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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein
Verfahren zur Identifizierung eines in einer Probe angeordneten
Objektes, die im Zusammenhang mit nicht-invasiven, bildgebenden Verfahren
eingesetzt werden können.
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Die
Kernspintomographie (Magnetresonanztomographie, MRT) ist ein nicht
invasives, bildgebendes Verfahren, das in den Material- und Lebenswissenschaften
weit verbreitet ist. Es eignet sich zur Beobachtung von Zielstrukturen,
Zellen oder Zellverbänden.
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Zur
Beobachtung von Zellen mittels der Magnetresonanztomographie wird
heute zum Teil eine Markierung der Zellen angewandt. Dadurch kann
die Identifizierung der Zellen verbessert werden. Außerdem kann
die Nachweisempfindlichkeit verbessert werden. Zur Markierung der
Zellen werden verschiedene Substanzen eingesetzt. Beispiele für Markierungssubstanzen
sind Eisenoxid-Partikel und Fluor-Partikel.
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Die
Markierung der Zellen mit Eisenoxid-Partikeln führt bei Verwendung spezieller
Magnetresonanz-Experimente zu einer teilweisen bis vollständigen Signalauslöschung in
der Umgebung der Zellen. Die entsprechenden Magnetresonanz-Bilder (MR-Bilder)
weisen dann am Ort der Zellen und in deren Umgebung hypointense
Bereiche auf.
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Die
Eisenoxid-Partikel können
mit magnetischen Wechselfeldern erhitzt werden. Die Kontrolle der
Temperatur im Gewebe kann z. B. mit der Methode der Magnetresonanz-Thermometrie
(MR-Thermometrie) erfolgen.
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Die
Markierung der Zellen mit Fluor-Partikeln liefert genau am Ort der
markierten Zellen ein Signal in der Fluor-Magnetresonanztomographie.
Die entsprechenden Bilder zeigen dann nur den Ort der markierten
Zellen und liefern keine Information über die fluorfreie Umgebung
der Zellen.
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Es
existieren weitere für
die MRT relevante Markierungsstrategien, wie z. B. CEST.
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Bei
den bisher verwendeten Markierungsverfahren gibt es unterschiedliche
Probleme bei der Beobachtung von Zellen, Zellverbänden oder
Zielstrukturen.
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Bei
der Markierung mit Eisenoxid-Partikeln ist die Identifizierung der
markierten Zellen nicht eindeutig. Signalauslöschungen oder Signalabschwächungen
können
nicht nur durch Eisenoxid-Partikel hervorgerufen werden, sondern
z. B. durch Lufteinschlüsse
oder Blutgerinnsel. Zudem können
Bildartefakte bzw. Störungen
im Bild hypointens erscheinen und können deswegen mit den markierten
Zellen verwechselt werden. Um einzelne Zellen und kleine Zellverbände beobachten
zu können,
müssen
diese zudem mit relativ großen
Eisenoxidmengen markiert werden, um überhaupt mittels MRT beobachtet
werden zu können.
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Bei
der Fluor-MRT sind ebenfalls sehr große Substanzmengen zur Markierung
notwendig, da hier nur das Signal der eingesetzten Fluor-Spins beobachtet
wird. Um ein ausreichendes Fluorsignal detektieren zu können, ist
deswegen meist eine große
Fluormenge pro Zelle notwendig. Zudem stellt sich bei der Fluor-MRT
das Problem, dass die fluorfreie Umgebung der Zellen nicht mit dargestellt
wird, weswegen z. B. die anatomische Zuordnung der beobachteten
Zellen nicht direkt vorgenommen werden kann.
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Bei
der Markierung der Zellen mit großen Eisenoxidmengen tritt ein ähnliches
Problem auf. Da die Signalauslöschung
auch in der Umgebung der markierten Zellen auftritt, erscheint auch
diese in den Magnetresonanz-Bildern nur als hypointenser bis komplett
schwarzer Bereich und kann somit nicht dargestellt werden. Erst
in ausreichender Entfernung zu den markierten Zellen kann z. B.
das umgebende Gewebe dargestellt werden.
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Bei
der Beobachtung von markierten Objekten ist es immer besonders wichtig,
diese Objekte eindeutig identifizieren zu können, von anderen Strukturen
im Bild unterscheiden zu können,
von Bildartefakten und anderen Störungen unterscheiden zu können, in
Relation zu den umgebenden Strukturen darstellen zu können und
quantifizieren zu können.
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Diese
Anforderungen sind allerdings nicht immer vollständig und/oder gleichzeitig
erfüllbar.
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Es
ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine verbesserte Vorrichtung
und ein verbessertes Verfahren zur Identifizierung eines in einer Probe
angeordneten Objektes zu schaffen.
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Diese
Aufgabe wird durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1 und ein Verfahren
gemäß Anspruch
35 gelöst.
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Der
vorliegenden Erfindung liegt die Erkenntnis zu Grunde, dass eine
Identifizierung einer Substanz in einer Probe möglich ist, indem eine Veränderung
der Temperatur der Substanz erfolgt und die Temperatur, die Temperaturverteilung,
ein zeitlicher Verlauf der Temperatur und/oder ein zeitlicher Verlauf der
Temperaturverteilung in der Probe gemessen wird. Der erfindungsgemäße Ansatz
kann vorteilhaft im Zusammenhang mit nicht-invasiven, bildgebenden
Verfahren eingesetzt werden.
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Die
vorliegende Erfindung schafft eine Vorrichtung zur Identifizierung
eines in einer Probe angeordneten Objektes, wobei sich ein Temperaturverhalten
des Objekts von einem Temperaturverhalten einer Umgebung des Objekts
unterscheidet, mit folgenden Merkmalen:
einer Einrichtung zum Ändern einer
Temperatur, die ausgebildet ist, um eine Temperaturänderung
der Probe zu bewirken;
einer Aufnahmeeinrichtung die ausgebildet
ist, um ansprechend auf die Temperaturänderung einen ersten Temperaturwert
der Probe zu erfassen; und
einer Auswerteeinrichtung, die ausgebildet
ist, um das Objekt basierend auf dem ersten Temperaturwert zu identifizieren.
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Gemäß einer
Ausgestaltung kann die Einrichtung zum Ändern einer Temperatur ausgebildet sein,
um die Temperaturänderung
an einer Oberfläche
der Probe oder in der Tiefe der Probe zu bewirken. Ferner kann die
Aufnahmeeinrichtung ausgebildet sein, um den ersten Temperaturwert
an der Oberfläche
der Probe oder in der Tiefe der Probe zu erfassen.
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Die
Probe kann eine Substanz, ein Gegenstand, ein Lebewesen oder jeweils
ein Teil und/oder eine Kombination davon sein. Bei dem Objekt kann es
sich um ein Material oder eine Substanz handeln, deren Temperatur
sich steuerbar verändern
lässt. Das
Objekt kann sich dabei in der Probe bewegen und/oder nicht bewegen.
Die Identifizierung des bewegten und/oder nicht bewegten Objekts
kann eine Lokalisierung des Objekts, eine Darstellung der Bewegung
des Objektes und eine Darstellung des Bewegungsverlaufs des Objektes
umfassen. Das Temperaturverhalten des Objekts kann ein Ansprechverhalten
des Objekts auf eine Erwärmung
oder Abkühlung
definieren. Beispielsweise kann das Temperaturverhalten angeben,
inwieweit sich das Objekt durch ein magnetisches, elektrisches oder
elektromagnetisches Wechselfeld erhitzen lässt. Ferner kann das Temperaturverhalten
eine Abklingzeit einer Temperatur definieren, auf die das Objekt
erhitzt bzw. abgekühlt
wurde.
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Die
vorliegende Erfindung schafft ferner ein Verfahren zur Identifizierung
eines in einer Probe angeordneten Objektes, wobei sich ein Temperaturverhalten
des Objekts von einem Temperaturverhalten einer Umgebung des Objekts
unterscheidet, das die folgenden Schritte aufweist:
Bewirken
einer Temperaturänderung
der Probe;
Erfassen eines ersten Temperaturwerts der Probe, ansprechend
auf die Temperaturänderung;
und
Identifizieren des Objekts basierend auf dem ersten Temperaturwert.
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Gemäß einer
Ausgestaltung kann das Bewirken der Temperaturänderung an einer Oberfläche der
Probe oder in der Tiefe der Probe erfolgen. Ferner kann das Erfassen
des ersten Temperaturwerts an der Oberfläche der Probe oder in der Tiefe
der Probe erfolgen. Das Objekt kann sich während der Verfahrensschritte
in der Probe bewegen oder nicht bewegen, so dass ein Identifizieren
des bewegten oder nicht bewegten Objektes erfolgen kann.
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Bevorzugte
Ausführungsbeispiele
der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend Bezug nehmend auf
die beiliegenden Zeichnungen näher
erläutert.
Es zeigen:
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1 eine
Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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2 eine
Darstellung eines erfindungsgemäßen Verfahrens;
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3 ein
Schema des erfindungsgemäßen Verfahrens;
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4 bis 8 weitere
Schemata des erfindungsgemäßen Verfahrens;
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9 bis 11 eine
schematische Darstellung zur Identifizierung von markierten Objekten.
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In
der nachfolgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele
der vorliegenden Erfindung werden für die in den verschiedenen
Zeichnungen dargestellten und ähnlich
wirkenden Elemente gleiche oder ähnliche
Bezugszeichen verwendet, wobei eine wiederholte Beschreibung dieser
Elemente weggelassen wird.
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1 zeigt
eine Vorrichtung zur Identifizierung oder Lokalisierung eines in
einer Probe 102 angeordneten Objektes 104 gemäß einem
Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung. Ein Temperaturverhalten des Objekts 104 kann
sich von einem Temperaturverhal ten einer Umgebung des Objekts 104 unterscheiden.
Bei der Umgebung des Objekts 104 kann es sich um ein Material
der Probe 102 handeln, in das das Objekt 104 eingebettet
ist. Die Vorrichtung weist eine Einrichtung 106 zum Ändern einer
Temperatur, eine Aufnahmeeinrichtung 108 und eine Auswerteeinrichtung 110 auf.
Die Einrichtung 106, die Aufnahmeeinrichtung 108 und
eine Auswerteeinrichtung 110 können miteinander gekoppelt
sein oder separat ausgeführt
sein.
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Die
Einrichtung 106 zum Ändern
einer Temperatur kann ausgebildet sein, um eine Temperaturänderung
im Objekt 104 zu bewirken. Ferner kann die Einrichtung 106 zum Ändern einer
Temperatur kann ausgebildet sein, um eine Temperaturänderung der
Probe 102 zu bewirken. Dabei kann die Temperaturänderung
in der gesamten Probe 102, in der Tiefe der Probe 102 oder
auf einer Oberfläche
der Probe 102 erfolgen.
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Insbesondere
kann die Temperaturänderung eine Änderung
einer Temperatur des Objekts 104 bewirken. Aufgrund des
speziellen Temperaturverhaltens des Objekts 104 kann sich
die Änderung
der Temperatur des Objekts 104 von einer Änderung
einer Temperatur der Umgebung des Objekts 104 unterscheiden.
Beispielsweise kann die Temperaturänderung bewirken, dass sich
die Temperatur des Objekts 104 wesentlich stärker erhöht, erniedrigt
oder allgemein ändert,
als die Temperatur des Materials der Probe 102. Alternativ
kann die Änderung
der Temperatur des Objekts 104 kleiner als die Änderung der
Temperatur der Umgebung sein. Alternativ kann die Temperaturerhöhung eine
gleichmäßige Erhöhung oder
Erniedrigung der Temperatur des Objektes 104 und der Probe 102 bewirken.
In allen Fällen
kann sich eine nachfolgende Änderung
der Temperatur des Objekts 104 von einer nachfolgenden Änderung der
Temperatur der Probe 102 unterscheiden. Beispielsweise
kann sich das Objekt 104 langsamer oder schneller Abkühlen oder
Erwärmen
als die Probe 102. Zum bewirken der Temperaturänderung
kann die Einrichtung 106 zum Ändern einer Temperatur ausgebildet
sein, um ein magnetisches Wechselfeld zu erzeugen. Das magnetische
Wechselfeld kann eine Frequenz aufweisen, die auf das Objekt 104 abgestimmt
ist.
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Die
Aufnahmeeinrichtung 108 kann ausgebildet sein, um mindestens
einen Temperaturwert der Probe 102 zu erfassen und an die
Auswerteeinrichtung 110 bereitzustellen. Die Aufnahmeeinrichtung 108 kann
ausgebildet sein, um den Temperaturwert von der Oberfläche und/oder
aus der Tiefe der Probe 102 zu erfassen. Zum Erfassen des
Temperaturwertes kann die Aufnahmeeinrichtung 108 ausgebildet sein,
um eine Magnetresonanz-Thermometrie auszuführen. Alternativ kann die Aufnahmeeinrichtung 108 als
Infrarot-Kamera ausgebildet sein, die eine Infrarot-Thermometrie
ausführen
kann. Alternativ kann die Aufnahmeeinrichtung 108 auch
so ausgebildet sein, dass sie einen Temperaturwert mit einem Kontakttemperaturmessverfahren,
einem optischen Messverfahren oder einem Lasermessverfahren aufnehmen
kann.
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Die
Auswerteeinrichtung 110 kann ausgebildet sein, um das Objekt 104 basierend
auf einem Temperaturwert zu identifizieren. Den Temperaturwert kann
die Aufnahmeeinrichtung 108 während oder nach der von der
Einrichtung 106 bewirkten Temperaturänderung zu erfassen. Ferner
kann die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet sein, um das Objekt 104 basierend
auf einer Mehrzahl von Temperaturwerten zu identifizieren.
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Die
Mehrzahl der Temperaturwerte kann die Aufnahmeeinrichtung 108 während oder
nach der Temperaturänderung
erfassen. Ferner kann die Aufnahmeeinrichtung 108 ausgebildet
sein, um zumindest einen der Temperaturwerte vor der Temperaturänderung
zu erfassen. Die Einrichtung 106 kann ausgebildet sein,
um weitere Temperatureänderungen
zu bewirken. In diesem Fall kann die die Aufnahmeeinrichtung 108 ausgebildet
sein, um einige der Temperaturwerte während oder nach den weiteren Temperaturänderungen
zu erfassen.
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Die
Aufnahmeeinrichtung 108 kann ausgebildet sein, um den oder
die Temperaturwerte in einem vorbestimmten Teilbereich der Probe 102 zu
erfassen. Abhängig
von dem erfassten Temperaturwert kann die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet
sein, um zu bestimmen, ob sich das Objekt 104 innerhalb des
vorbestimmten Teilbereichs befindet. Beispielsweise kann die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet sein,
um den erfassten Temperaturwert mit einem vorbestimmten Ver gleichswert
zu vergleichen und abhängig
von einem Vergleichsergebnis zu entscheiden, ob sich das Objekt 104 innerhalb
des vorbestimmten Teilbereichs befindet oder nicht. Sind in der Probe 102 eine
Mehrzahl von Objekten 104 mit unterschiedlichen Temperatureigenschaften
angeordnet, so kann die Auswerteeinrichtung 110 ferner
ausgebildet sein, um das jeweilige Objekt 104 zu identifizieren.
Dazu kann die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet sein,
um den erfassten Temperaturwert mit einer Mehrzahl von vorbestimmten
Vergleichswerten zu vergleichen. Alternativ kann die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet
sein, um verschiedene Objekte anhand von Unterschieden in den spezifischen
Absorptionsraten dieser Objekte zu identifizieren. Alternativ kann
die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet sein, um verschiedene
Objekte anhand von Unterschieden in der Wärmeausbreitung in und um die
jeweiligen Objekte zu identifizieren. Alternativ kann die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet
sein, um verschiedene Objekte anhand von Unterschieden im Zeitverlauf
der Abkühlung
und/oder Erwärmung
der jeweiligen Objekte zu identifizieren.
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Gemäß einem
weiteren Ausführungsbeispiel kann
die Aufnahmeeinrichtung 108 ausgebildet sein, um als Temperaturwert
eine Temperaturverteilung der Probe 102 zu erfassen. Insbesondere
kann die Aufnahmeeinrichtung 108 ausgebildet sein um eine Mehrzahl
von zeitlich beabstandeten Temperaturverteilung der Probe 102 zu
erfassen. Die Auswerteeinrichtung 110 kann ausgebildet
sein, um das Objekt 104 basierend auf den erfassten Temperaturverteilungen
zu identifizieren oder zu lokalisieren. Dazu kann die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet
sein, um Unterschiede zwischen den erfassten Temperaturverteilungen
zu bestimmen. Dies kann in Form einer Differenzbildung geschehen.
Basierend auf den Differenzwerten, die aufgrund der unterschiedlichen Temperatureigenschaften
unterschiedliche Werte aufweisen können, kann die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet
sein, um das Objekt 104 bzw. die Umgebung des Objekts 104 zu
lokalisieren und zu identifizieren. Dazu kann die Auswerteeinrichtung 110 eine
Zuordnungstabelle aufweisen, die eine Zuordnung zwischen möglichen
Temperaturdifferenzwerten und möglichen
Objekten 104 enthält.
Ferner kann die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet sein, um
die Differenzwerte graphisch darzustellen oder Infor mationen hinsichtlich
einer Identifizierung oder Lokalisierung zur Weiterverarbeitung
bereitzustellen.
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Gemäß einem
weiteren Ausführungsbeispiel kann
die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet sein, um aus den
erfassten Temperaturwerten oder Temperaturverteilungen sowie den
dazugehörigen
Aufnahmezeitpunkten einen Temperatur-Zeitverlauf zu bestimmen. Der
Temperatur-Zeitverlauf
kann charakteristisch für
das Objekt 104 sein und beispielsweise durch das Temperaturverhalten
bestimmt sein. Auf diese Weise kann die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet
sein, um das Objekt 104 basierend auf dem Temperatur-Zeitverlauf
zu identifizieren.
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Die
erfindungsgemäße Vorrichtung
kann ferner eine Steuereinrichtung aufweisen, die ausgebildet ist,
um die Einrichtung 106 zum Ändern einer Temperatur und
die Aufnahmeeinrichtung 108 anzusteuern. Somit kann die
Steuereinrichtung ausgebildet sein, um ein Erfassen der Temperaturwerte
auf die Temperaturänderung
abzustimmen. Beispielsweise kann die Steuereinrichtung ausgebildet
sein, um eine Erfassung eines Temperaturwertes eine vorbestimmte
Zeitdauer nach der Temperaturänderung auszulösen oder
eine Erfassung von Temperaturwerten in vorbestimmten Zeitabständen auszulösen.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
kann die Auswerteeinrichtung 110 ausgebildet sein, um eine ermittelte
Information bezüglich
der Identifizierung oder Lokalisierung des Objekts 104 zu
verwenden, um das Objekt 104 in einer Magnetresonanz-Aufnahme
zu identifizieren. Dazu kann die erfindungsgemäße Vorrichtung mit einem Magnetresonanzgerät gekoppelt
sein.
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Das
Objekt 104 kann stationär
oder beweglich in der Probe 102 angeordnet sein. Bei einer
Bewegung des Objekts 104 können Aufnahmezeitpunkte zum
Erfassen der Temperaturwerte an eine Geschwindigkeit der Bewegung
des Objekts angepasst sein.
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2 zeigt
eine schematische Darstellung eines Verfahrens zur Identifizierung
eines in einer Probe angeordneten Objektes gemäß einem Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung. In einem ersten Schritt 206 kann
eine Temperaturänderung
in der Probe bewirkt werden. In einem zweiten Schritt 208 kann
ansprechend auf die Temperaturänderung ein
erster Temperaturwert der Probe erfasst werden. In einem dritten
Schritt 210 kann das Objekt basierend auf dem ersten Temperaturwert
identifiziert werden. Ferner kann das Verfahren einen Schritt des
Bereitstellens der Probe und des Objektes sowie weitere Schritte
der Temperaturänderung
und Erfassung von Temperaturwerten aufweisen. Das Verfahren kann
vollständig
oder teilweise von der erfindungsgemäßen Vorrichtung ausgeführt werden.
Somit ermöglicht
eine Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung eine Identifizierung
eines in einer Probe angeordneten beweglichen oder stationären Objekts
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Die
Identifizierung der zu beobachtenden Objekte mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
kann unterschiedlich umgesetzt werden. Die 3 bis 8 zeigen
eine nicht vollständige
Auswahl möglicher
Schemata zur Durchführung.
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3 zeigt
ein mögliches
Schema eines Identifizierungsverfahrens gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel
der Erfindung. In einem ersten Schritt erfolgt eine Aufnahme 308a einer
Temperaturverteilung TV1. Dabei wird die Temperaturverteilung der
Probe mit markierten Objekten bestimmt. Bei den Objekten kann es
sich um Substanzen handeln, deren Temperatur sich steuerbar verändern lässt. Ferner
können
solche Substanzen zur Markierung eingesetzt werden, so dass es sich
bei den Objekten auch um markierte Objekte handeln kann, die mit
einer solchen Substanz markiert sind. Somit kann es sich bei den
Objekten um markierte Zellen, Zellverbände und/oder Zielstrukturen
handeln. Eine solche Zielstruktur kann ein Tissue-Engineering Produkt, wie
z. B. ein Gel sein. In einem anschließenden Schritt erfolgt ein
Prozess 306 zur Temperaturänderung, in dem die Temperatur
der markierten Objekte verändert
werden kann. In einem nächsten
Schritt erfolgt eine Aufnahme 308b einer Temperaturverteilung
TV2. Dabei kann die Temperaturverteilung in der Probe erneut bestimmt
werden. Aus dem Vergleich der Temperaturverteilung in der Probe
zu unterschiedlichen Zeitpunkten können mittels Korrelation 310 die
zu beobachtenden Objekte identifiziert werden.
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Die
Veränderung
der Temperatur der Probe kann einmalig erfolgen oder mehrfach wiederholt werden.
Entsprechend kann die Temperatur, die Temperaturverteilung, der
zeitliche Verlauf der Temperatur und/oder der zeitliche Verlauf
der Temperaturverteilung in der Probe einmalig oder mehrfach vor und/oder
nach der bzw. jeder Temperaturveränderung gemessen werden.
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Anhand
der Unterschiede in der Temperatur, der Temperaturverteilung, im
zeitlichen Verlauf der Temperatur und/oder der Temperaturverteilung
können
die zu beobachtenden Objekte identifiziert werden, wie es in den 3 bis 8 gezeigt
ist.
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Die
Identifizierung der zu beobachtenden Objekte kann unterschiedlich
erfolgen, wobei die im Folgenden aufgeführten einzelnen Möglichkeiten
unabhängig
voneinander, aber auch in Kombination miteinander eingesetzt werden
können:
- – Identifizierung
durch Bestimmung der Temperatur und/oder Temperaturverteilung der
Markierungssubstanz.
- – Identifizierung
durch Bestimmung des Zeitverlaufs der Temperatur und/oder Temperaturverteilung
der Markierungssubstanz.
- – Identifizierung
durch Bestimmung der Temperatur und/oder Temperaturverteilung der
zu beobachtenden Objekte.
- – Identifizierung
durch Bestimmung des Zeitverlaufs der Temperatur und/oder Temperaturverteilung
der zu beobachtenden Objekte.
- – Identifizierung
durch Bestimmung der Temperatur und/oder Temperaturverteilung der
markierten Objekte.
- – Identifizierung
durch Bestimmung des Zeitverlaufs der Temperatur und/oder Temperaturverteilung
der markierten Objekte.
- – Identifizierung
durch Bestimmung der Temperatur und/oder Temperaturverteilung in
der Umgebung der markierten Objekte.
- – Identifizierung
durch Bestimmung des Zeitverlaufs der Temperatur und/oder Temperaturverteilung
in der Umgebung der markierten Objekte.
- – Indirekte
Identifizierung der markierten Objekte durch Identifizierung der
Umgebung der markierten Objekte durch Bestimmung der Temperatur und/oder
Temperaturverteilung in der Umgebung der markierten Objekte.
- – Indirekte
Identifizierung der zu markierten Objekte durch Identifizierung
der Umgebung der zu beobachtenden Objekte durch Bestimmung des Zeitverlaufs
der Temperatur und/oder Temperaturverteilung in der Umgebung der
markierten Objekte.
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Somit
kann der Ablauf der Identifizierung variiert werden. Neben der in 3 gezeigten
Variante können
auch die in den 4 bis 8 gezeigten Varianten
genutzt werden.
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Das
in 4 gezeigte Verfahren unterscheidet sich von dem
in 3 gezeigten Verfahren darin, dass in einem Schritt 408b eine
Aufnahmeserie von Temperaturverteilungen TV... erzeugt wird.
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Bei
dem in 5 gezeigten Verfahren wird nach dem Prozess 306 der
Temperaturänderung
in dem Schritt 408b eine Aufnahmeserie von Temperaturverteilungen
TV... erzeugt. Aus dem Vergleich der Temperaturverteilung der Aufnahmeserie
können mittels
Korrelation 310 die zu beobachtenden Objekte identifiziert
werden.
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Das
in 6 gezeigte Verfahren unterscheidet sich von dem
in 3 gezeigten Verfahren darin, dass der Schritt 306 zeitlich
vor den Schritten 308a, 308b ausgeführt wird.
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Das
in 7 gezeigte Verfahren unterscheidet sich von dem
in 6 gezeigten Verfahren darin, dass in einem Schritt 408b eine
Aufnahmeserie von Temperaturverteilungen TV... erzeugt wird.
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Die
verschiedenen Varianten können
mehrfach wiederholt und kombiniert werden, um zusätzliche
Informationen zur Identifizierung der markierten Objekte zu erhalten. 8 zeigt
eine solche Kombination bei dem das in 5 gezeigte
Verfahren zweimal nacheinander ausgeführt wird. Die Schritte der Korrelation 310 können miteinander
gekoppelt werden.
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Die
Objekte können
prinzipiell mit jeder Substanz markiert werden, deren Temperatur
sich steuerbar verändern
lässt.
Insbesondere, aber nicht ausschließlich, eignen sich hierfür Eisenoxid-Partikel,
die schon als MR-Kontrastmittel zur Zellmarkierung eingesetzt werden.
Die markierten Objekte führen
zu Signalauslöschungen
in den MR-Bildern und können deswegen
mit anderen hypointensen Bereichen verwechselt werden. Erst nach
Veränderung
der Temperatur der Eisenoxid-Partikel können die Objekte mit Hilfe
der MR-Thermometrie eindeutig identifiziert werden. Neben der MR-Thermometrie
kann insbesondere, aber nicht ausschließlich, die Infrarot-Thermometrie
oder ein Verfahren zur Kontakttemperaturmessung, optischen Temperaturmessung
oder Lasertemperaturmessung eingesetzt werden.
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Die
zur Markierung der Zellen eingesetzten Substanzen können zielgerichtet
aber auch nicht zielgerichtet sein. Zielgerichtete Substanzen können z.
B., aber nicht ausschließlich,
einen Antikörper
als Liganden enthalten und ein Antigen als Zielstruktur besitzen.
Die zielgerichteten Substanzen können dann
z. B., aber nicht ausschließlich,
als Kombination aus Ligand, Linker und Kontrastmittel aufgebaut
sein. Als Kontrastmittel können
insbesondere, aber nicht ausschließlich, Eisenoxid-Partikel eingesetzt
werden. Als nicht zielgerichtete Markierungssubstanzen können insbesondere,
aber nicht ausschließlich,
Eisenoxid-Partikel und/oder Carbon-Nanotubes eingesetzt werden.
Handelt es sich bei den Objekten um Zellen, so kann sich die Markierungssubstanz
in den einzelnen Zellen, außen
an den einzelnen Zellen, im Zellverband und/oder außen am Zellverband
befinden. Dabei können
alle oder einzelne Zellen markiert werden.
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Mit
der erfindungsgemäßen Methode
kann eine Identifizierung und/oder eine eindeutige Identifizierung
und/oder eine Verbesserung der Eindeutigkeit der Identifizierung
und/oder eine Verbesse rung der Sensitivität der Darstellung der Objekte
vorgenommen werden.
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Prinzipiell
kann mit der erfindungsgemäßen Methode
eine Unterscheidung der markierten Objekte vorgenommen werden. Die
Temperatur unterschiedlicher Markierungssubstanzen kann unabhängig und/oder
unterschiedlich variiert werden. Entsprechende unterschiedliche
markierte Objekte können
anhand der Unterschiede in der Variation der Temperatur und/oder
des Zeitverlaufs der Variation der Temperatur unterschieden werden.
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Die 9 bis 11 zeigen
eine schematische Darstellung zur Identifizierung von markierten Objekten
gemäß einem
weiteren Ausführungsbeispiel
der Erfindung. Die Objekte können
mit Eisenoxid-Nanopartikeln
markiert sein.
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9 zeigt
ein schematisches MR-Bild der Probe 102. Die markierten
Objekte 104 erscheinen aufgrund der Markierung mit Eisenoxid-Partikeln dunkel.
Bildartefakte 912 erscheinen ebenfalls dunkel und können deswegen
mit markierten Objekten 104 verwechselt werden. Nicht markierte
Objekte 914 erscheinen hell bzw. wie ihre Umgebung.
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10 zeigt
eine Temperaturkarte und insbesondere eine Karte der Temperaturdifferenzen
in der Probe 102 z. B. vor und nach Temperaturvariation.
Nur im Bereich der markierten Objekte kann eine Temperaturdifferenz
gemessen werden und zur Identifizierung dieser Zellen genutzt werden.
Die markierten Objekte sind in 10 als
weiße
Kreise dargestellt.
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11 zeigt
eine Überlagerung
des in 9 gezeigten schematischen MR-Bildes und der in 10 gezeigten
Temperaturkarte. Nur in der Umgebung der markierten Objekte 104 können erhöhte Temperaturen
gemessen werden. Bildartefakte 912 und nicht markierte
Objekte 914 zeigen keine Erwärmung.
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Das
in den 9 bis 11 beschriebenen Verfahren kann
mit verschiedenen Eisenoxid-Nanopartikel, z. B. Resovist von Schering,
und der Kombination aus einem magnetischen, elektrischen oder elektromagnetischen
Wechselfeld zur Erwärmung der
Nanopartikel und einer Temperaturmessung mittels MR-Thermometrie
realisiert werden. Dabei kann nach dem in 5 beschriebenen
Schema vorgegangen werden.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
können die
Eisenoxid-Nanopartikel in einer Zellkultur in Zellen eingebracht
und die Zellen anschließend
in Gele eingebettet werden. Mit einem magnetischen Wechselfeld können die
Eisenoxid-Partikel aufgeheizt werden. Der zeitliche Verlauf der
Temperaturverteilung am Ort der Zellen und in deren Umgebung kann
anschließend
mittels MR-Thermometrie über
mehrere Minuten hinweg nicht invasiv detektiert werden. Anhand der
hyperthermischen Bereiche in der Umgebung der markierten Zellen
können
diese identifiziert werden. In der Umgebung von nicht markierten
(Kontroll-)Zellen kann keine Erwärmung
gemessen werden. Somit kann eine eindeutige Identifizierung der markierten
Zellen erzielt werden.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
kann der Versuch auch in einer lebenden Maus durchgeführt werden.
Die beschriebenen, mit Eisenoxid-Partikeln markierten
Zellen können
in die Hinterbeine von lebenden Mäusen injiziert werden. Die
Partikel können mit
einem magnetischen Wechselfeld erwärmt werden. Anschließend kann
der zeitliche Verlauf der Temperaturverteilung in den Mäusen mittels MR-Thermometrie
bestimmt werden. Die markierten Zellen können anhand der überhöhten Temperatur
in ihrer Umgebung eindeutig identifiziert werden. Nicht markierte
(Kontroll-)Zellen führen
zu keiner messbaren Erwärmung
in ihrer Umgebung. Die durch die Markierung mit Eisenoxid-Partikeln
verursachte Signalreduktion am Ort der markierten Zellen kann eindeutig
von anderen hypointensen Bereichen in den MR-Bildern, z. B. verursacht
durch Knochen, unterschieden werden, da keine Erwärmung in
der Umgebung dieser anderen hypointensen Bereiche gemessen wird.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
kann in Hardware oder in Software implementiert werden. Die Implementierung
kann auf einem digitalen Speichermedium mit elektronisch auslesbaren
Steuersignalen erfolgen, die so mit einem programmierbaren Computersystem
zusammenwir ken können,
dass das erfindungsgemäße Verfahren
ausgeführt
wird. Die Erfindung besteht somit auch in einem Computer-Programm-Produkt mit auf einem
maschinenlesbaren Träger
gespeicherten Programmcode zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, wenn
das Computer-Programm-Produkt auf einem Rechner abläuft. Somit
kann die Erfindung als ein Computer-Programm mit einem Programmcode
zur Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens realisiert
werden, wenn das Computerprogramm auf einem Computer abläuft.
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Die
beschriebenen Ausführungsbeispiele sind
nur beispielhaft gewählt
und können
miteinander kombiniert werden. Basierend auf dem erfindungsgemäßen Ansatz
können
mehrere gleichartige oder unterschiedliche Objekte identifiziert
werden, die in einer Probe oder auf einer Probe angeordnet sind.
Diese Objekte können
sich dabei bewegen und/oder nicht bewegen. Alternativ oder zusätzlich zu
den nicht-invasiven, bildgebenden Verfahren kann der erfindungsgemäße Ansatz
auch im Zusammenhang mit anderen Verfahren, beispielsweise invasiven
Verfahren und nicht bildgebende Verfahren eingesetzt werden. Anstelle
oder zusätzlich
zu den beschriebenen Verfahren oder Vorrichtungen zur Temperaturerfassung
und zur Temperaturänderung
können
auch andere geeignete Verfahren oder Vorrichtungen eingesetzt werden.
Um die Temperaturänderung
zu bewirken kann beispielsweise ein elektrisches Wechselfeld erzeugt,
ein elektromagnetisches Wechselfeld erzeugt, Schall erzeugt, Ultraschall
erzeugt, Strahlung erzeugt, elektromagnetische Strahlung erzeugt
und/oder Wärme
erzeugt werden. Die Wärme kann
erzeugt werden, um durch direkten Kontakt die Temperaturänderung
zu bewirken. Somit kann durch direkten Kontakt mit der Probe die
Temperaturänderung
bewirkt werden. Beispielsweise kann zur Durchführung der Temperaturänderung
ein Induktionsheizgerät
eingesetzt werden.