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Die Erfindung betrifft einen perfundierbaren Bioreaktor zur Herstellung von menschlichen und tierischen Gewebe, bei dem das eingebrachten Konstrukt gezielt mechanisch beansprucht werden kann. Dazu wird die mechanische Belastung über die Hülle des Bioreaktors ausgeübt, wobei das eingebrachte Konstrukt primär durch ein flüssiges Medium durchströmbar ist, sekundär umströmbar ist. Der Gewebeersatz dient insbesondere zur klinisch-therapeutischen Anwendung.
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Für die Herstellung von Geweben in vitro sind verschiedenste Typen von perfundierbaren Bioreaktoren bekannt. Insbesondere sind das Bioreaktoren mit starren Wandungen, deren Form nicht an das zu züchtende Gewebe angepasst ist bzw. bei denen keine Rücksicht auf das tatsächliche physiologische Umfeld des Zielgewebes im menschlichen oder tierischen Körper genommen wird. Deshalb entsprechen Belastungen und Einflüsse auf das in vitro wachsende Gewebe nicht denen eines natürlichen Gewebes in vivo. Allerdings sind es gerade mechanische Belastungen, welche einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf das Gewebewachstum in vivo haben und in vitro ebenfalls modelliert werden sollten.
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Dieses Problem spielt insbesondere eine Rolle für Weichgewebe und Blutgefäße. Die Bereitstellung oder Herstellung von Ernährung und Durchblutung durch Blutgefäße ist ein wesentliches ungelöstes Problem beim Tissue Engineering. Schon bei geringen Gewebevolumina ist es wichtig, ein Gefäßsystem oder ein entsprechendes Äquivalent zu implementieren, da für Distanzen von mehr als etwa 100–300 μm bis zur nächsten Blutkapillare die Diffusion zur Ernährung nicht mehr ausreicht. Ein solches Gewebe benötigt also auch eine eigene Blutgefäßversorgung, die natürlicherweise der Form des Implantats angepasst sein muss. Es besteht daher ein Bedarf an Bioreaktoren, in denen versorgende Blutgefäße in Kombination mit einem beliebigen Gewebe kultiviert werden können und die zudem den physikalischen/mechanischen Ansprüchen eines weichgewebigen und/oder vaskulären/mikrovaskulären Engineering gerecht werden.
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In den bekannten Bioreaktoren sind zwar bereits pulsatorische Perfusionen realisiert worden, die den Blutdruck simulieren sollen, insbesondere um artifizielle Gefäßkonstrukte an die Blutdruckkräfte in vivo zu konditionieren. In dem Umfeld einer starren Bioreaktorwand sind diese jedoch häufig nicht physiologisch oder werden unphysiologisch reflektiert, was auch zur Zerstörung der Zellen im Reaktor führen kann. Einige wenige existente Bioreaktorkonzepte mit flexiblen Wandungen basieren lediglich auf dem Einsatz von lokalen Aktoren (mechanisch, (elektro-)magnetisch, pneumatisch oder hydraulisch bewegte Stempel bzw. Matrizen), welche nur an einer Stelle der Bioreaktorwandung Kräfte ausüben. Diese teils groben bzw. sehr einförmigen Bewegungen sind wiederum nicht physiologisch und stellen einen unnatürlichen Eingriff in das Gewebe dar. Es existieren bisher keine Bioreaktoren welche aktiv beliebige physiologische Belastungssituationen simulieren können, die den Einwirkungen von umliegenden Geweben oder Gewebeformationen auf das Zielgewebe entsprechen. Dies betrifft beispielsweise Druck-, Zug-, Scher- und Torsionskräfte, die vom Muskelapparat, von Spannungen der Haut bzw. subkutanem Fettgewebe, von darüber-, daneben- und darunterliegenden Geweben/Organen oder aber auch schwerkraftbedingt hervorgerufen werden können. Es ist somit die Bereitstellung eines physiologisch korrekten, dreidimensionalen Environments erforderlich, was mit bisherigen Systemen nicht möglich ist.
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Für die vorstehende Darstellung wird auf die folgende Veröffentlichungen verwiesen. Ein mechanischer Bioreaktor wird beschrieben in
Michael T. Zaucha, Julia Raykin, William Wan, Robert Gauvin, Francois A. Auger, Lucie Germain, Thomas E. Michaels, Rudolph L. Gleason: A Novel Cylindrical Biaxial Computer-Controlled Bioreactor and Biomechanical Testing Device for Vascular Tissue Engineering. Tissue Engineering Part A.-Not available-, ahead of print. doi:10.1089/ten.tea.2008.0369. Aus der
WO/2005/040332 : METHOD AND BIOREACTOR FOR THE CULTIVATION AND STIMULATION OF THREE-DIMENSIONAL VITAL AND MECHANICALLY-RESISTANT CELL TRANSPLANTS ist ein (elektro-)magnetischer Aktor bekannt.
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Aufgabe der Erfindung ist es, einen Bioreaktor bereit zu stellen, der über eine flexible Wandung verfügt und bei dem auf das Gewebe oder das Gewebeäquivalent steuerbar Druck ausgeübt werden kann.
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Die Aufgabe der Erfindung wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst, die in weiteren Ansprüchen vorteilhaft ausgestaltet werden. Erfindungswesentlich ist, dass die Hülle des Bioreaktors zu großen Teilen peristaltisch ist und ihre Verformbarkeit zusammen mit der des Gewebe- oder Gefäßäquivalents im Inneren eine mechanische ”Compliance” entsprechend der des Zielgewebes besitzt. Hierbei erfolgen die kontrahierenden und dilatierenden Bewegungen der Hülle primär im Sinne einer nicht-propulsiven Peristaltik, wobei aber ebenso eine propulsive Peristaltik erzeugt werden kann. Die aus elektroaktiven Polymeren (EAP) bestehende Bioreaktorhülle ist im Einsatz frei verformbar und kann schon bei geringen anliegenden elektrischen Spannungen schnell kontrahieren bzw. dilatieren und dabei große Kräfte entfalten. EAPs werden aufgrund dieser Eigenschaften auch zur Herstellung künstlicher Muskeln verwendet. Da die Hülle selbst als Aktormaterial fungiert, sind keine mechanischen, (elektro-)magnetischen, hydraulischen oder pneumatischen Aktoren notwendig. Die Hüllenbewegungen können über eine beliebig konfigurierbare Matrix von Elektroden an jede zu modellierende Belastungssituation angepasst werden und diese Elektrodenmatrix wird über ein elektrisches Impulssystem angesprochen.
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In Kombination mit der pulsatorischen Perfusion garantiert die peristaltische Hülle die Ausübung physiologischer mechanischer Belastungen (Kräfte, Drücke). So wirkt beispielsweise die pulsatile Perfusion hydrodynamisch bzw. mechanisch im Sinne eines Blutgefäßsystems von innen auf das Gewebe ein, während die peristaltische Hülle aktiv von außen mechanische Einwirkungen beliebiger Natur simuliert. Dadurch können physiologische und pathologische Gesamtbelastungssituationen natürlicher Blutgefäße und Gewebe adäquat modelliert werden.
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Zudem entspricht die Kontur des Hohlraums des Bioreaktors im Wesentlichen der äußeren Kontur des herzustellenden Gewebes. Im Unterschied zu anderen Bioreaktoren füllt das Konstrukt den erfindungsgemäßen Bioreaktor zu großen Teilen aus, die Versorgung erfolgt nicht durch Umspülung des Konstrukts mit dem Medium, sondern primär durch Perfusion eines Hohlfaser- oder Hohlleitungssystems, eines präformierten oder wachsenden, künstlichen Gefäßsystems, eines porösen Gerüsts oder eine Kombination aus mindestens zweier dieser Prinzipien. Die Lösung beinhaltet somit auch die individuelle, formgenaue Umhüllung eines Gerüsts (scaffolds) in individueller Form, so dass das Gerüst eng von der peristaltischen Hülle, d. h. der formveränderlichen Kammerwandung, umgeben ist, und vom Perfusionsmedium durchströmt wird.
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Durch die Perfusion und die Regulierung der Drücke bzw. Kräfte mittels der peristaltischen Bioreaktorhülle im Rahmen physiologischer Grenzwerte soll sich ein mikrovaskuläres Gefäßnetz heranbilden können, dass die Versorgung schlussendlich übernehmen wird. Dieses erhält seinen zentralen Zu- und Abfluss an den präformierten Kanälen oder resorbierbaren Hohlfaserröhren, so dass diese Anschlüsse als künstliche versorgende Blutgefäße mikrochirurgisch im Empfängerlager an ortständige Blutgefäße angeschlossen werden können und somit eine Durchblutung des Gewebes unmittelbar nach Implantation gewährleistet ist.
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Die Herstellung dieser Bioreaktoren kann in bekannter Art und Weise über CAD/CAM Techniken aus dreidimensionalen Bilddatensätzen des zu versorgenden Defekts oder durch Abformung von individuellen, formgenauen Defekten erfolgen, die mittels CAD/CAM Techniken hergestellt worden sind.
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Die Versorgung des im Bioreaktor wachsenden Gewebes erfolgt über ein angeschlossenes selbstregulierendes, vorzugsweise pulsatil wirkendes Perfusionssystem, mittels welchem ein angepasstes Ernährungsmedium (”Perfusionsmedium”) transportiert wird.
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Das Perfusionsmedium wird in das in der Kammer integrierte resorbierbare oder nicht resorbierbare Hohlleitungssystem oder poröse Gerüst gepumpt und so unter Berücksichtigung der Form des zu züchtenden Gewebekonstruktes verteilt. Nachdem das Perfusionsmedium das Gerüst bzw. Hohlleitungssystem durchströmt und das in der Kammer befindliche Gewebe damit mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt hat, fließt es durch den Ausfluss aus dem Inneren (Hohlraum) des Bioreaktors heraus.
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Das in den Bioreaktor integrierte resorbierbare oder permanente Hohlleitungssystem bzw. die Verteilung über das poröse Gerüst übernimmt zunächst die Versorgung des Gewebes, ggf. bis sich dieses aufgrund der Herausbildung eines eigenen Gefäßsystems versorgen kann oder bis es implantiert wird. Das Wachstum eines Gefäßsystems wird ggf. durch die hydrodynamische Belastung, welche aufgrund der pulsatilen Perfusion auf die nahe Umgebung des Hohlleitungssystems einwirkt, gefördert. Je nach Flexibilität der gewählten Materialzusammensetzung des Hohlleitungssystems kann die Weiterleitung der mechanischen Impulse und deren Intensität variiert werden. Die Herstellung eines künstlichen Gefäßsystems kann mittels einer vordefinierten zweidimensionalen Matrix oder eines dreidimensionalen Geflechtes erfolgen.
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Alternativ zu einem künstlich, also mit Gerüstmaterialien hergestellten Hohlleitungssystem oder einfach eines porösen, perfundierbaren Gerüstes kann auch ein gerüstfrei mittels Tissue Engineering hergestelltes Blutgefäßsystem und dessen sich entwickelnde Gefäßaussprossungen die Verteilung des Perfusionsmediums und somit die Versorgung des umliegendes Gewebes übernehmen, oder eine Kombination synthetischer resorbierbarer Gerüste und mittels Tissue Engineering hergestellter Gefäße.
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Die peristaltische Kammerwandung eignet sich vor allem für die Herstellung von Weichgewebe, z. B. vaskularisierte Fettgewebstransplantate für die Weichgewebskonturierung. Genauso könnte damit ein vaskuläres Stroms hergestellt werden, also lediglich ein Blutgefäßnetz, das dann die Basis für ein beliebiges, vaskularisiertes Gewebe darstellt, ggf. auch ein kombiniertes Gewebe, das unterschiedliche Gewebetypen umfasst, z. B. Knochen, Fettgewebe und Haut/Schleimhaut.
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Weiterhin können Vorrichtungen zum Monitoring in die peristaltische Wandung des Bioreaktors integriert werden. Hierzu zählen beispielsweise Sichtscheiben zum direkten optischen (z. B. durch Mikroskopie, Fluoreszenzmikroskopie, Laserscanning-Mikroskopie etc.) oder funktionellen Monitoring (z. B. durch ESR-Spektroskopie) oder Vorrichtungen, in welche hochelastische Membranen zur Regulierung der Resilienz eingespannt werden können. Zusätzliches Monitoring erfolgt über ein Sondensystem, welches Stoffkonzentrationen und physikalische bzw. chemische Kenngrößen wie z. B. O2- und CO2-Konzentration, Druck in der Kammer und im restlichen Bioreaktor, Sauerstoffpartialdruck, pH-Wert, Fließgeschwindigkeit und Temperatur überwacht. Das Monitoring trägt außerdem aktiv zur Regulierung der Wachstumsbedingungen im Bioreaktorsystem bei, da es als Sensorik in einen Regelkreis eingebunden ist.
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Ein besonderer Vorteil dieser Vorgehensweise ist es, individuell auf die gewünschte Form des zu implantierenden Gewebes, d. h. des herzustellenden Gewebes, zugeschnittene Einmalbioreaktoren herzustellen zu können.
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Alle eben aufgeführten Vorteile der Erfindung tragen somit deutlich zur Verbesserung bisheriger Bioreaktorsysteme, der Wachstumsverhältnisse in Bioreaktoren und der Qualität gezüchteter Gewebekonstrukte bei und haben positive Auswirkungen auf das Tissue Engineering im Allgemeinen und Speziellen.
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Die Erfindung wird nachfolgend an Ausführungsbeispielen näher erläutert, ohne damit alle Einsatzmöglichkeiten der Erfindung abschließend dargestellt zu haben. Die zugehörigen Abbildungen zeigen in 1 einen peristaltischen Bioreaktor und in 2 einen peristaltischen Bioreaktor in Röhrenform.
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Beispiel 1 – Herstellung eines individuellen, peristaltischen präformierten Bioreaktors
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Nach dreidimensionaler Darstellung eines menschlichen oder tierischen Gewebedefekts mittels bekannter Bildgebungsverfahren wird ein dreidimensionaler Datensatz errechnet, mit dem die Planung der Form des Bioreaktors erfolgt, um die Form des herzustellenden Gewebes erfindungsgemäß erreichen zu können. Diese dazu verwendeten Rohdaten können hierbei aus diversen, bekannten Bildgebungsmodalitäten stammen (CT, MRT, Ultraschall etc.) und werden mit geeigneten Bildverarbeitungsmethoden vorverarbeitet.
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Das schließlich auf ein CAD/CAM-System exportierte dreidimensionale Drahtgittermodell kann mit hoher Präzision von einem 3D-Drucker, einer CNC-Fräse oder einem anderen Gerät zur dreidimensionalen Formgebung in ein 3D-Modell des Bioreaktors umgesetzt werden. Hierbei wird der Bioreaktor (mit Ausnahme der peristaltischen Hülle) direkt aus bio-kompatiblen Materialen (Elastomere, z. B. Silikone) hergestellt oder das 3D-Modell dient als Form für den Abguss.
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Ausgehend von dreidimensionalen Patientendaten (CT, MRT, weitere Modalitäten) wird – nach entsprechender Vorverarbeitung der Rohdaten – mittels eines CAD/CAM-Systems ein dreidimensionales Drahtgittermodell mit entsprechender räumlicher Auflösung in der jeweiligen Form des benötigten Gewebes erzeugt. Die Geometriedaten des Drahtgittermodells werden danach in ein adäquates System zur dreidimensionalen Formgebung (3D-Drucker, CNC-Fräse etc.) geladen und der Bioreaktor wird auf diese Weise mit sehr hoher Präzision hergestellt.
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Entweder erfolgt die Herstellung des Bioreaktors direkt, oder es wird zunächst die Form für den Abguss des Bioreaktors mit einem entsprechenden Material hergestellt. Es können sowohl einmalig, als auch mehrmalig, d. h. wiederverwendbare Bioreaktoren hergestellt werden.
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Die peristaltische Hülle kann – bei sehr einfachen geometrischen Formen des Bioreaktors – aus zurechtgeschnittenen EAP-Folien hergestellt werden. Komplexe konvex und/oder konkave Hüllenformen können direkt auf dem erzeugten 3D-Modell des herzustellenden Gewebes als dreidimensionale EAP-Folie erschaffen werden. Die Anordnung der Elektrodenmatrix zur punktgenauen Steuerung aller Kontraktionen bzw. Dilationen der peristaltischen Hülle wird bereits in der Planungsphase berechnet und stellt neben der EAP-Folie das zweite entscheidende Element des Bioreaktors dar. Ein entsprechendes Planungssystem zur Berechnung der zu erzeugenden Kräfte bzw. Drücke der Gesamtbelastungssituationen aus dem physiologischen Umfeld des herzustellenden Zielgewebes ist hierfür Grundlage. Die Elektrodenmatrix selbst besteht aus einfachen kleinen Elektroden welche an den vorberechneten Punkten der EAP-Folienoberfläche befestigt werden. Die Innenseite der peristaltischen Hülle wird schließlich mit hochelastischen biokompatiblen Materialen beschichtet und auf die Außenseite wird die angepasste Elektrodenmatrix aufgebracht, welche über ein computergesteuertes elektrisches Impulssystem gemäß der zu modellierenden Gesamtbelastungssituation angesprochen wird.
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Auf entsprechende Anschlüsse für Monitoring- und Perfusionssysteme wird ebenfalls bereits in der Planungsphase des Bioreaktors Rücksicht genommen und diese werden im CAD/CAM-System in das dreidimensionale Drahtgittermodell eingearbeitet.
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In derselben Form können Leitungssysteme, Hohlfasersysteme, oder Negativformen für Leitungssysteme, die nach Entfernung durchströmbare Kanäle hinterlassen, mit in den Hohlraum oder die Wandungen eingearbeitet werden.
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Beispiel 2 – Bioreaktor
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Der in 1 dargestellte Bioreaktor 1 dient zur Herstellung und/oder Kultivierung eines menschlichen oder tierischen Blutgefäßes und/oder eines menschlichen oder tierischen Gewebes (Gefäß-Gewebsstück). Der Bioreaktor 1 besitzt einen hohlen Grundkörper 2 mit einer Stirnseite 3. Die Hülle besteht aus einer Schicht eines elektroaktiven Polymers 4, auf welcher eine aus Elektroden 5 bestehende Elektrodenmatrix 6 aufgebracht ist. An der Stirnseite 3.1 ist eine wieder verschließbare, flüssigkeitsdichte Öffnung 7 angeordnet, welche insbesondere zum Eintrag des Konstrukts 13 in den Innenraum (perfundierbare Druck-Kammer) 8 des Bioreaktors 1 dient. Die Öffnung 7 ist als üblicher, flüssigkeitsdichter Schraubverschluss 9 ausgebildet.
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In den Teil der perfundierbaren Druck-Kammer 8, der im Bereich der Stirnseite 3.1 angeordnet ist, münden der Zufluss 10 ein und der Abfluss 11 aus. In diesem Bereich sind außerdem Sonden 12 des Monitoringsystems angeordnet, die in die perfundierbare Druck-Kammer 8 ragen. Einen Teil der Stirnseite 3.1 stellt das Monitoringfenster 14 dar, welches als Sichtscheibe ausgebildet ist.
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Im 1 dargestellten Zustand werden mittels der aus Elektroden 5 bestehenden Elektrodenmatrix 6 in der Hülle aus einem elektroaktiven Polymer 4 beliebig dosierbare peristaltische Bewegungen induziert, welche auf das in der Druck-Kammer 8 befindliche Konstrukt 13 in Form von Kräften einwirken.
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Weiterhin wird über den Zufluss 10 ein Kulturmedium, Blut, oder dergleichen mit Überdruck in die Druck-Kammer 8 eingebracht. Dieses flüssige Medium durchströmt das in der Druck-Kammer 8 befindliche Konstrukt 13 und wird über den Abfluss 11 wieder aus dem Bioreaktor 1 geführt. Das flüssige Medium wird damit einer Einheit zur Druckerzeugung, beispielsweise einer peristaltischen Pumpe, zugeführt. Durch die Einheit zur Druckerzeugung sind auch pulsierende Zuflüsse generierbar, die dann pulsierend in der Druck-Kammer 8 anliegen.
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Beispiel 3 – Ausführungsvariante mit röhrenförmiger Anordnung
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Eine in 2 dargestellte Ausführungsvariante besteht darin, dass der Bioreaktor 1 röhrenförmig konfiguriert ist und die Hülle aus einem elektroaktiven Polymer 4 peristaltische Bewegungen im Sinne einer Ringmuskulatur (z. B. Speiseröhre oder Darm) ausführt. Hierzu wird gegenüber der Stirnseite 3.1 eine weitere Stirnseite 3.2 in den Bioreaktor 1 installiert, in welcher sich nun der Abfluss 11 befindet. Die aus der Schicht eines elektroaktiven Polymers 4 und der Elektrodenmatrix 6 bestehende Hülle ist nun röhrenförmig.
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Beispiel 4 – Implementierung von versorgenden Gefäßen
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Eine Möglichkeit, ein versorgendes Gefäß- oder Leitungssystems in das Gewebe einzubauen, besteht durch den Einbau präformierter Hohlfasersysteme und durch das Tissue engineering von Gefäßen oder eine Kombination von beidem. So wäre es beispielsweise möglich, ein Leitungssystem durch ein Abgussverfahren herzustellen. Drähte aus einem geeigneten, glatten Material werden in dem Bioreaktor verlegt und verbinden die Einlass- mit der Auslassöffnung. Die Befüllung des Bioreaktors erfolgt mit Partikeln eines Trägermaterials, das mit den Zellen des Zielgewebes besiedelt wurde. Diese sind zunächst separat kultiviert worden, bis die Zellen (Stammzellen, vordifferenzierte oder differenzierte Zellen) eine gewisse Dichte erreichen. Sie werden dann zusammen mit Fibrin in den Bioreaktor gegeben, das durch Zugabe von Thrombin polymerisiert. Die Drähte werden entfernt und es verbleiben Leitungen, Röhren oder Kanäle vom Einlass bis zum Auslass, über die die Perfusion mit Medium erfolgen kann. Ggf. ist eine zusätzliche Besiedlung der Kanäle mit gefäßspezifischen Zellen (glatte Muskelzellen, Endothelzellen) sequentiell möglich.
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Alternativ ist es auch möglich, ein resorbierbares Hohlfasersystem zu verlegen, dass dann als Rohrsystem für die Versorgung dient. Es wird später resorbiert und durch Gefäße ersetzt oder funktionslos resorbiert, wenn die Durchblutung über kollaterale Blutversorgung nach Transplantation ausreicht.
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Beispiel 5 – Bioreaktor für Weichgewebeersatz
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Von dem zu versorgenden Weichgewebedefekt wird ein virtuelles 3D-Modell erzeugt, auf dessen Grundlage eine formgenaues Gerüst (weichbleibend) mittels CAD/CAM Techniken hergestellt wird. Das Gerüst ist porös und enthält Kanäle für die Perfusion, die an den vorberechneten Stellen für Ein- und Auslass münden. Durch die Porosität des Gerüsts ist gewährleistet, dass sich von den Leitungen aus das Medium ausreichend im gesamten Gerüst verteilen kann. Das Gerüst wird dann mit einem elastischen Kunststoff folienartig überzogen, z. B. durch Tiefziehen oder durch Beschichten (vorzugsweise Silikone). An den vorbestimmten Zuflüssen und Eintritten von Sonden werden vorgefertigte Anschlussstücke einpolymerisiert. Somit entsteht ein individueller Reaktor für einen individuellen Defekt. Die Besiedlung kann dann durch Beimpfung mit suspendierten Zellen (ggf. mehrfach) erfolgen, ggf. sequentiell (zuerst mesenchymale Zellen des Mesenchyms, dann Gefäßwand- und Endothelzellen für die Gefäße). Das Verfahren kann im Prinzip auf beliebige vaskularisierte Gewebe angewendet werden.
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Beispiel 6 – Zusätzliche Integration von Vorrichtungen in die peristaltische Kammerwandung des Bioreaktors
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Je nachdem welches Material bei der Herstellung des Bioreaktors Verwendung findet, wirkt sich dies auf die Transparenz der Kammerwandung aus. Deshalb kann es, insbesondere bei nicht oder nicht ausreichend transparenten Materialen (hier besonders elektroaktive Polymere), notwendig sein, Sichtscheiben für das optische Monitoring in die Wandung zu integrieren. Weiterhin können zusätzliche Vorrichtung zur Regulierung der lokalen oder gesamten Resilienz des Bioreaktorsystems auf Basis von z. B. hochelastischen, biokompatiblen Membranen in die Wandung integriert werden.
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Beispiel 7 – Herstellung eines Blutgefäßsystems mittels Tissue Engineering
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Ein mittels Tissue Engineering hergestelltes, artifizielles, versorgendes Blutgefäßsystem und dessen sich während der Kultivierungsperiode entwickelnde Gefäßaussprossungen übernehmen die Verteilung des Perfusionsmediums und somit die Versorgung des umliegendes Gewebes.
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Beispiel 8 – Anschluss und Betrieb des selbstregulierenden pulsatorischen Perfusionssystems
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Ein selbstregulierendes pulsatorisch arbeitendes Perfusionssystem wird mit dem Bioreaktor bzw. mit dem in ihm etablierten Hohlleitungssystem verbunden und dient zur Simulation physiologischer oder experimenteller Druckverhältnisse.
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Beispiel 9 – Anwendungen
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Anwendungsmöglichkeiten für den erfindungsgemäßen Bioreaktor ergeben sich überall dort, wo die Interaktionen zwischen Gefäß und Stroms bzw. mesenchymalen oder anderen Geweben eine Rolle spielen. Dies sind viele Bereiche neben den bereits skizzierten Anwendungen in der Regenerativen Medizin und beim Tissue Engineering. Das System kann wie in den Vorbeispielen skizziert, analog zu den Gewebeäquivalenten bzw. artifiziellen Geweben genauso mit natürlichen, explantierten Geweben und Gefäßen betrieben werden. Damit ergibt sich ein breiter Anwendungsbereich. Dies können beispielsweise grundlagenorientierte Untersuchungen insbesondere in der Erforschung von Kreislauferkrankungen sein, aber auch vieler Stoffwechselstörungen, wie z. B. Adipositas, bei der das Wechselspiel von Gefäßen und Fettzellen eine wesentliche Rolle spielt. Weiterhin kann es als Metastasenmodell in der onkologischen Forschung nützlich sein. Fragen zur Wundheilung können damit beantwortet werden, und es kann auch als Angiogenesemodell in der Grundlagenforschung verwendet werden. Eine wesentlicher Zweig ist auch die Anwendung in der Testung von Pharmaka, z. B. die Testung des Übertritts von Pharmaka in das Interstitium oder andere Fragestellungen. Hier und bei anderen Anwendungen kann es auch als Ersatz für Tierversuche angewendet werden.
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Bezugszeichenliste
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- 1
- Bioreaktor
- 2
- Grundkörper
- 3
- Stirnseite
- 4
- Elektroaktives Polymer
- 5
- Elektrode
- 6
- Elektrodenmatrix
- 7
- Öffnung
- 8
- Druck-Kammer
- 9
- Schraubverschluss
- 10
- Zufluss
- 11
- Abfluss
- 12
- Sonde
- 13
- Konstrukt
- 14
- Monitoringfenster
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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Zitierte Patentliteratur
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Michael T. Zaucha, Julia Raykin, William Wan, Robert Gauvin, Francois A. Auger, Lucie Germain, Thomas E. Michaels, Rudolph L. Gleason: A Novel Cylindrical Biaxial Computer-Controlled Bioreactor and Biomechanical Testing Device for Vascular Tissue Engineering. Tissue Engineering Part A.-Not available-, ahead of print. doi:10.1089/ten.tea.2008.0369 [0005]
