DE102008039425B4 - Biosensor arrangement for measuring an electrical property of a number N of electrical resistance components - Google Patents
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Abstract
Biosensor-Anordnung zur Messung einer elektrischen Eigenschaft einer Anzahl N von elektrischen Widerstandsbauelementen (1) auf einer gemeinsamen Chipfläche (2), wobei jedes Widerstandsbauelement (1) als Dünnschichtmäander aus magnetoresistivem Material mit jeweils einem ersten und einem zweiten Anschlusspunkt (5) ausgebildet und auf einem Bereich der Chipfläche (2) von bis zu einigen 100 µmuntergebracht ist,- wobei die Anschlusspunkte (5) jeweils über Zuführungsleitungen mit einem Anschlusskontakt (4) verbunden sind und mit einem Messgerät verbindbar sind,- wobei die Widerstandsbauelemente (1) in etwa √N Gruppen mit jeweils etwa √N Widerstandsbauelementen (1) so aufgeteilt sind, dass das elektrische Ersatzschaltbild der Zuführungsleitungen der elektrischen Widerstandsbauelemente (1) dem einer Matrix mit etwa √N Spalten und etwa √N Reihen entspricht, wobei die jeweils ersten Anschlusspunkte (5) der Widerstandsbauelemente (1) jeder Gruppe durch Zuführungsleitungen an einem gemeinsamen Anschlusskontakt (4; R1, R2, R3, R4) angeschlossen sind und die jeweils zweiten Anschlusspunkte der jeweils ersten, zweiten, dritten, usw. Widerstandsbauelemente (1) jeder Gruppe durch Zuführungsleitungen miteinander und mit einem gemeinsamen Anschlusskontakt (4; C1, C2, C3, C4) verbunden sind,dadurch gekennzeichnet,dass 10 bis 1000 Widerstandselemente (1) vorgesehen sind und jedes der als Dünnschichtmäander ausgebildeten Widerstandselemente (1) einen Widerstand darstellt, dessen Wert zu DE 103 03 409 A1 ist,dass jeder Anschlusskontakt (4) einen etwa 100 Mal größeren Bereich der Chipfläche (2) bedeckt als das Widerstandsbauelement (1),dass die geometrische Anordnung der elektrischen Widerstandsbauelemente (1) im Raum nicht durch diese Matrix gegeben ist und die Widerstandsbauelemente (1) auf der Chipoberfläche (2) geometrisch in einer oder zwei Zeilen nebeneinander angeordnet sind,dass die magnetoresistiven Widerstandsbauelemente (1) und die Zuführungsleitungen durch eine Isolationsschicht (6) abgedeckt sind,dass darauf eine Zwischenschicht (7) zur Verbesserung der Haftung darüber befindlicher biologischer Substanzen (9) aufgebracht ist unddass die Zwischenschicht (7) aus Gold besteht.A biosensor arrangement for measuring an electrical characteristic of a number N of electrical resistance components (1) on a common chip area (2), each resistance component (1) being designed as a thin-layer meander of magnetoresistive material, each having a first and a second connection point (5) a portion of the chip surface (2) of up to several 100 microns is housed, - wherein the connection points (5) are each connected via supply lines to a terminal contact (4) and connectable to a measuring device, - wherein the resistance components (1) in about √ N groups each having approximately √N resistance components (1) are divided so that the equivalent electrical circuit diagram of the supply lines of the electrical resistance components (1) corresponds to a matrix with approximately √N columns and approximately √N rows, the respective first connection points (5) the resistance components (1) of each group by supply lines to ei a common connection contact (4; R1, R2, R3, R4) are connected and the respectively second connection points of the respective first, second, third, etc. resistance components (1) of each group are connected to one another via supply lines and to a common connection contact (4; C1, C2, C3, C4). are connected, characterized in that 10 to 1000 resistance elements (1) are provided and each of the thin film meander resistance elements (1) is a resistor whose value is to DE 103 03 409 A1, that each terminal contact (4) about a 100 times larger area of the chip area (2) covered than the resistance component (1), that the geometric arrangement of the electrical resistance components (1) in space is not given by this matrix and the resistance components (1) on the chip surface (2) geometrically in one or two Lines are arranged side by side, that the magnetoresistive resistance devices (1) and the supply lines through an insulating layer (6) abge are covered, that thereon an intermediate layer (7) for improving the adhesion of biological substances located above (9) is applied and that the intermediate layer (7) consists of gold.
Description
Erfindungsbeschreibunginvention description
Die Erfindung betrifft eine Biosensor-Anordnung nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1 zur Gestaltung der Zuleitungen einer größeren Zahl von Widerstandsbauelementen (nachfolgend auch als: „Bauelemente“ bezeichnet) zu Messgeräten für die Bestimmung von Bauelementeparametern. Sie ist für alle beliebig im Raum verteilten Bauelemente anwendbar und bietet für die erfindungsgemäß auf Chips angeordneten Dünnschichtbauelemente besondere Vorteile. Einsatzgebiet ist die Biosensorik, in der Sensoranordnungen mit einer größeren Zahl von Sensorelementen, die teilweise als Sensorzeilen ausgebildet sind, vorkommen.The invention relates to a biosensor arrangement according to the preamble of
Ein Beispiel für die bisher übliche Gestaltung der Zuleitungen und Anschlüsse für Sensorelemente bietet die
Diese Beziehung kann auch aus der Veröffentlichung von D.R. Baselt, G. U. Lee, M. Natesan, S. W. Metzger, P. E. Sheehan und R. J. Colton mit dem Titel „A biosensor based on magnetoresistance technologie“ in Biosensors & Bioelectronics 13, 731-739 (1998) für die dort beschriebenen in vier Zeilen angeordneten 64 magnetoresistiven Sensoren entnommen werden. In der dortigen
Auch in der Dissertation von Jörg Schrotter an der Universität Bielefeld mit dem Titel „Development of a magnetoresistive biosensor for the detection of biomolecules“ (unter http://bieson.ub.uni-bielefeld.de/volltexte/2004/616/index.html abrufbar) werden Biosensoranordnungen in der
Der Anschluss einer höheren Zahl von elektrischen Bauelementen mit jeweils zwei Anschlusspunkten an eine Messanordnung zur Bestimmung elektrischer Parameter mit einer geringen Anzahl von Zuleitungen gelingt, wie der
In der
Die
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, für den Anschluss einer größeren Zahl von elektrischen Bauelementen eines Biosensors mit jeweils zwei Anschlusspunkten eine Zuleitungsanordnung zu Messgeräten zur Bestimmung der Parameter der Bauelemente zu finden, die bei beliebiger Anordnung der Bauelemente im Raum mit einem Minimum an Kontaktflächen auskommt. The object of the invention is to find for the connection of a larger number of electrical components of a biosensor with two connection points a supply line to measuring devices for determining the parameters of the components, which makes do with any arrangement of the components in the room with a minimum of contact surfaces.
Die Aufgabe wird durch Anordnungen entsprechend dem Anspruch1 gelöst. In den weiteren Ansprüchen werden spezielle Anordnungen mit besonderen Vorteilen beschrieben. Die Anwendung von erfindungsgemäßen Anordnungen in der Biosensorik ermöglicht die Herstellung von Sensorchips zu günstigen Bedingungen.The object is achieved by arrangements according to the Anspruch1. In the further claims special arrangements are described with particular advantages. The application of arrangements according to the invention in biosensor technology makes it possible to produce sensor chips under favorable conditions.
Die Gestaltung der konkreten erfindungsgemäßen Zuleitungsanordnung ist abhängig von der Anzahl der beliebig im Raum verteilten elektrischen Bauelemente mit jeweils einem ersten und einem zweiten Anschlusspunkt und auch von der speziellen Art der Verteilung im Raum. Die Gesamtzahl der N Bauelemente ist in etwa √N Gruppen mit jeweils etwa √N Bauelementen aufgeteilt. Die jeweils ersten Anschlusspunkte der Bauelemente jeder Gruppe sind durch Zuführungsleitungen an einem gemeinsamen Anschlusskontakt angeschlossen. Die zweiten Anschlusspunkte der jeweils ersten, zweiten, dritten usw. Bauelemente jeder Gruppe sind miteinander und mit Anschlusskontakten verbunden. Somit ist jeder Anschluss des Bauelementes mit jeweils annähernd √N Bauelementen und einem Anschlusskontakt verbunden. Somit liegen etwa 2·√N Anschlusskontakte vor. Das elektrische Ersatzschaltbild der Zuleitungsanordnung entspricht einer Matrix mit etwa √N Reihen und etwa √N Spalten. Die wirkliche Geometrie der Zuleitungsanordnung weicht davon jedoch sehr stark von der Matrixform ab. Um Kurzschlüsse zu vermeiden, müssen mit zunehmender Anzahl an Bauelementen die Zuleitungen, welche die Bauelemente verbinden auf unterschiedliche voneinander isolierte Verdrahtungsebenen verteilt werden. Der Mehrbedarf an erforderlicher Chipfläche für die Verdrahtung der Bauelemente untereinander ist jedoch geringer als die erfindungsgemäß eingesparte Fläche für Anschlusskontakte. Somit kann in Summe die Gesamtchipfläche reduziert werden. Zur Bestimmung eines elektrischen Parameters eines elektrischen Bauelements sind die Anschlusskontakte der jeweiligen Reihe und der jeweiligen Spalte mit einem Messgerät zu verbinden. Bei der am Bauelement durchzuführenden Strom- und Spannungsmessung sind die Anschlusskontakte aller nicht benötigten Reihen und Spalten nach bekannten Verfahren (z.B:
Die Parameter der elektrischen Bauelemente sind durch ein von außen auf sie einwirkendes Magnetfeld als physikalische Größe veränderbar, auf das durch die Messung dieser Parameter qualitativ und quantitativ zurück geschlossen werden. Bei den elektrischen Bauelementen handelt es sich dann um Sensoren.The parameters of the electrical components can be changed by a magnetic field acting on them from the outside as a physical quantity, which is qualitatively and quantitatively deduced by the measurement of these parameters. The electrical components are then sensors.
Konkret sind die Sensoren gemäß der Erfindung Widerstandsbauelemente, deren Widerstandswerte durch magnetische Felder beeinflussbar sind und die deshalb in der Magnefeldsensorik eingesetzt werden. Diese Widerstandsbauelemente nutzen den magnetoresistiven Effekt. Unabhängig davon, ob der anisotrope magnetoresistive (AMR) Effekt, der gigantische magnetoresistive (GMR) Effekt oder der magnetoresistive Tunneleffekt (TMR) genutzt wird, lassen sich solche Bauelemente auf Flächen von einigen 100 µm2 oder weniger unterbringen. Für jeden Anschlusskontakt eines Chips nach außen ist etwa eine 100 Mal größere Fläche erforderlich. Minimale Chipflächen lassen sich hier also nur bei stark begrenzter Zahl der Anschlusskontakte erreichen.Specifically, the sensors according to the invention are resistance components whose resistance values can be influenced by magnetic fields and which are therefore used in magnetic field sensor technology. These resistance components use the magnetoresistive effect. Regardless of whether the anisotropic magnetoresistive (AMR) effect, the gigantic magnetoresistive (GMR) effect, or the magnetoresistive tunneling (TMR) effect is used, such devices can be accommodated in areas of a few 100 μm 2 or less. For each terminal contact of a chip to the outside about 100 times larger area is required. Minimal chip areas can thus only be achieved with a very limited number of connection contacts.
Eine bevorzugte Anwendung der Sensoranordnung gemäß Anspruch 15 im Bereich der Biosensorik ergibt sich bei der Analyse von DNA-Sequenzen. Da die Zahl der benötigten Sensoren pro Chip in der Biosensorik etwa im Bereich von 10 bis 1000 liegt, sind hier durch die Anwendung der Erfindung besondere Vorteile bezüglich der Chipkosten zu erwarten. Bei den Biosensoren ist auf dem Chip über den magnetoresistiven Sensorelementen eine Isolationsschicht und darüber eine Zwischenschicht zur Verbesserung der Haftung der darüber befindlichen biologischen Substanzen aufgebracht. Der Aufnahmebereich der Biosensoren mit der Zwischenschicht und den darauf befindlichen biologisch aktiven Schichten erstreckt sich jedoch nicht über die gesamte Fläche aller magnetoresistiven Sensoren. Mindestens einer der N magnetoresistiven Widerstände auf dem Substrat befindet sich außerhalb des Aufnahmebereichs der biologischen Schichten und damit der immobilisierten magnetisierbaren Partikel. Mit diesen außerhalb befindlichen Sensoren können Einflüsse von Störgrößen wie Temperaturänderungen oder äußeren Streufeldern durch Vergleichsmessungen aus den Messergebnissen des Biosensors entfernt werden.A preferred application of the sensor arrangement according to claim 15 in the field of biosensors results in the analysis of DNA sequences. Since the number of sensors required per chip in the biosensor is approximately in the range of 10 to 1000, special advantages in terms of chip costs are to be expected here through the use of the invention. In the case of the biosensors, an insulation layer is applied on the chip via the magnetoresistive sensor elements, and above this an intermediate layer for improving the adhesion of the biological substances located above them. However, the recording area of the biosensors with the intermediate layer and the biologically active layers located thereon does not extend over the entire area of all magnetoresistive sensors. At least one of the N magnetoresistive resistors on the substrate is located outside the receiving area of the biological layers and thus of the immobilized magnetisable particles. With these external sensors, influences of disturbance variables such as temperature changes or external stray fields can be removed by comparison measurements from the measurement results of the biosensor.
Die Erfindung wird im Folgenden an Ausführungsbeispielen näher erläutert. In der zugehörigen Zeichnung ist folgendes dargestellt:
-
1 : Auf einer Chipfläche angeordnete elektrische Bauelemente und deren erfindungsgemäße Zuführungsleitungen und Anschlusskontakte. -
2 : Das elektrische Ersatzschaltbild der geometrischen Anordnung nach1 . -
3 : Eine Anordnung von elektrischen Bauelementen auf einer Chipfläche und deren Zuführungsleitungen und Anschlusskontakte entsprechend dem Stand der Technik, für die auch das in2 gezeigte elektrische Ersatzschaltbild zutrifft. -
4 : Eine Zeile von elektrischen Bauelementen und deren Zuführungsleitungen und Anschlusskontakte entsprechend dem Stand der Technik. -
5 : Eine Zeile von elektrischen Bauelementen und deren Zuführungsleitungen und Anschlusskontakte entsprechend der Erfindung. -
6 : Schematische räumliche Darstellung eines Ausschnittes eines Biosensors. -
7 : Schematische Darstellung des Ausschnittes desBiosensors nach 6 im Querschnitt.
-
1 : Electrical components arranged on a chip surface and their feed lines and connection contacts according to the invention. -
2 : The electrical equivalent circuit diagram of the geometric arrangement after1 , -
3 : An arrangement of electrical components on a chip surface and their supply lines and terminal contacts according to the prior art, for which also in2 shown electrical equivalent circuit diagram applies. -
4 : A row of electrical components and their supply lines and terminal contacts according to the prior art. -
5 A line of electrical components and their supply lines and terminals according to the invention. -
6 : Schematic spatial representation of a section of a biosensor. -
7 : Schematic representation of the detail of the biosensor after6 in cross section.
Im Ergebnis wird so das in
Entsprechend dem Stand der Technik werden solche elektrischen Ersatzschaltungen in Form einer Matrix bisher nur angewendet für Anordnungen von Bauelementen, die auch geometrisch in Matrixform angeordnet sind. So eine Anordnung zeigt
Wie
Es erweist sich nach
In
Die Widerstände
Die Dünnschichtmäander können aus Spin-Valve-Schichtsystemen oder durch Schichtsysteme gebildet sein, in denen der Tunneleffekt zwischen magnetischen Schichten auftritt. Durch die größere Anzahl von als Magnetfeldsensor benutzten Dünnschichtmäandern kann auf die Magnetfeldverteilung über der Chipfläche geschlossen werden.The thin-film meanders can be formed from spin-valve layer systems or layer systems in which the tunneling effect between magnetic layers occurs. Due to the larger number of thin-film meanders used as a magnetic field sensor, it is possible to deduce the magnetic field distribution over the chip area.
Anordnungen mit einer größeren Anzahl von Magnetfeldsensoren ermöglichen die Detektion von auf einem Substrat innerhalb eines Aufnahmebereiches immobilisierter magnetisierbarer Partikel, die als Beads bezeichnet werden. Die Immobilisierung findet statt im Rahmen eines Analyseverfahrens bei der Untersuchung biologischer Prozesse und Reaktionen im Bereich der pharmazeutischen Produktion und der medizinischen Versorgung oder bei der Ermittlung des genetischen Codes von Krebszellen oder Viren. Zur Feststellung, ob in Ge-weben oder Körperflüssigkeiten bestimmte DNA-Sequenzen enthalten sind, wird auf den Aufnahmebereich eine Analytlösung dieser biologischen Stoffe appliziert. Auf den Aufnahmebereich des Substrates wurden vorher synthetische, zu den gesuchten DNA-Sequenzen komplementäre DNA-Sequenzen immobilisiert. Bei Übereinstimmung der Sequenzen der DNA und der synthetischen komplementären immobilisierten Sequenzen findet eine Hybridisierungsreaktion auf dem Biochip statt. So kommt es zu einer Bindung der gesuchten und der komplementären Sequenzen. Mit Hilfe einer Biotin-Streptavidin-Kopplung werden vor oder nach der Hybridisierungsreaktion magnetisierbare Partikel (Beads) an den gesuchten Sequenzen fixiert. Nicht gekoppelte Beads werden durch eine Spülung entfernt. Ob Hybridisierungsreaktionen stattgefunden haben, wird durch Detektion der Beads erkannt. Dazu wird im Aufnahmebereich des Biochips ein Magnetfeld angelegt. Die Beads erzeugen als Reaktion auf dieses Magnetfeld lokal begrenzte Streufelder. Diese werden dann mithilfe der Magnetfeldsensoren angezeigt.Arrangements with a larger number of magnetic field sensors allow the detection of magnetizable particles immobilized on a substrate within a receiving area, which are referred to as beads. The immobilization takes place as part of an analytical process in the investigation of biological processes and reactions in the field of pharmaceutical production and medical care or in the determination of the genetic code of cancer cells or viruses. To determine whether certain DNA sequences are contained in tissue or body fluids, an analyte solution of these biological substances is applied to the receiving area. Synthetic DNA sequences complementary to the desired DNA sequences were previously immobilized on the receiving region of the substrate. If the sequences of the DNA and the synthetic complementary immobilized sequences match, a hybridization reaction takes place on the biochip. This leads to a binding of the sought and the complementary sequences. With the aid of a biotin-streptavidin coupling, magnetizable particles (beads) are fixed to the sequences sought before or after the hybridization reaction. Uncoupled beads are removed by rinsing. Whether hybridization reactions have taken place is detected by detection of the beads. For this purpose, a magnetic field is applied in the receiving area of the biochip. The beads generate localized stray fields in response to this magnetic field. These are then displayed using the magnetic field sensors.
In
Der gesamte Aufnahmebereich des Biosensors enthält eine größere Anzahl von magnetoresistiven Widerstandsmäandern
Es ist weiterhin vorteilhaft, den Aufnahmebereich des Biochips nicht auf die gesamte Chipfläche auszudehnen. Mindestens ein magnetoresistiver Dünnschichtmäander sollte außerhalb dieses Aufnamebereiches liegen. Mit diesen außerhalb befindlichen magnetoresistiven Sensoren können Einflüsse von Störgrößen wie Temperaturänderungen, äußeren Streufeldern und andere durch Vergleichsmessungen aus den Messergebnissen des Biosensors entfernt werden. Die Realisierung der Aussparung von magnetoresistiven Sensoren aus dem Aufnahmebereich kann einfach dadurch erfolgen, dass über den entsprechenden magnetoresistiven Sensoren die Zwischenschicht zur Haftverbesserung
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