DE102012105063A1 - Stabilisierung von Cannabinoiden und deren pharmazeutischen Zubereitungen - Google Patents
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Abstract
Description
- Die Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Stabilisierung von Cannabinoiden und deren pharmazeutischen Zubereitungen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
- Cannabinoide kommen in der Hanfpflanze Cannabis sativa in Form ihrer Carboxylderivate, den Cannabinoidcarbonsäuren vor, aus denen die sogenannten "Neutralcannabinoide" durch Decarboxylierung, d.h., Abspaltung von CO2, hervorgehen. So entsteht bspw. Cannabidiol (CBD-(I)) durch Decarboxylierung von Cannabidiolsäure (CBDS-(II)). (-)-CBD
2-((1R,6R)-3-Methyl-6-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-enyl)-5-pentylbenzen-1,3-diol Cannabidiolsäure (CBDS)
2,4-Dihydroxy-3-((1R,6R)-3-methyl-6-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-enyl)-6-pentylbenzoesäure
∆9-Tetrahydrocannabinol (∆9-THC-Dronabinol (III)) entsteht durch Decarboxylierung aus den stellungsisomeren ∆9-Tetrahydrocanna-binolsäuren, der ∆9-Tetrahydrocannabinolsäure-A (THCS-A-(IV)) und der ∆9-Tetrahydrocannabinolsäure-B (THCS-B-(V)). (-)-∆9-THC
(6aR,10aR)-6,6,9-Trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-1-ol ∆9-Tetrahydrocannabinolsäure-A (THCS-A)
(6aR,10aR)-1-Hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-2-carbonsäure, ∆9-Tetrahydrocannabinolsäure-B (THCS-B)
(6aR,10aR)-1-Hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-4-carbonsäure)
Cannabigerol (VI) entsteht auf diese Weise aus Cannabigerolsäure (CBGS-(VII)). Cannabigerol (CBG)
(Z)-2-(3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl)-5-pentylbenzen-1,3-diol Cannabigerolsäure (CBGS)
(Z)-3-(3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl)-2,4-dihydroxy-6-pentylbenzoesäure - Analoges gilt auch für die natürlich vorkommenden Spurencannabinoide wie z.B. ∆8-Tetrahydrocannabinol, Cannabicyclol, Cannabicitran, Cannabielsoin oder den Homologen der erwähnten Cannabinoide. Dabei sind im Falle eines geschlossenen Pyranrings wie beim ∆9-THC (III) jeweils zwei stellungsisomere Carbonsäuren -A und -B möglich. In der Natur kommen beide Formen vor (vgl. z.B. R. Mechoulam et al., Tetrahedron, 1965, 21, 1223; F. Korte et al., Angew. Chem. Internatl. Ed., 1965, 4, 872 und R. Mechoulam et al., Tetrahedron Letters, 1969, 2339).
- Cannabidiol, Dronabinol und ihre Homologen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften von medizinischem Interesse.
- Ein Hindernis bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate der o.g. Verbindungen stellt die relativ große Empfindlichkeit gegenüber einer Oxidation dar. Um einem Aktivitätsschwund wirksam begegnen zu können, müssen daher die Präparate entweder stets frisch hergestellt werden oder bedürfen aufwändiger galenischer Zubereitung, welche die negative Einwirkung von Licht, Luft und Wärme mindern soll.
- Insbesondere dann, wenn die Präparate dem Patienten mit nach Hause gegeben werden, ist eine bestimmungsgemäße Lagerung (kühl und dunkel) nicht immer sichergestellt.
- Aus dem Gesagten ergibt sich, dass eine Erhöhung der Stabilität solcher Verbindungen bzw. Präparate wünschenswert ist
- Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Stabilisierung von Cannabinoiden, wie Cannabidiol, Dronabinol, ihren Homologen und deren pharmazeutischen Zubereitungen bereit zu stellen, das eine deutlich erhöhte Stabilität gewährleistet.
- Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe durch Bereitstellen eines Verfahrens zur Stabilisierung von Cannabinoiden, wie Cannabidiol, Dronabinol, ihren Homologen und deren pharmazeutischen Zubereitungen, bei dem den Verbindungen bzw. pharmazeutischen Zubereitungen entsprechende Zusätze zugegeben werden.
- Es wurde gefunden, dass sich die Stabilität dieser Verbindungen und ihrer Zubereitungen durch die Zugabe von Zusätzen deutlich erhöhen lässt, die
- a) Metallionen, insbesondere Eisen, komplexieren können,
- b) als Radikalfänger fungieren,
- c) über phenolische Gruppen verfügen und/oder
- d) darüber hinaus über basische Eigenschaften verfügen.
- Die erfindungsgemäßen Zusätze müssen dabei über mindestens eine der unter a) bis d) genannten Eigenschaften verfügen, können aber auch mehrere dieser Eigenschaften besitzen.
- Beispiele für Verbindungen mit Eigenschaft a) sind Komplexbildner, wie Kronenether und Chelatbildner wie Triethanolamin, Catecholate, Calixarene oder Porphyrine. Weitere Komplexbildner sind Polycarbonsäuren wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA).
- Beispiele für Verbindungen mit Eigenschaft b) sind Carbonsäuren mit mindestens einer, vorzugsweise zwei, mehr vorzugsweise mehr als zwei olefinischen Doppelbindungen wie Linolensäure, Arachidonsäure etc., sowie ihre Salze und Ester.
- Beispiele für Verbindungen mit Eigenschaft b) und/oder c) sind phenolische Verbindungen und Chinone. Die phenolischen Verbindungen können auch eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen, wie z.B. o-, m-, p-Kresol (Methylphenol), 2-tert.-Butylphenol, 4-tert.-Butylphenol, 2,4-Di-tert.-butylphenol, 2-Methyl-4-tert.-butylphenol, 2-tert.-Butyl-4-methylphenol, 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol, 4-tert.-Butyl-2,6-dimethylphenol, 2,3,6-Trimethylphenol, 2,4,5-Trimethylphenol, 2,4,6-Trimethylphenol oder 6-tert.-Butyl-2,4-dimethylphenol. Beispiele für Chinone sind Hydrochinon, Hydrochinonmonomethylether, 2-Methylhydrochinon, 2,5-Di-tert.-Buthylhydrochinon, Benzochinon oder Hydrochinonmonomethylether.
- Weitere Verbindungen sind 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (Vanillin), 4-Hydroxy-3-ethoxybenzaldehyd (Ethylvanillin), 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (Isovanillin), 1-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)ethanon (Acetovanillon), Eugenol, Dihydroeugenol, Isoeugenol, Tocopherole, wie z. B. alpha-, beta-, gamma-, delta- und epsilon-Tocopherol, alpha-Tocopherolhydrochinon.
- So können bspw. solche Verbindungen als Zusätze verwendet werden, die mindestens eine der Eigenschaften a) bis c) erfüllen und darüber hinaus noch die Eigenschaft d) aufweisen und somit als Protonenfänger agieren. Im Falle von Verbindungen, welche saure Protonen aufweisen, wie Carbonsäuren, Hydroxyle oder Thiole sind dies die entsprechenden Salze der deprotonierten Verbindung, welche meistens basische Eigenschaften besitzen. Dies wären die entsprechenden Carbonsäuresalze, Phenolate oder Thiolate. Als Kationen kommen dabei Kalium, Natrium, Ammonium oder Calcium in Frage. Ein Beispiel für einen solchen Stoff ist z.B. Salicylsäure, die sowohl die Eigenschaften a) bis c) erfüllt, und Salicylate wie bspw. Natriumsalicylat, die darüber hinaus auch noch die Eigenschaft d) aufweisen. Es können auch Gemische des Salzes und der protonierten Form der Verbindung verwendet werden.
- Beispiele für Verbindungen, welche die Eigenschaften a) bis c) aufweisen, sind aromatische Carbonsäuren mit mindestens einer phenolischen Hydroxylgruppe, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder Thiolgruppe, sowie deren Salze und/oder Ester. Die Verbindungen können auch mehrere Carbonsäuregruppen und/oder Estergruppen aufweisen.
- Weitere Beispiele für solche Verbindungen sind Verbindungen mit mindestens zwei Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl-, Thiol- und/oder Aminogruppen, welche vicinal angeordnet sind. Es kann sich auch um Verbindungen handeln, welche zwischen den beiden Gruppen eine Doppelbindung aufweisen, sog. "Endiol"-Verbindungen. Ein Beispiel für eine solche Verbindungen sind Ascorbinsäure, sowie ihre Salze und Ester. Die Verbindung kann auch beide der vorstehend genannten Merkmale aufweisen.
- Ein Beispiel für eine natürliche Verbindung, welche solche Eigenschaften aufweist ist Lecithin. Diese Verbindungen besitzen üblicherweise ein Molekulargewicht von unter 2000 g/mol, bevorzugt unter 1000 g/mol.
- Weiterhin sind solche Verbindungen als Zusätze verwendbar, die die Eigenschaften a) und d) erfüllen, hier sind beispielhaft Cyanide, Thiocyanate, Phosphate, Pyrophosphate und Polyphosphate sowie Komplexbildner wie Nitriloessigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und ihre Salze zu nennen.
- In einer Weiterbildung der Erfindung werden folgende Verbindungen verwendet: Carbonsäuren mit mindestens einer, bevorzugt zwei, besonders bevorzugt mehr als zwei olefinischen Doppelbindungen wie Linolensäure, Arachidonsäure etc., sowie ihre Salze und Ester; Ascorbinsäure und ihre Salze und Ester wie z. B. Natrium-L-ascorbat, Calcium-L-ascorbat, 6-Palmitoyl-L-Ascorbinsaeure; Alginsäure, Glucuronsäure, Mannuronsäure, ihre Salze und Ester, Propylenglykolalginat; Vitamin E wie natürliche Tocopherole, synthetisches α-, γ-, δ-Tocopherol; butyliertes Hydroxyanisoi (BHA) und seine Salze; butyliertes Hydroxytoluol (BHT) und seine Salze; 2,6-Di-tertiär-butyl-p-kresol und seine Salze; 2,6-Di-tertiär-butyl-phenol und seine Salze; Hydroxy-, Dihydroxy- und Trihydroxybenzoesäuren, ihre Ester und Salze wie z. B. Propylgallat, Octylgallat, Dodecylgallat; Nimesulide; sowie Sulfhydryle (SH) und Mercaptide und ihre Salze. Bei Salzen handelt es sich bevorzugt um Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calciumsalze der vorstehend genannten Verbindungen. Bei den Estern bevorzugt um Ester mit Glycerin und Propylenglykol.
- Besonders bevorzugte Verbindungen sind Derivate der Ascorbinsäure, wie Calcium-L-ascorbat oder 6-Palmitoyl-L-Ascorbinsäure.
- Die Zusätze können in Mengen von vorzugsweise 0,05 ppm bis 10000 ppm bezogen auf die pharmazeutische Wirksubstanz (das Cannabinoid). In Zubereitungen in denen die stabilisierende Verbindung als Lösungsmittel, Matrix oder Co-Wirkstoff dient sind auch mehr als 10.000 ppm möglich. Es können auch mehrere Zusätze in Kombination verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung umfasst bevorzugt ein lipophiles Medium, wie ein Öl. In diesem Medium sind das Cannabinoid und auch die Zusätze gelöst.
- Bei dem Öl handelt es sich bevorzugt um ein Mono-, Di- oder Triglycerid. Es kann sich dabei um ein natürliches oder ein synthetisches Öl handeln. Beispiele für solche Öle sind Mandelöl, Kokosnussöl, Palmöl, Palmkernöl, Sojaöl, Rapsöl, gehärtetes Palmöl, gehärtetes Sojaöl, Erdnußöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Wiesenschaumkrautöl, Avocadoöl, Kokosnußöl, Jojobaöl, Weizenkeimöl, Macadamianußöl, Aprikosenkernöl, Hanföl, Leinsamenöl, Sesamöl, Rosmarienöl, Kamillenöl, Salbeiöl, Calendulaöl, Lavendelöl, Johanniskrautöl, Melissenöl, Sanddornöl, Teebaumöl, Zedernholzöl, Zypressenöl, Nachtkerzenöl, Johannisbeerkernöl, Borretschöl, Hagebuttenöl, Fischöl, Distelöl, Moringa Samenöl, Rizinusöl, Süssmandelöl, Maiskeimöl, Canolaöl, Arganöl, Amaranth Samenöl, und/oder Bestandteile dieser Öle zu nennen. Unter den Begriff Bestandteile dieser Öle fallen insbesondere solche Ölfraktionen, die sich durch einen einheitlichen und standardisierten Aufbau, durch ihren Grad der Sättigung und/oder durch die Anzahl der Doppelbindung spezifiziert sind. Es können auch Mischungen verwendet werden, um z. B. eine bestimmte Viskosität einzustellen. Es können auch Neutralöle verwendet werden. Neutralöle sind zum Beispiel synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-triglyceride, Triglyceridgemische mit Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren (z.B. Miglyol 810 oder Miglyol 812), oder z.B. Propylenglycoldicaprylat und Propylenglycoldicaprat oder Mischungen derselben (wie z.B. Migylol 840).
- Cannabinoide im Sinne der Erfindung sind natürliche oder synthetische Derivaten von Cannabinoiden. Zu den natürlichen Cannabinoiden gehören beispielweise pflanzliche Cannabinoide (Phytocannabinoide). Davon sind über 60 Cannabinoide bekannt. Diese lassen sich in verschiedene Typen einteilen: Cannabigerol-Typ, Cannabichromen-Typ, Cannabidiol-Typ, Tetrahydrocannabinol- und Cannabinol-Typ, Cannabielsoin-Typ, iso-Tetrahydrocannabinol-Typ, Cannabicyclol-Typ und Cannabicitran-Typ. Diese unterscheiden sich im wesentlichen in der Art der Cyclisierung der Vorläuferverbindung Cannabigerol.
- Bekannte natürliche Canabinoide sind Tetrahydrocannabinol (Dronabinol, THC), Cannabidiol (CBD), Cannabinol (CBN), Cannabigerol (CBG), Cannabichromen (CBC), Cannabicyclol (CBL), Cannabivarol (CBV), Tetrahydrocannabivarin (THCV), Cannabidivarin (CBDV), Cannabichromevarin (CBCV), Cannabigerovarin (CBGV) oder Cannabigerol monoethyl ether (CBGM)
- Unter Cannabinoiden im Sinne der Erfindung werden auch Derivate und Homologe der natürlichen Cannabinoide verstanden, welche noch weitere funktionellen Gruppen aufweisen können oder durch Derivatisierung der natürlichen Cannabinoide erhalten wurden. So können beispielsweise Ester der Cannabinoide durch Umsetzung mit Carbonsäuren erhalten werden, z.B. THC-Hemisuccinat (THC-HS).
- Die Erfindung betrifft außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurde. Sie umfasst daher mindestens ein Cannabinoid und einen Zusatz mit den genannten Eigenschaften. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch noch mindestens ein lipophiles Medium, wie vorstehend beschrieben, umfassen.Die Zusammensetzung enthält bevorzrugt 0,1 bis 20 Gew.-% Cannabinoid, sowie im Falle eines lipophilen Mediums 0,1 bis 1 Gew.-% an dem Zusatz.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung kann noch zusätzlich weitere Bestandteile wie, Co-Wirkstoffe, Hilfslösungsmittel oder Benetzungsmittel enthalten.
- Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung mindestens eines Zusatzes, wie vorstehend beschrieben, zur Stabilisierung von Cannabinoiden.
- Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend Cannabinoiden, welche mit den vorstehend genannten Zusätzen stabilisiert werden.
- Dabei wird das Cannabinoid und der Zusatz unter Erwärmen zu einer Lösung verarbeitet.
- In einer bevorzugten Weiterbildung der Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung noch ein wie vorstehend beschriebenes lipophiles Medium. Da die Zusatzstoffe, wie z.B. Ascorbylpalmitat, in lipophilen Medien oft unlöslich sind, werden die Bestandteile im lipophilen Medium unter Erwärmen gelöst. Dabei bedeutet Erwärmen bevorzugt 70 °C bis 100 °C (z.B. in einem Öl- oder Wasserbad). Es ist für die Stabilisierung wichtig, dass sich alle Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzung in Lösung befinden. Dies kann von 2 Minuten bis hin zu 60 Minuten dauern, bevorzugt sind 10 Minuten bis 45 Minuten.
- Dabei kann das entsprechende pharmazeutisch wirksame Cannabinoid wie z.B. Dronabinol, auch bereits in dem lipophilen Medium gelöst sein. Es kann aber auch erst in einem zweiten Schritt in dem erhaltenen lipophilem Medium mit den Zusatzstoffen gelöst werden.
- Beispiel:
- 50 mg Ascorbylpalmitat werden in 100 g Miglyol 812 (Capryl/Caprinsäure-triglycerid) bzw. Softisan unter Rühren bei 70 °C bis 100 °C gelöst. Dies dauert zwischen 10 Minuten und 45 Minuten. Das erhaltene Öl enthält 0,05 Gew.-% Ascorbylpalmitat.
- Zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung wird eine entsprechende Menge Dronabinol ebenfalls unter Erhitzen in einer entsprechenden Menge des erhaltenen Öls gelöst. Der Gehalt an Dronnabinol in der stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung liegt üblicherweise zwischen 0,1 bis 20 Gew.-%.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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- Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- R. Mechoulam et al., Tetrahedron, 1965, 21, 1223; F. Korte et al., Angew. Chem. Internatl. Ed., 1965, 4, 872 und R. Mechoulam et al., Tetrahedron Letters, 1969, 2339 [0003]
Claims (13)
- Verfahren zur Stabilisierung von Cannabinoiden wie Cannabidiol, Dronabinol, ihren Homologen und deren pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass zu den Verbindungen bzw. Zubereitungen Zusätze gegeben werden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen, die a) Metallionen komplexieren können, b) als Radikalfänger fungieren können, c) phenolische Gruppen beinhalten, und/oder d) über basische Eigenschaften verfügen.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der genannten Verbindungen a) bis d) zugegeben wird.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Kombination aus Verbindungen der Gruppen a) bis d) zugegeben wird.
- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung aus den Gruppen a) bis c) und zusätzlich eine Verbindung der Gruppe d) zugegeben wird.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen a) und d) ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cyaniden, Thiocyanaten, Phosphaten, Pyrophosphaten und Polyphosphaten sowie Komplexbildner wie Nitriloessigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und ihren Salzen.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung zugegeben wird, die die genannten Voraussetzung a) bis c) erfüllt.
- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung eine aromatische Carbonsäure mit mindestens einer phenolischen Hydroxylgruppe, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder Thiolgruppe, sowie deren Salze und/oder Ester und/oder eine Verbindung mit mindestens zwei Gruppen umfasst ausgewählt aus Hydroxyl-, Thiol- und/oder Aminogruppen, welche vicinal angeordnet sind, ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung zugegeben wird, die die genannten Voraussetzungen a) bis d) erfüllt.
- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ein Salz einer Carbonsäure, ein Phenolat oder Thiolat.ist.
- Stabilisierte Zusammensetzung umfassend ein Cannabinoid, sowie mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen, die a) Metallionen komplexieren können, b) als Radikalfänger fungieren können, c) phenolische Gruppen beinhalten, und/oder d) über basische Eigenschaften verfügen.
- Stabilisierte Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie noch ein lipophiles Medium umfasst.
- Verwendung einer Verbindung zur Stabilisierung von Cannabinoiden, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen, die a) Metallionen komplexieren können, b) als Radikalfänger fungieren können, c) phenolische Gruppen beinhalten, und/oder d) über basische Eigenschaften verfügen.
- Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Zusammensetzung umfassend Cannabinoide, dadurch gekennzeichnet, dass das Cannabinoid und eine stabilisisierende Verbindung unter Erwärmen zu einer Lösung verarbeitet werden, wobei die stabilisierende Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen, die a) Metallionen komplexieren können, b) als Radikalfänger fungieren können, c) phenolische Gruppen beinhalten, und/oder d) über basische Eigenschaften verfügen.
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