DE102010048443A1 - Device, useful for time-resolved analysis of samples, preferably cell samples comprises receiving device with single container for receiving sample, which is transparent to light, and measuring device coupled with device - Google Patents

Device, useful for time-resolved analysis of samples, preferably cell samples comprises receiving device with single container for receiving sample, which is transparent to light, and measuring device coupled with device Download PDF

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Abstract

Device comprises: a receiving device (3) with at least one single container (2) for receiving the sample, which is at least partially transparent to light; and a measuring device coupled with device for time-resolved analysis of the sample, where each container can be analyzed by the device with time resolution. The single area of the receiving device, preferably single container is respectively associated with at least one light source and is continuously or discontinuously illuminated, where the light source is controlled individually with the measuring device. Independent claims are also included for: (1) a system for carrying out time-resolved analysis of samples, preferably in cell samples, comprising the device and a measuring device; and (2) time-resolved determination of biological and/or chemical processes in a sample, preferably cell sample, comprising introducing the sample into single container of the device having receiving device, where single area, preferably every single container is illuminated with light source and optionally the single area, preferably the containers are arranged opaque to one another, coupling the device having receiving device with the measuring device and incubating the sample under predetermined lighting conditions, and measuring at least one predetermined parameter, preferably a biological and/or chemical reaction which can vary depending on light.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft in einem ersten Aspekt eine Vorrichtung zur Durchführung von zeitaufgelösten Untersuchungen an Proben, insbesondere Zellproben. Diese Vorrichtung zeigt sich dadurch aus, dass Einzelbereiche der Aufnahmeeinrichtung dieser Vorrichtung, insbesondere jedes Einzelbehältnis geeignet zur Aufnahme einer Probe, mit jeweils wenigstens einer Lichtquelle ausleuchtbar ist und wobei diese Lichtquelle mit einer Messeinrichtung koppelbar ist. Des Weiteren richtet sich die vorliegende Erfindung auf Systeme umfassend die erfindungsgemäße Vorrichtung sowie eine Messeinrichtung zur Durchführung von zeitaufgelösten Untersuchungen von Proben, insbesondere Zellproben, sowie Verfahren zur zeitaufgelösten Bestimmung von biologischen und/oder chemischen Vorgängen in einer Probe, insbesondere Zellprobe.The present invention relates, in a first aspect, to an apparatus for performing time-resolved examinations on samples, in particular cell samples. This device is characterized in that individual areas of the receiving device of this device, in particular each individual container suitable for receiving a sample, each with at least one light source can be illuminated and wherein said light source can be coupled with a measuring device. Furthermore, the present invention is directed to systems comprising the device according to the invention and a measuring device for carrying out time-resolved examinations of samples, in particular cell samples, and methods for the time-resolved determination of biological and / or chemical processes in a sample, in particular a cell sample.

Stand der TechnikState of the art

Inkubationen von Proben, insbesondere Zellproben, unter fluktuierenden Hell-/Dunkel-Bedingungen finden üblicherweise in klassischen Reaktionsgefäßen, wie Erlenmeyerkolben, Fermenter und entsprechenden Zellkulturplatten, wie Mikrotiterplatten, in entsprechend ausgebildeten Inkubatoren statt. Diese Inkubatoren stellen die notwendigen Bedingungen zur Kultivierung von Zellen bereit und erlauben die Einstellung gewünschter Hell- und Dunkel-Bedingungen zur Kultivierung von Zellen. Die Messung der Proben erfordert eine aufwendige Probenentnahme, die meist manuell erfolgt, oder eine manuelle oder durch Roboter vermittelte Umsetzung der Platte in einem Messgerät oder Instrument.Incubations of samples, in particular cell samples, under fluctuating light / dark conditions usually take place in conventional reaction vessels, such as Erlenmeyer flasks, fermenters and corresponding cell culture plates, such as microtiter plates, in appropriately designed incubators. These incubators provide the necessary conditions for cultivating cells and allow adjustment of desired light and dark conditions for culturing cells. The measurement of the samples requires a complex sampling, which usually takes place manually, or a manual or robot-mediated implementation of the plate in a measuring instrument or instrument.

Dadurch sind arbeitsintensive Schritte notwendig bzw. die Inkubationsbedingungen und die Hell-/Dunkel-Bedingungen müssen zur Messung unterbrochen werden. Hierdurch erhöht sich auch die Fehlerrate solcher Untersuchungen.As a result, labor-intensive steps are necessary or the incubation conditions and the light / dark conditions must be interrupted for the measurement. This also increases the error rate of such investigations.

D. h., dadurch werden unnötige Fehlerquellen z. B. bei der Probenentnahme oder bei dem Umsetzen der Gefäße in die Messeinrichtung generiert. Im Zuge der Miniaturisierung von Prozessen werden anstelle von Erlenmeyerkolben und großen Kulturgefäßen vermehrt Mikrotiterplatten mit einer Vielzahl von Einzelbehältnissen (Vertiefungen) eingesetzt. Das Handling dieser Platten bzw. die Probenentnahme ist ebenfalls sehr aufwendig und ein Umsetzen der Platten aus dem Inkubator in entsprechende Messeinrichtungen, wie sie kommerziell erhältlich sind, erfordert manuellen oder Robotereinsatz. Des Weiteren können in üblichen Inkubatoren bei solchen Mikrotiterplatten Einzelbereiche, insbesondere die Einzelbehältnisse, nicht einzelnd in Bezug auf die Lichteinstrahlung geregelt werden. D. h., die laufenden Inkubationen unter Hell-/Dunkel-Bedingungen müssen zur Entnahme der Probe bzw. zum Umsetzen der Platte unterbrochen werden und diese Proben werden ungewollt Licht ausgesetzt. Dadurch haben Probenentnahme und Messung einen nicht gewünschten Einfluss auf die Versuchsdurchführung.D. h., This unnecessary sources of error z. B. generated during sampling or in the implementation of the vessels in the measuring device. In the course of the miniaturization of processes instead of Erlenmeyer flasks and large culture vessels increasingly microtiter plates are used with a variety of individual containers (wells). The handling of these plates or the sampling is also very expensive and a conversion of the plates from the incubator into corresponding measuring devices, as they are commercially available, requires manual or robotic use. Furthermore, in conventional incubators in such microtiter plates, individual areas, in particular the individual containers, can not be regulated individually with respect to the light irradiation. That is, the current incubations under light / dark conditions must be interrupted to remove the sample or to convert the plate and these samples are unintentionally exposed to light. As a result, sampling and measurement have an undesirable influence on the experimental procedure.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Vorrichtungen bereitzustellen, die eine Inkubation unter fluktuierenden Hell-/Dunkel-Bedingungen erlauben und dabei individualisiert für Einzelbereiche, insbesondere für jedes Einzelbehältnis, diese Hell-/Dunkel-Bedingungen bereitstellt und gleichzeitig die Durchführung von optischen Messungen erlaubt, ohne mit den Versuchungsbedingungen in anderen Bereichen, insbesondere Einzelbehältnissen, zu interagieren.The object of the present invention is to provide devices which allow incubation under fluctuating light / dark conditions and thereby individualized for individual areas, in particular for each individual container, provides these light / dark conditions and at the same time permits the performance of optical measurements, without interacting with the temptation conditions in other areas, in particular individual containers.

Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Systemen, die entsprechende zeitaufgelöste Untersuchungen erlauben, sowie entsprechende Verfahren.Another object of the present invention is to provide systems that permit corresponding time-resolved investigations, as well as corresponding methods.

Zur Lösung der Aufgaben wird erfindungsgemäß eine Vorrichtung zur Durchführung von zeitaufgelösten Untersuchungen an Proben, insbesondere Zellproben, bereitgestellt.In order to achieve the objects, an apparatus for carrying out time-resolved investigations on samples, in particular cell samples, is provided according to the invention.

Diese Vorrichtung zur Durchführung von zeitaufgelösten Untersuchungen an Proben, insbesondere Zellproben, ist eine, die eine Aufnahmeeinrichtung mit wenigstens einer, bevorzugt einer Vielzahl von, ggf. lösbaren Einzelbehältnissen zur Aufnahme der Probe aufweist. Die Vorrichtung ist dabei in der Art ausgebildet, dass sie mit einer Messeinrichtung zur zeitaufgelösten Untersuchung der Probe koppelbar ist. Die Einzelbehältnisse sind dabei zumindest teilweise lichtdurchlässig ausgebildet. Einzelbereiche, insbesondere jedes Einzelbehältnis, können zeitaufgelöst durch eine Messeinrichtung untersucht werden, wobei diese Messung in einem Bereich, insbesondere eines Einzelbehältnisses, die Versuchungsbedingungen in einem anderen Bereich, insbesondere einem anderen Einzelbehältnis, nicht beeinflusst. Diese Vorrichtung zeichnet sich dadurch aus, dass jedem Einzelbereich, bevorzugt jedem Einzelbehältnis, jeweils wenigstens eine Lichtquelle zugeordnet und durch diese ausleuchtbar ist und diese Lichtquelle mit der Messeinrichtung einzeln ansteuerbar ist. Alternativ ist eine Steuerung der Lichtquelle und/oder der Messeinrichtung über eine separate Steuereinheit möglich.This device for carrying out time-resolved examinations on samples, in particular cell samples, is one which has a receiving device with at least one, preferably a plurality of, optionally detachable individual containers for receiving the sample. The device is designed in such a way that it can be coupled with a measuring device for the time-resolved examination of the sample. The individual containers are at least partially translucent. Individual areas, in particular each individual container, can be examined time-resolved by a measuring device, this measurement in one area, in particular a single container, not influencing the temptation conditions in another area, in particular another single container. This device is characterized in that each individual area, preferably each individual container, each at least one light source is assigned and can be illuminated by this and this light source can be controlled individually with the measuring device. Alternatively, a control of the light source and / or the measuring device via a separate control unit is possible.

Des Weiteren wird ein System bereitgestellt, umfassend eine erfindungsgemäße Vorrichtung in Kombination mit einer Messeinrichtung, die zeitaufgelöste Untersuchungen der Proben, insbesondere optische Messungen der Proben erlauben. Dieses System umfasst bevorzugt weiterhin eine Steuereinheit zur Steuerung der Lichtquelle und/oder Messeinrichtung.Furthermore, a system is provided, comprising a device according to the invention in combination with a measuring device, which allow time-resolved examinations of the samples, in particular optical measurements of the samples. This system preferably further includes a Control unit for controlling the light source and / or measuring device.

Schließlich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur zeitaufgelösten Bestimmung von biologischen und/oder chemischen Vorgängen in einer Probe, insbesondere Zellprobe, bereit. Dieses Verfahren umfasst die Schritte des Einbringens der Probe in entsprechende Einzelbehältnisse einer Vorrichtung mit Aufnahmeeinrichtung, wobei Einzelbereich der Aufnahmeeinrichtung, insbesondere jedes Einzelbehältnis, mit wenigstens einer Lichtquelle ausleuchtbar ist und ggf. die Einzelbereiche, insbesondere die Einzelbehältnisse, lichtundurchlässig voneinander angeordnet sind, Koppeln dieser Vorrichtung mit Aufnahmeeinrichtung mit einer Messeinrichtung und Inkubieren der Probe unter vorgegebenen Lichtbedingungen und dabei zeitaufgelöst Messen mindestens eines vorbestimmten Parameters, der sich bevorzugt lichtabhängig durch biologische und/oder chemische Reaktionen verändert.Finally, the present invention provides a method for the time-resolved determination of biological and / or chemical processes in a sample, in particular a cell sample. This method comprises the steps of introducing the sample into corresponding individual containers of a device having a receiving device, wherein the individual region of the receiving device, in particular each individual container, can be illuminated with at least one light source and optionally the individual regions, in particular the individual containers, are arranged opaque to one another, coupling this device with recording device with a measuring device and incubating the sample under predetermined light conditions and thereby time-resolved measuring at least one predetermined parameter, which preferably changes depending on the light by biological and / or chemical reactions.

Unter „lichtundurchlässig” wird vorliegend verstanden, dass die Lichtstärke einer Lichtquelle zu mindestens 80%, bevorzugt mindestens 90%, wie mindestens 95%, mindestens 97%, mindestens 98%, mindestens 99% oder 100% verringert wird.By "opaque" is meant herein that the luminous intensity of a light source is reduced to at least 80%, preferably at least 90%, such as at least 95%, at least 97%, at least 98%, at least 99% or 100%.

Unter dem Ausdruck „Einzelbereich” wird vorliegend ein Teilbereich der Aufnahmeeinrichtung mit mindestens einem Einzelbehältnis verstanden. Jede Aufnahmeeinrichtung weist dabei wenigstens zwei Einzelbereiche auf.In the present case, the term "single area" is understood to mean a partial area of the receiving facility with at least one individual container. Each receiving device has at least two individual areas.

Das Messen bzw. Bestimmen dieses Parameters erfolgt üblicherweise durch optische Messung in der Messeinrichtung.Measuring or determining this parameter is usually carried out by optical measurement in the measuring device.

Erfindungsgemäß wird somit ein System, wie eine Apparatur oder ein Instrument, bereitgestellt, in dem die Hell-/Dunkel-Bedingungen und ggf. Kultivierungsbedingungen integriert sind und gleichzeitig eine automatisierte zeitaufgelöste Messung erlaubt. Dieses System vereint entsprechend die automatisierte Messung mit der Inkubation. Dadurch werden aufwendige Arbeitsschritte vermieden und Fehlerquellen verringert.According to the invention, a system, such as an apparatus or an instrument, is thus provided, in which the light / dark conditions and, if appropriate, cultivation conditions are integrated and at the same time permits an automated, time-resolved measurement. This system accordingly combines the automated measurement with the incubation. As a result, laborious steps are avoided and sources of error are reduced.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist insbesondere so ausgestaltet, dass sie in ihren Abmessungen denen einer Mikrotiterplatte identisch ist. D. h., diese Vorrichtungen entsprechen bevorzugt den räumlichen Abmessungen gemäß den in den chemischen und biologischen Forschungen vereinbarten Standards, z. B. ANSI/SBS1-2004 , ANSI/SBS2-2004 , ANSI/SBS3-2004 und ANSI/SBS4-2004 . Dadurch ist diese erfindungsgemäße Vorrichtung zu vielen Messeinrichtungen kompatibel. Diese Vorrichtung ist somit bevorzugt mit einer Messeinrichtung zur zeitaufgelösten Untersuchung der Proben koppelbar. Des Weiteren zeichnet sich die Vorrichtung dadurch aus, dass sie derart ausgebildet ist, dass Einzelbereiche, insbesondere jedem Einzelbehältnis, wenigstens eine Lichtquelle zugeordnet und damit ausleuchtbar ist. Diese Lichtquelle ist bevorzugt mit einer Messeinrichtung einzeln steuerbar. Alternativ erfolgt die Steuerung über eine Steuereinheit.The device according to the invention is in particular designed so that its dimensions are identical to those of a microtiter plate. That is, these devices preferably conform to the dimensional dimensions according to the standards agreed in chemical and biological research, e.g. B. ANSI / SBS1-2004 . ANSI / SBS2-2004 . ANSI / SBS3-2004 and ANSI / SBS4-2004 , As a result, this device according to the invention is compatible with many measuring devices. This device is thus preferably coupled with a measuring device for time-resolved examination of the samples. Furthermore, the device is characterized in that it is designed such that individual areas, in particular each individual container, at least one light source associated and thus can be illuminated. This light source is preferably individually controllable with a measuring device. Alternatively, the control is carried out via a control unit.

Die Lichtquelle kann dabei fest oder lösbar in die Aufnahmeeinrichtung integriert sein. In einer alternativen Ausführungsform wird die Lichtquelle in einer Weise bereitgestellt, dass sie Bestandteil der Messeinrichtung ist oder ein separates Element des erfindungsgemäßen Systems darstellt.The light source can be integrated firmly or detachably in the receiving device. In an alternative embodiment, the light source is provided in such a way that it is part of the measuring device or represents a separate element of the system according to the invention.

Die variable Lichtquelle ist bevorzugt eine Leuchtdiode, insbesondere eine Subminiaturglühlampe, Subminiaturhalogenlampe, Elektrolumineszenzfolie, Leuchtdioden in allen Auführungsformen: LED, SMD-LED, Laser-LED, OLED. Die variable Lichtquelle kann dabei Licht eines bestimmten Wellenbereichs emittieren. D. h., die variable Lichtquelle kann eine sein, die im IR-(infraroten), sichtbaren oder UV-(unitravioletten)Bereich emittiert. Dabei kann das Licht eine einzelne Wellenlänge oder ein vorbestimmtes Spektrum umfassen oder das komplette Spektrum emittieren. Das Licht kann dabei kontinuierlich oder diskontinuierlich im Emissionsaspekt von UV- bis IR-Bereich emittieren.The variable light source is preferably a light-emitting diode, in particular a Subminiaturglühlampe, Subminiaturhalogenlampe, electroluminescent, light-emitting diodes in all Auführungsformen: LED, SMD LED, laser LED, OLED. The variable light source can emit light of a certain wavelength range. That is, the variable light source may be one emitting in the IR (infrared), visible, or UV (unit-violet) region. In this case, the light may comprise a single wavelength or a predetermined spectrum or emit the complete spectrum. The light can emit continuously or discontinuously in the emission aspect from UV to IR range.

In einer Ausführungsform liegen mindestens zwei Lichtquellen vor, wobei diese Lichtquellen gegebenenfalls Licht mit unterschiedlichen Wellenlängen emittieren.In one embodiment, at least two light sources are present, wherein these light sources optionally emit light with different wavelengths.

Bevorzugt sind die Einzelbehältnisse in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen lösbar, d. h. die Vorrichtung mit der Aufnahmeeinrichtung kann mehrfach eingesetzt werden, während die Einzelbehältnisse mit den darin enthaltenen Proben austauschbar sind und als Einwegmaterial gearbeitet sein können. Die Einzelbehältnisse sind dabei zumindest teilweise lichtdurchlässig ausgebildet. Bevorzugt sind die Einzelbehältnisse mittels transmissionsverhindernden Mitteln lichtundurchlässig voneinander angeordnet, so dass ein in ein Einzelbehältnis eingebrachtes Licht nicht in ein weiteres Einzelbehältnis strahlt. Bevorzugte transmissionsverhindernde Mittel zur Ausbildung der Lichtundurchlässigkeit der Einzelbehältnisse sind unter anderem eine Beschichtung der Einzelbehältnisse in vorbestimmten Bereichen. Alternativ kann durch Materialauswahl der Einzelbehältnisse eine entsprechende Lichtundurchlässigkeit erreicht werden. Schließlich kann das transmissionverhindernde Mittel eines sein, das zwischen die Einzelbehältnisse eingebracht wird. Eine weitere Alternative stellt der Einsatz einer Aufnahmeeinrichtung dar, die selbst lichtundurchlässig ist. Solche können z. B. integraler Bestandteil einer Abdeckung der Aufnahmeeinrichtung sein.Preferably, the individual containers are detachable in the devices according to the invention, d. H. the device with the receiving device can be used multiple times, while the individual containers are interchangeable with the samples contained therein and can be used as a disposable material. The individual containers are at least partially translucent. The individual containers are preferably arranged so that they are opaque to one another by means of transmission-preventing means, so that light introduced into a single container does not radiate into another individual container. Preferred transmission-preventing means for forming the opacity of the individual containers include a coating of the individual containers in predetermined areas. Alternatively, by selecting the material of the individual containers a corresponding opacity can be achieved. Finally, the transmission-preventing means may be one that is inserted between the individual containers. Another alternative is the use of a recording device, which is itself opaque. Such can z. B. be an integral part of a cover of the receiving device.

Die Lichtquelle selbst kann fest oder lösbar in die Aufnahmeeinrichtung integriert sein. The light source itself can be permanently or detachably integrated into the receiving device.

Die Lichtquelle kann dabei von oben, seitlich oder bodenseitig in Bezug auf das Einzelbehältnis angeordnet sein.The light source can be arranged from the top, side or bottom side with respect to the single container.

Üblicherweise umfasst diese Vorrichtung weiterhin eine Abdeckung, z. B. in Form eines abnehmbaren Deckels, für die Aufnahmeeinrichtung. Dieser abnehmbare Deckel kann ggf. transmissionsverhindernde Mittel aufweisen, die bei Abdecken der Aufnahmeeinrichtung zwischen die Einzelbehältnisse angeordnet vorliegen, so dass eine Transmission von Wellenlängenbereiche der Lichtquellen ausgeschlossen werden. Bevorzugt ist der Deckel dabei so ausgebildet, dass ein Gasaustausch möglich ist, insbesondere ein Gastaustausch für jedes Einzelbehältnis. Dieser Gasaustausch kann durch entsprechende Öffnungen, Membranen, erfolgen oder durch Mittel, die aktiv einen Gasaustausch fördern, z. B. Begasungsvorrichtungen oder Ventile.Usually, this device further comprises a cover, for. B. in the form of a removable lid, for the receiving device. This removable cover may optionally have transmission-preventing means, which are arranged when covering the receiving device between the individual containers, so that a transmission of wavelength ranges of the light sources are excluded. Preferably, the lid is designed so that a gas exchange is possible, in particular a guest exchange for each individual container. This gas exchange can take place through appropriate openings, membranes, or by means which actively promote gas exchange, for. As gassing devices or valves.

Boden und Deckel können dabei so ausgebildet sein, dass eine optische Messung, wie eine Transmissions- aber auch Fluoreszenz- oder Lumineszenzmessung möglich ist.The bottom and lid can be designed so that an optical measurement, such as a transmission but also fluorescence or luminescence measurement is possible.

Als Proben können alle Arten von Proben bereitgestellt werden, die in Abhängigkeit von Licht biologische oder chemische Reaktionen durchführen. Hierbei kann es sich sowohl um lichtkatalysierte Reaktionen im chemischen und biologischen Bereich handeln als auch um Veränderungen der Proben im Allgemeinen. Bevorzugt handelt es sich bei den Proben um Zellen von sowohl Eukaryoten als auch Prokaryoten. Bevorzugt sind photosynthetisch aktive oder phototaktische Bakterien, Organellen, Zellkompartimente oder allgemein Zellbestandteile.As samples, all types of samples can be provided which perform biological or chemical reactions in response to light. These can be light-catalyzed chemical and biological reactions as well as changes in the samples in general. Preferably, the samples are cells from both eukaryotes and prokaryotes. Preference is given to photosynthetically active or phototactic bacteria, organelles, cell compartments or, in general, cell components.

Diese Vorrichtungen eignen sich insbesondere um Wachstumskurven von Zellen, die Entwicklung von Zellbestandteilen, z. B. Chlorophyll, aber auch um die Umsetzung einzelner Bestandteile durch Zellen oder zellfreie Systeme zu bestimmen. Des Weiteren können Wachstum, regulatorische Vorgänge, genotypische oder phänotypische Adaption, Stoffwechsel oder Populationsdynamik von Zellen, Entwicklung einzelner Zellbestandteile, -organellen oder -kompartimente, oder Umsetzungen durch zelluläre und zellfreie Systeme bestimmt werden.These devices are particularly suitable for growth curves of cells, the development of cell components, eg. As chlorophyll, but also to determine the implementation of individual components by cells or cell-free systems. Furthermore, growth, regulatory processes, genotypic or phenotypic adaptation, metabolism or population dynamics of cells, development of individual cell constituents, organelles or compartments, or reactions by cellular and cell-free systems can be determined.

Unter zeitaufgelösten Untersuchungen wird vorliegend verstanden, dass die Untersuchung, d. h. die Bestimmung von Parametern, zu mindestens zwei verschiedenen Zeitpunkten erfolgt, die von einem Inkubationszeitraum unterbrochen sind.Time-resolved examinations are understood herein to mean that the examination, i. H. the determination of parameters occurs at at least two different times, which are interrupted by an incubation period.

In einem weiteren Aspekt richtet sich die vorliegende Erfindung auf ein System zur Durchführung von zeitaufgelösten Untersuchungen an Proben, insbesondere an Zellproben, umfassend eine erfindungsgemäße Vorrichtung sowie eine Messeinrichtung.In a further aspect, the present invention is directed to a system for carrying out time-resolved investigations on samples, in particular on cell samples, comprising a device according to the invention and a measuring device.

Die Messeinrichtung erlaubt insbesondere durch optische Messung Veränderungen in der Probe zu bestimmen. Solche Veränderungen können Veränderungen in der optischen Dichte bei bestimmten Wellenlängen beinhalten, hervorgerufen durch Trübung der Probe. Die Veränderungen können auch Veränderungen der Absorption, Fluoreszenz oder Lumineszenz beinhalten, hervorgerufen durch die Umsetzung bestimmte Zellbestandteile, morphologische oder strukturelle Änderung von Zellbestandteilen oder -kompartimenten oder Zellen und die Produktion oder der Verbrauch optisch aktiver Stoffwechselprodukte und -edukte oder artifizieller Reportersysteme. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Messeinrichtung oder die Steuereinheit so ausgelegt, dass diese die Lichtquellen der Einzelbehältnisse ansteuern kann, um diese zu bestimmten Zeitpunkten ein- oder auszuschalten oder die Intensität oder den Wellenlängenbereich der Lichtquelle zu ändern. Bevorzugt kann das Messgerät oder die Steuereinheit dabei jede Lichtquelle individuell ansteuern.The measuring device allows in particular by optical measurement to determine changes in the sample. Such changes may involve changes in optical density at certain wavelengths caused by turbidity of the sample. The changes may also include changes in absorbance, fluorescence or luminescence caused by the translation of certain cell constituents, morphological or structural alteration of cell constituents or compartments or cells, and the production or consumption of optically active metabolites and metabolites or artificial reporter systems. In a preferred embodiment, the measuring device or the control unit is designed so that it can control the light sources of the individual containers in order to turn them on or off at specific times or to change the intensity or the wavelength range of the light source. Preferably, the measuring device or the control unit can control each light source individually.

Alternativ kann die Lichtquelle für die Hell-/Dunkelbedingungen verändert werden, so dass ein bestimmtes Emissionsspektrum ausgeblendet wird, oder bestimmte Emissionsspektren verbleiben, um die Messung der Probe zu erlauben.Alternatively, the light source may be changed for the light / dark conditions so that a particular emission spectrum is blanked or certain emission spectra remain to allow the measurement of the sample.

Die Ansteuerung kann dabei drahtlos, z. B. über Funk, erfolgen oder über entsprechende Kontakte. Die Messeinrichtung kann dabei eine optische Messung jedes Einzelbehältnisses unabhängig voneinander vornehmen. Dabei kann die Messeinrichtung Sensoren für jedes einzelne Behältnis aufweisen.The control can be wireless, z. B. via radio, done or via appropriate contacts. The measuring device can make an optical measurement of each individual container independently. In this case, the measuring device may have sensors for each individual container.

Das System weist bevorzugt weiterhin Mittel zur Kultivierung von Zellen auf, insbesondere Mittel zur Bereitstellung von geeigneten Kulturbedingungen der Zellen in der Probe. D. h., das System beinhaltet Einrichtungen, die geeignete Kulturbedingungen bereitstellen, wie eine ausreichende Luftfeuchtigkeit, einstellbaren Kohlendioxidgehalt, einstellbare Temperatur einstellbare Gasphasenzusammensetzung, einstellbare Temperatur usw.The system preferably further comprises means for culturing cells, in particular means for providing suitable culture conditions of the cells in the sample. That is, the system includes devices that provide suitable culture conditions, such as sufficient humidity, adjustable carbon dioxide, adjustable temperature adjustable gas phase composition, adjustable temperature, etc.

Mit dem erfindungsgemäßen System ist es möglich, die gewünschte Hell-/Dunkel-Bedingungen bzw. Belichtungsbedingungen von Proben, insbesondere Zellproben, durchzuführen und gleichzeitig im selben System die gewünschten Messungen durchzuführen. Bevorzugt sind dabei die Messeinrichtung und die Lichtquellen so steuerbar, dass bei Messung die Lichtquelle kurzfristig abgeschaltet wird, um die Messung durchzuführen. Durch die wenigstens teilweise Lichtundurchlässigkeit der Einzelbereiche, insbesondere der Einzelbehältnisse, findet sowohl keine Beeinflussung der in diesen Einzelbereichen, insbesondere dieser Einzelbehältnisse, vorhandenen Proben durch Lichtquellen, gestreutes Licht oder Messungen von benachbarten Proben in den Behältnissen statt. Ein Eingriff von außen und manuelle Bearbeitung der Proben, z. B. Probenentnahme und Umsetzung der Vorrichtungen in Messeinrichtungen, entfallen. D. h., es wird in keinster Weise in die Versuchsbedingungen eingegriffen und die Fehlerquellen werden minimiert. Bevorzugt handelt es sich bei der Vorrichtung um Mikrotiterplatten mit bekannten Maßen. Ggf. können die erfindungsgemäßen Einrichtungen eine autonome Stromquelle aufweisen, die eine autonome Beleuchtung der Proben erlauben. Alternativ kann die Stromzufuhr über Kontakte durch die Messeinrichtung erfolgen.With the system according to the invention it is possible to carry out the desired light / dark conditions or exposure conditions of samples, in particular cell samples, and at the same time to carry out the desired measurements in the same system. Preferably, the measuring device and the light sources are controlled so that when measuring the light source is switched off for a short time to perform the measurement. By the least partial opacity of the individual areas, in particular the individual containers, there is no influence on the samples present in these individual areas, in particular of these individual containers, by light sources, scattered light or measurements of adjacent samples in the containers. External intervention and manual processing of samples, eg. B. sampling and implementation of the devices in measuring devices omitted. That is, it is in no way interfered with the experimental conditions and sources of error are minimized. Preferably, the device is microtiter plates of known dimensions. Possibly. For example, the devices according to the invention can have an autonomous current source which allows autonomous illumination of the samples. Alternatively, the power can be supplied via contacts through the measuring device.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen und Systeme finden Anwendung in vielfältigen Bereichen. Die umwelt- und energiebiologische Bedeutung phototropher Organismen und deren Komponenten und das wachsende Interesse an deren ökologischen und physiologischen Eigenschaften verdeutlicht die Notwendigkeit, Experimente unter definierten Hell-/Dunkel-Bedingungen durchzuführen. In der chemischen und medizinischen Hochdurchsatzanalytik bestehen ebenfalls Anforderungen Inkubationen mit Helligkeitseinfluss durchzuführen. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung und des erfindungsgemäßen Systems können entsprechende Inkubationen unter gleichzeitiger Messung erfolgen.The devices and systems according to the invention find application in a variety of fields. The environmental and energetic importance of phototrophic organisms and their components and the growing interest in their ecological and physiological properties illustrate the need to perform experiments under defined light / dark conditions. In chemical and medical high-throughput analysis, there are also requirements to carry out incubations with influence of brightness. With the aid of the device according to the invention and the system according to the invention, corresponding incubations can take place with simultaneous measurement.

In einem weiteren Aspekt richtet sich die vorliegende Anmeldung schließlich auf ein Verfahren zur zeitaufgelösten Bestimmung von biologischen und/oder chemischen Vorgängen in einer Probe, insbesondere Zellprobe. Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst dabei die Schritte des Einbringens der Probe in Einzelbehältnisse einer Vorrichtung mit Aufnahmeeinrichtung. Einzelbereiche, insbesondere jedes Einzelbehältnis, sind dabei mit wenigstens einer Lichtquelle ausleuchtbar und die Einzelbereiche, insbesondere die Einzelbehältnisse, sind ggf. lichtundurchlässig voneinander angeordnet. Anschließend wird die Vorrichtung mit Aufnahmeeinrichtung mit einer Messeinrichtung gekoppelt und die Probe unter vorgegebenen Lichtbedingungen inkubiert. Zur Bestimmung der biologischen und/oder chemischen Vorgänge in der Probe wird mindestens ein vorbestimmter Parameter, der sich bevorzugt lichtabhängig durch biologische und/oder chemische Reaktion verändert, gemessen.In a further aspect, the present application is finally directed to a method for the time-resolved determination of biological and / or chemical processes in a sample, in particular a cell sample. The inventive method comprises the steps of introducing the sample into individual containers of a device with receiving device. Individual areas, in particular each individual container, are illuminatable with at least one light source and the individual areas, in particular the individual containers, are optionally arranged opaque to one another. Subsequently, the device with recording device is coupled to a measuring device and the sample is incubated under predetermined light conditions. To determine the biological and / or chemical processes in the sample, at least one predetermined parameter, which preferably changes as a function of the light by biological and / or chemical reaction, is measured.

Solche Verfahren eignen sich insbesondere zur Bestimmung von Wachstumskurven von Zellen, insbesondere prokaryotischen Zellen, zur Messung von Zellbestandteilen oder zur Bestimmung von lichtkatalysierten biologischen und chemischen Reaktionen. Entsprechend finden erfindungsgemäße Vorrichtungen und Systeme Anwendung.Such methods are particularly suitable for the determination of growth curves of cells, in particular prokaryotic cells, for the measurement of cell constituents or for the determination of light-catalyzed biological and chemical reactions. Accordingly, devices and systems according to the invention find application.

Bevorzugt wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Messung der vorbestimmten Parameter die Lichtquelle ausgeschaltet oder das Emissionsspektrum hinsichtlich der Intensität oder die Wellenlänge verändert, um die Messung des Parameters durchzuführen.Preferably, in the method according to the invention for measuring the predetermined parameters, the light source is switched off or the emission spectrum is changed with regard to the intensity or the wavelength in order to carry out the measurement of the parameter.

Mit Hilfe der folgenden Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform sowie dem beigefügten Beispiel wird die Erfindung näher erläutert:
In der 1 ist eine Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung dargestellt. Sie umfasst einen Deckel 1, der Aussparungen 7 für optische Messungen und/oder einen Gasaustausch aufweist. Weiterhin sind die Einzelbehältnisse 2 dargestellt, die z. B. als Einmalbehältnisse ausgebildet sein können. Diese Einzelbehältnisse 2, die einzelnd oder, wie dargestellt, einstückig in einer Vielzahl von Einzelbehältnissen bereitgestellt werden können, passen in eine Aufnahmeeinrichtung 3. Diese Aufnahmeeinrichtung kann mit einem Anschluss 9 ausgestattet sein. Über diesen Anschluß 9 kann eine elektrische Verbindung für einen Stromfluss ausgebildet sein. Über entsprechende Anschlüsse kann die Aufnahmeeinrichtung mit dem Boden 4 verbunden sein, um einen entsprechenden Stromfluss und/oder die Steuerung der Leuchtmittel 6 zu gewährleisten Die Aufnahmeeinrichtung 3 ist dabei so ausgebildet, dass die Einzelbehältnisse 2 aufgenommen werden können. Der Deckel 1 ist bevorzugt passend für die Aufnahmeeinrichtung 3 ausgebildet. Schließlich ist ein bevorzugt auswechselbarer Boden 4 für die Aufnahmeeinrichtung 3 dargestellt. Dieser Boden 4 weist sowohl Aussparungen für optische Messungen 6 auf als auch Aufnahmeeinrichtungen für Leuchtmittel oder integrierte Leuchtmittel 5. Weiterhin ist ein Mittel 8 zur Kopplung der Leuchtmittel mit der Steuereinheit und/oder dem Strom dargestellt. Diese Steuereinheit kann in die Vorrichtung integriert sein oder kann über die Messeinrichtung erfolgen.The invention will be explained in more detail by means of the following description of a preferred embodiment and the attached example:
In the 1 an illustration of a device according to the invention is shown. It includes a lid 1 , the cutouts 7 for optical measurements and / or gas exchange. Furthermore, the individual containers 2 shown, the z. B. may be formed as disposable containers. These individual containers 2 , which can be provided individually or as shown in one piece in a plurality of individual containers, fit into a receiving device 3 , This recording device can with a connection 9 be equipped. About this connection 9 For example, an electrical connection can be designed for a current flow. About appropriate connections, the receiving device with the ground 4 be connected to a corresponding current flow and / or the control of the light source 6 to ensure the recording device 3 is designed so that the individual containers 2 can be included. The lid 1 is preferably suitable for the receiving device 3 educated. Finally, a preferably replaceable floor 4 for the recording device 3 shown. This floor 4 has both recesses for optical measurements 6 on as well as recording facilities for bulbs or integrated bulbs 5 , Furthermore, it is a means 8th shown for coupling the lamps with the control unit and / or the power. This control unit can be integrated in the device or can be done via the measuring device.

Die in der 1 dargestellte Vorrichtung stellt mit einer Messeinrichtung ein erfindungsgemäßes System zur Durchführung von zeitaufgelösten Untersuchungen an Proben, insbesondere an Zellproben, dar.The in the 1 The device illustrated with a measuring device is a system according to the invention for carrying out time-resolved investigations on samples, in particular on cell samples.

Beispiel 1example 1

Dargestellt sind jeweils die Wachstumskurven eines marinen α-Prroteobacteriums Dinoroseobacter shibae DFL-12(T) in 1400 μL SWM-Medium ( Wagner-Döbler, et. al., ISME J, 2010 Jan; 4(1): 61–77 ) über 36 Stun den. Das Wachstum fand in einer der erfindungsgemäßen Vorrichtung entsprechenden Konstruktion statt. Als Leuchtmittel kam eine Subminiaturglühlampe (12 V, 30 mA) zum Einsatz. Die Zelldichte der planktonisch wachsenden Kultur wurde halbstündlich durch Absorptionsmessung bei 650 nm gemessen und hintergrundnormiert. Grau unterlegt ist der zeitliche Abschnitt, in dem die wachsende Kultur beleuchtet wurde (10 h–22 h). Die 2a beschreibt eine Wachstumskurve einer Kultur in einem auch während der Beleuchtung vollständig abgedunkelten Einzelbehältnis, das neben einem Einzelbehältnis angeordnet war, das über den Belichtungszeitraum (grau unterlegt) beleuchtet war. Die Wachstumskurve in der 2b beschreibt diese Kultur, die in einem Einzelbehältnis wuchs und durch das Leuchtmittel während der Beleuchtungsphase ungehindert beleuchtet wurde. Deutlich ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäße Vorrichtung mit den Einzelbehältnissen entsprechende Messungen von Wachstumskurven erlauben.In each case, the growth curves of a marine α-proteobacterium Dinoroseobacter shibae DFL-12 (T) in 1400 μL SWM medium are shown ( Wagner-Döbler, et. al., ISME J, 2010 Jan; 4 (1): 61-77 ) over 36 hours. The growth took place in a construction according to the invention corresponding construction. The lamps used were a subminiature incandescent lamp (12 V, 30 mA). The Cell density of the planktonically growing culture was measured half-hourly by absorption measurement at 650 nm and background-normalized. Gray shaded is the temporal section in which the growing culture was illuminated (10 h-22 h). The 2a describes a growth curve of a culture in a fully darkened even during the lighting individual container, which was located next to a single container, which was illuminated over the exposure period (gray background). The growth curve in the 2 B describes this culture, which grew in a single container and was illuminated unhindered by the bulb during the lighting phase. It can clearly be seen that the device according to the invention with the individual containers allow corresponding measurements of growth curves.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Claims (16)

Vorrichtung zur Durchführung von zeitaufgelösten Untersuchungen an Proben, insbesondere Zellproben, wobei die Vorrichtung eine Aufnahmeeinrichtung mit wenigstens einem wenigstens zum Teil lichtdurchlässig ausgebildeten Einzelbehältnis zur Aufnahme der Probe aufweist und die Vorrichtung mit einer Messeinrichtung zur zeitaufgelösten Untersuchung der Probe koppelbar ist, so daß jedes Einzelbehältnis zeitaufgelöst durch eine Messeinrichtung untersucht werden kann, dadurch gekennzeichnet, dass Einzelbereichen der Aufnahmeeinrichtung, bevorzugt jedem Einzelbehältnis, jeweils wenigstens eine Lichtquelle zugeordnet und durch diese kontinuierlich oder diskontinuierlich ausleuchtbar ist und wobei bevorzugt die Lichtquelle mit der Messeinrichtung einzeln ansteuerbar ist.Apparatus for carrying out time-resolved examinations on samples, in particular cell samples, wherein the apparatus has a receiving device with at least one at least partially transparent individual container for receiving the sample and the device with a measuring device for time-resolved examination of the sample is coupled, so that each individual container time resolved can be examined by a measuring device, characterized in that individual areas of the receiving device, preferably each individual container, each associated with at least one light source and by these continuously or discontinuously lit and preferably wherein the light source with the measuring device is individually controllable. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Lichtquelle zur Emission von Licht im infraroten, sichtbaren und/oder ultravioletten Bereich vorgesehen ist.Apparatus according to claim 1, characterized in that the light source for the emission of light in the infrared, visible and / or ultraviolet range is provided. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Einzelbereiche, bevorzugt die Einzelbehältnisse, mittels transmissionsverhindernde Mittel im Wellenlängenbereich der Lichtquellen lichtundurchlässig voneinander angeordnet sind, so dass in ein Einzelbereich, insbesondere in ein Einzelbehältnis, einfallendes Licht nicht in einen anderen Bereich, insbesondere in ein weiteres Einzelbehältnis, strahlt und bevorzugt die transmissionsverhindernden Mittel zur Ausbildung der Lichtundurchlässigkeit der Einzelbehältnisse durch Beschichtung der Einzelbehältnisse, durch Materialauswahl der Einzelbehältnisse die Aufnahmevorrichtung selbst lichtundurchlässig ist oder durch zwischen Einzelbehältnissen anordbare Mittel erzielt wird.Device according to one of the preceding claims, characterized in that individual areas, preferably the individual containers by means of transmission preventing means in the wavelength range of the light sources opaque to each other, so that in a single area, in particular in a single container, incident light not in another area, in particular a further individual container, radiates and preferably the transmission-preventing means for forming the opacity of the individual containers by coating the individual containers, by material selection of the individual containers, the receiving device itself is opaque or can be achieved by disposable means between individual containers. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung wenigstens eine Lichtquelle erfasst und/oder die Lichtquelle fest oder lösbar in die Aufnahmeeinrichtung integriert ist.Device according to one of the preceding claims, characterized in that the device detects at least one light source and / or the light source is permanently or detachably integrated in the receiving device. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Lichtquelle von oben, seitlich oder bodenseitig in Bezug auf das Einzelbehältnis angeordnet ist.Device according to one of the preceding claims, characterized in that the light source is arranged from above, laterally or bottom side with respect to the single container. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen abnehmbaren Deckel, gegebenenfalls mit transmissionsverhindernden/-einschränkenden Mitteln, aufweist, wobei dieser Deckel bevorzugt Mittel zum Gasaustausch aufweist.Device according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises a removable lid, optionally with anti-transmission / -limiting means, said lid preferably comprises means for gas exchange. System zur Durchführung von zeitaufgelösten Untersuchungen an Proben, insbesondere an Zellproben, umfassend eine Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 sowie eine Messeinrichtung.System for carrying out time-resolved investigations on samples, in particular on cell samples, comprising a device according to one of claims 1 to 6 and a measuring device. System nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinrichtung ausgelegt ist, die Lichtquellen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 anzusteuern.System according to claim 7, characterized in that the measuring device is designed to control the light sources according to one of claims 1 to 6. System nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinrichtung die Lichtquelle so steuert, dass bei Durchführung der Messung die Lichtquelle ausgeschaltet oder die Wellenlänge oder Intensität verändert wird.System according to claim 7 or 8, characterized in that the measuring device controls the light source so that when performing the measurement, the light source is switched off or the wavelength or intensity is changed. System nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass dieses Mittel zur Kultivierung von Zellen aufweist, insbesondere Mittel zur Bereitstellung von geeigneten Kulturbedingungen der Zellen in der Probe.System according to one of claims 7 to 9, characterized in that it comprises means for cultivating cells, in particular means for providing suitable culture conditions of the cells in the sample. System nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinrichtung eine optische Messung, insbesondere der Einzelbereiche, jedes Einzelbehältnisses unabhängig voneinander gegebenenfalls mit Einzelsensoren durchführen kann.System according to one of claims 7 to 10, characterized in that the measuring device can carry out an optical measurement, in particular of the individual areas, each individual container independently, optionally with individual sensors. System nach einem der Ansprüche 7 bis 11, wobei die Messeinrichtung die Lichtquellen drahtlos steuert.A system according to any one of claims 7 to 11, wherein the measuring device controls the light sources wirelessly. Verfahren zur zeitaufgelösten Bestimmung von biologischen und/oder chemischen Vorgängen in einer Probe, insbesondere Zellprobe, umfassend die Schritte – Einbringen der Probe in Einzelbehältnisse einer Vorrichtung mit Aufnahmeeinrichtung, wobei Einzelbereiche, bevorzugt jedes Einzelbehältnis, mit einer Lichtquelle ausleuchtbar sind und gegebenenfalls die Einzelbereiche, insbesondere die Einzelbehältnisse, lichtundurchlässig voneinander angeordnet sind, – Koppeln dieser Vorrichtung mit Aufnahmeeinrichtung mit einer Messeinrichtung und Inkubieren der Probe unter vorgegebenen Lichtbedingungen, – Messen mindestens eines vorbestimmten Parameters, bevorzugt einer, der sich lichtabhängig durch biologische und/oder chemische Reaktion verändern kann.Method for the time-resolved determination of biological and / or chemical processes in a sample, in particular a cell sample, comprising the steps Introducing the sample into individual containers of a device having a receiving device, wherein individual regions, preferably each individual container, can be illuminated with a light source and, if appropriate, the individual regions, in particular the individual containers, are arranged opaque to one another, Coupling this device with a recording device with a measuring device and incubating the sample under predetermined light conditions, - Measuring at least one predetermined parameter, preferably one that can change light-dependent by biological and / or chemical reaction. Verfahren nach Anspruch 13, wobei dieses zur Bestimmung einer Wachstumskurve von Zellen, insbesondere prokaryotischen Zellen, Messung von Zellbestandteilen oder lichtkatalysierten biologischen oder chemischen Reaktionen ist.A method according to claim 13, wherein it is for the determination of a growth curve of cells, in particular prokaryotic cells, measurement of cell constituents or light-catalyzed biological or chemical reactions. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerung der Lichtquellen drahtlos durch die Messeinrichtung erfolgt. Method according to one of claims 13 or 14, characterized in that the control of the light sources takes place wirelessly by the measuring device. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass zur Messung des vorbestimmten Parameters die Lichtquelle ausgeschaltet oder in der Intensität verändert wird, um die Messung des Parameters durchzuführen.Method according to one of claims 13 to 15, characterized in that for measuring the predetermined parameter, the light source is turned off or changed in intensity to perform the measurement of the parameter.
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