DE102012018052A1 - Pharmaceutical combination preparation - Google Patents
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Abstract
Pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 5 bis 400 Gew.Teile Cisplatin oder Platin-Komplex-Analogon.A combined pharmaceutical preparation containing 12-imidazolyl-1-dodecanol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and cisplatin or a platinum complex analogue in a weight ratio of 1 part by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol to 5 to 400 parts by weight of cisplatin or platinum complex analog.
Description
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol und Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon; dabei sind hier und im folgenden mit 12-Imidazolyl-1-dodecanol auch seine pharmazeutisch akzeptablen Salze gemeint.The invention relates to a combined pharmaceutical preparation containing 12-imidazolyl-1-dodecanol and cisplatin or a platinum complex analogue; It also means here and below with 12-imidazolyl-1-dodecanol its pharmaceutically acceptable salts.
Bei der Behandlung von Krebserkrankungen mit Zytostatika spielen Cisplatin und Platin-Komplex-Analoga, wie Carboplatin, eine zentrale Rolle, obwohl der Wirkstoff von Cisplatin, cis-Diammindichloroplatin, eine beträchtliche Toxizität aufweist und es bei der Behandlung mit Cisplatin regelmäßig zu toxischen Nebenwirkungen kommt; für die Platin-Komplex-Analoga gilt das Gleiche. Besonders bedeutsam sind dabei die Nephrotoxizität, die Neurotoxizität, die Ototoxizität und die Hepatotoxizität.Cisplatin and platinum complex analogues, such as carboplatin, play a key role in the treatment of cancers with cytotoxic drugs, although the active substance of cisplatin, cis-diamminedichloroplatinum, is of considerable toxicity and regularly produces toxic side effects when treated with cisplatin; the same applies to the platinum complex analogs. Of particular importance are nephrotoxicity, neurotoxicity, ototoxicity and hepatotoxicity.
Die Behandlung dieser Nebenwirkungen ist ein möglicher Weg; die Vermeidung dieser Nebenwirkungen ein anderer – und hier setzt die vorliegende Erfindung an, die sich zur Aufgabe gemacht hat, diese Nebenwirkungen gar nicht erst entstehen zu lassen, sie also zu vermeiden bzw. von vorhinein signifikant zu reduzieren, ganz besonders bei der Cisplatin induzierten Nephropathie.The treatment of these side effects is one possible way; the avoidance of these side effects is another - and this is where the present invention is based, which has set itself the task of not even giving rise to these side effects, thus avoiding or significantly reducing them from the outset, especially in the case of cisplatin-induced nephropathy ,
Gelöst wird dies erfindungsgemäß mit einem pharmazeutischen Kombinationspräparat enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol und Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon in einem bezogen auf 12-Imidazolyl-1-dodecanol erstaunlich niedrigen Gewichtsverhältnis; es hat sich nämlich überraschend gezeigt, dass schon geringe Anteile an 12-Imidazolyl-1-dodecanol genügen, um den gewünschten Zweck zu erreichen.This is achieved according to the invention with a pharmaceutical combination preparation containing 12-imidazolyl-1-dodecanol and cisplatin or a platinum complex analog in a relation to 12-imidazolyl-1-dodecanol surprisingly low weight ratio; It has surprisingly been found that even small amounts of 12-imidazolyl-1-dodecanol are sufficient to achieve the desired purpose.
Dieses erfindungsgemäße Gewichtsverhältnis beträgt 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 5 bis 400 Gew.Teile Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon, bevorzugt 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 10 bis 300 Gew.Teile Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon.This weight ratio according to the invention is 1 part by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol to 5 to 400 parts by weight of cisplatin or a platinum complex analog, preferably 1 part by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol to 10 to 300 parts by weight Cisplatin or a platinum complex analog.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen mit Cisplatin in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 5 bis 80 Gew.Teile Cisplatin, ganz besonders in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 10 bis 30 Gew.Teile Cisplatin.Particularly preferred are combinations with cisplatin in a weight ratio of 1 part by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol to 5 to 80 parts by weight of cisplatin, very particularly in a weight ratio of 1 part by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol to 10 to 30 parts by weight of cisplatin.
Für den Hochdosisbereich ist insb. eine Kombination mit Carboplatin geeignet in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 200 bis 300 Gew.Teile Carboplatin, ganz besonders in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 250 bis 300 Gew.Teile Carboplatin. Gleiches gilt für Cisplatin.For the high-dose range, in particular a combination with carboplatin is suitable in a weight ratio of 1 part by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol to 200 to 300 parts by weight of carboplatin, very particularly in a weight ratio of 1 part by weight of 12-imidazolyl-1 dodecanol to 250 to 300 parts by weight of carboplatin. The same applies to cisplatin.
Für die Behandlung von toxischen Nebenwirkungen von Cisplatin u. a. empfiehlt
Die vorliegende Erfindung ermöglicht damit einen beachtlichen Fortschritt gegenüber den derzeitigen Möglichkeiten beim Einsatz von Cisplatin und Platin-Komplex-Analoga, indem nicht abgewartet wird, bis sich Nebenwirkungen einstellen und diese dann behandelt werden, sondern indem diesen Nebenwirkungen prophylaktisch entgegen getreten wird; und dies mit überraschend niedrigen Dosen an der Co-Komponente 12-Imidazolyl-1-dodecanol im Verhältnis zu Cisplatin bzw. Platin-Komplex-Analogon.The present invention thus allows a considerable advance over the current possibilities in the use of cisplatin and platinum complex analogues, by not waiting until side effects occur and then treating them, but by prophylactically countering these side effects; and this with surprisingly low doses of the co-component 12-imidazolyl-1-dodecanol relative to cisplatin or platinum complex analog.
So ist bei einer Einmaldosierung von 180 mg Cisplatin ein Zusatz von 10 mg 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Form eines Kombinationspräparats geeignet, die Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität und Hepatotoxizität des Cisplatin signifikant zu vermindern, sodass eine solche Einmaldosierung in Abständen von 3–4 Wochen ohne die bisherigen Komplikationen wiederholt erfolgen kann.Thus, with a single dose of 180 mg cisplatin an addition of 10 mg 12-imidazolyl-1-dodecanol in the form of a combination preparation is suitable for significantly reducing the nephrotoxicity, neurotoxicity, ototoxicity and hepatotoxicity of cisplatin, so that such a single dose at intervals of 3- 4 weeks without the previous complications can be repeated.
Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann in an sich bekannter Weise weitere pharmazeutische Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Lösungsvermittler und Kochsalz, insb. in Form einer physiologischen Kochsalzlösung.The combination preparation according to the invention can contain further pharmaceutical auxiliaries and / or additives in a manner known per se, such as preservatives, solubilizers and common salt, in particular in the form of a physiological saline solution.
Auch als Konzentrat kann ein erfindungsgemäßes Präparat vorliegen, das dann zur Anwendung wie an sich bekannt verdünnt werden kann.A concentrate according to the invention may also be present as a concentrate, which may then be diluted for use as known per se.
Als Lösungsvermittler hat sich Cyclodextrin als überaus geeignet herausgestellt, insb. Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 Gew.Teil Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin zu 1,7 Gew.Teilen 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Wasser (40 mM in sterilem Wasser mit 150 mM NaCl). Mit dieser Stocklösung wurden auch die weiter unten beschriebenen Untersuchungen durchgeführt. As a solubilizer cyclodextrin has been found to be extremely suitable, esp. Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, preferably in a molar ratio of 1 part by weight of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin to 1.7 parts by weight of 12-imidazolyl-1-dodecanol in water ( 40mM in sterile water with 150mM NaCl). This stock solution was also used for the tests described below.
Die vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats belegen die folgenden Untersuchungen.The advantageous properties of the combination preparation according to the invention prove the following investigations.
Die zytostatische bzw. antiproliferative Wirkung von Cisplatin auf die Zelllinie LLC-PK1 sollte ohne und mit der Inkubation von 12-Imidazolyl-1-dodecanol (gelöst in Cyclodextrin) untersucht werden. Hierfür wurde der CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (G7570) der Firma Promega® verwendet. Dabei korreliert die Bestimmung des ATP-Gehaltes mit der Anzahl an gesunden Zellen.The cytostatic or antiproliferative effect of cisplatin on the cell line LLC-PK1 should be investigated without and with the incubation of 12-imidazolyl-1-dodecanol (dissolved in cyclodextrin). For this purpose, the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay ® (G7570) of Promega ® was used. The determination of the ATP content correlates with the number of healthy cells.
Cisplatin wurde in den Konzentrationen 0,1 mM, 0,5 mM, 1 mM und 1,5 mM, die CDKontrollgruppe als 1 μM Lösung und die 12-Imidazolyl-1-dodecanol-Kontrollgruppe als 0,1 μM Lösung inkubiert.Cisplatin was incubated in concentrations of 0.1 mM, 0.5 mM, 1 mM and 1.5 mM, the CD control group as a 1 μM solution and the 12-imidazolyl-1-dodecanol control group as a 0.1 μM solution.
1 mM Cisplatin wurde zusammen mit 0,1 und 1 μM 12-Imidazolyl-1-dodecanol inkubiert. Die Inkubationsdauer der von Cisplatin betrug 1, 2,5, 6, 12 und 24 Stunden und die von Cyclodextrin und 12-Imidazolyl-1-dodecanol jeweils eine Stunde weniger.1 mM cisplatin was incubated together with 0.1 and 1 μM 12-imidazolyl-1-dodecanol. The incubation time of cisplatin was 1, 2.5, 6, 12 and 24 hours and that of cyclodextrin and 12-imidazolyl-1-dodecanol one hour less.
Innerhalb der ersten sechs Stunden nach der Inkubation mit Cisplatin sind keine Effekte in den verschiedenen Versuchsgruppen erkennbar. Nach 12 Stunden Inkubationsdauer führt Cisplatin in den Konzentration 0,1 μM, 0,5 μM, 1,0 μM und 1,5 μM zu einer durchschnittlichen Abnahme der Viabilität von ca. 150%, wobei keine signifikante Konzentrationsabhängigkeit feststellbar ist. Durch die Inkubation von 1 μM Cyclodextrin kommt es zu einer Verringerung der Viabilität um 50%. 12-Imidazolyl-1-dodecanol verursacht in einer Konzentration von 0,1 μM keinerlei zytotoxischen Effekte trotz der inversen Eigenwirkung von Cyclodextrin. Bei der nachfolgenden Inkubation einer 1 mM Cisplatin-Lösung kann die Viabilität durch 12-Imidazolyl-1-dodecanol um 100 Prozentpunkte gesteigert werden.Within the first six hours after incubation with cisplatin, no effects are evident in the different experimental groups. After 12 hours incubation cisplatin leads in the concentration of 0.1 .mu.M, 0.5 .mu.M, 1.0 .mu.M and 1.5 .mu.M to an average decrease in viability of about 150%, with no significant concentration dependence is observed. Incubation of 1 μM cyclodextrin results in a 50% reduction in viability. At a concentration of 0.1 μM, 12-imidazolyl-1-dodecanol does not cause any cytotoxic effects despite the inverse effect of cyclodextrin. In the subsequent incubation of a 1 mM cisplatin solution, the viability of 12-imidazolyl-1-dodecanol can be increased by 100 percentage points.
Den gleichen Effekt besitzt auch 12-Imidazolyl-1-dodecanol in der Konzentration von 1 μM, wobei die negative Wirkung von Cyclodextrin berücksichtigt werden muss. Ein vergleichbares Bild zeigt sich nach einer Inkubationsdauer von 24 Stunden:
Auffallend ist hier jedoch, dass 12-Imidazolyl-1-dodecanol in der niedrigeren Dosierung von 0,1 μM eine Steigerung der Viabililtät auf 100% gegenüber der Kontrollgruppe bedingt. Auch führt die Inkubation von 12-Imidazolyl-1-dodecanol in der höheren Dosierung zu einer Abschwächung der anti-viablen Eigenschaften von Cisplatin um fast 200 Prozentpunkte.The same effect is also exhibited by 12-imidazolyl-1-dodecanol at the concentration of 1 μM, taking into account the negative effect of cyclodextrin. A comparable picture is shown after an incubation period of 24 hours:
Striking here, however, that 12-imidazolyl-1-dodecanol in the lower dose of 0.1 uM caused an increase in Viabililtät to 100% compared to the control group. Also, incubation of 12-imidazolyl-1-dodecanol at higher doses attenuates cisplatin's anti-viable properties by almost 200 percentage points.
Insgesamt verhindert 12-Imidazolyl-1-dodecanol, dass Cisplatin die epithelialen Zellen des proximalen Nierentubulus in ihrer Regenerationsfähigkeit nachhaltig beeinflusst.Overall, 12-imidazolyl-1-dodecanol prevents cisplatin from profoundly affecting the regeneration capacity of the epithelial cells of the proximal renal tubule.
Der zytotoxische Effekt von Cisplatin auf die Zelllinie LLC-PK1 sollte ohne und mit der Inkubation von 12-Imidazolyl-1-dodecanol (gelöst in Cyclodextrin) untersucht werden. Hierfür wurde der CytoTox-GloTM Cytotoxicity Assay (G9290) der Firma Promega® verwendet.The cytotoxic effect of cisplatin on the cell line LLC-PK1 should be investigated without and with the incubation of 12-imidazolyl-1-dodecanol (dissolved in cyclodextrin). For this purpose, the CytoTox-Glo TM Cytotoxicity Assay (G9290) was from Promega ® used.
Cisplatin wurde in den Konzentrationen 0,1 mM, 0,5 mM, 1 mM und 1,5 mM, die CDKontrollgruppe als 1 μM Lösung und die 12-Imidazolyl-1-dodecanol-Kontrollgruppe als 0,1 μM Lösung inkubiert. 1 mM Cisplatin wurde zusammen mit 0,1 und 1 μM 12-Imidazolyl-1-dodecanol inkubiert, jeweils für 2, 4, 12, 24, 48 und 72 Stunden. Die Inkubationsdauer von Cisplatin betrug 1, 6, 12 und 24 Stunden und die von Cyclodextrin und 12-Imidazolyl-1-dodecanol jeweils eine Stunde weniger.Cisplatin was incubated in concentrations of 0.1 mM, 0.5 mM, 1 mM and 1.5 mM, the CD control group as a 1 μM solution and the 12-imidazolyl-1-dodecanol control group as a 0.1 μM solution. 1 mM cisplatin was incubated together with 0.1 and 1 μM 12-imidazolyl-1-dodecanol, for 2, 4, 12, 24, 48 and 72 hours, respectively. The incubation time of cisplatin was 1, 6, 12 and 24 hours and that of cyclodextrin and 12-imidazolyl-1-dodecanol one hour less.
Die Anzahl der zytotoxisch affektierten Zellen wurde auf die im jeweiligen Reaktionsansatz bezogene Gesamtzellzahl normiert und als Prozentwert angegeben. Schließlich wurden die Werte aller Inkubationsgruppen auf den Wert der Kontrollgruppe bezogen.The number of cytotoxically affected cells was normalized to the total number of cells in the respective reaction mixture and reported as a percentage. Finally, the values of all incubation groups were related to the value of the control group.
Es zeigt sich, dass innerhalb der ersten sechs Stunden nach der Applikation von Cisplatin keine Effekte in den verschiedenen Gruppen auftreten. Nach 12 Stunden Inkubation einer 1,5 mM Cisplatin-Lösung steigt die Zytotoxizität in der Zellkultur um 400% und nach weiteren 12 Stunden auf fast 900%. Nach 24 Stunden zeigen alle Versuchsgruppen unterschiedlich starke Effekte:
Die Inkubation von Cisplatin führt in einer konzentrationsabhängigen Weise zu einem Anstieg der Zytotoxizität um 350% (0,1 mM), 610% (0,5 mM), 630% (1,0 mM) und 900% (1,5 μM). Die Inkubation von 1 μM Cyclodextrin besitzt mit einem Anstieg von 630% einen starken zytotoxischen Effekt. 12-Imidazolyl-1-dodecanol verursacht in einer Konzentration von 0,1 μM keinerlei zytotoxische Effekte trotz der inversen Eigenwirkung von Cyclodextrin. Dennoch führt die nachfolgende Inkubation einer 1 mM Cisplatin-Lösung zu keiner signifikanten Verringerung der Zytotoxizität.It turns out that within the first six hours after the application of cisplatin no effects occur in the different groups. After incubation of a 1.5 mM cisplatin solution for 12 hours, the cytotoxicity in the cell culture increases by 400% and after further 12 hours to almost 900%. After 24 hours all test groups show different strong effects:
Incubation of cisplatin in a concentration-dependent manner leads to an increase in cytotoxicity of 350% (0.1 mM), 610% (0.5 mM), 630% (1.0 mM) and 900% (1.5 μM). , Incubation of 1 μM Cyclodextrin has a strong cytotoxic effect with an increase of 630%. At a concentration of 0.1 μM, 12-imidazolyl-1-dodecanol does not cause any cytotoxic effects despite the inverse effect of cyclodextrin. Nevertheless, the subsequent incubation of a 1 mM cisplatin solution does not lead to a significant reduction in cytotoxicity.
Inkubiert man hingegen 12-Imidazolyl-1-dodecanol in einer Konzentration von 1 μM, wird der zytotxische Effekt um fast 200 Prozentpunkte auf 440% gesenkt. Diese Beobachtung ist unter Verweis auf die negative Wirkung von Cyclodextrin umso bemerkenswerter.If, on the other hand, 12-imidazolyl-1-dodecanol is incubated at a concentration of 1 μM, the cytotxic effect is reduced by almost 200 percentage points to 440%. This observation is all the more remarkable with reference to the negative effect of cyclodextrin.
Man kann festhalten, dass 12-Imidazolyl-1-dodecanol den zytotoxischen Effekt von Cisplatin auf die epithelialen Zellen des proximalen Nierentubulus signifikant reduziert.It can be stated that 12-imidazolyl-1-dodecanol significantly reduces the cytotoxic effect of cisplatin on the epithelial cells of the proximal renal tubule.
Um die Wirkung von Cisplatin auf die mitochondriale Integrität der LLC-PK1-Zelllinie ohne und mit der Inkubation von 12-Imidazolyl-1-dodecanol (gelöst in Cyclodextrin) untersuchen zu können, wurde der MitoProbeTM JC-1 Assay Kit for Flow Cytomety (M34152) der Firma Invitrogen® verwendet. Der Fluoreszenzfarbstoff JC-1 lagert sich in Abhängigkeit des mitochondrialen Potenzials in die Membranen der Mitochondrien ein. Mithilfe der Durchflusszytometrie kann der Anteil an Zellen bestimmt werden, dessen Mitochondrien im Zuge eines apoptotischen Ereignisses depolarisieren.To investigate the effect of cisplatin on the mitochondrial integrity of the LLC-PK1 cell line without and with the incubation of 12-imidazolyl-1-dodecanol (dissolved in cyclodextrin), the MitoProbe ™ JC-1 Assay Kit for Flow Cytomety ( M34152) Invitrogen ® used. The fluorescent dye JC-1 accumulates in the membranes of the mitochondria depending on the mitochondrial potential. Flow cytometry can be used to determine the proportion of cells whose mitochondria depolarize in the course of an apoptotic event.
Als Positivkontrolle wurde CCCP (Carbonylcyanide-3-Chlorophenylhydrazone) entsprechend den Herstellerangaben verwendet. Cisplatin wurde in einer Konzentration von 1 mM über einen Zeitraum von 2,5 Stunden ohne und mit weiteren Experimentalsubstanzen inkubiert, deren Inkubationszeit 3,5 Stunden betrug:
Als Positivkontrolle wurde CCCP verwendet, welches in 98% der Zellen zu einer Depolarisation des Potenzials führt (Daten nicht gezeigt). Dies entspricht einer Steigerung von über 500% im Vergleich zu der Kontrollgruppe. AFS (1 mM) erhöht den Anteil um über 250%, was die Bedeutung von freiem Eisen bei der Destabilisierung des mitochondrialen Membranpotenzials unterstreicht. Eine 1 mM Cisplatin-Lösung verursacht eine Steigerung um ca. 150%. Cyclodextrin führt in einer konzentrationsabhängigen Weise ebenfalls zu einem Anstieg von 100% bei einer Endkonzentration von 1 μM. Dieser Effekt wird durch die „reine” Wirkung von 12-Imidazolyl-1-dodecanol nicht beeinflusst.As a positive control CCCP was used, which leads to a depolarization of the potential in 98% of the cells (data not shown). This represents an increase of over 500% compared to the control group. AFS (1 mM) increases the proportion by more than 250%, which underlines the importance of free iron in destabilizing the mitochondrial membrane potential. A 1 mM cisplatin solution causes an increase of about 150%. Cyclodextrin also results in an increase of 100% in a concentration-dependent manner at a final concentration of 1 μM. This effect is not affected by the "pure" effect of 12-imidazolyl-1-dodecanol.
Der Hydroxylradikal-Scavenger Mannit (1 mM) senkt die Wirkung von Cisplatin um fast 120 Prozentpunkte, wohingegen der Eisenchelator 2,2'-Bipyridine keinen Effekt ausübt.The hydroxyl radical scavenger mannitol (1 mM) reduces the effect of cisplatin by almost 120 percentage points, whereas the iron chelator 2,2'-bipyridine exerts no effect.
Die Vorinkubation von 12-Imidazolyl-1-dodecanol senkt den Effekt von Cisplatin um 100 Prozentpunkte bei einer Konzentration von 1 μM und um 150 Prozentpunkte bei einer Konzentration von 0,1 μM. Dadurch hebt 12-Imidazolyl-1-dodecanol die membrandestabilisiernde Wirkung von Cisplatin in einem Konzentrationsverhältnis von 1:10.000 komplett auf. Eine mögliche Erklärung für den geringen Effekt von 12-Imidazolyl-1-dodecanol bei einer 10-fach höheren Konzentration wäre der Verweis auf die starke inverse Wirkung von Cyclodextrin.Pre-incubation of 12-imidazolyl-1-dodecanol reduces the effect of cisplatin by 100 percentage points at a concentration of 1 μM and by 150 percentage points at a concentration of 0.1 μM. As a result, 12-imidazolyl-1-dodecanol completely abolishes the membrane-destabilizing effect of cisplatin in a concentration ratio of 1: 10,000. A possible explanation for the low effect of 12-imidazolyl-1-dodecanol at a 10-fold higher concentration would be the reference to the strong inverse effect of cyclodextrin.
Es ist evident, dass 12-Imidazolyl-1-dodecanol die zerstörerische Wirkung von Cisplatin auf das mitochondriale Membranpotenzial komplett verhindern kann. Dadurch werden mit hoher Wahrscheinlichkeit die nachfolgenden pathologischen Prozesse (intrinsischer Weg der Apoptose) ursächlich verhindert.It is evident that 12-imidazolyl-1-dodecanol can completely prevent the destructive effect of cisplatin on mitochondrial membrane potential. As a result, the following pathological processes (intrinsic pathway of apoptosis) are causally prevented.
12-Imidazolyl-1-dodecanol zeigt in allen durchgeführten Untersuchungen eine ausgeprägte nephroprotektive Wirkung gegenüber der durch Cisplatin verursachten Schädigung des proximalen Tubulusepithels. Hierbei ist insbesondere die Wiederherstellung des Redoxmilieus hervorzuheben, dessen Ungleichgewicht als entscheidender Faktor die Pathophysiologie bestimmt.12-imidazolyl-1-dodecanol shows in all studies a pronounced nephroprotective effect against cisplatin caused damage to the proximal tubule epithelium. In particular, the restoration of the redox milieu should be emphasized, whose imbalance determines pathophysiology as a decisive factor.
Im Folgenden soll die Erfindung beispielhaft erläutert werden, ohne sie damit unnötig einschränken zu wollen.In the following, the invention will be explained by way of example without wishing to restrict it unnecessarily.
Beispiel 1: InfusionslösungExample 1: Solution for infusion
Einer im Handel als „Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac” erhältlichen Lösung von Natriumchlorid, Salzsäure und Wasser, enthaltend pro 50 ml Lösung 25 mg cis-Diammindichloroplatin werden pro 50 ml Lösung 1,25 mg 12-Imidazolyl-1-dodecanol (mittels der oben beschriebenen Stocklösung) zugesetzt. Die Lösung wird, wie dem Fachmann geläufig, als Infusionslösung aufbereitet und zur Verwendung abgefüllt. Das Gewichtsverhältnis von 12-Imidazolyl-1-dodecanol zu cis-Diammindichloroplatin (Cisplatin) in der Infusionslösung beträgt 1 zu 20.A solution of sodium chloride, hydrochloric acid and water commercially available as "cisplatin 0.5 mg / ml solution medac" containing per 50 ml solution of 25 mg cis-diamminedichloroplatin per 1.25 mg 12-imidazolyl-1-dodecanol per 50 ml solution (by means of the stock solution described above) was added. The solution is, as is familiar to those skilled, prepared as an infusion solution and filled for use. The weight ratio of 12-imidazolyl-1-dodecanol to cis-diamminedichloroplatinum (cisplatin) in the infusion solution is 1 to 20.
Beispiel 2: InfusionslösungExample 2: Solution for infusion
Einer im Handel als „Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac” erhältlichen Lösung von Natriumchlorid, Salzsäure und Wasser, enthaltend pro 100 ml Lösung 50 mg cis-Diammindichloroplatin, werden pro 100 ml Lösung 0,4 mg 12-Imidazolyl-1-dodecanol (mittels der oben beschriebenen Stocklösung) zugesetzt. Die Lösung wird, wie dem Fachmann geläufig, als Infusionslösung aufbereitet und zur Verwendung abgefüllt. Das Gewichtsverhältnis von 12-Imidazolyl-1-dodecanol zu cis-Diammindichloroplatin (Cisplatin) in der Infusionslösung beträgt 1 zu 125.A solution of sodium chloride, hydrochloric acid and water, commercially available as "cisplatin 0.5 mg / ml medac solution" containing 50 mg cis-diamminedichloroplatinum per 100 ml solution, is added to 0.4 mg 12-imidazolyl-1 per 100 ml solution. dodecanol (by means of the stock solution described above). The solution is, as is familiar to those skilled, prepared as an infusion solution and filled for use. The weight ratio of 12-imidazolyl-1-dodecanol to cis-diamminedichloroplatinum (cisplatin) in the infusion solution is 1 to 125.
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