DE102009034131A1

DE102009034131A1 - Composition, useful e.g. as volume substitute, and for prophylaxis and therapy of reperfusion syndrome and hypovolemia, comprises an aqueous composition of inosine and a hydrocolloid including hydroxyethyl starch, gelatin and/or albumin

Info

Publication number: DE102009034131A1
Application number: DE102009034131A
Authority: DE
Inventors: Michael Boll
Original assignee: B Braun Melsungen AG
Current assignee: B Braun Melsungen AG
Priority date: 2009-07-20
Filing date: 2009-07-20
Publication date: 2011-01-27

Abstract

Pharmaceutical composition (I) comprises an aqueous composition of inosine and at least one hydrocolloid including hydroxyethyl starch, gelatin or its derivatives and/or albumin or its derivatives. ACTIVITY : Vasotropic. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine wässrige Zusammensetzung, die Inosin sowie mindestens ein Hydrokolloid umfasst. Die pharmazeutische Zubereitung eignet sich zur Prophylaxe und Therapie des Reperfusionssyndroms als auch zur Prophylaxe und Therapie der Hypovolämie. Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung als Volumenersatzmittel.The The present invention relates to a pharmaceutical preparation, comprising an aqueous composition containing inosine as well comprises at least one hydrocolloid. The pharmaceutical preparation is suitable for the prophylaxis and treatment of reperfusion syndrome as well as for the prophylaxis and therapy of hypovolemia. About that In addition, the invention relates to the use of the pharmaceutical preparation as a volume replacement agent.

Ein Kreislaufversagen gehört zu den am häufigsten zu beobachtenden klinischen Schockzuständen. Es ist durch ein vermindertes zirkulierendes Blutvolumen (Hypovolämie) gekennzeichnet, dem absolute Verluste von Blut, Plasma oder extrazellulären Flüssigkeiten auf der einen oder relative Defizite (Verteilungsstörungen) auf der anderen Seite zugrunde liegen können. Die Verluste von Blut bzw. Plasma haben entweder traumatische Ursachen (hämorrhagisches Trauma) oder sind durch verstärkte Blutverluste als Folge chirurgischer Maßnahmen bedingt. Primär extravaskuläre Flüssigkeitsdefizite, die sich bei entsprechendem Ausmaß ebenfalls auf das zirkulierende Blutvolumen auswirken, entstehen durch verminderte Flüssigkeitsaufnahme oder abnorme Flüssigkeitsverluste (z. B. durch übermäßiges Schwitzen, Erbrechen, gastrointestinale Verluste). Vasoaktive Substanzen sowie vielfältige Interaktionen zwischen Mediatoren und Hormonen, die ebenfalls durch traumatische Ereignisse oder schwere Erkrankungen bedingt sein können, führen durch Vasodilation zu relativen Volumenmangelzuständen bzw. Verteilungsstörungen; außerdem tragen sie zusätzlich zur Aufrechterhaltung eines eventuell bereits bestehenden Schockzustands bei. Schließlich können sich Volumendefizite aus generalisierten Funktionsstörungen des Gefäßendothels entwickeln, die eine Extravasation, d. h. den Übertritt von Plasmaflüssigkeit über die Endothelbarriere in die umliegenden Gewebe bewirken, so z. B. bei entzündlichen Erkrankungen wie der Sepsis.One Circulatory failure is one of the most common observed clinical shock states. It is through a reduced circulating blood volume (hypovolemia) characterized by absolute losses of blood, plasma or extracellular Liquids on the one or relative deficits (distribution disorders) on the other side. The losses of blood or plasma have either traumatic causes (hemorrhagic Trauma) or are due to increased blood loss as a result surgical measures. Primary extravascular Liquid deficits, which are also the same extent affect the circulating blood volume caused by diminished Fluid intake or abnormal fluid loss (eg due to excessive sweating, vomiting, gastrointestinal losses). Vasoactive substances as well as diverse Interactions between mediators and hormones, also through traumatic events or serious illnesses may be caused lead to relative volume deficiencies through vasodilation or distribution disorders; they also wear in addition to maintaining a possibly already existing shock condition. Finally, you can Volume deficits from generalized dysfunctions of the vascular endothelium, which is an extravasation, d. H. the passage of plasma fluid over cause the endothelial barrier in the surrounding tissue, such. B. in inflammatory diseases such as sepsis.

Je nach dem Ausmaß des Volumenmangels und dem Einfluss der Mediatoren ist die Herzfunktion herabgesetzt. Wenn die Hypovolämie länger anhält, reichen die kompensatorischen Fähigkeiten des Myokards, die z. B. in einer Steigerung der Kontraktilität und Herzfrequenz bestehen, nicht mehr aus, so dass das Kreislaufversagen einen progredienten Verlauf nimmt.ever according to the extent of the volume deficit and the influence of the Mediators is cardiac function degraded. When the hypovolemia lasts longer, the compensatory abilities are sufficient of the myocardium, the z. B. in an increase in contractility and Heart rate persist, not more, so the circulatory failure takes a progressive course.

Eine Hypovolämie bzw. ein Versagen des großen Kreislaufs, d. h. der Makrozirkulation, haben u. a. zur Folge, dass auch die Mikrozirkulation, d. i. die Perfusion der Gewebe und Organe, in Mitleidenschaft gezogen wird; die daraus resultierende, als Ischämie bezeichnete Blutleere einzelner oder mehrerer Organe führt zur Unterversorgung der betreffenden Gewebe mit Sauerstoff und zur Einschränkung des zellulären Stoffwechsels. Bei entsprechender Dauer der Unterversorgung kommt es durch das Absterben von Zellen zur Schädigung des Organs und zum zunächst reversiblen, schließlich irreversiblen Organversagen. Gelegentlich kann eine Ischämie auch absichtlich erzeugt worden sein, z. B. durch das Abklemmen von Gefäßabschnitten oder die pneumatische Unterbrechung der Durchblutung einzelner Extremitäten mittels einer Druckmanschette (Tourniquet-Sperre). Eine solche künstliche Blutleere ermöglicht es, chirurgische Eingriffe in einem weitgehend blutfreien Operationsfeld durchzuführen, und wird zu eben jenem Zweck vorgenommen.A Hypovolemia or failure of the great circulatory system, d. H. the macrocirculation, u. a. As a result, that too Microcirculation, d. i. the perfusion of tissues and organs, in Be affected; the resulting, as ischemia designated blood deficiency of one or more organs leads to the undersupply of the tissues concerned with oxygen and Restriction of cellular metabolism. at the corresponding duration of the deficiency comes from dying of cells for damage to the organ and the first reversible, eventually irreversible organ failure. Occasionally ischemia may also have been intentionally z. B. by the clamping of vessel sections or the pneumatic interruption of the perfusion of individual extremities by means of a pressure cuff (tourniquet lock). Such an artificial one Defecation makes it possible to perform surgical procedures in one largely perform blood-free surgical field, and will for just that purpose.

Noch vor allen medikamentösen und sonstigen Maßnahmen ist die Wiederherstellung des zirkulierenden Blutvolumens oberstes therapeutisches Ziel bei allen Formen des hypovolämischen Kreislaufversagens bzw. Schocks. Dies geschieht durch Infusion von kristalloiden oder kolloidalen Volumenersatzlösungen bzw. – bei umfangreichen Blutverlusten und entsprechend verminderter Sauerstofftransportkapazität – durch Transfusion von Blut bzw. Blutbestandteilen. Die Volumensubstitution und die mit ihr einhergehende Auffüllung des Kreislaufs erhöhen den venösen Rückstrom des Bluts zum Herzen hin und verbessern die Herzauswurfleistung; durch die zunehmende Perfusion der Gewebe wird deren während der Ischämie eingetretene Minderversorgung mit Sauerstoff wieder aufgehoben und der Stoffwechsel wieder inganggesetzt.Yet before all medical and other measures the restoration of the circulating blood volume is supreme therapeutic target in all forms of hypovolemic Circulatory failure or shock. This is done by infusion of crystalloid or colloidal volume replacement solutions or - at extensive blood loss and correspondingly reduced oxygen transport capacity - through Transfusion of blood or blood components. The volume substitution and the accompanying filling of the circulation increase the venous return of the blood to the heart and improve the heart ejection performance; by the increasing Perfusion of the tissues will be during ischemia abolished oxygen deficiency and canceled the metabolism started again.

Grundsätzlich sind kristalloide (isotone Elektrolytlösungen) und kolloidale Volumenersatzlösungen (Lösungen, die in einem elektrolythaltigen Medium zusätzlich einen hochmolekularen Bestandteil, ein sog. Hydrokolloid, enthalten) gleich gut geeignet, wenn es darum geht, eine akute Hypovolämie und die mit ihr verbundene Makrozirkulationsstörung zu beseitigen. Als Hydrokolloide finden zum einen entweder körpereigene Proteine Verwendung wie Humanalbumin oder chemisch veränderte eiweißartige Stoffe wie bestimmte Modifikationen der Gelatine, die ihrerseits kollagenem Material entstammt. Zum anderen kann es sich bei den in den Volumenersatzlösungen enthaltenen Kolloiden um Polysaccharide (Dextrane) bzw. um wiederum chemisch veränderte Derivate von Polysacchariden handeln, wie es bei der Hydroxyethylstärke (HES) der Fall ist. Diese hochmolekularen Komponenten der kolloidalen Volumenersatzlösungen sorgen im Unterschied zu den kristalloiden Lösungen für eine ausgeprägtere und anhaltendere Bindung von Flüssigkeit im Kreislauf, also für einen stärkeren und länger dauernden Volumen- bzw. Füllungseffekt. Der Grund hierfür ist hauptsächlich in der Molekülgröße der Hydrokolloide zu sehen, deren Effekt durch elektrische Ladungsträger und/oder das Vorhandensein großer Hydrathüllen am Hydrokolloid noch verstärkt wird. Dadurch beschränkt sich die Verteilung kolloidaler Volumenersatzlösungen zunächst nur auf den Kreislauf, d. h. den intravasalen Raum, während die Bestandteile der kristalloiden Lösungen die Gefäßbarriere frei permeieren können, so dass sie sich a priori im gesamten extrazellulären Raum verteilen, der etwa viermal so groß ist wie der intravasale Raum. Kristalloide Volumenersatzlösungen müssen daher auch in ungefähr viermal so hoher Menge wie kolloidale Lösungen angewendet werden, um die gleiche Kreislauffüllung zu erreichen, die überdies weniger lange anhält bzw. häufigere Nachinfusionen erforderlich macht als mit kolloidalen Lösungen. Wegen des gleichzeitigen Flüssigkeitseinstroms in den extrazellulären Raum – bei Infusion kristalloider Lösungen – besteht die Gefahr, dass sich dort Flüssigkeitsansammlungen (Ödeme) ausbilden; und wenn die Fähigkeit, Salz und Flüssigkeit wieder auszuscheiden, herabgesetzt ist, wie es nach Traumen und Operationen oder bei schweren Erkrankungen häufig der Fall sein kann, ist die Anwendung von kristalloiden Lösungen mit dem Risiko der Flüssigkeitsüberladung verbunden. Aus diesen Gründen werden zum Zweck des intravasalen Volumenersatzes kolloidale Lösungen gegenüber kristalloiden in aller Regel bevorzugt.In principle, crystalloid (isotonic electrolyte solutions) and colloidal volume replacement solutions (solutions which additionally contain a high molecular weight constituent, a so-called hydrocolloid, in an electrolyte-containing medium) are equally well suited for eliminating acute hypovolemia and the associated macrocirculation disorder , As hydrocolloids find on the one hand either endogenous proteins use such as human albumin or chemically modified proteinaceous substances such as certain modifications of gelatin, which in turn comes from collagenous material. On the other hand, the colloids contained in the volume replacement solutions can be polysaccharides (dextrans) or, in turn, chemically modified derivatives of polysaccharides, as is the case with hydroxyethyl starch (HES). These high molecular weight components of the colloidal volume replacement solutions, in contrast to the crystalloid solutions for a more pronounced and sustained binding of liquid in the circulation, so for a stronger and longer-lasting volume or filling effect. The reason for this is mainly to be seen in the molecular size of the hydrocolloids, whose effect is further enhanced by electrical charge carriers and / or the presence of large hydrate shells on the hydrocolloid. Thereby be The distribution of colloidal volume replacement solutions initially only restricts to the circulation, ie the intravascular space, while the constituents of the crystalloid solutions can freely permeate the vessel barrier, so that they distribute a priori in the entire extracellular space, which is about four times as large as the intravascular space Room. Therefore, crystalloid volume replacement solutions must also be used in approximately four times the amount of colloidal solutions to achieve the same circulatory filling, which also lasts less time or requires more frequent post infusions than with colloidal solutions. Due to the simultaneous influx of fluid into the extracellular space - when infused crystalloid solutions - there is a risk that accumulate fluid (edema) there; and when the ability to excrete salt and fluid is reduced, as can often be the case after trauma and surgery or in serious illness, the use of crystalloid solutions is associated with the risk of fluid overload. For these reasons, for the purpose of intravascular volume replacement, colloidal solutions are generally preferred over crystalloids.

Ein weiterer, über ihren besseren und längeren volumenstabilisierenden Effekt hinausgehender Vorteil kolloidaler Lösungen ist in bestimmten Eigenwirkungen der Hydrokolloide als solcher zu sehen. Er besteht zum einen darin, dass sie ein interstitielles Ödem und eine Schwellung von Zellen des Gefäßendothels verhindern bzw. reduzieren. Zum anderen besteht er darin, dass sie durch ihren positiven Einfluss auf die Integrität des Gefäßendothels und seiner Funktionen, auf die Mikrozirkulation und die Gewebeoxigenierung oder durch Wechselwirkungen mit reaktiven Sauerstoffmolekülen und Entzündungsmediatoren die negativen Folgen derjenigen Pathomechanismen abschwächen können, wie sie speziell nach Kreislaufschock, Minderperfusion und ischämischen Ereignissen beobachtet werden.One others, beyond their better and longer volume-stabilizing Effect is the added benefit of colloidal solutions to see in certain specific effects of hydrocolloids as such. He insists, on the one hand, that she has an interstitial edema and a swelling of cells of the vascular endothelium prevent or reduce. On the other hand, he insists that she by their positive influence on the integrity of the vascular endothelium and its functions, on microcirculation and tissue oxygenation or by interactions with reactive oxygen molecules and inflammatory mediators the negative consequences of those Can diminish pathomechanisms, as they specifically after circulatory shock, reduced perfusion and ischemic events to be watched.

Seit langem ist bekannt, dass der oben bereits erwähnten Minderdurchblutung von Organen und der damit verbundenen Beeinträchtigung ihrer nutritiven Sauerstoffversorgung eine entscheidende Bedeutung für den klinischen Verlauf und Ausgang von Ereignissen wie dem hämorrhagischen oder septischen Schock und operativen Interventionen wie der Kardio-, Gefäß- oder Transplantationschirurgie zukommt. Obwohl die Wiederherstellung des Blutflusses und der Mikrozirkulation in einem durch Minderperfusion und Ischämie vorgeschädigten Organ unumgänglich ist, um den Übergang in ein irreversibles Organversagen zu verhindern, kann auch die Reperfusion als solche die Gewebe in einem Maß schädigen, das über die Beeinträchtigung hinausgeht, die durch die Ischämie allein hervorgerufen wird. Dieses Phänomen wird als Ischämie-Reperfusionssyndrom (auch: Tourniquet-Syndrom) bzw. – was seine konkreten Folgen angeht – als Ischämie-Reperfusionsschaden (I-R Schaden) bezeichnet. Ein I-R Schaden beginnt mit der Reoxygenierung von Geweben nach vorherigem ischämisch-hypoxischem Insult und ist dadurch gekennzeichnet, dass er regional verursacht wird, sich aber über den Ort seiner Entstehung hinaus auch auf andere ursprünglich nicht ischämische Organe erstreckt und systemische Auswirkungen hat. Auch dafür ist u. a. die Reperfusion verantwortlich, die für die systemische Verbreitung von reaktiven Sauerstoffmolekülen, Zytokinen und anderen Entzündungsmediatoren sorgt, die während der ischämischen Phase und zu Beginn der Reperfusion in der primär betroffenen Region gebildet wurden.since It has long been known that the hypoperfusion already mentioned above of organs and the associated impairment their nutritive oxygenation is crucial for the clinical course and outcome of events such as the hemorrhagic or septic shock and operative Interventions such as cardiovascular, vascular or transplant surgery. Although the restoration of blood flow and microcirculation in an area damaged by low perfusion and ischemia Organ is essential to the transition into one Reperfusion can also prevent irreversible organ failure as such, damage the tissues to an extent that goes beyond the nuisance caused by the ischemia is caused alone. This phenomenon is called ischemia-reperfusion syndrome (also: tourniquet syndrome) or - as far as its concrete consequences are concerned - as Ischemia-reperfusion injury (I-R damage). An I-R damage starts with the reoxygenation of tissues after previous ischemic-hypoxic insult and is characterized that it is regionally caused, but about the place originally not to others ischemic organs and has systemic effects. Also for this is u. a. responsible for the reperfusion, the for the systemic dissemination of reactive oxygen molecules, Cytokines and other inflammatory mediators ensures that during the ischemic phase and at the beginning of the Reperfusion were formed in the primary affected region.

Im Mittelpunkt der Reaktionen, die sich in der minderdurchbluteten Region abspielen, steht – unabhängig von den Ursachen, die zu der Hypoxie geführt haben – das Gefäßendothel, an dem die Ischämie einerseits die Expression verschiedener proinflammtorischer Genprodukte stimuliert (z. B. von Leukozyten-Adhäsionsmolekülen, Zytokinen, Endothelin) und andererseits die Bildung protektiver Genprodukte hemmt. Ausgehend von der hypoxischen Schädigung des Gefäßendothels kommt es zur Adhäsion von Leukozyten an das Gefäßendothel und zu ihrem Übertritt in den extravaskulären bzw. interstitiellen Raum. Dorthin gelangte aktivierte Leukozyten geben toxische, sog. freie Radikale, Proteasen und Elastasen an die Umgebung ab, die ihrerseits die Durchlässigkeit der Gefäßbarriere weiter erhöhen und zu ausgedehnten Ödemen, mikrovaskulären Thrombosen sowie zum Zelltod führen. Auch polymorphkernige nukleophile Zellen (PMNs) unterliegen der verstärkten Extravasation und Aktivierung, woraufhin sie zahlreiche proinflammatorische Mediatoren ausschütten, die das Entzündungsgeschehen zusätzlich verstärken.in the Center of the reactions, which were in the less well-supplied Play region is, regardless of the causes, that led to the hypoxia - the vascular endothelium, on the one hand ischemia, on the other hand, the expression of various pro-inflammatory gene products (eg of leukocyte adhesion molecules, Cytokines, endothelin) and on the other hand the formation more protective Inhibits gene products. Based on the hypoxic damage of the vascular endothelium it comes to the adhesion of Leukocytes to the vascular endothelium and to their passage into the extravascular or interstitial space. There Activated leukocytes give toxic, so-called free radicals, Proteases and elastases from the environment, which in turn the permeability further increase the vascular barrier and too extensive edema, microvascular thrombosis as well lead to cell death. Also polymorphonuclear nucleophilic cells (PMNs) are subject to increased extravasation and activation, whereupon they release numerous proinflammatory mediators, which additionally intensify the inflammatory process.

Von der Hydroxyethylstärke ist bekannt, dass sie die Adhäsion von Leukozyten an das Gefäßendothel zu hemmen vermag. Auch die anderen zur Herstellung von Volumenersatzlösungen verwendeten Hydrokolloide (Albumin, Gelatine, Dextrane) scheinen diese Eigenschaft zu besitzen, wenngleich in möglicherweise geringerem Umfang. Die Hemmung der Leukozyten-Adhäsion durch HES oder andere Hydrokolloide schützt das Gefäßendothel davor, dass dessen Permeabilität ansteigt und aktivierte Leukozyten sowie andere neutrophile Zellen aus dem intravasalen in den interstitiellen Raum einwandern und dort toxische Substanzen freisetzen können, die zur Schädigung der betroffenen Gewebe bzw. Organe führen würden. Dieser Schutzeffekt kolloidaler Volumenersatzlösungen ist zum einen deshalb so bedeutsam, weil Volumenersatzlösungen gerade in hypovolämischen Situationen eingesetzt werden, die durch Minderdurchblutung sowie Hypoxie gekennzeichnet sind und infolgedessen zu den Auslösern der ischämiebedingten Reaktionen am Gefäßendothel gehören. Zum anderen wird durch die Infusion von Volumenersatzlösungen die Kreislaufperfusion wieder inganggesetzt, die – obwohl quoad vitam unverzichtbar – zu den potentiellen Verstärkern ischämiebedingter Pathomechanismen im Sinne des oben dargestellten Ischämie-Reperfusionssyndroms gehört (wie oben dargestellt).The hydroxyethyl starch is known to inhibit the adhesion of leukocytes to the vascular endothelium. Also, the other hydrocolloids (albumin, gelatin, dextrans) used to make volume replacement solutions appear to have this property, albeit to a lesser extent. The inhibition of leukocyte adhesion by HES or other hydrocolloids protects the vascular endothelium from its permeability increases and immigrate activated leukocytes and other neutrophils from the intravascular into the interstitial space and release toxic substances there that can damage the affected tissues or Organs would lead. This protective effect of colloidal volume replacement solutions is on the one hand so important because volume replacement solutions are used especially in hypovolemic situations characterized by hypoperfusion and hypoxia and consequently to the Aus of the ischemia-related reactions at the vascular endothelium. On the other hand, the infusion of volume replacement solutions restores circulatory perfusion, which, although indispensable, is one of the potential enhancers of ischemia-related pathomechanisms in the sense of the ischemia-reperfusion syndrome described above (see above).

Zusammenfassend lassen die in diesem Zusammenhang durchgeführten Untersuchungen kolloidaler Volumenersatzmittel erkennen, dass die verschiedenen dabei verwendeten Hydrokolloide zahlreiche Wirkungen aufweisen, die über ihre kreislauffüllenden und volumenstabilisierenden Eigenschaften hinausgehen. Neben den im vorstehenden Absatz bereits erwähnten sind als solche vor allem zu nennen: Verbesserung der Mikrozirkulation und damit der nutritiven Sauerstoffversorgung in Geweben und Organen, antioxidative Eigenschaften einschließlich der Bindung und Neutralisation reaktiver Sauerstoffmoleküle und die Dämpfung akuter entzündlicher Reaktionen. Die bisher erhaltenen Befunde sind hinsichtlich ihrer Größenordnung und Bedeutung jedoch uneinheitlich und nicht ohne weiteres auf einen Nenner zu bringen. Auch ist ihre klinische Relevanz nur schwer einzuschätzen, da es sich bei den zugrundeliegenden Studien überwiegend um tierexperimentelle Untersuchungen gehandelt hat oder solche, bei denen die klinischen Auswirkungen nicht direkt untersucht wurden.In summary let the investigations carried out in this context colloidal volume replacement agents recognize that the different Hydrocolloids used have numerous effects, the over their circulation-filling and volume-stabilizing Go beyond the properties. In addition to those already mentioned in the previous paragraph are to be mentioned as such above all: improvement of the microcirculation and thus the nutritive oxygen supply in tissues and organs, antioxidant properties including binding and neutralization of reactive oxygen molecules and the Attenuation of acute inflammatory reactions. The The results obtained so far are of an order of magnitude and meaning however inconsistent and not readily to one To bring denominator. Their clinical relevance is also difficult to assess, as the underlying studies predominantly has dealt with animal experiments or such where the clinical effects were not directly examined.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, kolloidale Volumenersatzlösungen bereit zu stellen, welche verbesserte klinische Wirkungen im Hinblick auf den nach Ischämie und Reperfusion möglichen I-R Schaden aufweisen.task It was therefore the object of the present invention to provide colloidal volume replacement solutions to provide what improved clinical effects in terms of in the post-ischemia and reperfusion possible I-R damage.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich die klinischen Wirkungen kolloidaler Volumenersatzlösungen deutlich verbessern lassen, wenn den betreffenden Albumin-, HES-, oder Gelatinelösungen Inosin zugesetzt wird. Auf diese Weise konnte der nach ischämisch-hypoxischem Insult zu erwartende Ischämie-Reperfusionschaden (I-R Schaden) abgemildert bzw. vermieden werden.Surprisingly It was found that the clinical effects of colloidal volume replacement solutions be significantly improved if the albumin, HES, or gelatin solutions inosine is added. To this The way to ischemic-hypoxic insult could expected ischemia-reperfusion damage (I-R damage) mitigated or avoided.

Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wurde durch eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine wässrige Zusammensetzung, die Inosin sowie mindestens ein Hydrokolloid, enthält, gelöst.The The object underlying the present invention has been a pharmaceutical preparation comprising an aqueous Composition containing inosine and at least one hydrocolloid, solved.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine wässrige Zusammensetzung, die Inosin sowie mindestens ein Hydrokolloid, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyethlystärke, Gelatine, Gelatinederivaten, Albumin und Albuminderivaten sowie beliebigen Mischungen hiervon, umfasst.object the present invention is a pharmaceutical preparation, comprising an aqueous composition containing inosine as well at least one hydrocolloid selected from the group consisting of hydroxyethyl starch, gelatin, gelatin derivatives, Albumin and albumine derivatives and any mixtures thereof, includes.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung 1 bis 2 g/L, bevorzugt 1,5 bis 2 g/L und besonders bevorzugt 1,6 bis 1,9 g/L Inosin.In a preferred embodiment contains the Pharmaceutical preparation 1 according to the invention to 2 g / L, preferably 1.5 to 2 g / L and more preferably 1.6 to 1.9 g / L inosine.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung enthält das Hydrokolloid vorzugsweise in einer Menge bis zu 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.The contains pharmaceutical preparation according to the invention the hydrocolloid preferably in an amount up to 35 wt .-%, based on the total weight of the preparation.

Die pharmazeutische Zubereitung enthält bevorzugt Hydroxyethylstärke (HES). Hinsichtlich der HES als kolloidaler Komponente der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung sind solche Hydroxyethylstärken bevorzugt, die aus nativen oder partiell hydrolysierten Getreide- oder Kartoffelstärken erhältlich sind. Besonders vorteilhaft ist dabei aufgrund ihres hohen Gehalts an Amylopektin die Verwendung der Stärken aus Wachs-Varietäten der entsprechenden Pflanzen, sofern diese existieren (z. B. Wachsmais, Wachsreis). Das Molekulargewicht der Hydroxyethylstärken kann sowohl im niedermolekularen (70.000–200.000 Da), mittelmolekularen (200.000–500.000 Da) als auch hochmolekularen Bereich (> 500.000 Da) liegen. Da Hydroxyethylstärken herstellungsbedingt nicht als molekulareinheitliche Substanzen mit definiertem Molekulargewicht, sondern als Gemisch von Molekülen unterschiedlicher Größe bzw. unterschiedlichen Gewichts vorliegen, hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, die Verteilungsbreite des Molekulargewichts eng zu halten und speziell die sehr niedermolekularen HES-Fraktionen durch Ultrafiltration zu entfernen.The Pharmaceutical preparation preferably contains hydroxyethyl starch (HES). With regard to the HES as a colloidal component of the invention Pharmaceutical preparation are such hydroxyethyl starches preferably derived from native or partially hydrolyzed cereal or potato starches are available. Especially It is advantageous because of its high content of amylopectin the use of starches from wax varieties the corresponding plants, if they exist (eg waxy maize, Waxy rice). The molecular weight of the hydroxyethyl starches can be found in both low molecular (70,000-200,000 Da), medium molecular (200,000-500,000 Da) as well as high molecular weight range (> 500,000 Da) are. Because hydroxyethyl starches Due to its production, not as molecularly uniform substances defined molecular weight, but as a mixture of molecules different size or different Weight, it has proved to be advantageous to keep the distribution width of the molecular weight close and specifically the very low molecular weight HES fractions by ultrafiltration to remove.

Die Wirkung der Hydroxyethylstärken in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen wird u. a. durch den molaren Substitutionsgrad (MS) der eingesetzten HES beeinflusst. Dieser ist als das molare Verhältnis von Hydroxyethylgruppen zu Glukoseeinheiten im HES-Molekül definiert. Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält bevorzugt mindestens eine Hydroxyethylstärke mit einer molaren Substitution (MS) von 0,25 bis 0,5, vorzugsweise von 0,38 bis 0,47 und besonders bevorzugt von 0,40 bis 0,44.The Effect of Hydroxyethylstarken in the inventive pharmaceutical preparations is u. a. by the molar degree of substitution (MS) the HES used. This is called the molar ratio of hydroxyethyl groups to glucose units in the HES molecule Are defined. The preparation according to the invention contains preferably at least one hydroxyethyl starch with a molar substitution (MS) of 0.25 to 0.5, preferably 0.38 to 0.47, and more preferably from 0.40 to 0.44.

Außer durch ihren molaren Substitutionsgrad ist die HES der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen durch das Zahlenverhältnis der Hydroxyethylgruppen in C2-Stellung zu denen in C6-Stellung der Glukoseeinheiten, das sogenannte C2:C6-Verhältnis, charakterisiert. Es lässt sich durch die Menge der zur Hydroxyethylierung verwendeten Natronlauge in bestimmten Grenzen variieren. Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält bevorzugt eine HES mit einem Substitutionsverhältnis (C₂:C₆-Verhältnis) von 2 bis 12, weiter bevorzugt von 3 bis 10 und besonders bevorzugt von 4 bis 7.Apart from their molar degree of substitution, the HES of the pharmaceutical preparations according to the invention is characterized by the numerical ratio of the hydroxyethyl groups in the C2 position to those in the C6 position of the glucose units, the so-called C2: C6 ratio. It can be varied within certain limits by the amount of sodium hydroxide used for hydroxyethylation. The preparation according to the invention preferably contains an HES having a substitution ratio (C ₂ : C ₆ ratio) of 2 to 12, more preferably of 3 to 10 and particularly preferably of 4 to 7.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen HES in einer Menge von bis zu 20 Gew.-%, weiter bevorzugt von 5–15% besonders bevorzugt von 2–12%, insbesondere von 4–10%, beispielweise 6%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.Preferably, the erfindungsge according to the pharmaceutical preparations HES in an amount of up to 20 wt .-%, more preferably from 5-15%, particularly preferably 2-12%, in particular 4-10%, for example 6%, each based on the total weight of the preparation.

Weiter bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen Gelatine und/oder Gelatinederivate als Hydrokolloid.Further The preparations according to the invention preferably contain Gelatin and / or gelatin derivatives as hydrocolloid.

Bei der Gelatine handelt es sich um das Abbauprodukt eines in Säugetieren vorkommenden makromolekularen Proteins, des sog. Kollagens, das leicht zugänglich sowie kostengünstig zu isolieren ist und über lange Zeit gelagert werden kann, ohne dass ein Abbau eintritt. Trotz ihrer Eiweißnatur zeigt Gelatine nur sehr geringe antigene Eigenschaften. In Lösung besitzt native Gelatine aufgrund des hohen Molekulargewichts den Nachteil, hochviskose Lösungen zu bilden, die bei tieferen Temperaturen gelieren. Diese Eigenschaft lässt sich durch chemische Modifizierung bzw. Derivatisierung der Gelatine jedoch umgehen.at Gelatine is the breakdown product of one in mammals occurring macromolecular protein, called collagen, easily accessible as well as inexpensive to isolate and over can be stored for a long time without degradation. In spite of In terms of its protein nature, gelatine has very little antigenicity Properties. In solution has native gelatin due high molecular weight disadvantage, highly viscous solutions too form, which gel at lower temperatures. This attribute can be achieved by chemical modification or derivatization bypass the gelatin however.

Eines dieser Modifizierungsverfahren wurde 1952 von Tourtelotte entwickelt ( Tourtelotte, D. und H. E. Williams, in: Stainsby, G., Gelatin and Glue Research, 1958 ). Es besteht in der Umsetzung mit Bernsteinsäure bzw. deren Anhydrid und führt zu succinylierter Gelatine (Gelatinepolysuccinat). Einem anderen Verfahren, das 1962 von Schmidt-Thome ausgearbeitet wurde ( Schmidt-Thome, J., A. Mager und H. H. Schone, Arzneim.-Forsch. 12, 378 (1962) ), liegt die Vernetzung der Gelatineketten durch Harnstoffbrücken zugrunde (harnstoffvernetzte Gelatine; Polygelatine). Gelatinederivate können darüber hinaus durch Decalcificierung von Gelatine, Kondensation mit Glyoxal und Oxidation mit Wasserstoffperoxid hergestellt werden. Hierbei handelt es sich um sog. Oxypolygelatine, deren Herstellung von Campbell, D. H. et al., Texas Rep. Biol. Med. 9, 235 (1951) , Bonhard, K., Arzneim.-Forsch. 21, 1667 (1971) sowie Nitschmann und Stoll, Pharm.-Ztg. 42, 1594 (1968) beschrieben wurde.One of these modifications was developed by Tourtelotte in 1952 ( Tourtelotte, D. and HE Williams, in: Stainsby, G., Gelatin and Glue Research, 1958 ), It consists in the reaction with succinic acid or its anhydride and leads to succinylated gelatin (gelatin polysuccinate). Another method, developed by Schmidt-Thome in 1962 ( Schmidt-Thome, J., A. Mager and HH Schone, Arzneim.-Forsch. 12, 378 (1962) ), the crosslinking of the gelatin chains is based on urea bridges (urea-crosslinked gelatin, polygelatine). Gelatin derivatives can also be prepared by decalcifying gelatin, condensing with glyoxal and oxidizing with hydrogen peroxide. These are so-called. Oxypolygelatine, their preparation of Campbell, DH et al., Texas Rep. Biol. Med. 9, 235 (1951). . Bonhard, K., Arzneim.-Forsch. 21, 1667 (1971) such as Nitschmann and Stoll, Pharm. Ztg. 42, 1594 (1968) has been described.

Harnstoffvernetzte Gelatine wird dadurch hergestellt, dass man die nach der Alkali- und Heißwasserbehandlung resultierenden Gelatinestränge, die ein Molekulargewicht von 12000–15000 besitzen, einer Behandlung mit Hexamethylendiisocyanat unterzieht. Dabei kommt es zur Kondensation zwischen einer freien Carboxyl- und einer freien Aminogruppe, wobei eine Peptidbindung zwischen einzelnen Gelatinesträngen entsteht. Das resultierende Kondensationsprodukt besitzt ein mittleres Molekulargewicht (Zahlenmittel) von 24500 bei einem Streubereich von ungefähr 5000–50000 Dalton.urea Networked Gelatine is prepared by adding the and hot water treatment resulting gelatin strand length, the have a molecular weight of 12000-15000, one treatment undergoes with hexamethylene diisocyanate. This leads to condensation between a free carboxyl and a free amino group, wherein a peptide bond between individual gelatin strands arises. The resulting condensation product has a middle Number average molecular weight of 24,500 in a scattering range from about 5000-50000 daltons.

Die Polypeptidketten, von denen die Synthese der succinylierten Gelatine ausgeht, besitzen ein Molekulargewicht von oberhalb 20000, und sie werden mit Bersteinsäureanhydrid umgesetzt. Anders als bei der harnstoffvernetzten Gelatine kommt es dabei jedoch nicht zu einer Quervernetzung der Stränge und ihr Molekulargewicht bleibt infolgedessen unverändert. Da bei der chemischen Modifizierung eine basische Aminogruppe durch eine saure Carboxylgruppe ersetzt wird, resultiert ein Derivat mit einem niedrigeren iso-elektrischen Punkt und einer stärkeren negativen Ladung. Diese stärkere negative Ladung und nicht ein erhöhtes Molekulargewicht ist es, die bei physiologischen pH-Werten – unter anderem infolge des Donnan-Effekts am Gefäßendothel – zu einer Verlängerung der Verweildauer im Kreislauf führt. Außerdem kommt es durch die Ladungsänderung zu einer Konformationsänderung der modifizierten Gelatinemoleküle zu einer offeneren, weniger kompakten Struktur hin, durch welche die Diffusionskapazität über die Gefäßwand vermindert und die Retentionszeit im intravaskulären Raum entsprechend verlängert wird.The Polypeptide chains, of which the synthesis of succinylated gelatin starting, have a molecular weight of above 20,000, and they are reacted with succinic anhydride. Different to however, this does not happen with urea-crosslinked gelatine to a cross-linking of the strands and their molecular weight remains unchanged as a result. As with the chemical Modification of a basic amino group by an acidic carboxyl group is replaced, results in a derivative with a lower isoelectric Point and a stronger negative charge. This stronger negative charge and not an increased molecular weight it is that at physiological pH levels - among other things due to the Donnan effect on vascular endothelium - too an extension of the residence time in the cycle leads. It also comes through the charge change a conformational change of the modified gelatin molecules to a more open, less compact structure through which the diffusion capacity across the vessel wall diminished and the retention time in the intravascular space is extended accordingly.

Bei den erfindungsgemäß einzusetzenden Gelatinederivaten kann es sich beispielsweise um harnstoffvernetzte oder – vorzugsweise – um succinylierte Gelatine handeln. Letztere wird auch als „modifizierte flüssige Gelatine” (MFG) bzw. „Gelatinepolysuccinat” (Arzneibuchname) bezeichnet; das mittlere Molekulargewicht beträgt bevorzugt zwischen 20.000 und 32.000 (M_w = Gewichtsmittel) bzw. zwischen 18.000 und 28.000 (M_n = Zahlenmittel). Eine entsprechende Gelatinelösung der B. Braun Melsungen ist in Deutschland unter dem Handelsnamen Gelafundin^® im Handel. Als Ausgangsmaterial für die Succinylierung bzw. Vernetzung mit Harnstoff dient Gelatine aus Rinderknochen; diese ist kommerziell erhältlich, z. B. über Gelita AG, Ebersbach (Deutschland), oder Rousselot SAS, Isle sur la Sorgue (Frankreich). Bei der einzusetzenden Gelatine kann es sich außerdem um rekombinante Gelatine oder rekombinante gelatineartige Proteine oder Polypeptide handeln.The gelatin derivatives to be used according to the invention may be, for example, urea-crosslinked or-preferably-succinylated gelatin. The latter is also referred to as "modified liquid gelatin" (MFG) or "gelatin polysuccinate" (pharmacopoeia name); the average molecular weight is preferably between 20,000 and 32,000 (M _w = weight average) or between 18,000 and 28,000 (M _n = number average). A corresponding gelatin solution of B. Braun Melsungen in Germany under the trade name Gelafundin ^® commercially. The starting material for succinylation or crosslinking with urea is gelatin from bovine bone; this is commercially available, for. Via Gelita AG, Ebersbach (Germany), or Rousselot SAS, Isle sur la Sorgue (France). The gelatin to be used may also be recombinant gelatin or recombinant gelatinous proteins or polypeptides.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung 30 bis 80 g/L, bevorzugt 30 bis 60 g/L und besonders bevorzugt 40 bis 50 g/L, beispielsweise 40 g/L Gelatine und/oder Gelatinederivate.In a preferred embodiment contains the Pharmaceutical preparation according to the invention 30 to 80 g / L, preferably 30 to 60 g / L and particularly preferably 40 to 50 g / L, for example 40 g / L gelatin and / or gelatin derivatives.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung Albumin und/oder ein Albuminderivat. Vorteilhafterweise wird Humanserumalbumin eingesetzt, das aus menschlichem Blut/Plasma gewonnen wird, z. B. aus Blut-/Plasmaspenden, und kommerziell erhältlich ist. Des weiteren kann auch aus biosynthetischer Herstellung gewonnenes, sogenanntes „rekombinantes Humanalbumin” (rHA) eingesetzt werden. Zur Verbesserung seines kolloidosmotischen Drucks kann das Albumin auch mit Polyethylenglykol (PEG) modifiziert und als sogenanntes „pegyliertes” Albumin zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen Verwendung finden.In a further preferred embodiment, the preparation according to the invention comprises albumin and / or an albumin derivative. Advantageously, human serum albumin derived from human blood / plasma is used, e.g. From blood / plasma donations, and is commercially available. Furthermore, so-called "recombinant human albumin" (rHA) obtained from biosynthetic production can also be used. To improve its colloid osmotic pressure, the albumin may also be modified with polyethylene glycol (PEG) and used as so-called "pegylated" albumin for the preparation of the preparations according to the invention.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten bevorzugt 30 bis 300 g/L, weiter bevorzugt von 40 bis 250 g/L und besonders bevorzugt von 50 bis 200 g/L, beispielsweise 50 g/L Albumin und/oder Albuminderivat.The pharmaceutical preparations according to the invention preferably contain from 30 to 300 g / L, more preferably from 40 to 250 g / L and more preferably from 50 to 200 g / L, for example 50 g / L albumin and / or albumin derivative.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden bevorzugt intravenös infundiert und liegen daher bevorzugt als isotone wässrige Lösungen vor. Zur Isotonisierung können alle osmotisch wirksamen Substanzen verwendet werden, soweit sie physiologisch unbedenklich und gut verträglich sind wie z. B. Mineralsalze, Glukose, Glukoseersatzstoffe (Fruktose, Sorbit, Xylit) oder Glycerin. In einer besonderen Ausgestaltungsform erfolgt die Isotonisierung mit Natriumchlorid, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5–1,5%, besonders bevorzugt 0,9%. Eine 0,9%ige Lösung von Natriumchlorid in Wasser wird als „physiologische Kochsalzlösung” bezeichnet, da sie den gleichen osmotischen Druck und eine ähnliche Natriumkonzentration wie humanes Blutplasma aufweist und daher zur intravenösen Verabreichung besonders gut geeignet ist. Im Unterschied zu der ungeladenen Hydroxyethylstärke stellen Gelatine und Albumin Polyanionen dar, so dass bei ihrer Verwendung als den kolloidalen Komponenten der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung der angegebene Gehalt an Natriumchlorid in einer dem Fachmann bekannten Weise anzupassen ist, um den Prinzipien der Isotonie und der plasmaähnlichen Natriumkonzentration so weit als möglich Rechnung zu tragen.The pharmaceutical preparations according to the invention are preferably infused intravenously and therefore lie preferably as isotonic aqueous solutions. to Isotonization can be all osmotically active substances used as far as physiologically harmless and good are compatible such. As mineral salts, glucose, glucose substitutes (Fructose, sorbitol, xylitol) or glycerin. In a special embodiment isotonization with sodium chloride, preferably in one Concentration of 0.5-1.5%, more preferably 0.9%. A 0.9% solution of sodium chloride in water is called "physiological Saline ", as they are the same osmotic pressure and a similar sodium concentration as human blood plasma and therefore for intravenous administration is particularly well suited. In contrast to the uncharged hydroxyethyl starch represent gelatin and albumin polyanions, so that at their Use as the colloidal components of the invention Pharmaceutical preparation of the specified content of sodium chloride in a manner known to the skilled person is to adapt to the principles isotonicity and plasma-like sodium concentration to take account as far as possible.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen außer Natriumchlorid zusätzliche und zwar plasmatypische Elektrolyte enthalten, insbesondere die Kationen Kalium, Calzium und Magnesium sowie die Anionen Phosphat und Bikarbonat oder Bikarbonatvorstufen wie Laktat, Acetat, Malst, Glukonat, Citrat oder Succinat. Beispiele für derartige Lösungen mit plasmaadaptierten Elektrolyten sind die sogenannte Ringerlösung, Ringerlaktat- oder Ringeracetatlösung sowie deren neuere, als „balancierte Lösungen” bezeichnete Modifikationen, in denen der Chloridgehalt durch zusätzlichen partiellen Austausch von Natriumchlorid durch Natriumsalze metabolisierbarer Anionen wie Natriumglukonat, -malat, -citrat oder -succinat weiter gesenkt werden kann. Da das Ziel der Verabreichung von plasmaadaptierten Lösungen darin besteht, die Homöostase der Plasmaelektrolytkonzentrationen aufrecht zu erhalten, werden sie auch als „balancierte” Lösungen bezeichnet. Wenn bestimmte, dem Fachmann bekannte herstellungstechnische Voraussetzungen getroffen werden, ist auch der partielle Austausch von Natriumchlorid durch Natriumpyruvat oder Natriumbikarbonat möglich und in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung bevorzugt.In another preferred embodiment the pharmaceutical preparations according to the invention except sodium chloride additional and plasma typical Electrolytes contain, in particular the cations potassium, calcium and magnesium as well as the anions phosphate and bicarbonate or bicarbonate precursors such as lactate, acetate, Malst, gluconate, citrate or succinate. Examples for such solutions with plasma-adapted electrolytes are the so-called Ringer's solution, Ringer's lactate or Ringer acetate solution and their newer ones, called "balanced solutions" Modifications in which the chloride content by additional partial exchange of sodium chloride metabolizable by sodium salts Anions such as sodium gluconate, malate, citrate or succinate on can be lowered. As the target of administration of plasma-adapted Solutions consists in the homeostasis of plasma electrolyte concentrations they are also called "balanced" solutions. If certain, known to those skilled manufacturing requirements is also the partial replacement of sodium chloride possible with sodium pyruvate or sodium bicarbonate and in the pharmaceutical preparation according to the invention prefers.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung ein plasmaadaptiertes und/oder balanciertes Elektrolytmuster.In a preferred embodiment, the inventive Preparation of a plasma-adapted and / or balanced electrolyte pattern.

In einer weiteren Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Zubereitungen statt als isotone auch als hypertone Lösungen vorliegen. Hypertone Lösungen sind solche mit einem höheren osmotischen Druck als das humane Blutplasma. Wegen der abschwellenden Wirkung, die hypertone Lösungen auf die Zellen des Gefäßendothels ausüben, kann die Anwendung hypertonischer Zubereitungen von Hydrokolloiden und Inosin in bestimmten klinischen Situationen vorteilhaft sein. Der erforderliche höhere osmotische Druck hypertoner Lösungen wird durch Zugabe entsprechender Mengen von osmotisch wirksamen Substanzen eingestellt, z. B. durch Natriumchlorid, das zu diesem Zweck in Konzentrationen bis zu 7,5% und mehr zum Einsatz kommt.In In another embodiment, the inventive Preparations instead of isotonic as well as hypertonic solutions available. Hypertonic solutions are those with a higher one osmotic pressure than the human blood plasma. Because of the decongesting Effect, the hypertonic solutions on the cells of the vascular endothelium Exercise may be the application of hypertonic preparations of Hydrocolloids and inosine are beneficial in certain clinical situations be. The required higher osmotic pressure hypertonic Solutions are made by adding appropriate amounts of osmotic adjusted effective substances, eg. B. by sodium chloride, the for this purpose in concentrations up to 7,5% and more used comes.

Neben Inosin, einem oder mehreren der genannten Hydrokolloide und ggf. Elektrolyten können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen auch alle erdenklichen Arten von Antioxidantien und Membranstabilisatoren enthalten, soweit diese physiologisch unbedenklich sind und sich intravenös infundieren lassen. Als Beispiele möglicher Antioxidantien und Radikalfänger seien insbesondere Glutathion, Acetylcystein, Taurin und Allopurinol genannt.Next Inosine, one or more of said hydrocolloids and, where appropriate, Electrolytes may be the inventive pharmaceutical preparations also all kinds of Antioxidants and membrane stabilizers included, as far as these are physiologically safe and infuse intravenously to let. As examples of possible antioxidants and radical scavengers In particular, glutathione, acetylcysteine, taurine and allopurinol may be mentioned.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen Antioxidantien oder Membranstabilisatoren, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutathion, Acetylcystein, Taurin und Allopurinol.In another embodiment of the present invention contain the pharmaceutical according to the invention Preparations Antioxidants or membrane stabilizers, preferably selected from the group consisting of glutathione, acetylcysteine, Taurine and allopurinol.

Zur Vermeidung von Infektionen während der intravenösen Infusion werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise sterilfiltriert oder hitzesterilisiert. Zwecks Sterilfiltration eignen sich insbesondere feinporige Filterkartuschen, wie sie von verschiedenen Herstellern kommerziell angeboten werden. Geeignet sind beispielsweise Filterkartuschen mit einem Porendurchmesser von 0,2–3,0 μm. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können darüber hinaus hitzesterilisiert werden, ohne dass es zu einer Zersetzung der Inhaltsstoffe kommt. Vorzugsweise wird die Hitzesterilisation bei einer Temperatur oberhalb 100°C, besonders bevorzugt zwischen 105 und 150°C, insbesondere zwischen 110 und 130°C vorgenommen, wobei – je nach Behältermaterial – entweder eine Temperatur von beispielsweise 121°C, über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten, vorzugsweise bis zu 28 Minuten, insbesondere zwischen 23 und 25 Minuten oder eine Temperatur von beispielsweise 112°C, über einen Zeitraum Von bis zu 100 Minuten, insbesondere zwischen 70 und 90 Minuten zur Anwendung kommt.To avoid infections during intravenous infusion, the pharmaceutical preparations according to the invention are preferably sterile-filtered or heat-sterilized. For the purpose of sterile filtration, in particular fine-pored filter cartridges, such as are commercially available from various manufacturers, are suitable. Suitable examples are filter cartridges with a pore diameter of 0.2-3.0 microns. In addition, the pharmaceutical preparations according to the invention can be heat-sterilized without decomposition of the ingredients. Preferably, the heat sterilization is carried out at a temperature above 100 ° C, more preferably between 105 and 150 ° C, in particular between 110 and 130 ° C, wherein - depending on the container material - either a temperature of 121 ° C, for example over a period of up to 30 minutes, preferably up to 28 minutes, in particular between 23 and 25 minutes or a temperature of for example 112 ° C, over a period of up to 100 minutes, in particular between 70 and 90 minutes is used.

In einer besonderen Ausführungsform ist die pharmazeutische Zubereitung ein Volumenersatzmittel. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung als Volumenersatzmittel. Volumenersatzmittel werden zur Auffüllung intravasaler Flüssigkeitsdefizite bei Menschen und Tieren verwendet. Speziellen Einsatz finden sie zur Prophylaxe und Therapie der Hypovolämie. Dabei ist es gleichgültig, ob die Hypovolämie aus dem unmittelbaren Verlust von Blut bzw. Körperflüssigkeiten resultiert wie beispielsweise bei akuten Blutungen, Traumen, Operationen, Verbrennungen usw. oder aus Verteilungsstörungen zwischen Makro- und Mikrozirkulation wie beispielsweise bei der Sepsis, oder ob es sich um eine regional begrenzte, z. B. künstlich herbeigeführte Unterbrechung des Blutflusses handelt wie bei der Abklemmung von Gefäßabschnitten oder dem Anlegen einer Tourniquet-Sperre.In a particular embodiment is the pharmaceutical Prepare a volume replacement. Another object of the Invention is therefore the use of the invention pharmaceutical preparation as volume replacement agent. Volume replacement are used to replenish intravascular fluid deficits used in humans and animals. Special application you will find for the prophylaxis and therapy of hypovolemia. It is it does not matter if the hypovolemia from the immediate loss of blood or body fluids results as for example, acute bleeding, trauma, surgery, burns etc. or from distribution problems between macro and Microcirculation such as in sepsis, or whether it is a regional limited, z. B. artificially induced The interruption of blood flow is as in the disconnection of Vascular sections or creating a tourniquet barrier.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zur Prophylaxe und Therapie der Hypovolämie.One Another object of the invention is therefore the invention pharmaceutical preparation for the prophylaxis and therapy of hypovolemia.

Da durch die Auffüllung intravasaler Flüssigkeitsdefizite oder blutleerer Gefäßabschnitte der Blutfluss im Kreislauf, der Endstrombahn und deren Teilstücken wieder in Gang kommt, dienen die erfindungsgemäßen Volumenersatzlösungen bzw. pharmazeutischen Zubereitungen zur Reperfusion nach vorangegangener Minderdurchblutung bzw. Ischämie. Aufgrund ihrer besonderen Zusammensetzung aus endothelprotektiv wirksamen Hydrokolloiden, Inosin, vorzugsweise balancierten Elektrolyten und – gegebenenfalls – weiteren Effektoren wie beispielsweise Glutathion, Acetylcystein, Taurin und Allopurinol eignen sie sich in besonderer Weise zur Prophylaxe und Therapie eines bei der Reperfusion möglichen I-R Schadens.There by replenishing intravascular fluid deficits or bloodless vascular sections of blood flow in the circulation, the Endstrombahn and their sections again gets underway, serve the volume replacement solutions according to the invention or pharmaceutical preparations for reperfusion after previous Low perfusion or ischemia. Because of her special Composition of endothelium-protective hydrocolloids, inosine, preferably balanced electrolytes and - optionally - further Effectors such as glutathione, acetylcysteine, taurine and Allopurinol they are particularly suitable for prophylaxis and therapy of possible I-R damage in reperfusion.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zur Prophylaxe und Therapie des Reperfusionssyndroms.One Another object of the present invention is therefore the invention pharmaceutical preparation for the prophylaxis and treatment of reperfusion syndrome.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eignet sich vorteilhafterweise zur Reperfusion nach vorangegangener Minderdurchblutung oder Ischämie. Insbesondere kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zur Verbesserung der Perfusion in der Endstrombahn oder zur Verbesserung der Mikrozirkulation eingesetzt werden.The Pharmaceutical preparation according to the invention is suitable advantageously for reperfusion after previous hypoperfusion or Ischemia. In particular, the inventive pharmaceutical preparation for improving perfusion in the Endstream or used to improve microcirculation become.

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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

- Tourtelotte, D. and HE Williams, in: Stainsby, G., Gelatin and Glue Research, 1958 [0024]
Schmidt-Thome, J., A. Mager and HH Schone, Arzneim.-Forsch. 12, 378 (1962) [0024]
Campbell, DH et al., Texas Rep. Biol. Med. 9, 235 (1951). [0024]
- Bonhard, K., Arzneimittel.-Forsch. 21, 1667 (1971) [0024]
Nitschmann and Stoll, Pharm. Ztg. 42, 1594 (1968) [0024]

Claims

Pharmaceutical preparation comprising an aqueous Composition, the inosine and at least one hydrocolloid, the is selected from the group consisting of hydroxyethyl starch, Gelatin, gelatin derivatives, albumin and albumine derivatives as well any mixtures thereof.

Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that the hydroxyethyl starch a molar substitution (MS) of 0.25 to 0.5, preferably of 0.38 to 0.47 and more preferably from 0.40 to 0.44.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims, characterized that the hydroxyethyl starch is a substitution ratio (C2: C6 ratio) from 2 to 12, preferably from 3 to 10 and more preferably from 4 to 7.

Pharmaceutical preparation according to at least one of claims 1 to 3, comprising a urea-crosslinked or a succinylated gelatin.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims, comprising 1-2 g / L inosine.

Pharmaceutical composition according to at least one of the preceding claims, comprising 1,5-2 g / L inosine.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims comprising 1.6-1.9 g / L inosine.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims, comprising up to 20% by weight, preferably 5 to 15 wt .-%, more preferably 2 to 12 wt .-%, in particular 4 to 10% by weight, for example 6% by weight of hydroxyethyl starch, the amounts are based on the total weight of the preparation Respectively.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims, comprising 30-80 g / L gelatin and / or gelatin derivatives.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims, comprising 30-60 g / L gelatin and / or gelatin derivatives.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims comprising 40-50 g / L gelatin and / or gelatin derivatives.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims comprising 30-300 g / L albumin and / or albumin derivative.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims comprising 40-250 g / L albumin and / or albumin derivative.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims, comprising 50-200 g / L albumin and / or albumin derivative.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims, characterized that they are as an isotonic solution or as a hypertonic solution is present.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims, characterized that they are a plasma-adapted and / or balanced electrolyte pattern includes.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims, characterized that it is present as an infusion solution.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims, characterized that they additionally contain antioxidants or membrane stabilizers, preferably selected from the group consisting of glutathione, Contains acetylcysteine, taurine and allopurinol.

Pharmaceutical preparation according to at least one of the preceding claims for prophylaxis and therapy of the reperfusion syndrome.

Pharmaceutical preparation according to claim 19 for reperfusion after previous hypoperfusion or Ischemia.

Pharmaceutical preparation according to claim 19 for improving the perfusion in the Endstrombahn and the Improvement of microcirculation.

Use of the pharmaceutical preparation according to at least one of claims 1 to 18 as a volume replacement agent.

Pharmaceutical preparation according to at least any one of claims 1 to 18 for prophylaxis and therapy hypovolemia.