DE102009001334B4

DE102009001334B4 - Simple enteric encapsulation, e.g. of ginger and other delicate substances

Info

Publication number: DE102009001334B4
Application number: DE102009001334.2A
Authority: DE
Inventors: Patentinhaber gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-03-04
Filing date: 2009-03-04
Publication date: 2017-02-23
Anticipated expiration: 2029-03-05
Also published as: DE102009001334A1

Abstract

Mehrfachkapsel für die orale Zuführung von magensaftempfindlichen Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei Kapseln ineinander geschachtelt sind, wobei mindestens zwei benachbarte Kapseln mindestens an ihrem zylindrischen Teil nur einen gasgefüllten Spalt von durchschnittlich 0,03 bis 1,5 Millimeter zwischen sich aufweisen.Multiple capsule for the oral delivery of gastric juice-sensitive active ingredients, characterized in that at least two capsules are nested, wherein at least two adjacent capsules have at least on their cylindrical part only a gas-filled gap of 0.03 to 1.5 millimeters on average between them.

Description

Technisches GebietTechnical area

Die Erfindung betrifft eine schützende Verkapselungsmethode für Substanzen, die oral eingenommen werden und den Magen möglichst unbeschadet durch Säure und Enzyme passieren sollen, um hierauf im Darm (der leicht alkalischen Inhalt aufweist) verwertet zu werden. Die Erfindung betrifft besonders eine optimierte Form zur Darreichung von Ingwer an Menschen zur Behandlung entzündungsgekoppelter Erkrankungen.The invention relates to a protective encapsulation method for substances which are taken orally and the stomach should pass through as unscathed by acid and enzymes to be utilized thereafter in the intestine (the slightly alkaline content). The invention particularly relates to an optimized form for administering ginger to humans for the treatment of inflammation-linked diseases.

Stand der TechnikState of the art

Leerkapseln (im folgenden der Einfachheit halber so wie die gefüllte auch als Kapsel bezeichnet) für Medikamente bestehen aus zwei im wesentlichen zylindrischen Teilen geringfügig unterschiedlichen Durchmessers, die an ihren offenen Enden übereinander geschoben werden und dabei ineinander einrasten. Jedes Teil ist im Querschnitt zylindrisch und weist ein offenes und ein geschlossenes Ende auf. Das geschlossene Ende ist ungefähr halbkugelförmig nach außen gewölbt. Das Innere der Kapsel wird mit Medikamenten o. ä. gefüllt. Hierfür gibt es spezielle Apparate. Kapseln bestehen üblicherweise aus Gelatine, meist Hartgelatine, oder aus „Zellulose” (meist eine substituierte Zellulose, wie z. B. Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose) oder auch Pullulan. Solche Kapseln überstehen allerdings den Magensaft nicht und geben ihren Inhalt bereits nach sehr kurzer Zeit im Magen frei. Manche Stoffe dürfen aber nicht dem aggressiven Magensaft (ungefähr 0,1 molare Salzsäure (pH~1) plus Enzyme wie u. a. Pepsin) ausgesetzt werden, um noch in wirksamer Form aus dem Darm resorbiert werden zu können. Es ist daher bekannt, Kapseln mit einer auflackierten Beschichtung zu versehen, um sie beständiger gegen Magensaft zu machen, aber gleichzeitig eine Auflösung im alkalischen Milieu des Darms zu gewährleisten. Bei solchen Kapseln handelt es sich meist um Gelatine- oder Hartgelatinekapseln, aber auch beschichtete „Zellulose”-Kapseln sind beschrieben. Als Schicht wird üblicherweise ein spezielles Acrylat-Polymer verwendet (z. B. Eudragit^®). Solche Kapseln werden als Delayed-Release-Kapseln bezeichnet, da die Kapseln nicht wirklich magensaftresistent sind, sondern nur deutlich länger dagegen beständig sind. Der Ort der Freisetzung des Kapselinhaltes kann zwar prinzipiell über die Art der Beschichtung eingestellt werden, doch führen Verletzungen (z. B. Kratzer) der Schutzschicht schon zu einem deutlich früheren Freisetzen des Inhalts.Leerkapseln (hereinafter referred to simply as the filled capsule also referred to as capsule) for medicaments consist of two substantially cylindrical parts of slightly different diameters, which are pushed one above the other at their open ends and thereby engage in one another. Each part is cylindrical in cross-section and has an open and a closed end. The closed end is curved approximately hemispherical outward. The inside of the capsule is filled with medication or similar. There are special devices for this. Capsules usually consist of gelatin, usually hard gelatin, or of "cellulose" (usually a substituted cellulose, such as, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose) or also pullulan. However, such capsules do not survive the gastric juice and release their contents after a very short time in the stomach. However, some substances should not be exposed to the aggressive gastric juice (about 0.1 molar hydrochloric acid (pH ~ 1) plus enzymes such as pepsin) in order to be able to be effectively absorbed from the intestine. It is therefore known to provide capsules with a coated coating in order to make them more resistant to gastric juice, but at the same time to ensure a dissolution in the alkaline environment of the intestine. Such capsules are usually gelatin or hard gelatin capsules, but also coated "cellulose" capsules have been described. As a special layer acrylate polymer is usually used (e.g., Eudragit ^®). Such capsules are referred to as delayed-release capsules, since the capsules are not really enteric, but are resistant to it for much longer. Although the location of the release of the capsule contents can in principle be adjusted by the type of coating, injuries (eg scratches) of the protective layer lead to a much earlier release of the contents.

Es ist auch bekannt, Mehrfachkapseln zu verwenden, die aber unterschiedliche Wirksubstanzen in der inneren und der äußeren Kapsel enthalten, die auf diese Weise zu unterschiedlichen Zeitpunkten freigesetzt werden (siehe z. B. EP 1 037 614 B1 ). Es ist auch bekannt, Doppelkapseln herzustellen, bei denen die äußerste Kapsel magensaftresistent ausgerüstet ist, so daß die innere bis in den Darm gelangt ( DE 31 41 223 A1 ). Und es sind auch Doppelkapseln bekannt, bei denen innere und äußere Kapsel den gleichen Wirkstoff enthalten und der Wirkstoff in der äußeren Kapsel flüssig oder „halbfest” ist ( DE 601 26 089 T2 ). Vegetarische Kapseln bestehen meistens aus Zellulose (üblicherweise substituiert, z. B. Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose) oder Pullulan und werden vor allem aus religiösen oder ethischen Gründen oder zur Vermeidung von BSE-Ängsten von den Anwendern eingesetzt. Sie zerfallen im Magensaft noch schneller als Gelatinekapseln.It is also known to use multiple capsules, but they contain different active substances in the inner and outer capsule, which are released in this way at different times (see, for example, US Pat. EP 1 037 614 B1 ). It is also known to produce double capsules in which the outermost capsule is enteric-coated so that the inner reaches into the intestine ( DE 31 41 223 A1 ). And double capsules are also known in which the inner and outer capsules contain the same active ingredient and the active ingredient in the outer capsule is liquid or "semi-solid" ( DE 601 26 089 T2 ). Vegetarian capsules usually consist of cellulose (usually substituted, eg hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose) or pullulan and are used mainly by the users for religious or ethical reasons or to avoid BSE anxiety. They disintegrate even faster in gastric juice than gelatine capsules.

Aus der DE 102 51 753 C2 ist der erfolgreiche Einsatz von Ingwer zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen beim Pferd bekannt. (Unter anderem wurde mit Ingwer die berühmte Trakehner-Stute Renaissance Fleur für die Zucht gerettet. Hierdurch wurde der Ingwer vor allem bei den Pferdehaltern seit Dezember 2003 sehr bekannt. Renaissance Fleur erhält Ingwer seit September 2003 durchgehend ohne Nebenwirkungen! Viele 10000 Pferde bekommen seit damals nun Ingwer, vor allem gegen Arthrosen.) In „Ingwer und Meerrettich in der Pferdefütterung”, Dr. Stefan Brosig, BoD-Verlag, 2. Auflage, 2008 (ISBN 978-3-8334-6928-2), ist die Verwendung von Ingwer zur Entzündungshemmung zusätzlich auch bei Mensch und Hund beschrieben, und es wird dort festgestellt, daß die therapeutische Dosis bei Mensch und Hund 7 bis 10 mal höher ist als beim Pferd, daß aber eine magensaftresistente Verkapselung bei Mensch und Hund zu einer großen (ungefähr Faktor 5 bis 10) Steigerung der entzündungshemmenden Wirkung gegenüber der unverkapselten Anwendung führt. Ingwer hat sich auch schon zur Behandlung von Krebserkrankungen als sehr nützlich erwiesen (siehe hierzu im vorgenannten Buch, sowie z. B. DE 10 2005 015 240 A1 , DE 10 2006 041 525 A1 ), u. a. vermutlich, weil alle Krebserkrankungen durch Entzündungen gefördert werden (siehe hierzu z. B. in Spektrum der Wissenschaft 4/2008: „Bösartige Entzündungen”) und Ingwer die Entzündungen herunterdrückt. Die Dosierungen hierfür sind für schnell wachsende Tumore sehr hoch.From the DE 102 51 753 C2 is the successful use of ginger for the treatment of inflammation and pain in horses known. (Among other things, the famous Trakehner mare Renaissance Fleur was saved for breeding with ginger, making ginger particularly well-known among horse owners since December 2003. Renaissance Fleur has been receiving ginger without side effects since September 2003. Many 10000 horses have been produced since then now ginger, especially against arthrosis.) In "Ginger and horseradish in the horse feeding", Dr. med. Stefan Brosig, BoD-Verlag, 2nd edition, 2008 (ISBN 978-3-8334-6928-2), the use of ginger for anti-inflammatory is additionally described in humans and dogs, and it is found there that the therapeutic dose in humans and dogs 7 to 10 times higher than in the horse, but that an enteric encapsulation in humans and dogs leads to a large (about a factor of 5 to 10) increase the anti-inflammatory effect over the unencapsulated application. Ginger has also proven to be very useful for the treatment of cancer (see the aforementioned book, as well as eg. DE 10 2005 015 240 A1 . DE 10 2006 041 525 A1 ), presumably because all cancers are promoted by inflammation (see, for example, in Spektrum der Wissenschaft 4/2008: "Malignant inflammations") and ginger depresses the inflammation. The dosages for this are very high for fast growing tumors.

Aufgabe der Erfindung:Object of the invention:

Aufgabe der Erfindung ist es, für Mensch, aber auch Hund oder Katze, eine einfache Verkapselung von magensaftempfindlichen Substanzen anzugeben, die es ermöglicht, den Inhalt der Verkapselung hinreichend unverändert durch den Magen in den Darm zu befördern, wobei sich die Verkapselung spätestens dort auflösen soll, und zusätzlich gesundheitlich dermaßen unbedenklich sein soll, daß auch große Mengen an Kapseln (z. B. ungefähr 50 oder mehr Stück) täglich ohne oder ohne bedeutende gesundheitliche Beeinträchtigungen eingenommen werden können. Speziell soll sich die Verkapselung für Ingwer eignen.The object of the invention is to provide for humans, but also dog or cat, a simple encapsulation of gastric juice-sensitive substances, which makes it possible to convey the contents of the encapsulation sufficiently unchanged through the stomach in the intestine, the encapsulation should dissolve there at the latest , and In addition, health should be so safe that even large amounts of capsules (eg, about 50 or more pieces) can be taken daily without or without significant adverse health effects. Specifically, the encapsulation should be suitable for ginger.

Die Aufgabe wird durch die im Kennzeichen des Anspruchs 1 angegebenen Merkmale gelöst. Wesentliches Kennzeichen der Erfindung ist hierbei die Verwendung einer Mehrfachkapsel (also mehrere Kapseln übereinander, wie bei einer russischen Matrjoschka-Puppe) aus herkömmlichem Kapselmaterial (z. B. Gelatine, „Zellulose”, Pullulan). Besonders einfach und im allgemeinen für Menschen für eine Durchschleusung durch den Magen ausreichend ist die Verwendung einer Doppelkapsel. Erfindungsgemäß wesentlich weisen dabei aber mindestens zwei Kapseln der Mehrfachkapsel einen nur geringen zwischen ihnen liegenden Spalt aus Gas (meist Luft, aber auch ein Schutzgas ist möglich) auf! (Wenn im folgenden umgangssprachlich einmal von Luftspalt gesprochen wird, ist immer auch der mögliche Ersatz der Luft durch ein Schutzgas mitgemeint.) Ein solcher hinreichend geringer Zwischenraum ist z. B. bei Kapseln der Größe 0, die in Kapseln der Größe 00 enthalten sind, verwirklicht. (Die Kapselgröße fällt von 000 über 00 dann 0, dann 1 usw. in der Größe immer mehr ab.). Kapseln der Größe 0 (genormt) weisen z. B. eine äußere Länge von 21,2 Millimetern und einen äußeren Durchmesser von 7,3 Millimetern auf. Solche der Größe 00 eine Länge von 23,3 Millimetern und einen Durchmesser von 8,2 Millimetern. Kleine Kapseln sind mechanisch stabiler (auch gegen Knetbewegungen im Magen) als große, aber ihr Inhalt veringert sich mit der dritten Potenz der Abmessungen, wohingegen die Oberfläche nur mit der zweiten Potenz abnimmt. Große Kapseln enthalten daher viel mehr Wirksubstanz als kleine und der relative Anteil von Inhalt zu Kapselmaterial ist ebenfalls größer, aber sie sind schlechter zu schlucken und auch weniger mechanisch stabil. Von daher gibt es ein Kosten-/Nutzenoptimum. Kapseln der Größe 0, die mit Kapseln der Größe 00 umhüllt sind, sind von den Kosten her ein relativ guter Kompromiß. Erfindungsgemäß bevorzugt besteht die äußere der zwei mit geringem gasgefülltem Spalt dazwischen sich umschließenden Kapseln aus „Zellulose” (hier sind begrifflich auch substituierte Zellulosen mit eingeschlossen) oder einer anderen in wässriger Lösung nicht oder kaum quellenden Substanz. Denn es hat sich gezeigt, daß Gelatinekapseln in Magensaft eine Quellung erfahren, wodurch Magensaft durch den Spalt zwischen den zwei ineinandergeschobenen Kapselhälften in den Zwischenraum zwischen den zwei Kapseln eingesogen werden kann und auch die innere der Kapseln bereits mit dem Magensaft in Kontakt kommt! Besteht die innere Kapsel ebenfalls aus Gelatine, so quillt auch diese und der Magensaft tritt durch deren Spalt hindurch auch in diese ein und reagiert mit der eingeschlossenen Substanz, falls diese empfindlich ist. Dies alles geschieht schon, bevor die Kapseln selbst durch den Magensaft zerstört sind! Sogar Delayed-Release-Kapseln (DR-Kapseln) zeigen dieses Quellverhalten! Das heißt, sogar bei diesen Kapseln nach Stand der Technik dringt (wenn der Spalt nicht zusätzlich speziell verschlossen wurde) Säure in die Kapsel ein und beginnt mit deren Inhalt zu reagieren! Die Erfindung sieht daher als äußere Kapsel eine nicht quellende Kapsel vor, z. B. eben aus Zellulose. Eine solche Zellulosekapsel ist zwar an sich wesentlich säureempfindlicher als eine Gelatinekapsel; sie löst sich im Falle einer Einfachkapsel mit Inhalt in wäßriger Lösung von pH1 mit Pepsinzusatz bei 35°C relativ schnell (meist in ca. 5 bis (selten) 15 Minuten) auf. (Die Zeit des Auflösens ist nicht völlig einheitlich sondern variiert von Kapsel zu Kapsel etwas, vermutlich auch durch Kratzer an der Oberfläche beeinflußt!) Überraschenderweise hat es sich aber gezeigt, daß eine Doppelkapsel aus Zellulose mit nur engem Luftspalt zwischen Innen- und Außenkapsel nicht nur doppelt so lange gegen den Magensaft Bestand hat, sondern sogar ungefähr 5 bis 10 mal so lange (meist 1½ bis 2 Stunden)! Der Grund muß wohl in dem relativ schmalen gasgefüllten Spalt zwischen den Kapseln zu suchen sein, denn Doppelkapseln deutlich unterschiedlicherer Größe (also z. B. Größe 0 in 000 Kapseln) verhalten sich eher wie erwartet und geben ihren Inhalt in ungefähr der aufaddierten Zersetzungszeit der Einzelkapseln frei. Zudem findet die Auflösung der Kapseln von den gerundeten Enden her statt, an denen der Luftspalt etwas größer ist als am zylindrischen Teil. Es ist also nicht nötig, eine solche eng anliegende Doppelkapsel zusätzlich mit magensaftresistenter Beschichtung zu versehen! Das Doppelkammersystem mit geringem Gasspalt dazwischen ist an sich schon beständig genug. Besteht die äußere Kapsel aus nichtquellender Zellulose, so halten sowohl Doppelkapseln, deren innere Kapsel eine Gelatinekapsel ist, wie auch solche, deren innere Kapsel eine Zellulosekapsel ist, das Magensaftbad deutllich länger aus als die Summe ihrer einzelnen Zersetzungszeiten. Die doppelte Zellulosekapsel hält (in den von mir durchgeführten Versuchen bei 35°C, 0,1 molarer Salzsäure und Pepsinzusatz, 2% Pepsin mit einer Aktivität von 0,7 FIP-U/mg in der Lösung) überraschenderweise meistens sogar deutlich länger aus, und das, obwohl eine einzelne Gelatinekapsel gegen Magensaft länger (ungefähr 2 bis 3 mal länger) Bestand hat als eine einzelne Zellulosekapsel! In der inneren Zellulosekapsel bleibt dabei der Inhalt auch länger von einer Benetzung durch Magensaft verschont als im Falle einer inneren Gelatinekapsel. Eine Doppelkapsel, bei der die äußere Kapsel aus Gelatine und die innere aus Zellulose besteht, löst sich deutlich schneller auf (fast so schnell wie die Zersetzungszeit für eine einfache Gelatinekapsel plus die Zersetzungszeit für eine einfache Zellulosekapsel!) als eine Doppelkapsel mit umgekehrter Reihenfolge.The object is solved by the features specified in the characterizing part of claim 1. An essential feature of the invention here is the use of a multiple capsule (ie several capsules on top of each other, as in a Russian matryoshka doll) of conventional capsule material (eg., Gelatin, "cellulose", pullulan). The use of a double capsule is particularly simple and, in general, sufficient for people to pass through the stomach. According to the invention, however, at least two capsules of the multiple capsule have only a small gap between them (usually air, but also an inert gas is possible) between them. (If in the following colloquially one speaks of air gap, the possible replacement of the air by an inert gas is always meant.) Such a sufficiently small gap is z. In capsules of size 0, contained in size 00 capsules. (Capsule size drops more and more from 000 to 00 then 0, then 1, etc.). Capsules of size 0 (standardized) have z. B. an outer length of 21.2 millimeters and an outer diameter of 7.3 millimeters. Those of size 00 have a length of 23.3 millimeters and a diameter of 8.2 millimeters. Small capsules are mechanically more stable (even against kneading motions in the stomach) than large ones, but their contents diminish with the third power of the dimensions, whereas the surface decreases only with the second power. Large capsules therefore contain much more active substance than small ones and the relative content of contents to capsule material is also larger, but they are worse to swallow and also less mechanically stable. Therefore, there is a cost / benefit optimum. Size 0 capsules encased in size 00 capsules are a relatively good compromise in terms of cost. According to the invention, the outer of the two enclosing with low gas-filled gap between them enclosing capsules of "cellulose" (here are also conceptually substituted celluloses include) or another in aqueous solution or hardly swelling substance. Because it has been shown that gelatin capsules undergo swelling in gastric juice, which gastric juice can be sucked through the gap between the two nested capsule halves in the space between the two capsules and also the inner of the capsules already comes into contact with the gastric juice! If the inner capsule is also made of gelatin, it also swells and the gastric juice also enters through the gap and reacts with the enclosed substance if it is sensitive. All this happens before the capsules themselves are destroyed by the gastric juice! Even delayed-release capsules (DR capsules) show this swelling behavior! That is, even with these prior art capsules, acid enters the capsule (if the gap has not been specially closed) and begins to react with its contents! The invention therefore provides as outer capsule, a non-swelling capsule, for. B. just made of cellulose. Although such a cellulose capsule is intrinsically more acid-sensitive than a gelatin capsule; it dissolves in the case of a single capsule with content in aqueous solution of pH1 with Pepsinzusatz at 35 ° C relatively quickly (usually in about 5 to (rarely) 15 minutes). (The time of dissolution is not completely uniform but varies somewhat from capsule to capsule, presumably also influenced by scratches on the surface!) Surprisingly, however, it has been found that a cellulose double capsule with only a narrow air gap between inner and outer capsule not only twice as long against the gastric juice stock, but even about 5 to 10 times as long (usually 1½ to 2 hours)! The reason must be sought in the relatively narrow gas-filled gap between the capsules, because double capsules significantly different size (ie size 0 in 000 capsules) behave rather as expected and give their content in about the added-up decomposition time of the individual capsules free. In addition, the dissolution of the capsules takes place from the rounded ends where the air gap is slightly larger than on the cylindrical part. It is therefore not necessary to provide such a close-fitting double capsule additionally with enteric coating! The dual chamber system with a small gas gap in between is already durable enough. If the outer capsule consists of non-swelling cellulose, both double capsules, whose inner capsule is a gelatin capsule, as well as those whose inner capsule is a cellulose capsule, clearly last longer the gastric juice bath than the sum of their individual decomposition times. The double cellulose capsule (in the tests carried out by me at 35 ° C., 0.1 molar hydrochloric acid and pepsin plus, 2% pepsin with an activity of 0.7 FIP-U / mg in the solution) surprisingly mostly lasts even longer, even though a single gel capsule against gastric juice lasts longer (about 2 to 3 times longer) than a single capsule! In the inner cellulose capsule, the contents are also longer spared by a wetting by gastric juice than in the case of an inner gelatin capsule. A double capsule with the outer capsule made of gelatin and the inner one of cellulose dissolves much faster (almost as fast as the disintegration time for a simple gelatin capsule plus the disintegration time for a simple cellulose capsule!) Than a double capsule in reverse order.

Es ist möglich, nicht nur Doppelkapseln herzustellen (einfach durch Einstecken in ein geringfügig größeres leeres Kapselunterteil und Verschließen mit der passenden Kapselkappe bis der Verschluß fühlbar einrastet), sondern man kann natürlich die Beständigkeit, wenn gewünscht, weiter erhöhen, indem man weitere Kapseln mit nur geringem Gasspalt dazwischen überstülpt (prinzipiell wie bei den bekannten russischen Matrjoschka-Holzpuppen). Der Gasspalt beträgt dabei am zylindrischen Teil der Kapsel zwischen 0,03 und 1,5 Millimeter, bevorzugt aber 0,1 bis 0,5 Millimeter. Bezeichnenderweise beginnt die Auflösung der Kapseln daher auch an den gerundeten Enden, an denen der Luftspalt abmessungsbedingt (Kapseln sind genormt) deutlich größer ist. Über die Größe des Luftspalts läßt sich die Geschwindigkeit der Zersetzung der Mehrfachkapsel steuern. Allerdings sind hierfür speziell anzufertigende Leerkapseln nötig. Die käuflich erhältlichen genormten Leerkapseln der Größen 000 abwärts ermöglichen nur grobe Abstufungen in der Zersetzungsgeschwindigkeit. It is possible not only to make double capsules (simply by inserting them into a slightly larger empty capsule base and closing with the appropriate capsule cap until the closure snaps into place), but of course you can further increase the resistance, if desired, by adding more capsules with only slipped over small gas gap in between (in principle, as in the known Russian matryoshka wooden dolls). The gas gap is on the cylindrical part of the capsule between 0.03 and 1.5 millimeters, but preferably 0.1 to 0.5 millimeters. Significantly, the dissolution of the capsules therefore begins at the rounded ends, where the air gap is much larger due to the dimensions (capsules are standardized). The size of the air gap can be used to control the rate of decomposition of the multiple capsule. However, specially prepared empty capsules are necessary for this purpose. The commercially available standardized size capsules of size 000 downwards allow only rough gradations in the decomposition rate.

Um den Inhalt der Kapsel noch besser bzw. länger vor der Einwirkung von Säure des Magens zu schützen, kann man auch zusätzlich noch den Kapselinhalt mit einer geringen Menge eines säurebindenden Mittels mischen. In das Kapselinnere eingedrungener Magensaft wird dadurch neutralisiert oder in seiner Säurestärke zumindest stark verringert (mindestens auf pH4 oder mehr). Als Mittel hierfür eignen sich im trockenen Zustand nicht reagierende, nicht hygroskopische Verbindungen wie z. B. lösliches Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, aber auch Kaliumhydrogenkarbonat oder Natriumhydrogenkarbonat. (Beim Einsatz von Karbonaten besteht aber die Gefahr, daß das entstehende Kohlendioxid die Kapsel aufbläht oder sprengt.) Da Magensaft ungefähr einen pH-Wert von 1 hat, also ungefähr 0,1 molar an Salzsäure ist, enthält ein Milliliter Magensaft ungefähr 0,0001 Mol Salzsäure. Um diese zu neutralisieren bedarf es 0,00005 Mol Magnesiumoxid oder Magnesiumhydroxid, oder 0,0001 Mol Kalium- oder Natriumhydrogenkarbonat. Bei der Reaktion mit Magnesiumoxid oder -hydroxid entsteht kein Kohlendioxidgas. Eine Kapsel der Größe 0 hat ein Innenvolumen von 0,7 Millilitern. Selbst wenn 0,5 Milliliter Magensaft in sie eindringen sollten, so sind dies nur 0,00005 Mol Salzsäure für deren Neutralisierung 0,000025 Mol (ungefähr 1 Milligramm) Magnesiumoxid oder 0,000025 Mol (ungefähr 1,5 Milligramm) Magnesiumhydroxid ausreichend wären. Selbst wer 50 solche Kapseln am Tag zu sich nähme, führte lediglich etwa 50 Milligramm Magnesiumoxid oder 75 Milligramm Magnesiumhydroxid enthaltend ungefähr 30 Milligramm Magnesium zu sich. Der tägliche Bedarf von Magnesium beträgt aber etwa 300 Milligramm und wird zudem durch falsche Ernährung häufig nicht erreicht, so daß von dem Zusatz als Neutralisator für Magensäure in Kapseln keine gesundheitliche Gefährdung ausgeht.In order to protect the contents of the capsule even better or longer before the action of acid of the stomach, you can also additionally mix the capsule contents with a small amount of an acid-binding agent. Gastric juice which has penetrated into the interior of the capsule is thereby neutralized or at least greatly reduced in its acid strength (at least to pH 4 or more). As a means for this are in the dry state non-reactive, non-hygroscopic compounds such. As soluble magnesium oxide, magnesium hydroxide, but also potassium bicarbonate or sodium bicarbonate. (However, when using carbonates, there is a risk that the resulting carbon dioxide will inflate or burst the capsule.) Since gastric fluid is approximately pH 1, which is approximately 0.1 molar hydrochloric acid, one milliliter of gastric juice contains approximately 0.0001 Moles of hydrochloric acid. To neutralize them requires 0.00005 moles of magnesium oxide or magnesium hydroxide, or 0.0001 moles of potassium or sodium bicarbonate. The reaction with magnesium oxide or hydroxide produces no carbon dioxide gas. A size 0 capsule has an internal volume of 0.7 milliliters. Even if 0.5 milliliters of gastric juice were to enter them, only 0.00005 moles of hydrochloric acid would be sufficient to neutralize 0.000025 moles (about 1 milligram) of magnesium oxide or 0.000025 moles (about 1.5 milligrams) of magnesium hydroxide. Even those who consume 50 such capsules a day would only consume about 50 milligrams of magnesium oxide or 75 milligrams of magnesium hydroxide containing about 30 milligrams of magnesium. However, the daily requirement of magnesium is about 300 milligrams and is also often not achieved by improper diet, so that from the addition as a neutralizer for gastric acid in capsules no health hazard.

Ganz besonders zugeschnitten ist das erfindungsgemäße Verkapselungssystem für die Zuführung von (getrocknetem) Ingwer an Menschen. Die entzündungshemmende Wirkung gegenüber einer Gabe ohne solche Verkapselung ist für Menschen größenordnungsmäßig um den Faktor 5 gesteigert! Das heißt, wenn ein erwachsener Mensch üblicherweise für eine reine Gelenkentzündung täglich 15 Gramm benötigte (gute Qualität: afrikanisch oder mehr als 2% Scharfstoffgehalt), kommt er bei gleichem Ingwer in erfindungsgemäß verkapselter Form mit etwa 3 Gramm täglich aus. Das sind (abhängig von der Form des Ingwers) ungefähr 7 Kapseln Größe 0 umhüllt mit Größe 00. Für eine Weichteilentzündung (Sehnen, Bänder) läge die unverkapselte Dosierung bei ungefähr 40 bis 50 Gramm, was auf Dauer kaum zu essen ist! (45 Gramm wurden vom Erfinder selbst bereits zu sich genommen: dabei wird aber der Urin und Stuhlgang unangenehm scharf! Eine dem Erfinder bekannte Anwenderin aß allerdings auch schon 90 Gramm Ingwer pro Tag!) In Kapselform reduzierte sich die aufgenommene Menge auf 8 bis 10 Gramm bzw. 20 bis 25 Doppelkapseln Größe 0 in Größe 00. Noch höhere Dosierungen können für aggressive Krebsarten nötig sein! Extrapoliert von den Erfahrungen an Pferden könnte die Dosis beim Menschen (70 Kilo) bei bis zu ungefähr 120 Gramm täglich in unverkapselter Form liegen, was völlig unzumutbar wäre! In erfindungsgemäßer Verkapselung reduzierte sich diese Menge aber auf etwa 25 Gramm, entsprechend ungefähr 65 Kapseln. Auch 30 Gramm sind nach Gewöhnung (!) durchaus noch auf längere Zeit ohne Schäden verträglich! Sie sind auf jeden Fall um ein Vielfaches gesünder als eine Chemotherapie! (Über die allgemeine Wirksamkeit von entzündungshemmenden Stoffen bei Krebserkrankungen kann man z. B. in Spektrum der Wissenschaft 4/2008: „Bösartige Entzündungen, ausführlich nachlesen. Ingwer hat gegenüber den üblichen „chemischen” nichtsteroidalen Entzündungshemmern den Vorteil, ein Lebensmittel zu sein und damit eine sehr hohe Verträglichkeit aufzuweisen, wodurch es möglich ist, Entzündungshemmungen zu erreichen, die mit konventionellen nichtsteroidalen Entzündungshemmern langfristig ohne Schädigungen nicht erreicht werden können! Über die Wirksamkeit von Inhaltsstoffen des Ingwers, den Gingerolen, gibt es z. B. eine Veröffentlichung durch die Amerikanische Vereinigung für Krebsforschung vom 28.10.2003, die bei Mäusen mit Darmkrebs eine hemmende Wirkung von etwa 40% auf das Wachstum des Tumors belegt. In dieser Veröffentlichung wurden dabei nur die Gingerole selbst untersucht und nicht die gesamte Pflanze. Es ist aber die gesamte Pflanze, die es durch ihre magenschonenden Inhaltsstoffe ermöglicht, die Dosis weiter in die Höhe zu schrauben, ohne den Magen dabei zu belasten! Hinzu kommt die Anwesenheit weiterer gegen Tumoren wirksamer Substanzen in der Gesamtpflanze, die die Wirksamkeit weiter erhöhen. Bei Untersuchungen von Krebs bei Pferden mit der Gesamtpflanze Ingwer und sehr hohen Dosierungen konnten daher wesentlich stärkere Hemmungen oder sogar die Beseitigung des Krebses erzielt werden.) Zur Behandlung von entzündungsgebundenen Erkrankungen beim Menschen unter Verwendung der erfindungsgemäßen ingwergefüllten Mehrfachkapseln empfehlen sich ungefähr folgende Dosierungen, die jedoch von Fall zu Fall auch ungefähr um bis zu einem Faktor 2 variieren können:

– für reine Gelenkentzündungen ungefähr 3 bis 5 Gramm Ingwer pro 100 Kilo Körpergewicht
– für reine Weichteilentzündungen ungefähr 12 bis 20 Gramm Ingwer pro 100 Kilo Körpergewicht
– für Krebserkrankungen bis zu ungefähr 40 Gramm pro 100 Kilo Körpergewicht (bei schnellwachsenden Tumoren; langsam wachsende, z. B. Prostatatumoren, benötigen deutlich weniger!)

The encapsulation system according to the invention for the delivery of (dried) ginger to humans is especially tailored. The anti-inflammatory effect on a dose without such encapsulation is increased by a factor of 5 for humans on the order of magnitude! That is, if an adult human usually required 15 grams per day for pure joint inflammation (good quality: African or more than 2% pungent), he comes in the same ginger in encapsulated form according to the invention with about 3 grams daily. These are (depending on the shape of the ginger) about 7 capsules size 0 wrapped with size 00. For a soft tissue inflammation (tendons, ligaments) would be the unencumbered dosage at about 40 to 50 grams, which is hardly to eat in the long run! (45 grams have already been consumed by the inventor himself, but the urine and bowels become uncomfortably hot!) A user known to the inventor, however, already ate 90 grams of ginger a day!) In capsule form, the amount taken in was reduced to 8 to 10 grams or 20 to 25 double capsules size 0 in size 00. Even higher doses may be necessary for aggressive cancers! Extrapolated from the experience on horses, the dose in humans (70 kilos) could be up to about 120 grams daily in unencapsulated form, which would be totally unreasonable! In encapsulation according to the invention, however, this amount was reduced to about 25 grams, corresponding to about 65 capsules. Even 30 grams are after habituation (!) Still for a long time without damage compatible! They are definitely a lot healthier than chemo! (The general efficacy of anti-inflammatory drugs in cancer can be read in detail in Spectrum of Science 4/2008: "Malignant inflammation, ginger has the advantage over the usual" chemical "non-steroidal anti-inflammatory drugs to be a food and thus a very high compatibility, which makes it possible to achieve anti-inflammatory effects that can not be achieved with conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs without damage in the long term! For example, there is a publication by the American on the efficacy of ingredients of ginger, the gingerols Association for Cancer Research of 28.10.2003, which shows in mice with colorectal cancer an inhibitory effect of about 40% on the growth of the tumor.This publication examined only the gingerols themselves and not the entire plant, but it is the whole plant, that through her Gentle on stomach ingredients allows the dose to be further increased in height, without burdening the stomach! In addition, there is the presence of further anti-tumor substances in the whole plant, which further increase the effectiveness. In studies of cancer in horses with the whole plant ginger and very high dosages therefore much stronger inhibitions or even the elimination of the cancer could be achieved.) For treatment of inflammatory diseases in humans using the ginger-filled multiple capsules according to the invention are recommended approximately the following dosages, however may vary by up to a factor of 2 from case to case:

- For pure arthritis about 3 to 5 grams of ginger per 100 pounds of body weight
- For pure soft tissue inflammation about 12 to 20 grams of ginger per 100 pounds of body weight
- for cancers up to about 40 grams per 100 kilograms of body weight (for fast growing tumors, slow growing, eg prostate tumors, need much less!)

Der Ingwer kann in den erfindungsgemäßen Kapseln auch in Kombination mit anderen Substanzen (z. B. Teufelskralle o. ä.) verabreicht werden.The ginger can also be administered in the capsules according to the invention in combination with other substances (eg devil's claw or the like).

Die Einnahme von Kapseln erfolgt zur Beschleunigung des Magendurchganges (Vermeidung der Knetbewegungen des Magens) ungefähr eine halbe Stunde vor den Mahlzeiten. Die Kapseln können auch mit kohlensäurehaltigem Wasser (Sprudel) heruntergespült werden, wodurch der Magen ebenfalls schneller passiert wird.The intake of capsules is to accelerate the passage of the stomach (to avoid the kneading movements of the stomach) about half an hour before meals. The capsules can also be rinsed down with carbonated water (soda), which also causes the stomach to pass faster.

Versuche:Tries:

Die Versuche erfolgten mit Leerkapseln eines namhaften Herstellers, die von der Fa. Kapselwelt.de vertrieben wurden und vor den Auflösungsversuchen mit Ingwer (nigerianisch, Lieferant Masterhorse) mittels eines manuellen Cap-M-Quik Kapselfüllgerätes gefüllt wurden. Die meisten Versuche wurden bei 35°C in 0,1 molarer Salzsäure unter Zusatz von Pepsin (Pepsin mit einer Aktivität von 0,7 FIP-U/mg, 2%ige Lösung dieses Pepsins) durchgeführt. Es wurden auch Versuche bei 20°C durchgeführt und solche ohne Pepsinzusatz. Es wurden verwendet:
Gelatinekapseln 0 (Mindesthaltbarkeit: 12/2011, Prüf-/Zertifikatsnr.: 060906Q-Box 93) Gelatinekapseln 00 (Mindesthaltbarkeit: 05/2013, Prüf-/Zertifikatsnr.: 9706058-Box 9) Gelatinekapseln 000 (Mindesthaftbarkeit: 12/2011, Prüf-/Zertifikatsnr.: keine angegeben) Vegikapseln 0 (Mindesthaltbarkeit: 04/2012, Prüf-/Zertifikatsnr.: 970818ß0-Box 31) Vegikapseln 00 (Mindesthaltbarkeit: 06/2012, Prüf-/Zertifikatsnr.: 9710038-9) außerdem diverse geleerte MedikamentenkapselnThe experiments were carried out with empty capsules from a well-known manufacturer, which were distributed by the company Kapselwelt.de and filled with ginger (Nigerian, supplier Masterhorse) by means of a manual Cap-M-Quik capsule filling device before the dissolution experiments. Most experiments were carried out at 35 ° C in 0.1 molar hydrochloric acid with the addition of pepsin (pepsin with an activity of 0.7 FIP U / mg, 2% solution of this pepsin). Experiments were also carried out at 20 ° C and those without Pepsinzusatz. It used:
Gelatine capsules 0 (Shelf life: 12/2011, Test / Certificate No .: 060906Q-Box 93) Gelatine capsules 00 (Shelf life: 05/2013, Certificate No 9706058-Box 9) Gelatine capsules 000 (Mindesthaftbarkeit: 12/2011, Prüf - / Certificate No .: none) Vegicidal capsules 0 (Shelf life: 04/2012, test / certificate No .: 970818ß0 box 31) Vegicapseln 00 (Shelf life: 06/2012, test / certificate No .: 9710038-9) also various emptied drug capsules

Claims

Multiple capsule for the oral delivery of gastric juice-sensitive active ingredients, characterized in that at least two capsules are nested, wherein at least two adjacent capsules have at least at their cylindrical portion only a gas-filled gap of on average 0.03 to 1.5 millimeters between them.

Multiple capsule according to claim 1, characterized in that the gas-filled gap between at least two adjacent capsules is an average of 0.1 to 0.5 mm on the cylindrical part.

Multiple capsule according to at least one of claims 1 and 2, characterized in that the at least two adjacent capsules differ by one capsule size.

Multiple capsule according to at least one of claims 1 to 3, characterized in that the at least two adjacent capsules are an internal size 0 and an external size 00.

Multiple capsule according to at least one of claims 1 to 4, characterized in that it is both in the outer and the inner of the two adjacent capsules non-swelling in gastric juice capsules.

Multiple capsule according to at least one of Claims 1 to 4, characterized in that the outer one of the two adjacent capsules is a capsule which does not swell in gastric juice and the inner one is a capsule swelling in gastric juice.

Multiple capsule according to at least one of claims 1 to 6, characterized in that both the outer and the inner of the two adjacent capsules are a cellulose capsule or a Pullulan capsule, by cellulose also a substituted cellulose is meant.

Multi-capsule according to at least one of claims 1 to 6, characterized in that the outer of the two adjacent capsules is a cellulose capsule or pullulan capsule and the inner one is a gelatin capsule, by which cellulose is meant also a substituted cellulose and with gelatine both Hart - as well as soft gelatin.

Multiple capsule according to at least one of claims 1 to 8 for the treatment of inflammation-linked diseases in humans, dogs or Cat, characterized in that the innermost capsule contains dried ginger.

Multiple capsule according to claim 9, characterized in that the ginger is of African origin and / or has at least 2% of pungent content.

Use of multi-encapsulated ginger according to at least one of claims 9 or 10 for the treatment of inflammatory diseases in humans, characterized in that - for pure arthritis 3 to 5 grams of ginger per 100 kilos of body weight are used, - for pure soft tissue inflammations 12 to 20 grams of ginger per 100 kilos of body weight can be used - for cancers up to 40 grams per 100 kilos of body weight are used.

Use of multi-encapsulated ginger according to claim 11, characterized in that the capsules are preferably taken about half an hour before meals or washed down with carbonated water (soda) in order to accelerate the passage of the stomach.