DE1155134B - Process for the production of blood plasma substitutes from collagen breakdown products - Google Patents
Process for the production of blood plasma substitutes from collagen breakdown productsInfo
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Veifahren zur Herstellung von Blutplasmaersatzmitteln aus Kollagenabbauprodukten Die Anwendung von Blutplasmaersatzmitteln ist von größter Bedeutung in Fällen, in denen menschliches Blut oder Plasma in der Form von Konserven nicht oder nicht ausreichend verfügbar ist. Ein solches Ersatzmittel muß hydrophile Kolloide enthalten, deren Molekülgröße so eingestellt ist, daß sie mindestens 12 bis 24 Stunden im Blutkreislauf verbleiben; der kolloidosmotische Druck muß etwa den gleichen Wert wie der des Blutplasmas haben; das Ersatzmittel soll nach einigen Tagen aus dem Blutkreislauf verschwunden und vollständig abgebaut oder ausgeschieden worden sein. Weiter ist es notwendig, daß ein solches Mttel frei von fiebererregenden und antigenen Eigenschaften und in jeder Beziehung gut verträglich ist.Process for the production of blood plasma substitutes from collagen degradation products The use of blood plasma substitutes is of paramount importance in cases in which which human blood or plasma in the form of canned food is insufficient or insufficient is available. Such a substitute must contain hydrophilic colloids, their Molecular size is adjusted so that it remains in the bloodstream for at least 12 to 24 hours remain; the colloid osmotic pressure must be about the same as that of the blood plasma to have; the substitute should disappear from the bloodstream after a few days and have been completely broken down or excreted. It is also necessary that such a drug is free from febrile and antigenic properties and is well tolerated in every respect.
Eine Reihe von Stoffen ist als Plasmaersatzmittel bekannt, z. B. tierisches Blutplasma, Gummiarabikum, Pektine, Polysaccharide, wie Dextrane oder Laevane, künstliche Kolloide, wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol. über das Schicksal dieser Stoffe im menschlichen Körper und ihre Ausscheidung oder Speicherung sowie über ihre antigene Wirkung besteht in den meisten Fällen noch keine Klarheit, so daß sie nicht immer unbedenklich anwendbar sind. Es ist weiter beschrieben worden, Gelatinelösungen als Plasmaersatzmittel zu verwenden. Die Gelatine hat vor vielen anderen Blutersatzmitteln den Vorteil, daß sie ein Protein ist, das nur geringe antigene Eigenschaften besitzt und durch proteolytische Fermente abgebaut bzw. vom menschlichen Körper leicht ausgeschieden werden kann. Ein Nachteil der Gelatine ist, daß ihre Lösungen bei Zimmertemperatur gelieren können, so daß sie vor dem übertragen durch Erwärmen verflüssigt werden müssen, und daß infolge der raschen Ausscheidung die Verweilzeit im Blutkreislauf zu kurz ist.A number of substances are known as plasma substitutes, e.g. B. animal Blood plasma, gum arabic, pectins, polysaccharides such as dextrans or laevans, artificial ones Colloids such as polyvinylpyrrolidone or polyvinyl alcohol. about the fate of this Substances in the human body and their excretion or storage as well as via their antigenic effect is in most cases not yet clear, so that they are not always safe to use. It has been further described, gelatin solutions to be used as a plasma substitute. The gelatin has ahead of many other blood substitutes the advantage that it is a protein that has only low antigenic properties and broken down by proteolytic ferments or easily excreted from the human body can be. A disadvantage of gelatin is that its solutions are at room temperature can gel so that they are liquefied by heating before being transferred must, and that as a result of the rapid excretion, the retention time in the bloodstream is too short.
Es sind verschiedene Versuche unternommen worden, die Eigenschaften der Gelatine zu verbessern. Durch hydrolytischen Abbau kann man eine Verringerung der mittleren Molekül.,größe erreichen, so d-,iß auch bei Zimmertemperatur keine Gelierung mehr auftritt. Eine derart abgebaute Gelatine wird aber noch schneller ausgeschieden als unbehandelte Gelatine.Various attempts have been made to improve the properties to improve the gelatin. A decrease can be achieved through hydrolytic degradation the middle molecule., reach size, so d-, eat none even at room temperature Gelation occurs more. Gelatine degraded in this way becomes even faster excreted as untreated gelatin.
Weiterhin hat man Gelatine »gehärtet« bzw. vernetzt, indem man sie mit Aldehyden, wie Formaldehyd oder Glyoxal, behandelte und anschließend oder während der Vernetzungsreaktion hydrolytisch oder durch Oxydation teilweise abbaute, um von den zunächst erhaltenen hochmolekularen Produkten zu solchen mit einem niedrigen Molekulargewicht zu kommen. Die Endprodukte besitzen eine größere Zahl ionisierbarer Carboxylgruppen als die Ausgangsgelatine, wodurch deren isoelektrischer Punkt herabgesetzt und deren Löslichkeit verbessert wird. Aber auch diese veränderten Gelatinen befriedigen noch nicht hinsichtlich ihres pharmakologischen Verhaltens; teils sind sie giftig, teils ist ihre Verweilzeit im menschlichen Körper noch ungenügend.Furthermore, gelatine has been "hardened" or cross-linked by using it treated with aldehydes such as formaldehyde or glyoxal and subsequently or during the crosslinking reaction partially degraded hydrolytically or by oxidation from the initially obtained high molecular weight products to those with a low one Molecular weight to come. The end products have a larger number of ionizable ones Carboxyl groups than the starting gelatin, thereby lowering its isoelectric point and their solubility is improved. But these modified gelatins are also satisfactory not yet with regard to their pharmacological behavior; some of them are poisonous, sometimes their residence time in the human body is still insufficient.
Eine andere Verbesserung wurde durch die Umsetzung von Gelatine mit Anhydriden oder Chloriden gewisser Polycarbonsäuren erreicht (vgl. deutsche Patentschrift 945 650). Auch dadurch entstehen Produkte mit einem veränderten Verhältnis von freien Amino- zu Carboxylgruppen und damit erhöhter Löslichkeit und günstigeren kolloidosmotischen Eigenschaften.Another improvement was achieved by reacting gelatin with anhydrides or chlorides of certain polycarboxylic acids (cf. German Patent 945 650). This also results in products with a changed ratio of free amino to carboxyl groups and thus increased solubility and more favorable colloid osmotic properties.
Sie besitzen zwar eine genügend lange Verweilzeit im menschlichen Körper, sie bewirken jedoch nicht unbedenkliche Veränderungen in der Leber und in der Niere, die sich histomorphologisch durch Azan-, Fibrin- und Glykogenfärbung nachweisen lassen (vgl. Czok und Atarbeiter, Klinische Wochenschrift, Bd. 37 [1959], S. 511 bis 519). Although they have a sufficiently long residence time in the human body, they do not cause harmless changes in the liver and kidneys, which can be detected histomorphologically by azan, fibrin and glycogen staining (cf. Czok and Atarbeiter, Klinische Wochenschrift, Vol. 37 [1959], pp. 511 to 519).
Es ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Blutplasmaersatzmitteln aus Kollagenabbauprodukten vorgeschlagen worden, bei dem man Kollagenabbauprodukte in wäßriger Lösung bei einer Temperatur von 60 bis 150' C bis zu einem Molekulargewicht von 2000 bis 20 000, vorzugsweise 5000 bis 10 000, abbaut, das abgebaute Kollagen mit einem Diisoeyanat bei Temperaturen von 0 bis 100' C ün neutralen bis schwach alkalischen pH-Bereich, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel, in der Weise umsetzt, daß die angewandte Isocyanatmenge geringer ist als die, welche sich aus der Anzahl der ün abgebauten Kollagen vorhandenen Amino- und Guanidinogruppen errechnet, und vorzugsweise etwa 20 bis 80 % dieser Menge beträgt, dann das entstandene Vernetzungsprodukt auf einen pa-Wert von etwa 7 einstellt und die Lösung durch Zusatz von Natriumchlorid isotonisch macht.There has also been proposed a process for the preparation of blood plasma substitutes from collagen degradation products, in which collagen degradation products are degraded in aqueous solution at a temperature of 60 to 150 ° C. to a molecular weight of 2000 to 20,000, preferably 5000 to 10,000 Collagen with a diisoeyanate at temperatures from 0 to 100 ° C in a neutral to weakly alkaline pH range, optionally in the presence of inert organic solvents, is converted in such a way that the amount of isocyanate used is less than that which is derived from the number of cells degraded Amino and guanidino groups present in collagen are calculated, and is preferably about 20 to 80% of this amount, then the resulting crosslinking product is adjusted to a pa value of about 7 and the solution is made isotonic by adding sodium chloride.
Es wurde, nun ein Verfahren zur Herstellung von Blutplasmaersatzmitteln aus Kollagenabbauprodukten durch Behandlung mit Vernetzungsmitteln und weiterem Abbau der erhaltenen Vernetzungsprodukte gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Kollagenabbauprodukte mit Diisocyanaten bei Temperaturen von 0 bis 1001 C im neutralen bis schwach alkalischen pl,-Bereich, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel, umsetzt, wobei die angewandte Isocyanatmenge 20 bis 80 % derjenigen beträgt, die sich aus der Anzahl der vorhandenen Amino- und Guanidinogruppen errechnet, die entstandenen Vernetzungsprodukte in wäßriger Lösung bei Temperaturen von 60 bis 150' C bis zu einem Molekulargewicht von 10 000 bis 100 000, vorzugsweise 30 000 bis 60 000, abbaut, die erhaltenen Lösungen auf einen pl,-Wert von 7 einstellt und durch Zusatz von Natriumchlorid isotonisch macht.A process has now been found for the production of blood plasma substitutes from collagen degradation products by treatment with crosslinking agents and further degradation of the crosslinking products obtained, which is characterized in that collagen degradation products are obtained with diisocyanates at temperatures from 0 to 1001 C in the neutral to weakly alkaline pI range , optionally in the presence of inert organic solvents, the amount of isocyanate used being 20 to 80% of that calculated from the number of amino and guanidino groups present, the resulting crosslinking products in aqueous solution at temperatures from 60 to 150 ° C up to a molecular weight of 10,000 to 100,000, preferably 30,000 to 60,000, adjusts the resulting solutions to a pI value of 7 and makes them isotonic by adding sodium chloride.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Kollagenabbauprodukte sollen frei sein von fiebererregenden und sonstigen pharmakologisch wirksamen Bestandteilen; am geeignetsten ist eine möglichst reine Knochengelantine. Unerwünschte anorganische Bestandteile, vor allem Caleiumsalze, können durch Dialyse, Elektrodialyse oder am besten durch Behandeln mit einem lonenaustauscher entfernt werden.The collagen breakdown products used as starting materials should be free be of febrile and other pharmacologically active ingredients; the most suitable is a bone gelatin that is as pure as possible. Unwanted inorganic Ingredients, especially calcium salts, can be removed by dialysis, electrodialysis or are best removed by treatment with an ion exchanger.
Bei der Umsetzung reagiert die Isocyangruppe bevorzugt mit den raktionsfähigen Aminogruppen bzw. Amid- oder Guanidinogruppen der Peptidketten, wodurch Hamstoffgruppen gebildet werden. Dadurch erfolgt eine Vernetzung von zwei oder mehreren Polypeptidketten über Harnstoffbrücken zu einem größeren Molekül. Den Reaktionsverlauf zeigt folgendes Formelbild: Die Vernetzungsreaktion wird im neutralen bis schwach alkalischen pu-Bereich vorgenommen, da in sauerer Lösung die Reaktion sehr langsam oder gar nicht vor sich geht. Da bei der Umsetzung die basischen Aminogruppen in sehr schwach basische Hamstoffgruppen umgewandelt werden, werden vorher als innere Salze vorhandene Carboxylgruppen frei, und der pH-Wert verschiebt sich nach dem sauren Bereich. Da bei der Umsetzung der Kollagenabbauprodukte Vernetzung auftritt, die Viskosität steigt und die Lösung nach einiger Zeit geliert, ist eine fraktionierte Zugabe des Isocyanates über eine längere Zeit und eine Nachstellung des pH-Wertes nach der Gelierung nicht mehr zweckmäßig. Durch mehrstündiges Stehenlassen der Vernetzungslösung nach der Gelierung erreicht man die vollständige Umsetzung des Isoeyanats mit dem zu vernetzenden Ausgangsmaterial. Die Zugabe des Isocyanats erfolgt unter starkem Rühren der Lösung entweder unmittelbar oder in einem organischen, mit Wasser mischbaren, aber gegen Isoeyanate inerten Lösungsmittel gelöst, z. B. in Tetrahydrofuran oder Aceton. Die Temperatur der Lösung kann zwischen 0 und 1000 C schwanken, am zweckmäßigsten arbeitet man bei 301 C. Als Isocyanate sind geeignet aliphatische Diisocyanate der allgemeinen Formel OCN-(C1-12).l-NCO in der x eine ganze Zahl von 2 bis 20 is4 oder auch aromatische und hydroaromatische Diisoeyanate.During the reaction, the isocyanate group reacts preferentially with the reactive amino groups or amide or guanidino groups of the peptide chains, whereby urea groups are formed. This results in a crosslinking of two or more polypeptide chains via urea bridges to form a larger molecule. The following formula shows the course of the reaction: The crosslinking reaction is carried out in the neutral to weakly alkaline pu range, since in acidic solution the reaction takes place very slowly or not at all. Since the basic amino groups are converted into very weakly basic urea groups during the reaction, carboxyl groups previously present as internal salts are released and the pH value shifts towards the acidic range. Since crosslinking occurs during the conversion of the collagen degradation products, the viscosity increases and the solution gels after some time, a fractional addition of the isocyanate over a longer period and readjustment of the pH value after gelation is no longer advisable. By letting the crosslinking solution stand for several hours after gelation, complete conversion of the isoeyanate with the starting material to be crosslinked is achieved. The isocyanate is added with vigorous stirring of the solution either directly or dissolved in an organic solvent which is miscible with water but is inert to isocyanates, e.g. B. in tetrahydrofuran or acetone. The temperature of the solution can fluctuate between 0 and 1000 C , the most expedient is 301 C. Suitable isocyanates are aliphatic diisocyanates of the general formula OCN- (C1-12) .l-NCO in which x is an integer from 2 to 20 is4 or aromatic and hydroaromatic diisoeyanates.
Die für die Vemetzung günstigste Düsocyanatmenge hängt von der Molekälgröße des Ausgangsstoffes ab. Besonders brauchbare Blutplasmaersatzmittel werden erhalten, wenn man 40 bis 50% der Menge eines Diisocyanats angewendet, die sich aus dem Gehalt an Amino- bzw. Guanidinogruppen des Halogenabbauproduktes, z. B. der Gelatine, errechnet.The most favorable amount of diisocyanate for crosslinking depends on the size of the molecule of the starting material. Particularly useful blood plasma substitutes are obtained when using 40 to 50% of the amount of a diisocyanate resulting from the content of amino or guanidino groups of the halogen degradation product, e.g. B. the gelatin, calculated.
Bei dem anschließenden Abbau der Vernetzungsprodukte bis zu einer Molekülgröße von 10 000 bis 100 000, vorzugsweise 30 000 bis 60 000, hat sich eine Erhitzungszeit von 5 bis 6 Stunden bei 1201 C im geschlossenen Gefäß als am günstigsten erwiesen.For the subsequent degradation of the crosslinking products up to a molecular size of 10,000 to 100,000, preferably 30,000 to 60,000, a heating time of 5 to 6 hours at 120 ° C. in a closed vessel has proven to be the most favorable.
Nach dem Abbbau muß das zur Lösung des Düsocyanats verwendete organische Lösungsmittel aus dem Endprodukt entfernt werden.After degradation, the organic used to dissolve the diisocyanate must be used Solvents are removed from the final product.
Dies geschieht am besten durch Abdestilheren des Lösungsmittels im Vakuum, wobei zum Unterdrücken des Schäumens eine geringe Menge eines Schaumverhinderungsmittels, wie Octylalkohol, zu- gesetzt werden kann, das bei der Destillation wieder entfernt wird.This is best done by distilling off the solvent in vacuo, whereby a small amount of an anti-foaming agent, such as octyl alcohol, can be added to suppress foaming, which is removed again during the distillation.
Die Lösung wird nunmehr auf ein solches Volumen gebracht, daß sie 5 O/o Protein enthält. Dann wird so viel Kochsalz oder physiologisches Salzgemisch zugesetzt, daß eine isotonische Lösung entsteht. Die Lösung wird hierauf sterilisiert und in Ampullen abgefüllt. Das Sterilisieren kann z. B. durch Filtrieren oder auch durch 10- bis 20minutiges Erhitzen auf 1201 C vorgenommen werden. Es kann auch durch Gefriertrocknung ein Trockenpulver hergestellt werden, das bei der unmittelbaren Anwendung wieder in sterilem Wasser gelöst wird.The solution is now brought to a volume such that it contains 5 O / o protein. Then enough common salt or physiological salt mixture is added that an isotonic solution is formed. The solution is then sterilized and filled into ampoules. The sterilization can e.g. B. by filtration or by heating to 1201 C for 10 to 20 minutes. A dry powder can also be produced by freeze-drying, which is then dissolved again in sterile water when used immediately.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Lösungen sind ausgezeichnete Blutplasmaersatzmittel und haben gegenüber den bekannten Mitteln gewisse Vorzüge. Ihre Lösungen sind voll-kommen klar und im Gegensatz zu anderen aus Gelatine hergestellten Ersatzmitteln auch nahezu farblos; der Erstarrungspunkt liegt unterhalb von 100 C. Das Molekulargewicht der Produkte nach dem Verfahren liegt bei 15 000 bis 60 000, es kann durch Änderung der Herstellungsbedingungen weitgehend den Bedürfnissen bei ihrer Anwendung angeglichen werden.The solutions prepared by the method of the invention are excellent blood plasma substitutes and have certain advantages over the known agents. Their solutions are fully come to terms, and unlike other made of gelatin substitutes also almost colorless; the solidification point is below 100 C. The molecular weight of the products according to the process is 15,000 to 60,000; by changing the manufacturing conditions, it can be largely adapted to the requirements of their application.
Am besten haben sich Produkte mit einem Molekulargewicht von etwa 30 000 bewährt. Die Endprodukte besitzen, wie die Messungen in der Ultrazentrifuge zeigen, im wesentlichen eine einheitliche Molekülgröße.Products with a molecular weight of about 30,000 have proven to be best. As the measurements in the ultracentrifuge show, the end products have essentially a uniform molecular size.
Die als Blutersatzmittel für klinische Versuche verwendete Lösung nach dem Verfahren der Erfindung besteht aus 3,5 1/o vernetzter Gelatine unter Zusatz von 0,851/o Natriumchlorid, 0,038% Kahumehlorid, 0,021/o Calcium, 0,0025% Magnesium, 0,0070/0 gebundenem Kohlendioxyd, Spuren von 0,0002% Phosphat, 0,01% Sulfat und doppeldestilliertem Wasser, auf 100,0 g aufgefüllt.The solution used as a blood substitute for clinical trials according to the method of the invention consists of 3.5 1 / o crosslinked gelatin with the addition of 0.851 / o sodium chloride, 0.038% potassium chloride, 0.021 / o calcium, 0.0025% magnesium, 0.0070 / 0 bound carbon dioxide, traces of 0.0002% phosphate, 0.01% sulphate and double distilled water, made up to 100.0 g .
Der isoelektrische Punkt des Plasmaersatzmittels liegt beim pH-Wert 4,5 bis 5. Der kolloidosmotische Druck einer 2,8- bis 3%igen Lösung der abgebauten und wieder vernetzten Gelantine entspricht dem des menschlichen Serums. Die relative Viskosität betägt 1,7 bis 1,8 (Wasser= 1). Der Gelierungspunkt liegt unterhalb 4' C. The isoelectric point of the plasma substitute is pH 4.5 to 5. The colloid osmotic pressure of a 2.8 to 3% solution of the degraded and re-crosslinked gelatin corresponds to that of human serum. The relative viscosity is 1.7 to 1.8 (water = 1). The gelation point is below 4 ° C.
Im Tierversuch zeigen die Lösungen eine ausgezeichnete Verträglichkeit und besitzen keine giftigen Wirkungen. Es ist besonders hervorzuheben, daß mit Produkten mit dem Molekulargewicht von nur etwa 20 000 im Blutaustauschversuch und durch den Vergleich der überlebenszeiten volle Plasmaersatzwirkung erzielt wird.In animal experiments, the solutions show excellent compatibility and have no toxic effects. It should be particularly emphasized that with products with a molecular weight of only about 20,000 in the blood exchange experiment and by comparing the survival times, full plasma replacement effect is achieved.
Die niedrige Sterblichkeit der Ratten als Versuchstiere zeigt, daß das Plasmaersatzmittel geeignet ist, 70 bis 80% des im Blutkreislauf vorhandenen Blutplasmas vollwertig zu ersetzen, und daß eine genügende Verweilzeit vorhanden ist.The low mortality of rats as test animals shows that The plasma substitute is suitable for 70 to 80% of that present in the bloodstream To replace blood plasma fully, and that sufficient retention time is available is.
Sechs Hunde überlebten den Verlust von 20 ccm Blut je Kilogramm Tier, nachdem diese Blutmenge durch das neue Plasmaersatzmittel ausgetauscht wurde, ohne Nebenwirkungen.Six dogs survived the loss of 20 cc of blood per kilogram of animal after this amount of blood was exchanged for the new plasma substitute without any side effects.
Die Bestimmungen des ausgeschiedenen Oxyprolins als Bestandteil der Gelatine ergibt, daß etwa nach 12 bis 24 Stunden die Hälfte des Ersatzmittels aus dem Blut verschwunden und die weitere Ausscheidung innerhalb von 2 bis 3 Tagen beendet ist. Im Gegensatz hierzu zeigt Gelantine viel ungünstigere Ausscheidungsverhältnisse und ist schon nach wenigen Stunden im Blut nicht mehr nachweisbar.The determination of the excreted oxyproline as a component of the gelatin shows that after about 12 to 24 hours half of the substitute has disappeared from the blood and further excretion has ended within 2 to 3 days. In contrast to this, gelatin shows much less favorable elimination ratios and is no longer detectable in the blood after just a few hours.
Die Ursache für diese erwünschte verlängerte Verweilzeit der vernetzten Ersatzmittel ün Blut liegt darin, daß sie durch Fermente, wie Trypsin, Pepsin und Gewebefermente, langsamer gespalten werden als Gelatine. Auch die durch die Vernetzung erhöhte Sperrigkeit der Moleküle trägt zu einer langsameren Ausscheidung bei.The reason for this desired extended dwell time of the crosslinked Blood substitutes consist in the fact that they are replaced by ferments such as trypsin, pepsin and Tissue ferments break down more slowly than gelatin. Also through networking increased bulkiness of the molecules contributes to slower excretion.
Das Plasmaersatzmittel beeinflußt die Blutdruckverhältnisse im. akuten Versuch nicht, es treten keine Veränderungen und Schädigungen im Blutkreislauf auf; Blutdruckuntersuchungen wurden an Katzen, Ratten und am Herz-Lungen-Präparatnach Starling durchgeführt.The plasma substitute influences the blood pressure conditions in the. acute Do not try, there will be no changes or damage to the bloodstream; Blood pressure examinations were carried out on cats, rats and on heart-lung preparations Starling performed.
Es zeigt sich, daß auch nach mehrmaligem Plasmaaustausch bei der Ratte keine Veränderung in der Versorgung der Gewebe mit Blut oder Sauerstoff stattfindet. Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit und Haematokritwerte (Bestimmung der roten Blutkörperchen in Prozent im Verhältnis zum Plasma) werden durch das Blutplasmaersatzmittel nicht beeinflußt.It is found that even after repeated plasma exchange in the rat there is no change in the supply of blood or oxygen to the tissues. the Blood sedimentation rate and hematocrit values (determination of the red Blood cells as a percentage of the plasma) are replaced by the blood plasma substitute unaffected.
Aus den Untersuchungen des Gesaintblutbildes und der Blutgerinnung konnte nicht auf eine pathologische Beeinflussung der blutbildenden Organe, geschlossen werden.From the examinations of the total blood count and blood coagulation could not have concluded that there was a pathological influence on the blood-forming organs will.
Das Plasmaersatzmittel ist lokal gut verträglich. Chemisch sind keine Ablagerungen des Plasmaersatzmittels in den parenchymatösen Organen, wie Leber, Milz und Nieren, von Ratten nachzuweisen. Auch aus den pathologisch-histologischen Befunden geht hervor, daß das Plasmaersatzmittel nicht im retikuloendothelialen Gewebe gespeichert wird. Selbst bei Ratten, die einen vollkommenen Austausch des Blutplasmas (10#/o des Körpergewichtes) gegen das neue erfIndungsgemäße Plasmaersatzmittel überlebten, traten keine der von Czok und Mitarbeitern gefundenen pathologisch-histologischen Änderungen auf (vgl. Klinische Wochenschrift, Bd. 37 [1959], S. 511 bis 519). The plasma substitute is locally well tolerated. No chemical deposits of the plasma substitute in the parenchymal organs such as the liver, spleen and kidneys of rats can be detected. The pathological-histological findings also show that the plasma substitute is not stored in the reticuloendothelial tissue. Even in rats that survived a complete exchange of blood plasma (10% of body weight) for the new plasma substitute according to the invention, none of the pathological-histological changes found by Czok and co-workers occurred (cf. Klinische Wochenschrift, Vol. 37 [1959]) , Pp. 511 to 519).
Das Plasmaersatzmittel ist ferner frei von flebererregenden Stoffen. Durch die lange Erhitzungszeit beim Abbau werden geringe Mengen antigen wirkender Stoffe, die im Kollagenabbauprodukt noch vorhanden sein können, mit Sicherheit zerstört; denn es wurde keine überempfmdlichkeit gegenüber Proteinen (Anaphylaxie) in ausgedehnten Versuchen festgestellt; zs sind also keine antigenen Eigenschaften vorhanden.The plasma substitute is also free of fever-causing substances. Due to the long heating time during degradation, small amounts become more antigenic Substances that may still be present in the collagen breakdown product are definitely destroyed; because there was no hypersensitivity to proteins (anaphylaxis) in extensive Attempts found; So there are no antigenic properties.
Das Plasmaersatzmittel ist abbaufähig. Die Nierentätigkeit wird nicht beeinflußt. Es traten keine Kreislaufnebenwirkungen auf. Der klinische Stichversuch hat die Ergebnisse der Tierversuche bestätigt. Das Plasmaersatzmittel hat sich als sehr geeignet in der Prophylaxe und Therapie von Volumenmangelzuständen der verschiedensten Genese erwiesen, z. B. nach Unfällen, nach Verbrennungen, bei Operationen. Das Plasmaersatzmittel stabilisierte den Kreislauf und war ausgezeichnet verträglich. Es hatte keine pyrogenen oder antigen Eigenschaften und beeinträchtigte nicht die Nierenfunktion. Beispiel 1 21 einer 511/oigen wäßrigen Lösung von Knochengelatine werden auf den pl,-Wert 7 eingestellt. Dann läßt man unter starkem Rühren 3,32 ccm Hexamethylendiisocyanat, gelöst in 25 ccm Tetrahydrofuran, bei 30' C zufließen. Bei der nun stattfindenden Vernetzungsreaktion steigt die Viskosität immer mehr an, bis die Lösung zu einer Gallerte erstarrt; dies ist nach etwa einer halben Stunde der Fall. Das Rühren wird unterbrochen, und man läßt die Lösung noch 15 Stunden bei Zimmerteraperatur stehen. Anschließend wird die Gallerte im geschlossenen Gefäß 51/2 Stunden auf 1201 C erhitzt. Zu der nun wieder flüssigen Lösung setzt man 18 g Kochsalz hinzu und engt sie zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum auf zwei Drittel des Ausgangsvolumens ein. Hierbei kann man zur Verhinderung des Schäumens Octylalkohol zusetzen, der bei der Destillation mit überdestilhert. Man füllt die Lösung mit Wasser wieder auf das ursprüngliche Volumen auf, stellt gegebenenfalls den pH-Wert auf 7 ein und füllt dann in Flaschen oder Ampullen ab. Diese werden durch 20 Minuten langes Erhitzen auf 120' C sterilisiert. Die Lösung hat eine relative Viskosität von 1,9 -F 0,1 (Wasser= 1).The plasma substitute is degradable. The kidney function is not affected. There were no circulatory side effects. The clinical trial test confirmed the results of the animal experiments. The plasma substitute has proven to be very suitable in the prophylaxis and therapy of volume deficiency states of various origins, z. B. after accidents, after burns, during operations. The plasma substitute stabilized the circulation and was extremely well tolerated. It had no pyrogenic or antigenic properties and did not affect kidney function. Example 1 21 of a 511% aqueous solution of bone gelatin are adjusted to the pI value 7 . Then 3.32 cc of hexamethylene diisocyanate, dissolved in 25 cc of tetrahydrofuran, is allowed to flow in at 30 ° C. with vigorous stirring. During the crosslinking reaction that now takes place, the viscosity increases more and more until the solution solidifies to form a jelly; this is the case after about half an hour. The stirring is stopped and the solution is left to stand for a further 15 hours at room temperature. The jelly is then heated to 1201 C for 51/2 hours in a closed vessel. 18 g of sodium chloride are added to the solution which is now again liquid and it is concentrated to two-thirds of the initial volume to remove the tetrahydrofuran in vacuo. To prevent foaming, octyl alcohol can be added, which is distilled over during the distillation. The solution is made up to the original volume with water, the pH value is adjusted to 7 if necessary and then bottles or ampoules are filled. These are sterilized by heating at 120 ° C. for 20 minutes. The solution has a relative viscosity of 1.9 -F 0.1 (Water = 1).
In der gleichen Weise kann man die Vernetzung auch durchführen, wenn man als Lösungsmittel für das Düsocyanat Aceton an Stelle von Tetrahydrofuron anwendet.Networking can also be carried out in the same way, though the solvent used for the diisocyanate is acetone instead of tetrahydrofuran.
11 der Lösung wird nach dem Erhitzen auf 120cl C der
Gefriertrocknung unterworfen. Man erhält 54,9 g eines weißen Pulvers. Die
Analyse dieses Materials ergibt:
Beispiel 2 200 cem einer 51/oigen Gelatinelösung vom pff-Wert 7,15 werden bei 30'C unter starkem Rühren mit 0,32ccm Hexamethylendüsoeyanat, die in 10 ccm Wasser suspendiert und durch Turbinieren emulgiert sind, versetzt. Die nach 20 Minuten Rührzeit entstandene Gallerte läßt man dann ohne Rühren noch einige Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird durch 51/2stündiges Erhitzen im geschlossenen Gefäß auf 1201 C abgebaut und die nun wieder flüssige Lösung mit 0,9 1/o Kochsalz versetzt.EXAMPLE 2 200 cem of a 51% gelatin solution with a pff value of 7.15 are added at 30 ° C. with vigorous stirring with 0.32 cc of hexamethylene diisocyanate, which is suspended in 10 cc of water and emulsified by turbination. The jelly formed after stirring for 20 minutes is then left to stand for a few hours at room temperature without stirring. The mixture is then broken down by heating for 51/2 hours in a closed vessel at 1201 ° C. and 0.9 1 / o sodium chloride is added to the solution, which is now again liquid.
Nach dem Filtrieren und gegebenenfalls dem Einstellen des pl,-Wertes auf 7 füllt man in Flaschen ab und sterilisiert durch 20 Minuten langes Erhitzen auf 120' C. Die Endlösung hat eine relative Viskosität von 1,9 ± 0,1 (Wasser = 1). After filtering and, if necessary, adjusting the pI value to 7 , the bottles are filled and sterilized by heating at 120 ° C. for 20 minutes. The final solution has a relative viscosity of 1.9 ± 0.1 (water = 1) .
Beispiel 3 Es wird mit der gleichen Gelatinelösung im Beispiel 1 gearbeitet, aber die Umsetzung mit 3,88 ccm Octamethylendüsocyanat, gelöst in 40 ccm Aceton, durchgeführt. Das nach dem Abbau erhaltene Produkt zeigt gleich vorteilhafte Eigenschaften im Tierversuch wie das des Beispiels 1; die Lösung hat eine relative Viskosität von 1,9 ± 0,1 (Wasser = 1). Example 3 The same gelatin solution is used in Example 1 , but the reaction is carried out with 3.88 cc of octamethylene diisocyanate dissolved in 40 cc of acetone. The product obtained after the degradation shows equally advantageous properties in animal experiments as that of Example 1; the solution has a relative viscosity of 1.9 ± 0.1 (water = 1).
Beispiel 4 Es wird mit der gleichen Gelatinelösung wie im Beispiel 1 gearbeitet, aber die Umsetzung mit 3,32 cem Cyclohexan-1,4-diisocyanat, gelöst in 33 ccm Aceton, durchgeführt. Das nach dem Abbau erhaltene Produkt zeigt gleich vorteilhafte Eigenschaften im Tierversuch wie das des Beispiels 1; die Lösung hat eine relatioe Viskosität von 1,8 ± 0,1 (Wasser = 1). Example 4 The same gelatin solution as in Example 1 is used, but the reaction is carried out with 3.32 cem cyclohexane-1,4-diisocyanate dissolved in 33 cc acetone. The product obtained after the degradation shows equally advantageous properties in animal experiments as that of Example 1; the solution has a relative viscosity of 1.8 ± 0.1 (water = 1).
Claims (1)
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF25921A DE1155134B (en) | 1958-06-07 | 1958-06-07 | Process for the production of blood plasma substitutes from collagen breakdown products |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1155134B true DE1155134B (en) | 1963-10-03 |
Family
ID=7091816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEF25921A Pending DE1155134B (en) | 1958-01-22 | 1958-06-07 | Process for the production of blood plasma substitutes from collagen breakdown products |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1155134B (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3483291A (en) * | 1964-12-12 | 1969-12-09 | Hoechst Ag | Preparations having protracted actheffect and method for producing them |
| EP0004639A2 (en) * | 1978-04-01 | 1979-10-17 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Stabilized nicotinamide-adenine-dinucleotides, process for their preparation and use of a stabilizator |
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| US4401659A (en) * | 1979-01-12 | 1983-08-30 | Agence National De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Muramyl-peptides fixed to peptide-polymers and pharmaceutical compositions containing them |
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-
1958
- 1958-06-07 DE DEF25921A patent/DE1155134B/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US6905687B2 (en) | 1999-12-22 | 2005-06-14 | Dade Behring Marburg Gmbh | Human procalcitonin and the preparation and use thereof |
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