DE102010032586B4 - Skin patch with optimized drug release - Google Patents
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Abstract
Hautauflage auf Basis einer feucht selbstklebenden Polymerfolie umfassend eine homogene Mischung aus Polyvinylalkohol mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 20 000 bis 100 000 g/mol und einem Hydrolysegrad von 80 bis 95 %, Polyacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 450 000 - 4 000 000 g/mol und mit einem Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure in der Polymerfolie im Bereich von 10:1 bis 1:1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Mischung ein oder mehrere Wirkstoffe gewählt aus der Gruppe Coenzyem Q10, 3-(Menthoxy)propane-1,2-diol, ((1R,2S,5R)-N-(2-(2-pyridinyl)ethyl)-2-ispropyl-5-methylcyclohexancarboxamide), Licochalcone A, Bakuchiol, Aciclovir, Carnitin, n-4-Butyl-Resorcinol, Magnolol, Honokiol und Paeonol enthalten sind und die Polymerfolie eine Dicke von 0,5 bis 0,1 mm aufweist.Skin dressing based on a moist self-adhesive polymer film comprising a homogeneous mixture of polyvinyl alcohol with an average molecular weight of 20,000 to 100,000 g/mol and a degree of hydrolysis of 80 to 95%, polyacrylic acid with an average molecular weight of 450,000 - 4,000,000 g/mol and with a weight ratio of polyvinyl alcohol to polyacrylic acid in the polymer film in the range of 10:1 to 1:1, characterized in that the mixture contains one or more active ingredients selected from the group consisting of coenzyme Q10, 3-(menthoxy)propane-1,2-diol, ((1R,2S,5R)-N-(2-(2-pyridinyl)ethyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarboxamide), licochalcone A, bakuchiol, aciclovir, carnitine, n-4-butyl-resorcinol, Magnolol, honokiol and paeonol are included and the polymer film has a thickness of 0.5 to 0.1 mm.
Description
Die Hautauflage basiert auf einer feucht selbstklebenden Polymerfolie umfassend eine homogene Mischung aus Polyvinylalkohol mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 20 000 bis 100 000 g/mol und einem Hydrolysegrad von 80 bis 95 %, Polyacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 450 000 - 4 000 000 g/mol und mit einem Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure in der Polymerfolie im Bereich von 10:1 bis 1:1, wobei in der Mischung ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten sind.
Die Freisetzung des Wirkstoffes in oder auf die Haut erfolgt zu einem Anteil von über 30 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge an eingesetztem Wirkstoff.The skin dressing is based on a moist, self-adhesive polymer film comprising a homogeneous mixture of polyvinyl alcohol with an average molecular weight of 20,000 to 100,000 g/mol and a degree of hydrolysis of 80 to 95%, polyacrylic acid with an average molecular weight of 450,000 - 4,000,000 g/mol and with a weight ratio of polyvinyl alcohol to polyacrylic acid in the polymer film in the range of 10:1 to 1:1, wherein the mixture contains one or more active ingredients.
The active ingredient is released into or onto the skin in a proportion of more than 30% by weight, based on the total amount of active ingredient used.
Bekannt sind feucht selbstklebende Polymerfolien zum Gebrauch als Wundverband, wie sie in der
Eine Hauptanforderung an kosmetische und dermatologische Pflaster, Patches oder Pads, im Nachfolgenden gesamthaft synonym als Hautauflage bezeichnet, ist, dass diese einerseits lang anhaltend und vollflächig auf dem betreffenden ggfs. stark unebenen Hautareal zuverlässig anhaften sollen, andererseits auf empfindlichen Hautarealen wie den bevorzugten Applikationsorten Gesicht oder vorgeschädigter Haut, wie z.B. bei Neurodermitikern, keinerlei unerwünschte Nebeneffekte wie Hautirritationen hervorrufen und beim Ablösen die Gewebeoberschicht nicht verletzen oder reizen sollen. Daher werden für entsprechende Patchanwendungen vorzugsweise solche mit einem Matrixsystem aus Hydrogelen, sog. Cataplasmen, oder Silikonen verwendet.A key requirement for cosmetic and dermatological plasters, patches or pads, hereinafter referred to synonymously as skin pads, is that they should adhere reliably and for a long time to the relevant, possibly very uneven, skin area, and that they should not cause any undesirable side effects such as skin irritation on sensitive skin areas such as the preferred application sites on the face or previously damaged skin, e.g. in the case of people with neurodermatitis, and should not injure or irritate the upper layer of tissue when removed. Therefore, patches with a matrix system made of hydrogels, so-called cataplasms, or silicones are preferably used for corresponding patch applications.
Nachteilig bei Transdermalen Therapeutischen Systemen (TTS), und somit auch bei entsprechenden kosmetischen Hautauflagen, ist, dass üblicherweise während der Applikationszeit nur ca. 10 % bis 20 % der Wirkstoffbeladung des Pflasters/Patches freigesetzt werden (siehe: Kommentar zum Europäischen Arzneibuch, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Stand: Aktualisierungslieferung 2009).
Eine zweite Hauptanforderung an kosmetische oder dermatologische Hautauflagen ist, dass diese möglichst schnell nach Applikation eine maximale Dosis des Wirkstoffs in die gewünschte Hautschicht abgeben sollen, da die Anwendungszeit bei manchen Applikationen im Gesicht, z.B. Faltenreduktion, auf eine für kosmetische Pflege üblicherweise angemessenen Dauer, wie z.B. 30 min, begrenzt sein sollte, wie beispielsweise eine kosmetische Hautbehandlung.A disadvantage of transdermal therapeutic systems (TTS), and thus also of corresponding cosmetic skin patches, is that usually only about 10% to 20% of the active ingredient load of the plaster/patch is released during the application time (see: Commentary on the European Pharmacopoeia, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, status: update delivery 2009).
A second main requirement for cosmetic or dermatological skin patches is that they should release a maximum dose of the active ingredient into the desired skin layer as quickly as possible after application, since the application time for some applications on the face, e.g. wrinkle reduction, should be limited to a duration usually appropriate for cosmetic care, such as 30 minutes, such as a cosmetic skin treatment.
Wünschenswert ist es daher entsprechende mit Wirkstoff dotierte Hautauflagen bereit zu stellen, die dieser Freisetzungskinetik gehorchen.It is therefore desirable to provide appropriate skin patches doped with active ingredients that obey this release kinetics.
Neu und für den Fachmann überraschend zeigte sich, das sich die in
Die erfindungsgemäße Hautauflage basiert auf einer feucht selbstklebenden Polymerfolie umfassend eine homogene Mischung aus Polyvinylalkohol mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 20 000 bis 100 000 g/mol und einem Hydrolysegrad von 80 bis 95 %, Polyacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 450 000 - 4 000 000 g/mol und mit einem Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure in der Polymerfolie im Bereich von 10:1 bis 1:1 und umfassend ein oder mehrere, insbesondere kosmetische, Wirkstoffe.The skin dressing according to the invention is based on a moist self-adhesive polymer film comprising a homogeneous mixture of polyvinyl alcohol with an average molecular weight of 20,000 to 100 000 g/mol and a degree of hydrolysis of 80 to 95%, polyacrylic acid with an average molecular weight of 450 000 - 4 000 000 g/mol and with a weight ratio of polyvinyl alcohol to polyacrylic acid in the polymer film in the range of 10:1 to 1:1 and comprising one or more, in particular cosmetic, active ingredients.
Die Freisetzung der Wirkstoffe erfolgt zu einem Anteil von mehr als 30 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse des eingesetztem Wirkstoffes.
insbesondere erfolgt die Freisetzung der Wirkstoffe im Bereich bis zu 95 Gew.%, was gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Freisetzungsraten eine deutliche Verbesserung darstellt.
Zwar sind derartige Polymerfolien, wie dargestellt, aus der
In particular, the release of the active ingredients occurs in the range of up to 95 wt.%, which represents a significant improvement over the release rates known from the state of the art.
Although such polymer films, as shown, are made from
Als Wirkstofffreisetzung wird das Verhältnis des Gewichtsanteils an Wirkstoff, der aus der Polymerfolie freigesetzt wird, zum insgesamt in der Polymerfolie enthaltenen Wirkstoff verstanden.
Es ist mit der erfindungsgemäßen Folie eine Freisetzung von über 30 Gew.% Wirkstoff, insbesondere grösser 40 Gew.%, mehr als 60 Gew.% und sogar bis zu 95 Gew.% möglich. Die Erfindung umfasst daher insbesondere die Verwendung der feucht selbstklebenden Polymerfolie als Hautauflage zur Freisetzung von Wirkstoffen mit einer Freisetzungsrate von über 30 Gew.%, bis hin zu über 95 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge an eingesetztem Wirkstoff.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass lipophile wie auch hydrophile Wirkstoffe aus der beschriebenen feucht selbstklebenden Folie mit bis zu 95 Gew.% des eingearbeiteten Materials in einer signifikant höheren Größenordnung als im Stand der Technik freigesetzt werden.
Eine derart hohe Freisetzungsrate ist der dem Stand der Technik, insbesondere
With the film according to the invention, a release of more than 30% by weight of active ingredient, in particular more than 40% by weight, more than 60% by weight and even up to 95% by weight is possible. The invention therefore particularly includes the use of the moist, self-adhesive polymer film as a skin dressing for the release of active ingredients with a release rate of more than 30% by weight up to more than 95% by weight, based on the total amount of active ingredient used.
Surprisingly, it was found that lipophilic as well as hydrophilic active ingredients are released from the described moist self-adhesive film with up to 95 wt.% of the incorporated material in a significantly higher order of magnitude than in the prior art.
Such a high release rate is the state of the art, in particular
Auch sind es insbesondere bestimmte, zumeist polare und insbesondere kosmetische Wirkstoffe, die aus den Polymerfolien heraus in unvorhersehbaren Größenordnungen freigesetzt werden.In particular, certain active ingredients, mostly polar and especially cosmetic ones, are released from the polymer films in unpredictable quantities.
Der oder die Wirkstoffe werden daher bevorzugt gewählt aus der Gruppe Coenzyem Q10, 3-(Menthoxy)propane-1,2-diol, ((1R,2S,5R)-N-(2-(2-pyridinyl)ethyl)-2-ispropyl-5-methylcyclohexancarboxamide), AGR, Glycerylglucose, Ibuprofen und dessen Salze, Etofenamat, Indometacin, Diclofenac und dessen Salze, Acetylsalicylsäure, Licochalcone A, Bakuchiol, Aciclovir, Decandiol, Carnitin, n-4-Butyl-Resorcinol, Magnolol, Honokiol, Paeonol und Salicylsäure.The active ingredient(s) are therefore preferably selected from the group consisting of coenzyme Q10, 3-(menthoxy)propane-1,2-diol, ((1R,2S,5R)-N-(2-(2-pyridinyl)ethyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarboxamide), AGR, glyceryl glucose, ibuprofen and its salts, etofenamate, indomethacin, diclofenac and its salts, acetylsalicylic acid, licochalcone A, bakuchiol, aciclovir, decanediol, carnitine, n-4-butyl-resorcinol, magnolol, honokiol, paeonol and salicylic acid.
Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung nehmen dabei nicht nur die bekannten Parameter wie Polarität und Löslichkeit sowie die Molekülgröße, da kleinere Moleküle im Allgemeinen eine bessere Hautpenetration zeigen, der Wirkstoffe und Matrices, sondern insbesondere die auch die feucht selbstklebenden Polymerfolie an sich sowie deren Schichtdicke und die Wahl des gegebenenfalls zugefügtem Trägermaterials für den feucht selbstklebenden Film, was erstaunlich gegenüber den bisherigen Erkenntnissen war.The release of active ingredients is influenced not only by the known parameters such as polarity and solubility as well as the molecular size (since smaller molecules generally show better skin penetration) of the active ingredients and matrices, but also in particular by the moist self-adhesive polymer film itself as well as its layer thickness and the choice of the optionally added carrier material for the moist self-adhesive film, which was astonishing compared to previous findings.
Die technische Funktionalität kosmetischer Patches verläuft dabei analog derer von Transdermalen Therapeutischen Systemen (TTS). Mit dem therapeutischen Unterschied, dass der Wirkstoff eines kosmetischen Patches lediglich in die jeweils relevanten Hautschichten transportiert wird und nicht wie bei einem TTS durch die Haut hindurch systemisch zur Verfügung gestellt wird.The technical functionality of cosmetic patches is similar to that of transdermal therapeutic systems (TTS). The therapeutic difference is that the active ingredient of a cosmetic patch is only transported into the relevant skin layers and is not made available systemically through the skin as is the case with a TTS.
Es wurden zur Bestätigung der dargestellten vorteilhaften Freisetzungsraten verschiedene Vergleichsversuche durchgeführt.Various comparative tests were carried out to confirm the advantageous release rates shown.
Für den kosmetischen Wirkstoff Magnolia Super Extrakt (Wirksubstanzen Magnolol und Honokiol) konnte im Gegensatz zu einer Polyisobutylenmatrix (PIB), einer wasserfreien Gelmatrix (WfG) und einer wässrigen selbstklebenden Gelmatrix (WG) die 4- bis 5-fache Menge aus dem erfindungsgemäßen feucht klebenden Film (FKF) freigesetzt werden.
For the cosmetic active ingredient Magnolia Super Extract (active substances Magnolol and Honokiol), 4 to 5 times the amount could be released from the moist adhesive film (FKF) according to the invention in contrast to a polyisobutylene matrix (PIB), an anhydrous gel matrix (WfG) and an aqueous self-adhesive gel matrix (WG).
Die Freisetzung wurde in vitro mit exzidierter, nicht abgebrühter, speziell präparierter Rückenhaut ausgewählter Schlachtschweine (ca. 130 Tage alt, ca. 100 kg Gewicht, weiblich) durchgeführt, die laut Literatur für die Abschätzung der (trans-)dermalen Absorption am Menschen geeignet ist. Die Versuche wurden in gläsernen, auf 32°C (Hauttemperatur) temperierten Penetrationskammern (Franzzelle, statische Diffusion) durchgeführt, der analytische Nachweis der Wirkstoffe erfolgte mittels HPLC. Somit konnten Informationen über die Verteilung der Wirkstoffe zwischen Hautoberfläche, Hornschicht, Epidermis, Dermis und Rezeptorphase erhalten werden. Vergleichszusammensetzung PIB (190 g Ansatz)
Der Wirkstoff wurde jeweils in Cetiol V gelöst und dann zugegeben. Vergleichszusammensetzung WG (300 g Ansatz)
Der Wirkstoff wurde jeweils in Glycerin gelöst und dann zugegeben. Vergleichszusammensetzung WfG (200g Ansatz),
Der Wirkstoff wurde jeweils in Lutrol E 400 gelöst und dann zugegeben. Erfindungsgemäße Zusammensetzung FkF (250g Ansatz)
Der Wirkstoff wurde jeweils in PEG-8 (Lutrol E 400) gelöst und dann zugegeben.
* Das Wasser dient nur als Prozesshilfsmittel und wird am Ende der Herstellung wieder entzogen.The active ingredient was dissolved in PEG-8 (Lutrol E 400) and then added.
* The water serves only as a processing aid and is removed at the end of production.
D.h. es ist erfindungsgemäß sogar eine fast vollständige Wirkstofffreisetzung möglich, was hinsichtlich des damit verbundenen Einsparpotentials einen nicht vorhersehbaren Vorteil darstellt.
This means that according to the invention, an almost complete release of the active ingredient is possible, which represents an unforeseeable advantage in terms of the associated savings potential.
Aus anwendungstechnischer Sicht vorteilhaft ist ebenfalls, dass das erfindungsgemäße Pflastersystem zur Freisetzung einer gegenüber dem Stand der Technik identischen absoluten Menge Wirkstoff pro Zeit deutlich dünner und damit optisch unauffälliger gestaltet werden kann. Dies ist insbesondere bei kosmetischen Anwendungen in den Bereichen Gesicht und Dekolleté von Bedeutung, da optisch auffällige Pflaster von den Anwenderinnen als eher unerwünschter Blickfang angesehen werden.
Des Weiteren geht mit abnehmender Dicke der Pflaster generell auch eine höher Flexibilität bzw. Anschmiegsamkeit einher. Dieser weitere Vorteil der erfindungsgemäßen Hautauflagen ist insbesondere vorteilhaft bei stark konturierten oder muskulär bewegten Anwendungsgebieten, z.B. Gesicht oder Arme.From an application point of view, it is also advantageous that the plaster system according to the invention can be made significantly thinner and thus visually less conspicuous in order to release an absolute amount of active ingredient per unit time that is identical to the prior art. This is particularly important for cosmetic applications in the face and décolleté areas, since visually conspicuous plasters are viewed by users as rather undesirable eye-catchers.
Furthermore, the thickness of the patches generally decreases, and the patches generally become more flexible and conformable. This additional advantage of the skin patches according to the invention is particularly advantageous for areas of application with strong contours or areas with muscular movement, e.g. the face or arms.
Bei einer kontinuierlichen Anwendung der erfindungsgemäßen Auflagen ist durch die erhöhte Gesamtfreisetzung an Wirkstoff gegenüber dem Stand der Technik ebenfalls vorteilhaft eine längere Versorgung der Haut mit Wirkstoff ohne einen Wechsel des Pflasters möglich.With continuous application of the dressings according to the invention, the increased total release of active ingredient compared to the prior art also advantageously allows a longer supply of the skin with active ingredient without changing the patch.
Die Wirkstofffreisetzung aus der erfindungsgemäßen Polymerfolie (FKF) in Prozent der dotierten Menge beträgt [in Gew.%]:
Paeonol und Magnolia Extrakt können aufgrund ihrer antiinflammatorische Wirkung in Patches zum Beispiel zur kosmetischen Behandlung von Pickel eingesetzt werden.Due to their anti-inflammatory effect, paeonol and magnolia extract can be used in patches, for example for the cosmetic treatment of pimples.
Paeonol ist ein aus der Pfingstrosenwurzel oder Blüte extrahiert Wirkstoff, der bereits in der traditionellen chinesischen Medizin Anwendung findet. Paeonol hemmt dabei die Produktion von Stickstoffmonooxid und des Prostglandiens PGE2 sowie die Bildung der proinflammatorischen Cytokine TNF-α, der Interleukine IL-1β und IL-6. Die Struktur des Paenol ist
Bei Premier Magnolia Super Extract 85 handelt es sich um einen Extrakt aus der Magnolia Grandiflora Wurzel. Die antiinflammatorischen Leitsubstanzen dieses Extraktes sind hierbei Honokiol (zu 60 % im Extrakt enthalten) und Magnolol (zu 25% im Extrakt enthalten). Magnolol und Honokiol werden bereits in der traditionellen chinesischen Medizin verwendet. Magnolol und Honokiol hemmen wie auch Paeonol die Synthese von Stickstoffmonooxid und PGE2, in dem sie die an der Synthese dieser Stoffe beteiligten Enzyme inhibieren. Die Struktur von Magnolol ist,
Neben den Wirkstoffen ist auch ein zusätzlich auf die Polymerfolie zur hautabgewandten Seite aufgebrachtes Trägermaterial als Einfluss auf die Freisetzungskinetik erfindungsgemäß ausgemacht worden.
So zeigt z.B. ein Trägermaterial bestehend aus einem luft- und wasserdurchlässigen Vlies Viskose / Polyester (30/70) der Fa. Jakob Holm im Test mit dem Wirkstoff Paeonol eine deutlich bessere Freisetzung als eine semi-okklusive Polyurethan-Folie (PU) als Trägermaterial.
Aus der Hautauflage mit unperforiertem Polyurethanträger werden dabei Freisetzungsraten von knapp über 30 Gew.% ermittelt. Hingegen aus Auflagen mit einem Träger aus luft- und wasserdurchlässigen Vlies Viskose / Polyester (30 / 70) eine Freisetzung von über 90 Gew.%.
Perforieren der PU-Folie mit kleinen Löchern und damit verbunden Erhöhung der Wasser- und Luftdurchlässigkeit kann die Wirkstofffreisetzung des Paeonols gegenüber der geschlossenen PU-Folie deutlich verbessern, und ist daher ebenso bevorzugt zu wählendes Trägermaterial, wie ein Vlies, insbesondere ein Viskose/Polyester-Vlies im Verhältnis Viskose : Polyester 30 : 70.
Bevorzugt wird die Polymerfolie daher einseitig mit einem luft- und wasserdurchlässigen Trägermaterial abgedeckt. Insbesondere wird als Trägermaterial ein Vlies gewählt, insbesondere ein Viskose/Polyester-Vlies, insbesondere mit einem Verhältnis Viskose : Polyester 30 : 70.In addition to the active ingredients, a carrier material additionally applied to the polymer film on the side facing away from the skin has also been identified according to the invention as having an influence on the release kinetics.
For example, a carrier material consisting of an air- and water-permeable fleece viscose / polyester (30/70) from Jakob Holm shows a significantly better release in the test with the active ingredient Paeonol than a semi-occlusive polyurethane film (PU) as a carrier material.
Release rates of just over 30% by weight were determined from the skin pad with an unperforated polyurethane carrier. In contrast, a release of over 90% by weight was determined from pads with a carrier made of air- and water-permeable nonwoven viscose/polyester (30/70).
Perforating the PU film with small holes and thus increasing the water and air permeability can significantly improve the release of the active ingredient in Paeonol compared to the closed PU film, and is therefore just as preferred a carrier material as a fleece, in particular a viscose/polyester fleece in a ratio of viscose:polyester 30:70.
Preferably, the polymer film is therefore covered on one side with an air and water permeable carrier material. In particular, a fleece is chosen as the carrier material, in particular a viscose/polyester fleece, in particular with a viscose:polyester ratio of 30:70.
Voraussetzung für den Selbstklebeeffekt der Polymerfolie ist eine gewisse Feuchtigkeit, die bei der Wundbehandlung durch die Wundflüssigkeit gegeben ist.
Um auch bei kosmetischer Anwendung, d.h. ohne Wundflüssigkeit, selbstklebende Eigenschaften zu entfalten, wird die Polymerfolie vor oder zur Anwendung angefeuchtet. Dabei wird durch die enthaltenen Komponenten Polyacrylsäure und Polyvinylalkohol sehr stark polares Wasser gebunden und der/die eingelagerte(n) bzw. vergleichsweise nur schwach gebundene(n) Wirkstoff(e) aus dem System ausgetrieben. Es werden überraschend sowohl lipophile als auch hydrophile Wirkstoffe ausgetrieben. Für lipophile Wirkstoffe ist die Auslösung aufgrund der Wasserbindung gegeben; für hydrophile Wirkstoffe spielen deren Bindungsverhältnisse eine Rolle, wobei jedoch Wasser an PAS und PVA besser gebunden wird als hydrophile Wirkstoffe, die demnach ebenso freigesetzt werden können.
Nach der Anfeuchtung und während des Tragens trocknet der Polymerfilm aber auch von der hautabgewandten Seite hin aus, so dass die Polaritätsunterschiede und damit verbunden auch die Wirkstofffreisetzung entsprechend wieder abnehmen können.
Wird als Trägermaterial nun, wie bevorzugt, ein Vliesmaterial eingesetzt, kann sich überschüssiges Wasser vom Anfeuchteprozeß in den Kapillarsystemen des Vliesmaterials sammeln und zu Beginn der Anwendung für einen starken hydrophilen Polaritätsüberschuss sorgen.
Die damit verbundene starke Reduzierung der Wirkstofflöslichkeit sorgt für eine Ausflutung des Wirkstoffs aus dem Pflaster in die Haut. Das Wasser weicht das Stratum Corneum der Haut auf und ermöglicht dadurch eine bessere Penetration des Wirkstoffes durch diese. Die Wirkstoffe, wie Paeonol sowie auch die Leitsubstanzen des Magnolien Extraktes, können daher aus einem Patch mit einem saugfähigen Trägermaterial zu einem größeren Anteil freigesetzt werden, als aus einem Patch mit wasserabweisender Trägerfolie. Je mehr Wasser auf die Haut gegeben wird, desto durchlässiger wird diese.
Wird nun die nicht saugfähige PU-Trägerfolie perforiert, kann das Wasser beim Anfeuchten auch von der Rückseite des Patches in die Polymerfolie eindringen und entsprechend mehr Wirkstoff wird aus dem Patch mit perforierter Trägerfolie freigesetzt als aus dem Patch mit der nichtperforierten PU-Trägerfolie.
Zusätzlicher Vorteil der Polyurethanfolie, die als im Prinzip wasser- und gasundurchlässiges Material gilt, ist allerdings, dass solch ein Trägermaterial auch geruchsdicht ist. Eine mögliche Geruchsbelästigung des Anwenders, gerade im Gesicht, durch intensiv riechende Wirkstoffe wie Paeonol wird damit verhindert, zumindest aber auf ein akzeptables Niveau reduziert.
D.h. sowohl perforierte als auch nicht perforierte Trägermaterialien können je nach zu erzielendem Vorteil für die erfindungsgemäßen Polymerfolien gewählt werden.The prerequisite for the self-adhesive effect of the polymer film is a certain amount of moisture, which is provided by the wound fluid during wound treatment.
In order to develop self-adhesive properties even in cosmetic applications, i.e. without wound fluid, the polymer film is moistened before or during use. The components polyacrylic acid and polyvinyl alcohol bind very strongly polar water and expel the stored or comparatively weakly bound active ingredient(s) from the system. Surprisingly, both lipophilic and hydrophilic active ingredients are expelled. For lipophilic active ingredients, release is due to water binding; for hydrophilic active ingredients, their binding conditions play a role, although water is better bound to PAS and PVA than to hydrophilic active ingredients, which can therefore also be released.
However, after moistening and during wear, the polymer film also dries out from the side facing away from the skin, so that the polarity differences and thus the release of active ingredients can decrease again accordingly.
If a nonwoven material is used as the carrier material, as is preferred, excess water from the moistening process can collect in the capillary systems of the nonwoven material and cause a strong hydrophilic polarity excess at the beginning of the application.
The associated strong reduction in the solubility of the active ingredient ensures that the active ingredient is washed out of the patch into the skin. The water softens the stratum corneum of the skin and thus enables better penetration of the active ingredient through it. The active ingredients, such as Paeonol, as well as the conductive substances dances of the magnolia extract, can therefore be released to a greater extent from a patch with an absorbent carrier material than from a patch with a water-repellent carrier film. The more water is applied to the skin, the more permeable it becomes.
If the non-absorbent PU carrier film is perforated, the water can also penetrate into the polymer film from the back of the patch when moistened and accordingly more active ingredient is released from the patch with the perforated carrier film than from the patch with the non-perforated PU carrier film.
An additional advantage of the polyurethane film, which is essentially a water and gas impermeable material, is that such a carrier material is also odor-proof. Any potential odor nuisance to the user, especially on the face, caused by strong-smelling active ingredients such as Paeonol is thus prevented, or at least reduced to an acceptable level.
This means that both perforated and non-perforated carrier materials can be selected depending on the advantage to be achieved for the polymer films according to the invention.
Weiterhin konnte festgestellt werden, dass je dünner die feucht selbstklebende Polymerfolie ist, desto mehr Wirkstoff wird bei gleichem Trägermaterial freigesetzt. Eine entsprechende Polymerfolie mit einem Viskose/Polyester Vliesträger setzt z. B. bei einer Schichtdicke von 0,3 mm (Polymerfolie ohne Träger) der feucht selbstklebenden Polymerfolie nach 6 Std. rund 78 Gew.% der eingesetzten Menge Paeonol frei, während bei einer Schichtdicke von 0,5 mm (Polymerfolie ohne Träger) innerhalb des gleichen Zeitraums nur rund 51 % der eingesetzten Wirkstoffmenge freigesetzt werden. Bevorzugt wird daher eine Schichtdicke der Polymerfolie (ohne Träger) im Bereich von 1,5 mm bis 0,1 mm, bevorzugt 0,5 bis 0,15 mm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,3 mm.It was also found that the thinner the moist self-adhesive polymer film, the more active ingredient is released with the same carrier material. For example, a corresponding polymer film with a viscose/polyester nonwoven carrier releases around 78% by weight of the amount of Paeonol used after 6 hours with a layer thickness of 0.3 mm (polymer film without carrier) of the moist self-adhesive polymer film, while with a layer thickness of 0.5 mm (polymer film without carrier) only around 51% of the amount of active ingredient used is released within the same period. A layer thickness of the polymer film (without carrier) in the range of 1.5 mm to 0.1 mm is therefore preferred, preferably 0.5 to 0.15 mm, particularly preferably in the range of 0.3 mm.
Auch bei diesem Zusammenhang spielt der Wasserhaushalt der feucht selbstklebenden Polymerfolie eine mitbestimmende Rolle. Je dünner die Polymerfolie ist desto schneller und quantitativer kann sie Feuchtigkeit aufnehmen und dadurch entsprechend schnell und quantitativ Wirkstoffe aus dem kosmetischen Patch ausfluten.The water balance of the moist, self-adhesive polymer film also plays a determining role in this context. The thinner the polymer film, the faster and more quantitatively it can absorb moisture and thus release active ingredients from the cosmetic patch accordingly quickly and quantitatively.
Um dieses überraschende schnelle Ausfluten von Wirkstoffen aus der erfindungsgemäßen Polymerfolie zeitlich zu quantifizieren, wurden in einer weiteren Ausführungsform Augenpatches zur halbmondförmigen Applikation unterhalb des Augenlids hergestellt und in einer Anwendungsstudie getestet. Entsprechende Augenpatches haben die Funktion überanspruchte Augenpartien zu kühlen, abzuschwellen und ggfs. mittels kosmetischer Wirkstoffe, wie Coenzyem Q10 oder anderer, die Faltenbildung zu reduzieren. Die vorgesehene Anwendungsdauer solcher Augenpatches sollte dabei 30 bis 45 Minuten als üblichen Zeitrahmen kosmetischer Behandlungen nicht überschreiten. Dotiert wurden die getesteten Polymerfolien in 4 verschiedenen Konzentrationen bzw. Kombinationen mit 3 Gew.% bzw. 1,5 Gew.% kosmetischer Kühlwirkstoffe wie z.B. 3-(Menthoxy)propane-1,2-diol, Hersteller Tagasago, der Struktur
((1R,2S,5R)-N-(2-(2-pyridinyl)ethyl)-2-ispropyl-5-methylcyclohexancarboxamide; (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-N-2-(pyridin-2-yl)ethyl)-cyclohexancarboxyamid), Hersteller: Givaudan, der Struktur
Kühlwirkstoffe dieser. Art wirken über den TRPM8-Rezeptor des menschlichen Organismus und erzeugen dabei ein subjektives Kältegefühl auf der Haut.
Von den Testpersonen (n = 11) wurde dann subjektiv die Zeit bis zum Wirkeintritt der Kühlung und die Zeit bis zur maximalen Kühlwirkung bestimmt.
Im Durchschnitt wurde von allen Testpersonen bei allen Wirkstoffkombinationen der Wirkeintritt der Kühlsubstanzen aus dem erfindungsgemäßen Patch heraus mit nur 1 bis 3, maximal 5 Minuten angegeben. Die maximale Ausprägung der subjektiven Kühlwirkung wurde durchschnittlich nach 6 bis 8 Minuten erreicht. Mit diesen zeitlichen Rahmenbedingungen sind erfindungsgemäße Polymerfolien hervorragend für Anwendungen als kosmetische Augenpatches geeignet. Nachstehende Tabelle zeigt erfindungsgemäßes Augenpatch mit Kühlwirkstoff (Ansatz 200g)
The test subjects (n = 11) then subjectively determined the time until the cooling effect took effect and the time until the maximum cooling effect.
On average, all test subjects stated that the onset of action of the cooling substances from the patch according to the invention for all active ingredient combinations took only 1 to 3, maximum 5 minutes. The maximum subjective cooling effect was achieved on average after 6 to 8 minutes. With these time constraints, the polymer films according to the invention are ideally suited for use as cosmetic eye patches. The table below shows the eye patch according to the invention with cooling active ingredient (batch 200g)
Die Kühlwirkstoffe sind flüssig und können direkt in die Matrix eingeknetet werden. Die homogene Polymermatrix wird dann auf eine Schichtdicke von 0,3 mm verpresst und mit einem Viskose/Polyester-Vlies im Verhältnis Viskose : Polyester 30 : 70 als Trägermaterial für die kosmetischen Augenpatches rückseitig abgedeckt.The cooling agents are liquid and can be kneaded directly into the matrix. The homogeneous polymer matrix is then pressed to a layer thickness of 0.3 mm and covered on the back with a viscose/polyester fleece in a ratio of viscose:polyester 30:70 as a carrier material for the cosmetic eye patches.
Neben den Kühlwirkstoffen können als weitere Wirkstoffe erfindungsgemäßer kosmetischer Patches z.B. auch aber nicht ausschließlich, einzeln oder in Kombination Q10, AGR, Glycerylglucose, Ibuprofen & dessen Salze, Etofenamat, Indometacin, Diclofenac & dessen Salze, Acetylsalicylsäure, Licochalcone A, Bakuchiol, Aciclovir, Decandiol, Carnitin, n-4-Butyl-Resorcinol und/oder Salicylsäure eingesetzt werden.In addition to the cooling agents, other active ingredients that can be used in cosmetic patches according to the invention include, but are not limited to, Q10, AGR, glyceryl glucose, ibuprofen & its salts, etofenamate, indomethacin, diclofenac & its salts, acetylsalicylic acid, licochalcone A, bakuchiol, aciclovir, decanediol, carnitine, n-4-butyl-resorcinol and/or salicylic acid, individually or in combination.
So zeigt beispielsweise n-4-Butyl-Resorcinol eine Freisetzung aus erfindungsgemäßer Polymerfolie (FkF) von 63 Gew.%.
Für Licochalcone A, Bakuchiol, Aciclovir sind Freisetzungsarten in der beanspruchten Größenordnung zu beobachten.For example, n-4-butyl-resorcinol shows a release from the polymer film (FkF) according to the invention of 63 wt.%.
For licochalcone A, bakuchiol, and aciclovir, release modes of the claimed magnitude can be observed.
Die gute Freisetzungskinetik der erfindungsgemäßen Hautauflagen zeigt
Wie in
Die Offenbarung der
The revelation of
Zur Optimierung der anwendungstechnischen Eigenschaften wie Klebkraft und pH-Wert eines erfindungsgemäßen kosmetischen Patches wurden Versuchsreihen mit unterschiedlichen Einsatztypen an Polyvinylalkohol (Molmassen von 31 000 bis 205 000 g/mol) und Polyacrylsäure durchgeführt sowie die resultierenden Patchmuster entsprechend vermessen.
Die höchste Klebkraft auf Stahl wurde dabei mit 2,09 N/cm an einer erfindungsgemäßen Polymermatrix gemessen, welche sich aus teilhydrolysiertem Polyvinylalkohol mit einer Molmasse von 130 000 g/Mol und einem Hydrolysegrad von 87,7 % (Mowiol 18/88; Hersteller Kuraray) sowie als Polyacrylsäure einem Acrylat C 10-30 Alkyl Acrylat Crosspolymer (Ultrez 21; Hersteller Noveon) im Verhältnis 4 : 1 zusammensetzte.In order to optimize the application properties such as adhesive strength and pH value of a cosmetic patch according to the invention, series of tests were carried out with different types of polyvinyl alcohol (molar masses from 31,000 to 205,000 g/mol) and polyacrylic acid and the resulting patch patterns were measured accordingly.
The highest adhesive strength on steel was measured at 2.09 N/cm on a polymer matrix according to the invention, which was composed of partially hydrolyzed polyvinyl alcohol with a molecular weight of 130,000 g/mol and a degree of hydrolysis of 87.7% (Mowiol 18/88; manufacturer Kuraray) and, as polyacrylic acid, an acrylate C 10-30 alkyl acrylate crosspolymer (Ultrez 21; manufacturer Noveon) in a ratio of 4:1.
Zur Verwendung als kosmetisches Patch sollte der angefeuchtete feucht klebende Polymerfilm idealerweise einen pH-Wert analog der menschlichen Haut ausweisen, dieser liegt normalerweise im Bereich von 5,0 bis 5,5.
Polyacrylsäure reagiert in Wasser sauer und muss zur Ausbildung seiner vollen Viskosität in wässrigen Medien neutralisiert werden. Als Neutralisationsmittel werden dazu üblicherweise Triethanolamin, Tromethamol, NaOH etc. verwendet. Durch den Zusatz an Neutralisationsmitteln wird der pH-Wert der Polymerfolie zwischen 5,0 und 6,0, besonders bevorzugt zwischen 5,3 und 5,7 eingestellt.
Ohne Neutralisation liegt der pH-Wert der erfindungsgemäßen Patches bei ca. 3,4 bis 4,0, je nach verwendeter Polyacrylsäure.
Bei Neutralisation mit starken Alkali wie z.B. NaOH werden die normalerweise knäulartigen Polyacrylsäuremoleküle komplett gestreckt, es kommt dadurch zu einer vollständigen Hydratisation der Polyacrylsäure und in Folge dessen zu einer erniedrigten Viskosität und Kohäsivität der Patchmatrix, was wiederum zu einer erniedrigten Klebkraft des Patches führt. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass bei Ersatz von 50% der eingesetzten Polyacrylsäure gegen Natriumpolyacrylat der resultierende pH-Wert der angefeuchteten Patchmatrix mit 5,6 im Bereich der menschlichen Haut liegt, die Kohäsivität aber dennoch ausreichend genug ist um mit einer Klebkraft auf Stahl von 1,26 N/cm die notwendigen Anwendungseigenschaften als kosmetisches Patch zu erfüllen und sich nach Anwendung rückstandsfrei von dem Applikationsort wieder abziehen zu lassen.For use as a cosmetic patch, the moistened, adhesive polymer film should ideally have a pH value analogous to that of human skin, which is normally in the range of 5.0 to 5.5.
Polyacrylic acid reacts acidically in water and must be neutralized in aqueous media to achieve its full viscosity. Triethanolamine, tromethamol, NaOH, etc. are usually used as neutralizing agents. By adding neutralizing agents, the pH value of the polymer film is adjusted to between 5.0 and 6.0, particularly preferably between 5.3 and 5.7.
Without neutralization, the pH value of the patches according to the invention is approximately 3.4 to 4.0, depending on the polyacrylic acid used.
When neutralized with strong alkali such as NaOH, the normally coiled polyacrylic acid molecules are completely stretched, resulting in complete hydration of the polyacrylic acid and, as a result, a reduced viscosity and cohesiveness of the patch matrix, which in turn leads to a reduced adhesive strength of the patch. Surprisingly, it was found that when 50% of the polyacrylic acid used is replaced with sodium polyacrylate, the resulting pH value of the moistened patch matrix is 5.6, which is in the range of human skin, but the cohesiveness is still sufficient to meet the necessary application properties as a cosmetic patch with an adhesive strength on steel of 1.26 N/cm and to be able to be removed from the application site without leaving any residue after use.
Es ist demnach vorteilhaft, in der Polymerfolie 50 % der eingesetzten Polyacrylsäure gegen Natriumpolyacrylat auszutauschen.It is therefore advantageous to replace 50% of the polyacrylic acid used in the polymer film with sodium polyacrylate.
Die Herstellung erfindungsgemäßer Hautauflagen und Pflaster erfolgt durch Mischung von Polyacrylsäure und Polyvinylalkohol in wässriger Lösung. Nach Zugabe und homogener Verteilung der letzten Komponente wird die Matrix zu einer Folie verstrichen oder verpresst und das Wasser wird durch Verdunstung entzogen. Der Mischprozess der Ausgangskomponenten kann durch Temperaturerhöhung auf bis zu 95 °C signifikant beschleunigt werden.
Es ist aber von Vorteil, dass die Wirkstoffe, flüssig oder in entsprechender Lösung, erst am Ende des Mischprozesses zugegeben werden können und dieser dann bei reduzierter Temperatur bzw. Raumtemperatur innerhalb kürzester Zeit zur Homogenität der Matrix erfolgen kann. Auf diese Weise wird sichergestellt, dass auch thermisch anfällige Wirkstoffe problemlos in die Matrices eingearbeitet werden können.The skin dressings and plasters according to the invention are produced by mixing polyacrylic acid and polyvinyl alcohol in an aqueous solution. After adding and homogeneously distributing the last component, the matrix is spread or pressed into a film and the water is removed by evaporation. The mixing process of the starting components can be significantly accelerated by increasing the temperature to up to 95 °C.
However, it is an advantage that the active ingredients, liquid or in a corresponding solution, can only be added at the end of the mixing process and this can then be done at reduced temperature or room temperature within a very short time until the matrix is homogeneous. This ensures that even thermally sensitive active ingredients can be incorporated into the matrices without any problems.
Durch das Abdunsten des Wassers bzw. Eintrocknen der Folie zur Wasserfreiheit ergeben sich zwei weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Matrix.
Zum Einen eine bessere Langzeitstabilität der erfindungsgemäßen Auflagen gegenüber Hydrogelmatrices/Cataplasmen des Standes der Technik, da sowohl die Einsatzkomponenten als auch die Wirkstoffe während der Lagerung des fertigen Produktes keinerlei Angriff durch hydrolytische Zersetzung unterliegen.
Zum Anderen müssen die während der Lagerung wasserfreien Produkte nicht durch Zusatz von Konservierungsmitteln gegen ungehemmtes Keimwachstum stabilisiert werden. In Zeiten eines sich stark verbreitenden Allergiesierungspotentials innerhalb der Bevölkerung ist gerade bei Kosmetika die Möglichkeit des Verzichts auf Konservierungsmittel ein deutlicher Produktvorteil. Beispielrezepturen der Hautauflagen A bis H; Angaben in Gewichtsprozent
On the one hand, the inventive coatings have better long-term stability compared to state-of-the-art hydrogel matrices/cataplasms, since both the components used and the active ingredients are not subject to any attack by hydrolytic decomposition during storage of the finished product.
On the other hand, the products that are water-free during storage do not need to be stabilized against uninhibited germ growth by adding preservatives. In times of a rapidly increasing allergy potential within the population, the possibility of not using preservatives is a clear product advantage, especially in cosmetics. Example recipes for skin dressings A to H; information in weight percent
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