, analgesics have a stronger effect in the evening than in the morning. In the evening, pain is also felt much stronger. At night, the body temperature drops, the circulation is highly unstable, the sense of balance disturbed. The digestive power is optimal between 13 and 14 o'clock, while the brain power is minimal. Alcohol is broken down properly in the evening. Growth and regulation of the hormonal balance takes place in the nocturnal deep sleep phases, as well as the strengthening of cognitive (previously learned) skills.
Der Schlaf ist diesem circadianen Rhythmus ebenso unterworfen: Er ist ein hoch aktiver Prozess, gegliedert in ganz verschiedene Schlafstadien.Sleep is also subject to this circadian rhythm: It is a highly active process, divided into quite different stages of sleep.
Die circadiane Rhytmik ist eine wichtige regulatorische Funktion, die auch Hautzellen für die Regeneration und Revitalisierung im Sinne eines frischeren Aussehens brauchen.Circadian rhytmic is an important regulatory function that also needs skin cells for regeneration and revitalization for a fresher appearance.
Die Epidermis lässt sich in Zellfraktionen mit hoher Zellteilungskapazität bzw. Zellteilungsrate (Stammzellen und sogenannte transient amplifizierende Keratinozyten) und nicht proliferative, stratifizierte Zellfraktionen, die den Großteil der Epidermis bilden, unterteilen.The epidermis can be subdivided into cell fractions with a high cell division capacity or cell division rate (stem cells and so-called transiently amplifying keratinocytes) and non-proliferative, stratified cell fractions, which form the majority of the epidermis.
Zu Abb. 1: Regulation und Funktion von Klf9.To Fig. 1: Regulation and function of Klf9.
- (a) Klf9 Genexpression in epidermalen Stammzellen (Stem Cell), transient amplifizierenden Keratinozyten (TA Cell) und stratifizierter Epidermis (Epidermis) in n = 3 Spendern. Expressionslevel sind relativ zur Stammzellfraktion dargestellt.(a) Klf9 gene expression in epidermal stem cells (Stem Cell), transiently amplifying keratinocytes (TA Cell) and stratified epidermis (epidermis) in n = 3 donors. Expression levels are shown relative to the stem cell fraction.
- (b) Zellzahlbestimmung primärer Keratinozyten mit genomisch integriertem Überexpressionskonstrukt für das Kontrollprotein Green Fluorescent Protein (GFP OE) oder KLF9 (KLF9 OE), n = 10 Messungen.(b) Cell number determination of primary keratinocytes with genomically integrated overexpression construct for the control protein Green Fluorescent Protein (GFP OE) or KLF9 (KLF9 OE), n = 10 measurements.
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(c) Zellzahlbestimmung primärer Keratinozyten mit genomisch integriertem short hairpin (sh) RNA Konstrukten zur Unterdrückung der Klf9 Genexpression. non silencing (ns) control: unspezifische shRNA. Klf9 #1 und #3: spezifische shRNA gegen Klf9. Messwerte sind relativ zur ns control angegeben (n = 3). (c) Cell number determination of primary keratinocytes with genomically integrated short hairpin (sh) RNA constructs for the suppression of Klf9 gene expression. non-silencing (ns) control: nonspecific shRNA.
Klf9 # 1 and # 3: specific shRNA against Klf9. Measured values are given relative to ns control (n = 3). - (d) Keratinozyten wurden mit der angegebenen Dosis UVB bestrahlt und 3 h sowie 24 h nach Bestrahlung geerntet. Fehlerbalken: Standardabweichung. (**) Signifikanzniveau p < 0.05.(d) Keratinocytes were irradiated with the indicated dose of UVB and harvested for 3 hours and 24 hours after irradiation. Error bar: standard deviation. (**) significance level p <0.05.
Keratinozyten stammen von epidermalen Stammzellen ab, die sich im Bereich des Stratum basale oder aber im Bereich der äußeren Wurzelscheide der Haarfollikel befinden. Sie durchwandern, während sie von nachkommenden Zellen nach oben geschoben werden, mehrere Stadien der Entwicklung, bis sie im Stratum corneum eine Schicht aus abgeflachten, toten Korneozyten bilden.Keratinocytes are derived from epidermal stem cells that are located in the area of the stratum basale or in the area of the outer root sheath of the hair follicles. They traverse several stages of development as they are pushed up by coming cells, until they form a layer of flattened, dead corneocytes in the stratum corneum.
Die Zeit zwischen Differenzierung im Stratum basale und Abschilferung als Korneozyt im Stratum disjunctum beträgt etwa einen Monat, kann aber bei bestimmten Erkrankungen, z. B. Psoriasis, verkürzt sein.The time between differentiation in the stratum basale and Abschilferung as corneocyte in the stratum disjunctum is about one month, but may be in certain diseases, eg. As psoriasis, be shortened.
Während dieser Differenzierung verändert der Keratinozyt stetig seine Form und geometrische Ausrichtung. Im Stratum basale entstehen die Keratinozyten aus epidermalen Stammzellen und besitzen eine ungefähr zylindrische Form.During this differentiation, the keratinocyte constantly changes its shape and geometric orientation. In the stratum basale, the keratinocytes arise from epidermal stem cells and have a roughly cylindrical shape.
Im Stratum spinosum beginnt der Umbau der Zellen mit einer Volumenzunahme sowie einer Änderung der Zellachse in eine eher horizontale Richtung. Es werden Keratohyalinkörner gebildet und die Umbauvorgänge schreiten rasch fort. Es kommt zu Abplattung der Zellen, dem Verlust des Zellkernes, zur Schrumpfung aufgrund von Flüssigkeitsverlust sowie schließlich zur Verhornung. In dem folgenden Stratum corneum (Hornschicht) kann man keine Keratinozyten mehr nachweisen. Aus Keratinozyten wurden Korneozyten.In the stratum spinosum, the remodeling of the cells begins with an increase in volume and a change in the cell axis in a more horizontal direction. Keratohyalin granules are formed and remodeling progresses rapidly. It comes to flattening of the cells, the loss of the nucleus, the shrinkage due to fluid loss and finally to keratinization. In the following stratum corneum (horny layer) one can no longer detect keratinocytes. Keratinocytes became corneocytes.
Das Stratum corneum bildet eine Barriere, die Fremdkörper und Keime abhält und den Körper vor Austrocknung schützt.The stratum corneum forms a barrier that keeps foreign bodies and germs out and protects the body from dehydration.
Keratinozyten sind aktiv an der Immunantwort, an Entzündungsprozessen und bei der Wundheilung beteiligt. Sie können eine Vielzahl von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und sogar Komplementfaktoren produzieren. Bei vielen chronisch entzündlichen Hauterkrankungen werden insbesondere TNF-alpha und IL-1, aber auch viele andere Interleukine und Chemokine freigesetzt.Keratinocytes are actively involved in the immune response, in inflammatory processes and in wound healing. They can produce a variety of cytokines, growth factors and even complement factors. In many chronic inflammatory skin diseases in particular TNF-alpha and IL-1, but also many other interleukins and chemokines are released.
Keratinozyten tragen zum UV-Schutz bei, indem sie Melanosomen (melaninhaltige Vesikel) von Melanozyten aufnehmen. Das Melanin wird um den Zellkern gelagert und schützt diesen vor UV-bedingten Schäden.Keratinocytes contribute to UV protection by absorbing melanosomes (melanin-containing vesicles) from melanocytes. The melanin is stored around the nucleus and protects it from UV-related damage.
Organismen sind natürlicherweise einem durch die Erdrotation bedingten Tag-Nacht-Zyklus ausgesetzt, was zu einer evolutionären Anpassung von Physiologie und Verhalten nahezu aller Lebewesen an diese Rhythmik geführt hat.Organisms are naturally exposed to a rotation of the Earth during the day-night cycle, which has led to an evolutionary adaptation of the physiology and behavior of almost all living things to this rhythm.
Auf molekularer Ebene haben sich evolutionär hoch konservierte endogene Regulationsmechanismen gebildet, die eine Steuerung physiologischer Prozesse in einem circadianen (~24 h) Rhythmus ermöglichen. In Säugetieren dient der Suprachiasmatische Nucleus (SCN) des Hypothalamus als zentraler Taktgeber der circadianen Uhr. Zur Synchronisation von physiologischen Prozessen in peripheren Organen steuert der SCN u. a. die zyklische Ausschüttung bestimmter Hormone (z. B. Cortisol, Melatonin), die Temperaturhomöostase und neuronale Signale.At the molecular level, evolutionarily highly conserved endogenous regulatory mechanisms have been formed, which enable the regulation of physiological processes in a circadian (~ 24 h) rhythm. In mammals, the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus serves as the central clock of the circadian clock. For the synchronization of physiological processes in peripheral organs, the SCN u. a. the cyclical release of certain hormones (eg cortisol, melatonin), temperature homeostasis and neuronal signals.
Neben der zentralen Steuerung besitzen nahezu alle Organe auf zellulärer Ebene einen autonomen Mechanismus zur Erzeugung circadianer Rhythmen. Auf molekularer Ebene wird der circadiane Rhythmus durch selbstregulierende Rückkopplungsschleifen gebildet, die eine zyklische Expression von Genen und entsprechenden Proteinen des molekularen Uhrwerks ermöglichen. Periphere Oszillatoren sind essentiell für die circadiane Steuerung gewebsspezifischer zellulärer und physiologischer Prozesse.In addition to central control, almost all organs at the cellular level have an autonomous mechanism for generating circadian rhythms. At the molecular level, the circadian rhythm is formed by self-regulating feedback loops that allow cyclic expression of genes and corresponding proteins of the molecular clockwork. Peripheral oscillators are essential for the circadian control of tissue-specific cellular and physiological processes.
Hierbei wird die tageszeitabhängige Regulation von Physiologie und Metabolismus maßgeblich durch die circadiane Kontrolle von gewebsspezifischen Genregulatoren (sog. Transkriptionsfaktoren) oder zentralen Enzymen gesteuert. Die Kontrolle von circadian regulierten Genen weist starke Variationen zwischen verschiedenen Geweben auf, was auf spezifische Funktionen der circadianen Uhr in einzelnen Organen hindeutet. Neuere Studien liefern zunehmend Hinweise auf eine circadiane Steuerung von Zellteilungsprozessen durch Uhr-kontrollierte Zellzyklusregulatoren. Demensprechend führt eine systematische Störung des circadian Systems zu vermehrtem Auftreten von Krankheiten, die mit dem Verlust von Proliferationskontrolle assoziiert sind (z. B. Krebs).Here, the daytime-dependent regulation of physiology and metabolism is largely controlled by the circadian control of tissue-specific gene regulators (so-called transcription factors) or central enzymes. The control of circadian regulated genes has strong variations between different tissues, indicating specific functions of the circadian clock in individual organs. Recent studies are increasingly providing evidence for circadian control of cell division processes by clock-controlled cell cycle regulators. Demensprechend leads to a systematic disorder of the circadian System to increase the incidence of diseases associated with the loss of proliferation control (eg, cancer).
Obwohl die Haut als äußerste Barriere zwischen Organismus und Umwelt in besonderem Maße tageszeitlichen Variationen der Umwelt (z. B. Temperatur, UV-Strahlung) ausgesetzt ist, sind bisher erstaunlich wenige Untersuchungen zur Charakterisierung des circadianen Systems in der Haut durchgeführt worden.Although the skin, as the ultimate barrier between the organism and the environment, is exposed to daytime variations of the environment (eg temperature, UV radiation), surprisingly few studies have been carried out to characterize the circadian system in the skin.
Untersuchungen an Mausmodellen zeigten rhythmische Genexpression von Clock-Genen in Hautbiopsien und kürzlich wurde die circadiane Regulation von DNA-Reparatur in muriner Epidermis beschrieben. Im humanen System ist eine molekulare Uhr in epidermalen Hautzellen hingegen bisher nicht charakterisiert. Interessanterweise ist jedoch die tageszeitabhängige Proliferation epidermaler Keratinozyten seit längerem bekannt, wobei die molekularen Regulationsmechanismen dieser Beobachtung bisher nicht bekannt sind.Studies on mouse models revealed rhythmic gene expression of clock genes in skin biopsies and recently the circadian regulation of DNA repair in murine epidermis has been described. In the human system, however, a molecular clock in epidermal skin cells has so far not been characterized. Interestingly, however, the time-dependent proliferation of epidermal keratinocytes has been known for some time, but the molecular regulatory mechanisms of this observation are not yet known.
Es gibt weiterhin verstärkte Hinweise auf eine circadiane Regulation essentieller Hautfunktionen wie Barrierebildung, Durchblutung sowie Hautfeuchte, Haut-pH und Hauttemperatur. Die Altersabhängigkeit dieser tageszeitspezifischen Variation von Hautfunktionen sowie zugrundeliegende molekulare Mechanismes sind jedoch bisher nicht aufgeklärt.There is also increased evidence of a circadian regulation of essential skin functions such as barrier formation, blood circulation and skin hydration, skin pH and skin temperature. However, the age dependence of this daytime specific variation of skin functions as well as underlying molecular mechanisms has not been elucidated yet.
Der tageszeitspezifische Einsatz von Kosmetikprodukten, die Ihre regenerierende Wirkung bei topischer Applikation entfalten, kann daher einen wesentlichen Beitrag zur Steigerung des Wohlbefindens von Konsumenten leisten.The daily use of cosmetic products, which develop their regenerating effect with topical application, can therefore make a significant contribution to increasing the well-being of consumers.
Wünschenswert ist es daher, Kosmetikprodukte zu entwickeln, die sich an tageszeitspezifischen Anforderungen der Haut anpassen, Wünschenswert ist es darüber hinaus konkrete Einzelsubstanzen zur Verfügung zu stellen, die durch Ausnutzen des Biorhytmus der Haut kosmetische Wirkeffekte erzielen. Wünschenswert ist es darüber hinaus, dass diese Substanzen in kosmetischen Zubereitungen zur Anwendung kommen können.It is therefore desirable to develop cosmetic products that adapt to the specific daily requirements of the skin, it is also desirable to provide concrete individual substances that achieve cosmetic effects by exploiting the biorhythm of the skin. It is also desirable that these substances can be used in cosmetic preparations.
Welche Gene in der Haut tageszeitabhängig reguliert sind, war bisher nicht bekannt. Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Arbeiten führten zur Identifikation circadian regulierter Gene in der Haut, deren funktionale Charakterisierung sowie insbesondere die wirkstoffseitige Modulation einzelner circadian regulierter Gene zur Beeinflussung von Zellwachstum in Hautzellen.Which genes in the skin are regulated depending on the time of day was not yet known. The work underlying the present invention led to the identification of circadianly regulated genes in the skin, their functional characterization, and in particular the active substance-side modulation of individual circadian-regulated genes for influencing cell growth in skin cells.
Demgemäß konnte das Gen Krüppel-like factor 9 (Klf9) als circadian reguliert identifiziert und dessen wachstumshemmende Funktion von Klf9 in epidermalen Keratinozyten festgestellt werden.Accordingly, the gene Krüppel-like factor 9 (Klf9) could be identified as circadian regulated and its growth inhibitory function of Klf9 in epidermal keratinocytes can be determined.
Wirkstoffseitig wurde entdeckt, dass Klf9 über den Glucocorticoid-Signalweg durch die Applikation von Terpenen und Terpenoiden moduliert werden kann.On the drug side, it was discovered that Klf9 can be modulated via the glucocorticoid pathway by the application of terpenes and terpenoids.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung ungesättigter Terpene und/oder Terpenoide zur Stabilisierung der circadianen Physiologie von Hautfunktionen.The present invention therefore relates to the use of unsaturated terpenes and / or terpenoids for stabilizing the circadian physiology of skin functions.
Als Dämmerung bezeichnet man den fließenden Übergang zwischen Tag und Nacht vor Tagesanfang oder nach Tagesende, der durch die Lichtstreuung in der Atmosphäre entsteht. Man unterscheidet zwischen der Abenddämmerung – dem abendlichen Übergang von der Helligkeit des Tages zur Dunkelheit der Nacht nach Sonnenuntergang – und der Morgendämmerung – dem gegensätzlichen Fall des morgendlichen Übergangs von der Dunkelheit zur Helligkeit vor Sonnenaufgang. Physikalisch bedeutet Dämmerung den Zeitraum, in dem gestreutes Restlicht der Sonne, die unter dem Horizont steht, sichtbar ist.Dusk is the fluid transition between day and night before the beginning of the day or after the end of the day, which is created by light scattering in the atmosphere. One differentiates between the dusk - the evening transition from the brightness of the day to the darkness of the night after sunset - and the dawn - the contrasting case of the morning transition from the darkness to the brightness before sunrise. Physically, twilight means the period in which scattered light from the sun, which is below the horizon, is visible.
Es hat sich herausgestellt, daß etwa während der Zeitdauer der bürgerlichen Dämmerung verabreichte ungesättigter Terpene und/oder Terpenoide zu besonders entspannt wirkenden Hautzuständen führen. Erfindungsgemäß ist daher auch die Verwendung ungesättigter Terpene und/oder Terpenoide zur tageszeitspezifischen Modulierung der Klf9-Genexpression, dadurch gekennzeichnet, daß eine wirksame Menge eines oder mehrerer ungesättigter Terpene und/oder Terpenoide in einer kosmetischen Zubereitung während der abendlichen bürgerlichen Dämmerung auf die Haut aufgetragen wird.It has been found that unsaturated terpenes and / or terpenoids administered during the period of bourgeois twilight, for example, lead to particularly relaxed skin conditions. According to the invention therefore also the use of unsaturated terpenes and / or terpenoids for daytime specific modulation of Klf9 gene expression, characterized in that an effective amount of one or more unsaturated terpenes and / or terpenoids in a cosmetic preparation during the evening civil twilight is applied to the skin ,
Unter Hautfunktionen können folgende Zustände verstanden werden:
- – defizitäre, sensitive oder hypoaktive Zustände Haut oder von Hautanhangsgebilden
- – degenerative Erscheinungen der Haut (z. B. Hauterschlaffung, Altersflecken, Teleangiektasien sowie Schwund der epidermalen und dermalen Zellschichten, der Bestandteile des Bindegewebes, der Retezapfen und Kapillargefässe der Haut) und/oder der Hautanhangsgebilde,
- – verminderte Rückfettung durch Talgdrüsen (z. B. nach Waschen).
- – Sichtbare Gefäßerweiterungen (Teleangiektasien, Cuperosis);
- – Schlaffheit und Ausbildung von Falten;
- – lokale Hyper-, Hypo- und Fehlpigmentierungen (z. B. Altersflecken) und
- – vergrößerte Anfälligkeit gegenüber mechanischem Stress (z. B. Rissigkeit).
- – mweltbedingte (Rauchen, Smog, reaktive Sauerstoffspecies, freie Radikale) und insbesondere lichtbedingte negative Veränderungen der Haut und der Hautanhangsgebilde.
- – lichtbedingte Hautschäden
- – Pigmentierungsstörungen,
- – Juckreiz,
- – Hornschichtbarrierestörungen,
- – Haarausfall und für verbessertes Haarwachstum
- – entzündliche Hautzustände sowie atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, polymorphe Lichtdermatose, Psoriasis, Vitiligo
- – entspannte Hautzustände
- – empfindliche oder gereizte Haut
- – Vor- und Nachbehandlung bei topischer Anwendung von Laser- und Abschleifbehandlungen, die z. B. der Reduzierung von Hautfalten und Narben dienen, um den resultierenden Hautreizungen entgegenzuwirken und die Regenerationsprozesse in der verletzten Haut zu fördern.
- - deficient, sensitive or hypoactive states of the skin or of skin appendages
- Degenerative manifestations of the skin (eg skin slackening, age spots, telangiectasias and disappearance of the epidermal and dermal cell layers, the components of the connective tissue, the reed pegs and capillaries of the skin) and / or the appendages of the skin,
- - Reduced fatty acid reflux through sebaceous glands (eg after washing).
- - Visible vascular dilations (telangiectasias, cuperosis);
- - slackness and formation of wrinkles;
- - local hyper-, hypo- and false pigmentation (eg age spots) and
- - increased susceptibility to mechanical stress (eg cracking).
- - environment-related (smoking, smog, reactive oxygen species, free radicals) and in particular light-induced negative changes in the skin and the appendages.
- - light-induced skin damage
- - pigmentation disorders,
- - itching,
- - Horn layer barrier disorders,
- - Hair loss and for improved hair growth
- - Inflammatory skin conditions and atopic eczema, seborrheic dermatitis, polymorphic photodermatosis, psoriasis, vitiligo
- - relaxed skin conditions
- - sensitive or irritated skin
- - Pre- and post-treatment for topical application of laser and Abschleifbehandlungen z. As the reduction of skin wrinkles and scars serve to counteract the resulting skin irritation and promote the regeneration processes in the injured skin.
Um circadian regulierte Gene in humaner Haut zu identifizieren wurden 20 gesunden Spendern über einen Zeitraum von 28 h alle 4 h Hautbiopsien entnommen. Die Hautbiopsien wurden mechanisch in die Epidermis (Oberhaut) und Dermis (Unterhaut) getrennt. Anschließend wurden genomweite Genexpressionsprofile der entsprechenden Hautproben erstellt. Neben bekannten Genen des circadianen Uhrwerks (Bmal1 und Per1) als Positivkontrolle wurde auch eine tageszeitspezifische Regulation von Klf9 beobachtet (
Klf9 ist als Wachstumsregulator im Epithelgewebe des Uterus beschrieben (
Es konnte gezeigt werden, dass die Klf9 Genexpression in nicht proliferativ aktiven Zellen um den Faktor ~30 erhöht ist (
Die Sonnenexposition der Haut ist ein offensichtlich stark tageszeitabhängiges Phänomen und UV-Strahlung kann zu verringertem Keratinozytenwachstum führen. Da Klf9-Level in der Haut mittags (korrelierenden mit maximaler Sonnenexposition) ihr Maximum aufweisen, stellte sich die Frage eines Zusammenhangs zwischen UV-Belastung und Klf9 Genexpression.Sun exposure of the skin is a manifestly daytime-dependent phenomenon, and UV radiation can lead to decreased keratinocyte growth. Since Klf9 levels in the skin have their maximum at noon (correlating with maximum sun exposure), the question arose between UV exposure and Klf9 gene expression.
Es konnte gezeigt werden, dass Klf9 dosisabhängig durch UVB Strahlung induziert wird (
UV-bedingte Wachstumsreduktion kann durch Modulation von Klf9 entgegengewirkt werden.UV-induced growth reduction can be counteracted by modulation of Klf9.
Es konnte ferner gezeigt werden, dass Klf9 modulierende Substanzen im Sinne einer besseren Wirksamkeit tageszeitspezifisch, insbesondere in den Abendstunden angewendet werden sollen.It could also be shown that Klf9 modulating substances should be used for specific purposes in terms of daytime, especially in the evening hours.
Das Diagramm in
Symptome gestreßter oder ermüdeter Haut sind Fahles Aussehen aufgrund mangelhafter Durchblutung, Rauhes Erscheinungsbild, Erschlaffung und ähnliche unangenehme Übelstände. Im Gegensatz dazu zeichnet sich die erholte Haut durch ”frische” Anmutung, Glätte, gute Durchblutung sowie Festigkeit aus.Symptoms of stressed or fatigued skin are faint appearance due to poor circulation, rough appearance, sagging, and similar nasty inconveniences. In contrast, the recovered skin is characterized by "fresh" appearance, smoothness, good circulation and firmness.
Terpene sind eine stark heterogene und sehr große Gruppe von chemischen Verbindungen, welche als sekundäre Inhaltsstoffe in Organismen natürlich vorkommen. Sie leiten sich formal vom Isopren ab und zeichnen sich dabei durch eine große Vielfalt an Kohlenstoffgerüsten und geringer Anzahl an funktionellen Gruppen aus. Es sind über 8.000 Terpene und über 30.000 der nahe verwandten Terpenoide bekannt. Die meisten Terpene sind Naturstoffe, hauptsächlich pflanzlicher und seltener tierischer Herkunft. In der Natur kommen überwiegend Kohlenwasserstoff-, Alkohol-, Glycosid-, Ether-, Aldehyd-, Keton-, Carbonsäure- und Ester-Terpene vor, aber auch Vertreter weiterer Stoffgruppen sind unter den Terpenen zu finden. Die Terpene sind Hauptbestandteil der in Pflanzen produzierten ätherischen Öle.Terpenes are a highly heterogeneous and very large group of chemical compounds that naturally occur as secondary ingredients in organisms. They formally derive from isoprene and are characterized by a large variety of carbon skeletons and low number of functional groups. There are over 8,000 terpenes and over 30,000 closely related terpenoids known. Most terpenes are natural products, mainly of plant and rare animal origin. In nature, predominantly hydrocarbon, alcohol, glycoside, ether, aldehyde, ketone, carboxylic acid and ester terpenes occur, but also representatives of other groups of substances are found among the terpenes. The terpenes are the main component of the essential oils produced in plants.
Die ursprüngliche Einteilung der Terpene beruht auf der Beobachtung, daß sie sich oftmals formal als Aneinanderreihung von Isopreneinheiten beschreiben lassen. Ein formal aus zwei Isopreneinheiten zusammengesetztes Terpen ist ein Monoterpen, ein aus drei Isopreneinheiten zusammengesetztes ein Sesquiterpen (lat. „sesqui” = „anderthalb”) ein aus vier Isopreneinheiten ein Diterpen und so weiter.The original classification of terpenes is based on the observation that they can often be formally described as a series of isoprene units. A terpene formally composed of two isoprene units is a monoterpene, a sesquiterpene composed of three isoprene units (lat. "Sesqui" = "one and a half") one of four isoprene units a diterpene and so on.
Nichtsdestoweniger war erstaunlich, daß die Verwendung ungesättigter Terpene und/oder Terpenoide zur Stabilisierung der circadianen Physiologie der Haut den Nachteilen des Standes der Technik abhilft.Nevertheless, it has been astonishing that the use of unsaturated terpenes and / or terpenoids to stabilize the circadian physiology of the skin remedies the disadvantages of the prior art.
Unter dem Begriff „Stabilisierung der circadianen Physiologie der Haut” wird verstanden, daß die erfindungsgemäß verwendenten Substanzen die Haut gleichsam in einen nächtlichen Erholungszustand versetzen, wodurch es ermöglicht wird, auch das äußere Erscheinungsbild der erholten Haut wiederherzustellen oder doch zumindestens anzugleichen.The term "stabilizing the circadian physiology of the skin" is understood to mean that the substances which are used according to the invention bring the skin to a nocturnal state of recovery, as a result of which it is also possible to restore or at least to equalize the external appearance of the recovered skin.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden das oder die Terpene gewählt aus der Gruppe der Mono-, Sesqui- und Diterpene, welche vorteilhafterweise, wenn auch nicht zwingend, eine oder mehrere Hydroxyfunktionen aufweisen.Advantageously according to the invention, the terpene (s) are selected from the group of mono-, sesqui- and diterpenes which advantageously, albeit not necessarily, have one or more hydroxy functions.
Folgende Terpene sind erfindungsgemäß bevorzugt:
Menthol, Citronellol, Geraniol, Nerolidol, Linalool und Terpineol, Borneol, Thujol, Sabinol, Myrtenol, Thymol, Verbenol, Fenchol, Piperitol, (Perillaaldehyd, Phellandral, Citronellal, Citral, Myrtenal, Menthon, Piperiton, Pulegon, Carvon, Thujon, Umbellulon, Verbenon, Chrysanthenon, Fenchon, Campher) Cineol, Menthofuran, Linalooloxide, Rosenoxid, oder Peroxide wie Ascaridol oder Qinghaosu (Artemisinin), Hydroxycitronellal, Hexylcinnamal, Linaylacetat, alpha-Isomethylionon, Ethyllinalool, Hydroxyisohexyl 3-Cyclohexencarboxaldehyd.The following terpenes are preferred according to the invention:
Menthol, citronellol, geraniol, nerolidol, linalool and terpineol, borneol, thujol, sabinol, myrtenol, thymol, verbenol, fenchol, piperitol, (perillaaldehyde, phellandral, citronellal, citral, myrtenal, menthone, piperone, pulegone, carvone, thujone, umbellulone , Verbenone, chrysanthenone, fenchone, camphor) cineole, menthofuran, linalooloxides, rose oxide, or peroxides such as ascaridol or qinghaosu (artemisinin), hydroxycitronellal, hexylcinnamal, linayl acetate, alpha-isomethylionone, ethyllinalool, hydroxyisohexyl 3-cyclohexenecarboxaldehyde.
Folgende Terpene sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt:
Terpineol, Geraniol, Citronellol, Citral, Citronellal, Hydroxycitronellal, Hexylcinnamal, Linaylacetat, alpha-Isomethylionon, Ethyllinalool, Hydroxyisohexyl 3-Cyclohexencarboxaldehyde.The following terpenes are particularly preferred according to the invention:
Terpineol, geraniol, citronellol, citral, citronellal, hydroxycitronellal, hexylcinnamal, linayl acetate, alpha-isomethylionone, ethyllinalool, hydroxyisohexyl 3-cyclohexenecarboxaldehyde.
Erfindungsgemäß werden die und/oder Terpenoide in kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, einem Gehalt von 0,00001–50,0 Gew.-%, insbesondere 0,001–20,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bevorzugt sind. Vorteilhaft enthalten die Zusammensetzungen 0,002–10,0 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,002–5,0 Gew.-% an den erfindungsgemäß verwendeten Terpenen, ganz besonders vorteilhaft 0,005–3,0 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.According to the invention, the and / or terpenoids are used in cosmetic or dermatological compositions, a content of 0.00001-50.0 wt .-%, in particular 0.001-20.0 wt .-%, based on the total weight of the composition are preferred. Advantageously, the compositions contain 0.002-10.0 wt .-%, particularly preferably 0.002-5.0 wt .-% of the terpenes used in the invention, most preferably 0.005-3.0 wt .-%, each based on the total weight of Composition.
Emulsionen sind vorteilhafte Darreichungsformen im Sinne der vorliegenden Erfindung, z. B. in Form einer Crème, einer Lotion, einer kosmetischen Milch sind vorteilhaft und enthalten z. B. Fette, Öle, Wachse und/oder andere Fettkörper, sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden.Emulsions are advantageous dosage forms in the context of the present invention, for. As in the form of a cream, a lotion, a cosmetic milk are advantageous and contain z. As fats, oils, waxes and / or other fatty substances, as well as water and one or more emulsifiers, as are commonly used for such a type of formulation.
Medizinische topische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten in der Regel ein oder mehrere Medikamente in wirksamer Konzentration. Der Einfachheit halber wird zur sauberen Unterscheidung zwischen kosmetischer und medizinischer Anwendung und entsprechenden Produkten auf die gesetzlichen Bestimmungen der Bundesrepublik Deutschland verwiesen (z. B. Kosmetikverordnung, Lebensmittel- und Arzneimittelgesetz).Medicinal topical compositions according to the present invention usually contain one or more drugs in effective concentration. For the sake of simplicity, a clear distinction between cosmetic and medical use and corresponding products is made to the statutory provisions of the Federal Republic of Germany (eg Cosmetics Ordinance, Food and Medicinal Products Act).
Es ist dabei ebenfalls von Vorteil, den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Zusatzstoff zu Zubereitungen zu geben, die bereits andere Wirkstoffe für andere Zwecke enthalten.It is also advantageous to add the active ingredient used according to the invention as an additive to preparations which already contain other active ingredients for other purposes.
Sofern die kosmetische oder dermatologische Zubereitung im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Lösung oder Emulsion oder Dispersion darstellt, können als Lösungsmittel verwendet werden:
- – Wasser oder wäßrige Lösungen
- – Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, vorzugsweise aber Rizinusöl;
- – Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z. B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
- – Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte.
- - water or aqueous solutions
- - Oils, such as triglycerides of capric or caprylic, but preferably castor oil;
- Fats, waxes and other natural and synthetic fats, preferably esters of fatty acids with lower C-number alcohols, e.g. With isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty alcohols with alkanoic acids of low C number or with fatty acids;
- Alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products.
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet. Bei alkoholischen Lösungsmitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.In particular, mixtures of the abovementioned solvents are used. For alcoholic solvents, water can be another ingredient.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.The oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions in the context of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acids and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms. Such ester oils can then be advantageously selected from the group isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl laurate, 2-hexyldecyl stearate, 2 Octyl dodecyl palmitate, oleyl oleate, oleyl erucate, erucyl oleate, erucyl erucate and synthetic, semi-synthetic and natural mixtures of such esters, e.g. B. jojoba oil.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silkonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnußöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr.Furthermore, the oil phase can be advantageously selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, the silicone oils, the dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and the fatty acid triglycerides, namely the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms. The fatty acid triglycerides can be selected, for example, advantageously from the group of synthetic, semi-synthetic and natural oils, for. For example, olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like.
Die wäßrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z. B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981, 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.If appropriate, the aqueous phase of the preparations according to the invention advantageously contains alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products, furthermore lower C number alcohols, e.g. As ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol and in particular one or more thickeners, which or which can be advantageously selected from the group of silica, aluminum silicates, polysaccharides and their derivatives, for. As hyaluronic acid, xanthan gum, hydroxypropylmethylcellulose, particularly advantageous from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called carbopols, for example Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
Erfindungsgemäß verwendete Gele enthalten üblicherweise Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin und Wasser bzw. ein vorstehend genanntes Öl in Gegenwart eines Verdickungsmittels, das bei ölig-alkoholischen Gelen vorzugsweise Siliciumdioxid oder ein Aluminiumsilikat, bei wäßrig-alkoholischen oder alkoholischen Gelen vorzugweise ein Polyacrylat ist.Gels used in the present invention usually contain low C number alcohols, e.g. As ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol and water or an above-mentioned oil in the presence of a Thickener which is preferably silica or an aluminum silicate in oily-alcoholic gels, in aqueous-alcoholic or alcoholic gels, preferably a polyacrylate.
Feste Stifte enthalten z. B. natürliche oder synthetische Wachse, Fettalkohole oder Fettsäureester.Fixed pins contain z. As natural or synthetic waxes, fatty alcohols or fatty acid esters.
Übliche Grundstoffe, welche für die Verwendung als kosmetische Stifte im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind flüssige Öle (z. B. Paraffinöle, Ricinusöl, Isopropylmyristat), halbfeste Bestandteile (z. B. Vaseline, Lanolin), feste Bestandteile (z. B. Bienenwachs, Ceresin und Mikrokristalline Wachse bzw. Ozokerit) sowie hochschmelzende Wachse (z. B. Carnaubawachs, Candelillawachs)Conventional base materials which are suitable for use as cosmetic sticks in the context of the present invention are liquid oils (for example paraffin oils, castor oil, isopropyl myristate), semi-solid constituents (eg petrolatum, lanolin), solid constituents (eg. Beeswax, ceresin and microcrystalline waxes or ozokerite) and high-melting waxes (eg carnauba wax, candelilla wax)
Als Treibmittel für aus Aerosolbehältern versprühbare kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die üblichen bekannten leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe (Propan, Butan, Isobutan) geeignet, die allein oder in Mischung miteinander eingesetzt werden können. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden.Suitable propellants for sprayable from aerosol containers cosmetic and / or dermatological preparations in the context of the present invention, the usual known volatile, liquefied propellants, such as hydrocarbons (propane, butane, isobutane) are suitable, which can be used alone or in mixture with each other. Also, compressed air is advantageous to use.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature
- Pabona et al., 2009 [0036] Pabona et al., 2009 [0036]
- Simmen et al., 2008 [0036] Simmen et al., 2008 [0036]
- Simmen et al., 2007 [0036] Simmen et al., 2007 [0036]
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