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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von nadelfreien Injektoren zur
interdermalen und/oder intraepidermalen Applikation von kosmetischen
Wirkstoffen.
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Stand der Technik
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Um
den Zeichen der Hautalterung wie Pigmentflecken, Falten, Cellulite,
Elastizitätsverlusten und weiteren kosmetisch und dermatologisch
unerwünschten Erscheinungen vorzubeugen oder diese sogar
zu beseitigen, werden den Verbrauchern eine Unzahl an kosmetischen
Präparaten angeboten, die sobald sie auf die Haut aufgetragen
sind mehr oder weniger gut ihre Wirkung entfalten können.
Vielfach werden hierzu Antioxidantien, Vitamine und weitere kosmetische
und dermatologische Wirkstoffe physiologisch relevanter Form von
kosmetischen Emulsionen oder anderer auf die Hautoberfläche
appliziert.
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Durch
Absorption/Resorption gelangen die Wirkstoffe dann an ihren Wirkungsort,
die Epidermis – von außen nach innen bestehend
aus dem Stratum Corneum, dem Stratum Granulosum, dem Stratum Spinosum
und dem Stratum Basale – und die darunterliegende Dermis – von
außen nach innen aus papillärer und retikulärer
Dermis bestehend – sowie ggf. das subkutane Gewebe (1).
Diese Hautschichten liegen unterhalb der aus toten Hautzellen gebildeten
Hornschicht. Wirkstoffe, die z. B. Pigmentflecken beeinflussen sollen,
müssen durch das Stratum Corneum, das Stratum Lucidum,
das Stratum granulosum und das Stratum Spinosum zum Stratum Basale gelangen,
in dem die pigmentproduzierenden Melanozyten lokalisiert sind (intraepidermale
Applikation). Wirkstoffe, die z. B. Falten beeinflussen sollen,
müssen hingegen zusätzlich durch die Basalmembran, das
Stratum Basale und die papilläre Dermis noch weiter bis
in die tiefen Schichten der Dermis vordringen (intradermale Applikation).
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Das
bedeutet jedoch, das eine große Menge des Wirkstoffes gar
nicht oder nur sehr langsam am Wirkungsort angelangt und damit die
Wirkung nur uneinheitlich einsetzt. Die Ausgangskonzentration in den
kosmetischen Zubereitungen muss daher dementsprechend hoch sein
um noch eine ausreichende Wirkung zu erzielen.
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Für
medizinische Zwecke finden seit einigen Jahren nadelfreie Injektionssysteme
Verwendung, bei denen Arzneimittel und/oder Wirkstoffe mittels Druck
in tiefer liegende Hautschichten appliziert werden. Insbesondere
die Applikation von Insulin hat sich bewährt (
EP 0 133 471 ), wobei dieses mehrere Millimeter
bis Zentimeter (>> 5 mm) tief in das
subkutane Gewebe injiziert wird. Ähnliches gilt für
Impfungen wie z. B. gegen Influenza.
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Aus
der
WO 1998/15307 und
der
WO 2001/36028 sind
nadellose Injektionssysteme bekannt, bei denen das zu injizierende
Medium als Hochdruckstrahl in das Gewebe gebracht wird. Dabei erzeugt
das zu injizierende Medium seinen Injektionskanal in dem Gewebe
selbst. Die
WO 2003/105934 beschreibt
ein Injektionsverfahren, bei dem die Erzeugung des Injektionskanals
durch die Preinjektion eines ,neutralen' Mediums vor der Hauptinjektion
des wirkstoffhaltigen Mediums erfolgt. Damit ist die anschließende
schonende Einbringung des wirkstoffhaltigen Mediums an den vorgesehenen Bestimmungsort – also
in tiefere Hautschichten – gesichert.
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In
der
WO 2001/64268 wird
eine nadellose Injektionseinrichtung beschrieben, die eine federkraftbeaufschlagte
Druckerzeugungseinrichtung aufweist, in der
WO 2005/118033 dagegen wird der
Injektionsdruck durch ein komprimiertes Gas erzeugt.
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Nadellose
Injektionssysteme die für medizinische Anwendungen ausgelegt
sind, dienen der Einbringung von Wirkstoffen bzw. wirkstoffhaltigen
Zubereitungen in tiefere Gewebeschichten, von wo aus sich der Wirkstoff
im Körper verteilen kann (z. B. über das Blutgefäßsystem
oder Lymphgefäßsystem), d. h. deutlich tiefer
als 5000 μm.
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Wirkstoffe
mit kosmetischen Wirkungen entfalten ihre Wirkungen jedoch sehr
lokal um den Applikationsort herum. Dazu dürfen sie nicht
in tiefere Gewebeschichten gelangen, aus denen sie abtransportiert
und verteilt werden. Für kosmetische Anwendungen müssen
die Wirkstoffe oder wirkstoffhaltigen Zubereitungen daher in kleiner
Menge an einer Vielzahl von Positionen in die oberen Hautschichten
eingebracht werden. Vergleichbar der Tätowierung bei der mit
einer Vielzahl von Nadelstichen, dem Nadeln, Farbpartikel in die
Dermis, insbesondere die papiläre und obere retikuläre
Dermis, eingebracht werden und dort zu liegen kommen. Für
kosmetische Applikation ist die recht schmerzhafte Applikation mittels
Nadeln nicht geeignet, da zudem starke Hautreizungen und -schädigungen
auftreten. Diesem Missstand gilt es abzuhelfen und eine Methode
zu finden, die eine punktgenaue, flächige Applikation von
Wirkstoffen und/oder wirkstoffhaltigen Zubereitungen in die Epidermis
und/oder Dermis erlaubt. Hierbei ist zu beachten, dass die laterale
Ausbreitung des Wirkstoffs in der Zieltiefe ein Mehrfaches des Austrittsstrahldurchmessers
beträgt.
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Für
den Fachmann nicht vorhersehbar war, dass sich kosmetische Wirkstoffe
durch nadelfreie Injektion gezielt intradermal und/oder intraepidermal verabreichen
lassen. Die Erfindung ist daher ein Verfahren zur Applikation von
kosmetischen Wirkstoffen durch nadelfreie Injektoren und die Verwendung
von nadelfreien Injektoren zur Applikation von kosmetischen Wirkstoffen.
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Dabei
ist es gegenüber den herkömmlichen Injektoren
von Nöten, das
- – eine geringe
Eindringtiefe, die je nach Anwendungsart zwischen 20 und 5000 μm,
bevorzugt 20 bis 2000 μm, liegt eingehalten wird, ganz
bevorzugt eine Eindringtiefe von 20 bis 500 μm.
- – die Wirkstoffe bzw. wirkstoffhaltigen Zubereitungen
eine möglichst breite (laterale) Verteilung in einem definierten
Hautareal erfahren,
- – eine genaue Applikation möglich ist,
- – der Applikator (Injektor) einfach zu handhaben ist,
- – eine unbegrenzte Lagerdauer des Injektors und des
Wirkstoffes und/oder wirkstoffhaltigen Zubereitung (mind. 1 Jahr)
möglich ist
- – kein oder ein geringer Rückschlag bei der
Auslösung erfolgt
- – kein Ausgabedruckverlust bei Lagerung auftritt
- – eine weitestgehend schmerzfreie Anwendung möglich
ist.
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Durch
die sehr kleine Applikationsfläche lassen sich insbesondere
Falten, Pigmentflecken, Narben, Augenringe, Schwangerschaftsstreifen,
Cellulite, Schweißporen, Pickel, Akne, eingewachsene Barthaare
gezielt mit Wirkstoffen versorgen.
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Die
notwendige Eindringtiefe ist, wie weiter untern aufgeführt,
sehr stark vom Ziel der Anwendung abhängig.
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Mit
geeigneten Wirkstoffen ist auch eine Enthaarung oder Bekämpfung
des Haarausfalls erreichbar.
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Injektionsdruck
ist der Druck mit dem der Wirkstoff und/oder die Wirkstoffhaltige
Zubereitung auf die Oberfläche der Haut trifft. Der der
Flüssigkeitssäule innewohnende Impuls führt
zur Durchdringung der Hautzellen, wobei ein entsprechender Energieabbau
erfolgt. Die Eindringtiefe des Wirkstoffes und/oder der wirkstoffhaltigen
Zubereitung ist somit dem Impuls und dem Anfangsdruck proportional.
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Erfindungsgemäße
nadelfreie Injektionssysteme weisen einen Anfangsdruck von Höchstens
12 bar auf.
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Vorteilhaft
hat es sich erwiesen wenn der Anfangsdruck für die Anwendung
zwischen 7,5 und 12 bar, vorzugsweise zwischen 8 und 11 bar liegt,
wobei der Maximaldruck im Zeitraum von 25 bis 50 ms nach der Auslösung
im Bereich von 5 bis 8,5 bar, insbesondere 6 bis 7,5 bar, beträgt.
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Erfindungsgemäß vorteilhaft
ist es, wenn der Enddruck nach 100 ms zwischen 2 und 3 bar liegt.
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Der
Strahldruck lässt mit Druckaufnehmern, die von der Geometrie
an den Strahldruckmesser und vom Druckbereich an den zu erwartenden
Strahldruck angepasst sind, bestimmen, also auf einen Strahldurchmesser
von ca. 0,2–0,3 mm in 1 mm Abstand und einem Strahldruck
von ca. 10 bar bei Wasser ausgerichtet sind. Die Spritze des Injektors
wird vorzugsweise 1 mm über dem Druckaufnehmer positioniert,
wobei geringe Abweichungen von diesem Abstand keine Unterschiede
in den Messwerten bringen, da der Widerstand der Luft vernachlässigbar
gering ist. Vorteilhaft ist ein Druckaufnehmer der Firma Kulite
(hochfrequenter Druckaufnehmer XTME-190-1000A mit einem Außendurchmesser
5 mm, Membrandurchmesser 3,5 mm, Druckbereich 0–70 bar,
Dyn. Frequenzbereich: 0 Hz–30 kHz, Empfindlichkeit: 0,546
mV/bar bei 5 V Versorgungsspannung) zu verwenden. Die Messsignale
werden ausgesteuert über einen Messverstärker
und aufgezeichnet von einem Messrechner mit Messwerterfassung. Drucksignale
werden über die Spritzdauer aufgezeichnet. Der Anfangsdruck
lässt sich aus den erhaltenen Grafiken bestimmen, wobei
als Anfangsdruck der erreichte Maximaldruck nach Einschwingen des
Systems angesehen wird. Die Einschwingphase ist der Zeitraum, der
am Anfang der Messung vor erreichen des Maximaldruckes benötigt
wird um den Maximaldruck aufzubauen.
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Erfindungsgemäße
Injektoren weisen vorzugsweise eine Federkraft von 80–200
N (besonders bevorzugt 120–180 N) und einen Düsendurchmesser von
0,05 bis 0,6 mm, besonders bevorzugt 0,25 bis 0,35 mm auf. Zusätzlich
ist im Bereich der Düsenplatte (um die Düsenplatte
herum) ein angebracht, der beim Aufsetzen der Spritze auf die Haut
die Haut spannt, so das eine plane senkrecht zum Strahl stehende
Fläche entsteht. Vorzugsweise hat der Spannring einen Durchmesser
5 bis 30 mm, ganz bevorzugt 10 bis 20 mm. Der Spannring muss erfindungsgemäß nicht
kreisrund sein, auch ovale oder elipsoide Ausführungen
sind vorstellbar.
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Die
vom nadelfreien Injektor abgegebene Menge an Wirkstoff und/oder
wirkstoffhaltiger Zubereitung sammelt sich nach der Injektion als
Tropfen in der gewünschten Hauttiefe, was teilweise zu
beulenartigen Verdickungen (Quaddeln) führt. Innerhalb kurzer
Zeit wird der Wirkstoff bzw. die wirkstoffhaltige Zubereitung durch
intrazellulären oder kapillaren Transport im umliegenden
Hautgewebe verteilt, so dass die anfänglich vorhandene
Injektionsmenge als Depot wirkt und eine Retardwirkung besteht.
Dadurch ist eine gezielte Versorgung von epidermalen und dermalen
Hautarealen mit Wirkstoffen gewährleistet.
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Die
laterale Ausbreitung der injizierten Zubereitung, insbesondere des
Wirkstoffes, beträgt da 5-fache des Ausstrahldurchmessers.
Besser ist es jedoch, wenn die laterale Ausbreitung das 10-fache des
Austrittstrahls beträgt, besonders vorteilhaft sind Ausbreitungen
von bis zum 100-fachen.
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Vorzugsweise
wird eine Menge von 10 bis 100 μl Wirkstoff bzw. 0,01 bis
0,3 ml wirkstoffhaltiger Zubereitung pro Injektionsstelle verabreicht.
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Die
Retardwirkung kann wie bereits im Stand der Technik von medizinischen
Applikationen bekannt, durch geeignete Zusatzstoffe verstärkt
werden. Insbesondere die Verkapselung von Wirkstoffen oder der Einsatz
von Polymeren in wirkstoffhaltigen Zubereitungen verzögert
die Wirkstoffausbreitung/-aufnahme durch die Haut.
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Erfindungsgemäße
nadelfreie Injektoren weisen üblicher Weise einen Vorratsbehälter
für den zu apllizierenden Wirkstoff bzw. die zu applizierende Wirkstoffhaltige
Zubereitung auf, z. B. eine Ampulle bzw. Vorrichtung zur Aufnahme
einer Ampulle, ein System zur Erzeugung von Druck, welche einen
definierten Druck auf einen definiertes Volumen an Wirkstoff und/oder
wirkstoffhaltiger Zubereitung auszuüben vermag und welche
bei Betätigung (Auslösung) den Wirkstoff und/oder
wirkstoffhaltige Zubereitung unter Druck setzt, wobei dieses Volumen, meist
in Form einer Flüssigkeitssäule, Beschleunigt wird
und aus einer Ausgabeöffnung heraustritt.
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Ausgabeöffnung
befindet sich vorteilhaft in einer Düsenplatte. Zur Applikation
wird der Applikator mit der Düsenplatte auf die Haut aufgesetzt.
Der Applikationsvorgang wird mechanisch ausgelöst, wobei eine
geringe Menge an Wirkstoff und/oder wirkstoffhaltiger Zubreitung
unter hohem Druck aus der Ausgabeöffnung ausgestoßen
wird und in die Haut eindringt. Der Aufbau des Drucks erfolgt vorzugsweise durch
die Entspannung einer Feder oder durch plötzliche Entspannung
von Gasen. Bei ganz bevorzugten Ausführungsformen wird
die Abgabe bzw. der Ausstoß des Wirkstoffes und/oder der
wirkstoffhaltigen Zubereitung durch Piezoerreger oder Schwingspulen erreicht.
Damit lassen sich die für Kosmetisch wirksame Verwendungen
benötigten Flächenbehandlungen ökonomisch
durchführen.
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Erfindungsgemäß vorteilhaft
ist es, wenn die Ausgabeöffnung einen Durchmesser der Düsenöffnung
0,05 mm bis 0,8 mm, bevorzugt 0,25 mm bis 0,35 mm, nicht über-/unter,
da es sonst bei der für kosmetische Behandlungen nötigen
flächenhaften Applikation zu einer zu starken Schädigung
des Gewebes durch die auftreffende Flüssigkeitssäule kommt.
Diese Düsendurchmesser führen zu Strahldurchmessern
von 0,2 bis 0,3 mm, gemessen am freien Strahl in einem Abstand von
1 mm vor der Düsenöffnung.
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Eine
andere Möglichkeit ökonomisch Flächenbehandlungen
durchzuführen, ist die Verwendung von Düsenplatten,
die mehr als eine Ausgabeöffnung aufweisen.
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Für
Kosmetische Applikationszwecke ist in der Regel die Applikation
des Wirkstoffes und/oder wirkstoffhaltigen Zubereitung auf einer
begrenzten Fläche, z. B. einem Pigmentfleck (wie z. B.
Altersfleck, Sommersprosse), notwendig. Dies steht im Gegensatz
zur medizinischen Applikation von Arzneimitteln, bei denen es ausschließlich
auf die Verabreichung einer bestimmten Dosis in tiefer liegende
Gewebeschichten ankommt und nicht auf deren Verteilung geringer
Mengen in den oberen Hautschichten, wie Epidermis und Dermis.
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Unter
die kosmetische Behandlung fallen insbesondere die Behandlung von
Altershaut, die Restrukturierung des Bindegewebes, Behandlung von
trockener oder empfindlicher Haut, Cellulite, Narben, Behandlung
von Pigmentunregelmäßigkeiten, insbesondere lokale
Aufhellung oder Bräunung.
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Besonders
vorteilhaft hat sich die Applikation von Antioxidantien erwiesen,
wobei die applizierten Zubereitungen vorteilhaft eines oder mehrere
Antioxidantien enthalten. Als günstige, aber dennoch fakultativ
zu verwendende Antioxidantien können alle für
kosmetische und dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen
Antioxidantien verwendet werden. Ganz besonders vorteilhaft im Sinne der
vorliegenden Erfindung können wasserlösliche Antioxidantien
eingesetzt werden, wie beispielsweise Vitamine, z. B. Ascorbinsäure
und deren Derivate – insbesondere Ascorbylpalmitat, Na-
und Mg-Ascorbylphosphat und Ascorbylacetat – sowie Rutinsäure und
deren Derivate insbesondere alpha Glucosylrutin, Quercetin und Isoquercetin.
Besonders bevorzugte Antioxidantien sind ferner Vitamin E und dessen
Derivate (insbesondere Vitamin E-Acetat), Vitamin A und dessen Derivate
(insbesondere Vitamin-A-Palmitat) sowie Carnosin, Liponsäure
und ihre Derivate (insbesondere Dihydroliponsäure und Liponamid),
Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, beta-Alanin sowie Carotinoide
(insbesondere beta-Carotin) und Phytoen.
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Bevorzugte
Wirkstoffe im zuvor genannten Sinne sind solche, die den Zustand
der Haut positiv beeinflussen, wie insbesondere Wirkstoffe zur positiven
Beeinflussung der Altershaut, die die Entstehung von Falten oder
auch bestehende Falten (insbesondere im Gesicht; unter anderem Nasolabialfalten, Stirnfalten)
vermindern. Hierbei geht es um die intraepidermale und intradermale
Applikation von Wirkstoffen mit bevorzugten Eindringtiefen von 10–2000 μm,
besonders bevorzugt von 50–500 μm. Vorteilhafte
Wirkstoffe sind insbesondere Biochinone, insbesondere Ubichinon
(Q10), Ubichinol, Folsäure und ihre Derivate (insbesondere
Tetrahydrofolsäure und Dihydrofolsäure), Hyaluronsäure,
Niacin und seine Derivate (insbesondere Niacinamid), Kreatin und Kreatinin,
Botulinustoxin, Carnitin, Biotin, Isoflavon, Cardiolipin, Liponsäure,
Anti Freezing Proteine, Hopfen- und Hopfen-Malz-Extrakte, Arctiin,
Acetylhydroxyprolin.
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Auch
Wirkstoffe, die die Restrukturierung des Bindegewebes fördern,
wie natürliche und synthetische Isoflavonoide sowie Isoflavonoid-haltige Pflanzenextrakte – wie
z. B. Soja- und Klee-Extrakte – können in den
erfindungsgemäßen Formulierungen sehr gut verwendet
werden. Hierbei geht es um die intraepidermale und intradermale
Applikation von Wirkstoffen mit bevorzugten Eindringtiefen von 10–2000 μm,
besonders bevorzugt von 50–500 μm.
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Auch
Wirkstoffe zur Unterstützung der Hautfunktionen bei trockener
Haut, wie beispielsweise Vitamin C, Biotin, Carnitin, Propionsäure,
Grüntee-Extrakte, Eucalyptusöl, Harnstoff und
Mineralsalze (wie z. B. NaCl, Meeresmineralien) sowie Osmolyte (wie z.
B. Inositol, Betain, quartäre Ammoniumverbindungen), lassen
sich mit dem erfindungsgemäßen Injektor applizieren.
Hierbei sind intraepidermale Applikationen der Wirkstoffe mit bevorzugten
Eindringtiefen von 10–200 μm geeignet, besonders
bevorzugt von 20–100 μm.
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In ähnlicher
Weise erwies sich die intraepidermale Applikationen der Wirkstoffen
mit bevorzugten Eindringtiefen von 10–300 μm geeignet,
besonders bevorzugt von 50–250 μm zur Linderung
bzw. positiven Beeinflussung von irritativen Hautzuständen,
sei es bei empfindlicher Haut im allgemeinen oder bei durch Noxen
gereizter Haut (zum Beispiel durch UV-Licht, Chemikalien), als vorteilhaft.
Hier sind Wirkstoffe zu nennen wie Seri coside, verschiedene Extrakte
des Süßholzes, Licochalcone, insbesondere Licochalcon
A, Silymarin, Silyphos, Dexpanthenol, Inhibitoren des Prostaglandinstoffwechsels (Ibuprofen,
Diclofenac, Acetylsalicylsäure etc.), insbesondere der
Cyclooxygenase und des Leukotrienstoffwechsels, insbesondere der
5-Lipoxyaenase, aber auch des 5-Lipoxygenase Inhibitor Proteins, FLAP.
Die zuvor genannten Wirkstoffe sind ferner insbesondere geeignet,
um ein (Energie-)Depot anzulegen oder zu erneuern sowie die Reparatur
(Repair) unterschiedlicher zellulärer Strukturen, insbesondere
der DNA zu aktivieren. Die zuvor genannten Wirkstoffe zur Linderung
bzw. positiven Beeinflussung von irritativen Hautzuständen
eignen sich auch hervorragend zu Behandlung von Pickeln, Akne, entzündlich
eingewachsenen Barthaaren sowie Insektenstichen. In diesen Fällen
ist allerdings eine intraepidermale und intradermale Applikation
der Wirkstoffe mit bevorzugten Eindringtiefen von 50–1000 μm erforderlich,
besonders bevorzugt von 100–500 μm.
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Bei
der Aufpolsterung von Falten geht es wiederum um die intraepidermale
und intradermale Applikation von Wirkstoffen mit bevorzugten Eindringtiefen
von 10–2000 μm, besonders bevorzugt von 100–1000 μm.
Bevorzugte Wirkstoffe sind hier physiologische Kochsalzlösungen
(auch PBS, Ringerlösung etc.) sowie übliche Lösungen
aus Kollagen und/oder Hyaluronsäure wie sie in beim Unterspritzen
von Falten in der ästhetischen Chirurgie verwendet werden
In analoger Weise kann die Aufpolsterung von hypotrophen Narben,
Schwangerschaftsstreifen und sonstigen Dehnungsstreifen erfolgen. Hierbei
erfolgt dann eine intradermale Applikation von physiologischer Kochsalzlösungen
und Lösungen aus Kollagen und/der Hyaluronsäure
mit bevorzugten Eindringtiefen von 100–5000 μm,
besonders bevorzugten Eindringtiefen von 250–3000 μm.
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Bei
der Cellulite kann die Restrukturierung des dermalen und subkutanen
Gewebes sehr von Vorteil sein. Hier werden Wirkstoffe wie Koffein, Forskolin
und Carnitin appliziert. Hierbei erfolgt dann eine intradermale
und subkutane Applikation der Wirkstoffe mit bevorzugten Eindringtiefen
von 100–5000 μm, besonders bevorzugten Eindringtiefen von
500–3500 μm. Zum physikalischen Unterspritzen von
Cellulite hat sich bei gleichen Eindringtiefen die Verwendung von
physiologischen Kochsalzlösungen (auch PBS, Ringerlösung
etc.) sowie übliche Lösungen aus Kollagen und/oder
Hyaluronsäure (s. o.) als vorteilhaft erwiesen.
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Zur
Verminderung von Narbengewebe hat sich die Applikation von u. a.
Kollagenasen und andern, das Narbengewebe auflösenden Wirkstoffen als
vorteilhaft erwiesen. Hierbei erfolgt dann eine intradermale Applikation
der Wirkstoffe mit bevorzugten Eindringtiefen von 100–3000 μm,
besonders bevorzugten Eindringtiefen von 200–2000 μm.
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Auch
erwies sich die gezielte Applikation Modulatoren der Pigmentierung
als ganz besonders vorteilhaft. Hier sind zum einen Wirkstoffe zu
nennen, die die Pigmentierung der Haut vermindern und so zu einer
kosmetisch gewünschten Aufhellung im Applikationsgebiet
führen, zum Beispiel das Auftreten von lokalen Hyperpigmentierungen
(z. B. Altersflecken, Sommersprossen, Muttermale, Melasma, postinflammatorische
Hyperpigmentierungen z. B. infolge von eingewachsenen Barthaaren)
reduzieren oder bestehende lokale Hyperpigmentierungen aufhellen. Hierbei
geht es um die intraepidermale und intradermale Applikation von
Wirkstoffen mit bevorzugten Eindringtiefen von 30–400 μm,
besonders bevorzugt von 50–200 μm. Bei der Behandlung
von Augenringen haben sich bevorzugte Eindringtiefen von 20–1500 μm
als vorteilhaft gezeigt, ganz besonders solche von 100–1000 μm.
Als geeignete Wirkstoffe haben sich erwiesen Dioic acid (8-Hexadecen-1,16-dicarbonsäure)
sowie Liponsäure und Liponamid, Glabridin, verschiedene
Extrakte des Süßholzes, des Maulbeerbaums, der
Rotbuche, der Rosskastanie, der Zaubernuss, sowie des Baikal-Helmkrautes,
Pantetheinsulfonate, Kojisäure, Hydrochinon, Arbutin, Alpha-Arbutin,
Deoxyarbutin, Fruchtsäuren, insbesondere Alpha-Hydroxy-Säuren (AHAs),
Bärentrauben-Extrakte (Bearberry oder Uvae ursi), Ursolsäure,
Deoxyarbutin, Bio377 (4-(1-phenylethyl)-1,3-benzenediol), H-Tyr-Gly-Trp-OH,
Tropolon, Thujaplicin, Ascorbinsäure, verschiedene Derivate
der Ascorbinsäure (Glycoside), Grüntee-Extrakte,
Aminoguanidin, Pyridoxamin, Niacinamid und seine Derivate, Inhibitoren des
Proteinase Activated Receptors 2 (PAR-2).
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Erfindungsgemäß bevorzugt
ist ferner eine Applikation mit dem erfindungsgemäßen
Applikator bzw. Verfahren von Wirkstoffen, die eine verstärkte oder
schnellere Bräunung der Haut herbeiführen, sei es
mit oder ohne Einfluss von UV-Licht. Dies gilt ganz besonders für
derartige Wirkstoffe, die der Verminderung lokaler Hypopigmentierungen
dienen (u. a. Vitiligo). Dieser Angang zur kosmetischen und dermatologischen
Behandlung von Hypopigmentierungen findet insbesondere, wenngleich
nicht ausschließlich Anwendung im Gesicht, an der Hand
sowie im Decolté-Bereich. Hierbei geht es wiederum um die
intraepidermale und intradermale Applikation von Wirkstoffen mit
bevorzugten Eindringtiefen von 30–400 μm, besonders
bevorzugt von 50–200 μm. Als geeignete Wirkstoffe
können beispielsweise Advanced Glycation Endproducts (AGE),
Lipofuscine, Glycerrhetin und Glycyrrhetinsäure, Forskolin,
Nukleinsäure Oligonukleotide, Purine und Pyrimidine, NO-freisetzende
Substanzen, Tyrosin und seine Derivate (insbesondere N-Acetyl-Tyrosin),
Koffein und seine Derivate, Phenylalanin und seine Derivate insbesondere
N-Acetyl-Phenylalanin sowie Aktivatoren des Proteinase Activated
Receptors 2 (PAR-2) eingesetzt werden.
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Die
Bildung von Schweiß, insbesondere in der Achsel, kann durch
die intraepidermale und intradermale Applikation von Wirkstoffen
wie Peptidwirkstoffen sowie Botulinustoxin gemindert werden. Bevorzugte
Eindringtiefe der Wirkstoffe ist 100–2500 μm,
besonders bevorzugt 200–1500 μm.
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Die
Modulation des Haarwachstums lässt sich durch intraepidermale
und intradermale Applikation von Wirkstoffen ebenfalls beeinflussen,
wobei die bevorzugte Eindringtiefe bei 100–2500 μm,
besonders bevorzugt bei 100–1000 μm liegt. Um
ein gesteigertes Haarwachstum herbeizuführen haben sich folgende
Wirkstoffe als geeignet erwiesen: Transforming growth factor beta
1 (TGFb1), Transforming growth factor beta 2 (TGFb2), Retinsäure
und ihre Derivate, Vitamine (Vit. A, Retinol, Vit B1, Vit B2, Vit B6,
Vit B12, Vit C./Ascorbinsäure und ihre Ester, Ascorbylphosphat,
Tocopherol und seine Derivate (u. a. Tocopherylacetat), Folsäure,
Nikotinsäure und seine Derivate, Biotin, Zink, Magnesium,
Mangan, Kalzium, Kupfer, Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein,
Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin,
Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan,
Tyrosin, Valine, Fettsäuren, insbesondere ungesättigte
wie z. B. Linolensäure, Emuöl. Weiterhin verschiedene
Wirkstoffe pflanzlicher Herkunft, wie Grünteeextrakt, Saw-palmetto-Extrakt,
Traubenkernextrakt, Hopfenextrakt, Gincobilobaextrakt, Kakaoextrakt,
Pinienextrakt, Extrakte des Süßholzes, Glycyrrhizinsäure,
Glycyrrhetinsäure, Extakte von Taxaceae, Fabacea (insbesondere
Trigonella spec), Lupinus albus, Fenchel (z. B. Foeniculum vilgare),
Narzissenzwiebeln, Santalum albium, Eßkaskanie (Asculus
hippocastanum), Cimicifuga Racemosa, Eclipta alba, Cuscuta reflexa,
Citrullus colocynthis, Camellia sinensis, Polygonum spec., Pfingstrosenrinde,
Curcuma longa, Gymnema Silvestre, Hibiscus spec., Sternanisfrüchten
(Illicium verum, Illicium anisatum) und Granatapfel. Ferner sind
zu nennen die Wirkstoffe Anethol, insbesondere trans-Anethol, Isoprenoide
(Terpene und Polyterpene, Steroide), Carotinoide, Polyphenols, Protoberberine,
Lignane, Procyanidie, Proanthocynidines, Flavone, Flavanone, Flavanane,
Isoflavone, Myrecitin, Dihydromyrecitin, Quercitin, Quercitrin,
Anthocane, Anthocyanidine, Azaleinsäure, Curcumin, Resveratrol,
Ximeninic acid, Protein und Glycoprotein aus Solanaceae, insbesondere
aus solanum tuberosum swoie Phytoöstrogene.
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Als
besonders geeignet zeigten sich die haarwuchsfördernden
Wirkstoffe Minoxidil, 2,4-Diaminopyrimidin-3-oxid, Finasteride,
Eflornithin, Cyclosporin, Lathanoprost und andere Modulatoren des Prostaglandinstoffwechsels,
insbesondere Inhibitoren der 15- Prostaglandindehydrogenase, Koffein, Adenosin
und weitere Purin-Derivate, Kreatin, Kreatinin, Carnitin, Carnitin-Ester,
Carnitinionenpaare wie Carnitintartrat, Taurin und Östrogene
sowie Ostrogenmimetika.
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Um
ein vermindertes Haarwachstum (z. B. gegen Damenbart, Achselbehaarung
etc.) herbeizuführen haben sich folgende Wirkstoffe wie
Ornithindecarboxylase-Inhibitoren (wie z. B. Eflornithin), Proteinaseinhibitoren,
Soja-Extrakte, Papayaextrakte, Stoffe, die die Wirkung männlicher
Geschlechtshormone direkt oder indirekt antagonisieren (wie zum Beispiel
5-alpha-Reduktase-Inhibitoren, Phytoöstrogene, Hopfenextrakte,
Sägezahnpalmextrakte, etc.) als geeignet erwiesen:
Mittlerweile
lassen sich für die zuvor beschriebenen Anwendungen auch
Maßgeschneiderte siRNAs und/oder anti-sense DNAs einsetzen
Im
Sinne der Erfindung sind unter Wirkstoff neben einzelnen Wirkstoffen
auch Kombinationen von mehreren Wirkstoffen, also Wirkstoffgemischen,
zu verstehen, insbesondere Wirkstoffgemische in denen die Wirkstoffe
synergistische Wirkungen zeigen. Unter Synergismus ist dabei eine
gesteigerte Wirkung gegenüber der Anwendung einzelner oder
nicht aller Wirkstoffe der Kombination zu verstehen.
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Wirkstoffhaltige
Zubereitungen im Sinne der Erfindung sind Zubereitungen die mindestens
einen Wirkstoff enthalten und deren weitere Komponenten eine erfindungsgemäße
Applikation ermöglichen. Wirkstoffhaltige Zubereitungen
enthalten neben dem Wirkstoff z. B. Lösungsmittel, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren,
Radikalfänger.
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1 zeigt
den Aufbau der äußeren Hautschichten in schematischer
Darstellung. Damit die Wirkstoffe optimal wirken können,
müssen diese je nach Indikationsgebiet intraepidermal,
intradermal oder subkutan appliziert werden. A) Übersichtsdarstellung,
modifiziert nach Wheater et al. (1987) Funktionelle Histologie.
Urban & Schwarzenberg,
B) Detaildarstellung der Epidermis, modifiziert nach Schiebler
et al. (1987) Anatomie, Springer Verlag
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Im
Folgenden wird der erfindungsgemäße nadelfreie
Injektor anhand eines Aufführungsbeispieles beschrieben.
Die Erfindung soll jedoch nicht auf das Ausführungsbeispiel
eingeschränkt sein, welches nur zur visuellen Unterstützung
der Beschreibung dienen.
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2 zeigt
schematisch den Aufbau eines erfindungsgemäßen
nadelfreien Injektionssystems 1. Im Inneren des Injektors 1 befindet
sich ein Vorratsbehältnis 2 (Ampoule), welche
mit der Düsenöffnung in Kontakt steht, so dass
der Wirkstoff bzw. die wirkstoffhaltige Zubereitung 3 aus
der Düsenöffnung ausgegeben werden kann. Die Ausgabe
erfolgt durch kurzzeitige starke Belastung des Kolbens 5,
welcher über eine vorgespannte Feder 7 in die
Ampoule gepresst wird. Die Vorspannung der Feder wird durch den
Auslösemechanismus 4 ,gelöst'. Die stärke
der Federvorspannung in Verbindung mit dem Düsenquerschnitt
bestimmt dabei den Anfangsdruck der Injektion als Injektonsstrahl 8.
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3 zeigt
beispielhaft die Strahldruckkurve eines erfindungsgemäßen
Injektors. Nach Auslösen des Injektors hat der Strahldruck
einen Maximalwert von 11 bar, nach ca. 25–50 ms erreicht
der Spritzdruck einen Maximalwert von 7,5 bar und fällt dann
auf einen Endruck von 3 bar ab (Spritzende nach ca. 100 ms).
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4 zeigt
zum Vergleich beispielhaft die Strahldruckkurve eines herkömmlichen
Injektors (Injex-Typ) wie er für medizinische Anwendungen marktüblich
ist. Nach Auslösen der Spritze hat der Strahldruck einen
Maximalwert von 6 bar, nach ca. 25 ms erreicht der Spritzdruck einen
Maximalwert von 4,5 bar und fällt dann auf einen Endruck
von 1,2 bar ab (Spritzende nach ca. 100 ms). Dies sind auch wieder
Werte für subkutane Spritzen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - EP 0133471 [0005]
- - WO 1998/15307 [0006]
- - WO 2001/36028 [0006]
- - WO 2003/105934 [0006]
- - WO 2001/64268 [0007]
- - WO 2005/118033 [0007]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Wheater et
al. (1987) Funktionelle Histologie. Urban & Schwarzenberg [0046]
- - Schiebler et al. (1987) Anatomie, Springer Verlag [0046]