DE102008011839B4 - Chip-Kalorimeter mit einer Messkammer mit Durchfluss von Flüssigkeiten - Google Patents

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Abstract

Chip-Kalorimeter mit einer Messkammer (1) mit Durchfluss von Flüssigkeiten (9), enthaltend als Basis
einen Chipträger (2), einen darauf angeordneten Chip (3) mit einer Chipmembran (10) mit der darauf aufgesetzten und mit wärmeleistungsbezogen zu vermessenden, chemischen oder biologischen Probenaggregaten beschickbaren Messkammer (1), an deren Kammerboden (4) ein zur Bodenseite (6) offener Flusskanal (5) zur Wärmeübertragung in Richtung zur darunter befindlichen, mit Thermosäulen (11) versehenen Chipmembran (10) eingebracht ist, die mit dem Kammerboden (4) in wärmeübertragender Verbindung steht,
dadurch gekennzeichnet,
dass an der Bodenseite (6) der Messkammer (1) eine Abdeckfolie (7) zum Verschluss des bodenseitig offenen Flusskanals (5) befestigt ist, wobei die Abdeckfolie (7) sich zwischen dem Kammerboden (4) und der Chipmembran (10) zur räumlichen Trennung von Messkammer (1) und Chip (3) befindet, und mit der Chipmembran (10) in lösbarer Verbindung mittels einer bedienbaren Halterungsvorrichtung (8), die an der Messkammer (1) angreift, steht.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Chip-Kalorimeter mit einer Messkammer mit Durchfluss von Flüssigkeiten.
  • Die Messkammer für Chip-Kalorimeter ist für den Durchflussbetrieb von Flüssigkeiten vorgesehen und für chip-technologisch hergestellte Wärmeleistungstransducer mit Dünnfilmthermosäulen in der Druckschrift Lerchner, Wolf A., Wolf G., Fernandez: Chip calorimeters for the investigation of liquid Phase reactions: Design rules, Thermochimica Acta 446, 2006, S. 168–175, beschrieben, wie in 1, 1a gezeigt ist. Die Messkammer erlaubt die Anwen dung von Immobilisaten – immobilisierte Enzyme, mehrzellige Organismen, Mikrokaspeln – ohne Einschränkungen der vom Wärmeleistungstransducer bestimmten Detektionsgrenze.
  • In der Messkammer 1 mit einem Durchfluss einer Flüssigkeit 9 in Chip-Kalorimetern ist das Chip-Kalorimeter mit einem als Basis dienenden Chipträger 2 versehen, auf dem ein angeordneter Chip 3 mit einer Chipmembran 10 mit der darauf aufgesetzten Messkammer 1 vorhanden ist, an deren Kammerboden 4 ein zur Bodenseite 6 offener Flusskanal 5 zur Wärmeübertragung in Richtung zur darunter befindlichen, mit Thermosäulen 11 versehenen Chipmembran 10 eingebracht ist, die mit dem Kammerboden 4 in wärmeübertragender Verbindung steht. In dem Chipträger 2, der als Wärmesenke dient, ist zumindest ein Thermistor 12 angeordnet. Der Wärmeleistungstransducer kann in diesem Fall ein Siliziumchip mit integrierten foliendünnen Thermosäulen sein. Die aus PMMA gefertigte Messkammer ist mit ihrem bodenseitig offenen Flusskanal auf den Chip geklebt, wie in 1a gezeigt ist, wobei die Chipmembran 10 zugleich den Flusskanal 5 abdichtend verschließt.
  • Bei den chip-basierten Kalorimetern – Chip-Kalorimerter – werden damit entweder offene Messkanäle irreversibel auf die Membranoberfläche des Wärmeleistungstransducer-Chips aufgebracht – aufgeklebt oder gebondet – oder mikrosystemtechnisch als separater technologischer Schritt im Zuge der Bauelementefertigung erzeugt, wie in den Druckschriften Zhang, Tadigadapa: Calorimetric biosensors with integrated microfluidic channels, Biosens. Bioelectr., 19, 2004, s. 1733–1743 und Jaegle: A fast and highly sensitve nano-calorimeter, Technisches Messen, 2003, s. 557–560 sowie Baier, Föhdisch, Ihring, Kessler, Lerchner, Wolf, Köhler, Nietzsch, Krügel; Highly sensitive thermophile hegt power sensor for micro-fluid calorimetry of biochemical processes, Sensors and Actuators, A123–A124, 2005, S. 354–359 beschrieben ist.
  • Damit ist die Begrenzung der Messkammer auf der Detektorseite durch die Chipmembran gegeben.
  • Ein Problem besteht darin, dass die Messkammer auf der Detektorseite durch wenige Mikrometer dünne Chipmembran begrenzt ist, weshalb im praktischen Einsatz die Beschickung der Messkammer die Unversehrtheit dieser Membran gefährdet und in der Regel zu hohen Verlusten und damit zu hohen Betriebskosten führt.
  • Ein Chip-Kalorimeter in Form eines Mikrosäulenreaktors ist beispielsweise in der Druckschrift De 199 10 392 A1 beschrieben, der zur Durchführungen von Reaktionen an festen Phasen und/oder mit biologischen Zellen dient.
  • Die Chip-Kalorimeter zeichnen sich durch die Anwendung besonders kleiner Probenmengen aus, die im Bereich von Nanoliter bis wenige Mikroliter liegen. Diese Besonderheit wird vor allem dann von Vorteil, wenn aufwändig zu präparierende chemische oder biologische Probenaggregate wärmetechnisch vermessen werden. In vielen Fällen handelt es sich dabei um Probenaggregate – immobilisierte Enzyme, mehrzellige Organismen, Mikrokapseln – im Submillimeterbereich.
  • Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, ein Chip-Kalorimeter mit einer Messkammer mit Durchfluss von Flüssigkeiten anzugeben, das derart geeignet ausgebildet ist, dass vor allem eine rationelle Möglichkeit für extrem empfindliche Messungen mit einer Messauflösung von < 100 nW an den Probenaggregaten liefern soll. Außerdem sollen hohe Betriebskosten vermieden werden.
  • Die Aufgabe wird durch die Merkmale der Patentansprüche 1 und 6 gelöst.
  • Das Chip-Kalorimeter mit einer Messkammer mit Durchfluss von Flüssigkeiten enthält als Basis einen Chipträger, einen darauf angeordneten Chip mit einer Chipmembran mit der darauf aufgesetzten und mit wärmeleistungsbezogen zu vermessenden, chemischen oder biologischen Probenaggregaten beschickbaren Messkammer, an deren Kammerboden ein zur Bodenseite offener Flusskanal zur Wärmeübertragung in Richtung zur darunter befindlichen, mit Thermosäulen versehenen Chipmembran eingebracht ist, die mit dem Kammerboden in wärmeübertragender Verbindung steht,
    wobei gemäß dem Kennzeichenteil des Patentanspruchs 1 an der Bodenseite der Messkammer eine Abdeckfolie zum Verschluss des bodenseitig offenen Flusskanals befestigt ist, wobei die Abdeckfolie sich zwischen dem Kammerboden und der Chipmembran zur räumlichen Trennung von Messkammer und Chip befindet und mit der Chipmembran in lösbarer Verbindung mittels einer bedienbaren Halterungsvorrichtung, die an der Messkammer angreift und die Messkammer an die Chipmembran halternd drückt, steht.
  • Die Abdeckfolie kann an die Bodenseite der Messkammer angeklebt oder gebondet sein.
  • Die bodenseitig gehalterte Abdeckfolie hat einen direkten Kontakt mit den Thermosäulen der Chipmembran.
  • Die Halterungsvorrichtung kann als lösbare Klemmvorrichtung ausgebildet sein.
  • Das Messverfahren unter Verwendung eines Chip-Kalorimeters weist gemäß dem Kennzeichenteil des Patentanspruchs 6 folgende Schritte auf, wobei die Messkammer eingesetzt wird und wobei
    • – vor der Messung des Durchflusses einer Flüssigkeit durch die Messkammer hindurch die Messkammer bodenseitig mit einer halternden, den bodenseitig offenen Flusskanal verschließenden und abdichtenden Abdeckfolie versehen wird und
    • – die bodenseitig verschlossene Messkammer mit einer Halterungsvorrichtung auf die Chipmembran des Chips gedrückt wird.
  • Nach der wärmetechnischen Messung eines ersten Probenaggregats wird die Halterungsvorrichtung gelöst und die Messkammer durch eine andere oder die gleiche Messkammer zur Messung eines zweiten Probenaggregats und erneuter Halterung mittels der Halterungsvorrichtung ersetzt.
  • Die in einer Messkammer eingebrachten Probenaggregate werden mittels Umspülen der durch die Messkammer hindurch fließenden Flüssigkeit wärmetechnisch vermessen.
  • Weiterbildungen und weitere Ausgestaltungen der Erfindung sind in weiteren Unteransprüchen angegeben.
  • Die Erfindung wird anhand eines Ausführungsbeispiels mittels mehrerer Zeichnungen näher erläutert:
  • Es zeigen:
  • 1 schematische Querschnittsdarstellungen einer Messkammer mit einem Durchfluss von Flüssigkeiten in einem Chip-Kalorimeter eines Chipmoduls mit einem Thermosäulenchip in der Chipmembran, wobei
  • 1a ein Chipmodul mit aufgeklebter Messkammer und zur Chipmembran offenem Flusskanal gemäß dem Stand der Technik,
  • 1b eine erfindungsgemäße Messkammer mit Abdeckfolie, getrennt vom Chipmodul, vor der Montage und
  • 1c eine erfindungsgemäße Messkammer, die auf dem Chipmodul aufgesetzt und mit einer Abdeckfolie versehen ist, nach der Montage gemäß 1b
    zeigen, und
  • 2 eine schematische Längsschnittdarstellung eines Siliziumchips mit aufgesetzter, mit einer Abdeckfolie abgedichteten erfindungsgemäßen Messkammer und vier separat auslesbaren Thermosäulen nach 1b.
  • Im Folgenden werden die 1b, 1c und 2 gemeinsam betrachtet.
  • Die in 1c und 2 dargestellte Messkammer 1 mit einem Durchfluss einer Flüssigkeit 9 ist in einem Chip-Kalorimeter eingebracht, das als Basis einen Chipträger 2, einen darauf angeordneten Chip 3 mit einer Chipmembran 10 mit der darauf aufgesetzten und mit einem Probenaggregat (nicht eingezeichnet) beschickbaren Messkammer 1 enthält, an deren Kammerboden 4 ein zur Bodenseite 6 offener Flusskanal 5 zur Wärmeübertragung in Richtung zur darunter befindlichen, mit einer in 2 gezeigten Thermosäulenanordnung 11 versehenen Chipmembran 10 eingebracht ist, die mit dem Kammerboden 4 in wärmeübertragender Verbindung steht.
  • Erfindungsgemäß ist an der Bodenseite 6 der Messkammer 1 eine Abdeckfolie 7 zum Verschluss des bodenseitig offenen Flusskanals 5 befestigt, wobei die Abdeckfolie 7 sich zwischen dem Kammerboden 4 und der Chipmembran 10 zur räumlichen Trennung von Messkammer 1 und Chip 3 befindet und mit der Chipmembran 10 in lösbarer Verbindung mittels einer bedienbaren Halterungsvorrichtung 8, die an der Messkammer 1 angreift und gegen die Chipmembran 10 drückt, steht.
  • Die Abdeckfolie 7 ist, wie in 1b gezeigt ist, an die Bodenseite 6 der Messkammer 1 angeklebt oder gebondet.
  • Die bodenseitig gehalterte Abdeckfolie 7 weist, wie in 2 gezeigt ist, einen direkten Kontakt mit den in der Chipmembran 10 eingebetteten Thermosäulenanordnung 11 auf, die aus mehreren nebeneinander angeordneten Thermosäulen 111, 112, 113, 114 besteht.
  • Die Halterungsvorrichtung 8 kann als eine von der Messkammer 1 lösbare Klemmvorrichtung ausgebildet sein.
  • Das Messverfahren unter Verwendung eines Chip-Kalorimeters weist erfindungsgemäß folgende Schritte auf:
    • – vor der Messung wird, wie in 1b gezeigt ist, die Messkammer 1 bodenseitig mit einer halternden, den bodenseitig offenen Flusskanal 9 verschließenden und abdichtenden Abdeckfolie 7 versehen und
    • – die bodenseitig verschlossene Messkammer 1 wird mit einer Halterungsvorrichtung 8, wie in 1c gezeigt ist, auf die Chipmembran 10 des Chips 3 gedrückt.
  • Nach der wärmetechnischen Messung des ersten Probenaggregats (nicht eingeeichnet) wird die Halterungsvorrichtung 8 gelöst, die Messkammer 1 entfernt und die Messkammer 1 kann durch eine andere oder die gleiche Messkammer 1 zur Messung eines zweiten Probenaggregats (nicht eingezeichnet) und erneuter Halterung mittels der Halterungsvorrichtung 8 ersetzt werden.
  • Zur erfindungsgemäßen Verschließung des Flusskanals 5 kann die Abdeckfolie 7 in Form einer 50 μm dicken PMMA- oder 6 μm dicken Mylarfolie ausgebildet sein, die zu einer Empfindlichkeitsverringerung von weniger als 2% führt Neben der sicheren Beschickung fester Probenaggregate in die Messkammer 1 kann die Erfindung auch wesentliche Vorteile während des Messbetriebs bringen und zwar dann, wenn erhöhte Druckbelastungen gegenüber der Chipmembran 10 abgeschirmt werden müssen. So werden mit der Erfindung Voraussetzungen für die Anwendung von Chipkalorimetern für die online-Bioreaktorkontrolle geschaffen, besonders, wenn mit hohen Biomassedichten und damit hohen Probenviskositäten zu rechnen ist. Die Trennung von Messkammer 1 und Transducerchip 3 erzeugt einen Kostenvorteil, wenn Probenaggregate auf Vorrat präpariert und in der Messkammer 1 implementiert werden, da die Kosten der Messkammern 1 erheblich niedriger liegen als die der Transducerchips 3.
  • Die Funktionsweise der Messkammer 1 für ein Chip-Kalorimeter wird nachfolgend erläutert.
  • Die Messkammer 1 und der restliche Teil des Chip-Kalorimeters sind vor der Montage, wie in 1b gezeigt ist, voneinander getrennt. Die Messkammer 1 wird erfindungsgemäß durch die dünne Abdeckfolie 7 bodenseitig verschlossen. Die Messkammer 1 kann danach gleich oder in einer Warteschleife erst kurz vor der Messung auf den Chip 3 aufgebracht werden. Die mit dem Probenaggregat präparierte Messkammer 1 kann auf dem Chip 3 reversibel gehaltert werden, indem die Halterungsvorrichtung die Messkammer 1 auf ihrer Oberseite 17 federartig haltert und auf die Chipmembran 10 drückt. Nach der Messung kann die Messkammer 1 durch Lösen der Halterungsvorrichtung 8 wieder vom Chip 3 getrennt und der Chip 3 erneut verwendet werden.
  • Die Flüssigkeit 9 wird durch die Zuflussröhrchen 13 und 14 in die Messkammer 1 transportiert und verlässt nach Durchströmung der Messkammer 1 durch mindestens ein Ausflussröhrchen 15 die Messkammer 1. Während des Aufenthalts der Flüssigkeit 9 in der Messkammer 1 umspült die durchströmende Flüssigkeit 9 das Probenaggregat. Dabei erfolgt eine Wärmeübertragung in der Messkammer 1 über den abgedichteten Flusskanal 5, über die Abdeckfolie 7 und die Chipmembran 10 bis hin zu den die übertragene Wärmeleistung registrierenden Thermosäulen 111, 112, 113, 114.
  • Durch die Anbringung der Abdeckfolie 7 können die chemischen und/oder biologischen Probenaggregate durch Implementierung in den bereitgestellten Messkammern 1 auf Vorrat präpariert werden.
  • Die Erfindung bringt Vorteile bei Druckbelastung und Online-Bioreaktorkontrolle bzw. -überwachung.
  • Die Halterungsvorrichtung 8 kann z. B. eine Federbügelkonstruktion 16 darstellen. Die thermische Kontaktierung zwischen dem Probenaggregat in der Messkammer 1 und der Thermosäulenanordnung 11 wird durch eine niedrig viskose, dampfdruckarme Flüssigkeit 9 gewährleistet. Die Beschickung der Messkammer 1 mit den Probenaggregaten (nicht eingezeichnet) kann losgelöst vom Transducerchip 3 durch eine verschließbare Öffnung erfolgen. Der bei der Wahl der Abdeckfolie 7 praktisch kaum auftretende Empfindlichkeitsverlust erscheint im Vergleich zu den Verlustkosten einer irreversibel montierten Messkammer vertretbar zu sein.
  • Gegenstand der Erfindung ist die Realisierung einer mechanisch robusten, miniaturisierten Messkammer 1 für extrem empfindliche Wärmeleistungsmessungen in Verbindung mit einem Dünnfilm-Wärmeleistungstransducer 1-7-11.
    • 1
    Messkammer
    2
    Chipträger
    3
    Chip
    4
    Kammerboden
    5
    Flusskanal
    6
    Bodenseite
    7
    Abdeckfolie
    8
    Halterungsvorrichtung
    9
    Flüssigkeit
    10
    Chipmembran
    11
    Thermosäulenanordnung
    111
    erste Thermosäule
    112
    zweite Thermosäule
    113
    dritte Thermosäule
    114
    vierte Thermosäule
    12
    Thermistor
    13
    erstes Zuflussröhrchen
    14
    zweites Zuflussröhrchen
    15
    Ausflussröhrchen
    16
    Federbügel
    17
    Oberseite der Messkammer

Claims (7)

  1. Chip-Kalorimeter mit einer Messkammer (1) mit Durchfluss von Flüssigkeiten (9), enthaltend als Basis einen Chipträger (2), einen darauf angeordneten Chip (3) mit einer Chipmembran (10) mit der darauf aufgesetzten und mit wärmeleistungsbezogen zu vermessenden, chemischen oder biologischen Probenaggregaten beschickbaren Messkammer (1), an deren Kammerboden (4) ein zur Bodenseite (6) offener Flusskanal (5) zur Wärmeübertragung in Richtung zur darunter befindlichen, mit Thermosäulen (11) versehenen Chipmembran (10) eingebracht ist, die mit dem Kammerboden (4) in wärmeübertragender Verbindung steht, dadurch gekennzeichnet, dass an der Bodenseite (6) der Messkammer (1) eine Abdeckfolie (7) zum Verschluss des bodenseitig offenen Flusskanals (5) befestigt ist, wobei die Abdeckfolie (7) sich zwischen dem Kammerboden (4) und der Chipmembran (10) zur räumlichen Trennung von Messkammer (1) und Chip (3) befindet, und mit der Chipmembran (10) in lösbarer Verbindung mittels einer bedienbaren Halterungsvorrichtung (8), die an der Messkammer (1) angreift, steht.
  2. Chip-Kalorimeter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abdeckfolie (7) an die Bodenseite (6) der Messkammer (1) geklebt oder gebondet ist.
  3. Chip-Kalorimeter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die bodenseitig gehalterte Abdeckfolie (7) einen direkten Kontakt mit den Thermosäulen (11) der Chipmembran (10) hat.
  4. Chip-Kalorimeter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Halterungsvorrichtung (8) als lösbare Klemmvorrichtung ausgebildet ist.
  5. Chip-Kalorimeter nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Abdeckfolie (7) eine 50 μm dicke PMMA-Folie oder 6 μm dicke Mylarfolie dient.
  6. Messverfahren unter Verwendung eines Chip-Kalorimeters gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Messung des Durchflusses einer Flüssigkeit (9) durch die Messkammer (1) hindurch die Messkammer (1) bodenseitig mit einer halternden und den bodenseitig offenen Flusskanal (9) verschließenden Abdeckfolie (7) versehen wird und die bodenseitig verschlossene Messkammer (1) mit einer Halterungsvorrichtung (8) auf einen Chip (3) mit der Chipmembran (10) gedrückt wird.
  7. Messverfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Messung des Durchflusses einer ersten Flüssigkeit (9) die Halterungsvorrichtung (8) gelöst und die Messkammer (1) durch eine andere oder die gleiche Messkammer (1) zur Messung des Durchflusses einer zweiten Flüssigkeit und erneuter Halterung mittels der Halterungsvorrichtung (8) ersetzt wird.
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DE19910392A1 (de) * 1999-03-05 2000-09-07 Inst Physikalische Hochtech Ev Mikrosäulenreaktor

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J. Lerchner [u.a.]: Chip calorimeters for the investigation of liquid phase reactions, Design rules. Thermochimica Acta, 446 (2006), 168-175 *
J. Lerchner [u.a.]: Chip calorimeters for the investigation of liquid phase reactions, Design rules. Thermochimica Acta, 446 (2006), 168-175 Y. Zhang, S. Tadigadapa: Calorimetric biosensors wizh integrated microfluidic channels. Biosensors and Bioelectronics 19 (2004), 1733-1743 V. Baier [u.a.]: Highly sensitive thermopile heat power sensor for micro-fluid calorimetry of biochemical processes. Sensors & Actuators: A. 123-124 (2005) 354-359
V. Baier [u.a.]: Highly sensitive thermopile heat power sensor for micro-fluid calorimetry of biochemical processes. Sensors & Actuators: A. 123-124 (2005) 354-359 *
Y. Zhang, S. Tadigadapa: Calorimetric biosensors wizh integrated microfluidic channels. Biosensors and Bioelectronics 19 (2004), 1733-1743 *

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