DE102007039772A1 - Microcapsule and process for its preparation - Google Patents

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DE102007039772A1
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Jürgen Dr. Wiedmann
Gabriele Ohlberger
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CAVIS MICROCAPS GmbH
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine Mikrokapsel zur Immobilisierung von organischen oder anorganischen Feststoffen, lipophilen Verbindungen wie Ölen und/oder Fetten, Lipiden oder Mikroorganismen wie Hefen und Bakterien zum Einsatz in Nahrungsmitteln, als Nahrungsmittelzusatzstoff oder als Nahrungsergänzungsmittel, auf Basis einer vorzugsweise kugelförmigen Matrixverkapselung mit Alginat als Grundsubstanz. Diese Kapsel enthält in der Alginatmatrix zusätzliche Hilfsstoffe und Stabilisatoren, wie z. B. Proteine, Stärke, anorganische Feststoffe und/oder Emulgatoren, nämlich Lecithin, Oxidationsstabilisatoren, die das Verhalten der Kapsel im Verdauungstrakt beeinflussen, so dass die immobilisierten Inhaltsstoffe vor Oxidation geschützt sowie Geschmack und Geruch der Inhaltsstoffe maskiert sind, wobei die immobilisierten Inhaltsstoffe nach Einnahme der Kapsel erst nach der Magenpassage im Duodenum freigesetzt und vorher vor den Verdauungseinflüssen des Magens geschützt sind.The invention relates to a microcapsule for the immobilization of organic or inorganic solids, lipophilic compounds such as oils and / or fats, lipids or microorganisms such as yeasts and bacteria for use in food, as a food additive or as a dietary supplement, based on a preferably spherical matrix encapsulation with alginate as a basic substance. This capsule contains in the alginate matrix additional auxiliaries and stabilizers, such. As proteins, starch, inorganic solids and / or emulsifiers, namely lecithin, oxidation stabilizers that affect the behavior of the capsule in the digestive tract, so that the immobilized ingredients are protected from oxidation and the taste and odor of the ingredients are masked, the immobilized ingredients after ingestion The capsule is released only after the passage of the stomach in the duodenum and previously protected from the digestive influences of the stomach.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Mikrokapsel zur Verkapselung und/oder Immobilisierung von Feststoffen und/oder Flüssigkeiten sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung gemäß den unabhängigen Ansprüchen.The The invention relates to a microcapsule for encapsulation and / or Immobilization of solids and / or liquids and to a process for their preparation according to the independent claims.

Im Bereich der Nahrung, Nahrungsergänzungsmittel und Zusatzstoffe für Nahrungsmittel, aber auch im Bereich der Pharmazie ist es oftmals erforderlich, Substanzen, die eine ernährungsphysiologische oder pharmazeutische Wirkung haben sollen, zu diesem Zwecke nicht frei, sondern in einer zusätzlichen Umhüllung einzusetzen.in the Range of food, supplements and additives for food, but also in the field of pharmacy It is often necessary to use substances that are nutritionally nutritious or have pharmaceutical effect, not for this purpose free but to use in an additional enclosure.

Dies kann z. B. in bekannter Weise durch Dragierung, Tablettierung, durch Abfüllen der Substanz in vorgefertigte Hüllkompartimente, wie z. B. Hartgelatinekapseln, oder aber durch die Mikroverkapselung erfolgen.This can z. B. in a known manner by coating, tableting, by Filling the substance in prefabricated envelope compartments, such as As hard gelatin capsules, or by the microencapsulation respectively.

Die Gründe dafür können vielfältig sein, wie zum Beispiel:
Bessere Handhabbarkeit und Anwendbarkeit der Substanzen.The reasons can be many, such as:
Better handling and applicability of the substances.

Schutz der Substanzen vor Umwelteinflüssen zur Stabilisierung während der Lagerung.protection the substances from environmental influences for stabilization during storage.

Schutz der Substanzen vor Einflüssen eines Umgebungsmediums, in dem die Substanzen eingesetzt, gelagert und mit dem sie aufgenommen oder verzehrt werden.protection the substances from influences of an ambient medium, in the substances used, stored and with which they are taken or consumed.

Schutz vor Interaktion der Substanzen untereinander beim gleichzeitigen Einsatz verschiedener Stoffe.protection before interaction of substances with each other at the same time Use of different substances.

Geschmacksmaskierung und Geruchsmaskierung der Substanzen um eine höherer Akzeptanz beim Anwender zu erreichen.taste masking and odor masking of the substances by a higher acceptance reach the user.

Ein weiterer wesentlicher Grund für die Verkapselung von Substanzen im Bereich der Pharmazie und Nahrungsmittel ist die Ermöglichung der Magenpassage.One Another important reason for the encapsulation of substances in the field of pharmacy and food is the possibility the stomach passage.

Viele Wirkstoffe und Nahrungsinhaltsstoffe werden vom Körper erst über den Dünn- oder Dickdarm aufgenommen. Das saure Magenmilieu ist in vielen Fällen der Stabilität dieser Verbindungen abträglich, so dass bei ungeschützter Magenpassage mit einem erheblichen Verlust an wirksamer Substanz zu rechnen ist.Lots Active ingredients and nutritional ingredients are absorbed by the body first absorbed through the small or large intestine. The acidic stomach environment is in many cases of stability these compounds detrimental, so when unprotected Gastric passage with a significant loss of effective substance is to be expected.

In anderen Fällen tritt eine Unverträglichkeitsreaktion des Magens insbesondere bei hohen Dosierungen auf. So kann es bei omega-3-Fettsäure-haltigen Präparaten zu unangenehmem Aufstoßen nach dem Verzehr kommen.In other cases, an incompatibility reaction occurs of the stomach especially at high dosages. This is how it can be Omega-3 fatty acid-containing preparations to unpleasant Belching come after consumption.

Ziel ist es daher, eine Formulierung zu finden, die die in Frage kommenden Wirkstoffe oder Substanzen im Magen noch eingeschlossen hält, schützt und erst im Darm freisetzt.aim It is, therefore, to find a formulation that fits the ones in question Keep active ingredients or substances in the stomach still trapped, protects and releases only in the intestine.

Nach Stand der Technik wird dies wird für pharmazeutische Produkte in der Regel mit Hilfe von Dragees, Tabletten oder Kapseln bewirkt, die mit speziellen funktionalen Materialien beschichtet oder darin eingebettet werden. Diese enterischen Materialien sind im sauren Magenmilieu unlöslich und stabil und ermöglichen erst im alkalischen Darmmilieu eine Wirkstofffreisetzung durch Auflösung, Quellung oder Abbau.To The state of the art will be used for pharmaceutical products usually with the help of dragees, tablets or capsules, those coated with special functional materials or in it be embedded. These enteric materials are acidic Stomach environment insoluble and stable and allow only in the alkaline intestinal environment, a drug release by dissolution, Swelling or degradation.

Ein mögliches Material für diesen Zweck ist unter anderem Alginat. Alginat als Gerüstsubstanz der Braunalge hat die Eigenschaft dass es als Natriumsalz in Wasser löslich ist. Mit den divalenten Ionen der Erdalkalimetalle Calcium, Barium oder Strontium bildet sich spontan unter ionotroper Vernetzung ein wasserunlösliches Gel. Für Lebensmittel wird dabei Calcium bevorzugt eingesetzt.One possible material for this purpose is under other alginate. Alginate as builder of brown algae has the property of being soluble in water as the sodium salt is. With the divalent ions of the alkaline earth metals calcium, barium or strontium spontaneously forms under ionotropic crosslinking water-insoluble gel. For food is included Calcium is preferably used.

Das entstehende Calciumalginat wird als Polysaccharid bei der Verdauung nicht abgebaut. Zusätzlich ist die sich im sauren Magenmilieu bildende Alginsäure ebenfalls unlöslich.The Calcium alginate is used as a polysaccharide in digestion not dismantled. In addition, it is in an acid stomach environment forming alginic acid also insoluble.

Damit scheint Ca-Alginat als magensaftresistentes Grundmaterial für Verkapselungen grundsätzlich geeignet.In order to Ca-alginate seems to be an enteric base material for gastric juice Encapsulation basically suitable.

So offenbaren zum Beispiel die Druckschriften KR 100387245 und KR 20040044319 Darreichungsformen, die mit einer Beschichtung von Alginat und zusätzlichen Polymeren versehen sind.For example, the publications disclose KR 100387245 and KR 20040044319 Pharmaceutical Form which are provided with a coating of alginate and additional polymers.

Die CA 2555114 beschreibt Beschichtungen, die aus Alginat und Ethylcellulose aufgebaut sindThe CA 2555114 describes coatings that are composed of alginate and ethylcellulose

Einen weiteren Ansatz verfolgt z. B. US634628 . Alginat wird neben weiteren enterisch funktionalen Materialien als Tablettiergrundlage im Kern der Dragees oder Tabletten eingesetzt.Another approach is z. B. US634628 , Alginate is used in addition to other enteric functional materials as Tablettiergrundlage in the core of dragees or tablets.

Eine Vielzahl weiterer Patentschriften wie z. B. US 2002076438 und JP3034929 beschreiben eine Kombination aus Alginat-haltigem Tablettenkern mit einer zusätzlichen, äußeren Beschichtung, um die Magenpassage zu verbessern.A variety of other patents such. B. US 2002076438 and JP3034929 describe a combination of alginate-containing tablet core with an additional outer coating to improve gastric passage.

Der generelle Nachteil dieser Vorgehensweise ist jedoch, dass in den Tablettenkernen und Beschichtungen zum Erreichen der Magenpassage außer dem Alginat zusätzliche Materialien eingesetzt werden müssen, die keine generelle Zulassung für Lebensmittel haben. Für Pharmazeutika ist dies akzeptabel. Der Einsatz im Nahrungsmittelbereich ist damit jedoch nicht möglich.Of the general disadvantage of this approach, however, is that in the Tablet cores and coatings to reach the stomach passage used in addition to the alginate additional materials who have no general approval for Have food. For pharmaceuticals, this is acceptable. The use in the food industry, however, is not possible.

Zusätzlich muss bei diesen Verfahren sichergestellt sein, dass die Beschichtung vollständig ist und vor der Anwendung des Präparates nicht beschädigt oder angelöst und damit unwirksam wird. Ein Einsatz dieser Präparate als Bestandteil einer Nahrungsmittelzubereitung ist daher nicht möglich.additionally In these processes it must be ensured that the coating is complete and before use of drug not damaged or detached and thus ineffective becomes. A use of these preparations as part of a Food preparation is therefore not possible.

Auch Hart- oder Weichgelatine-Kapseln können zur Ermöglichung der Magenpassage mit Alginat funktionalisiert werden. So beschreiben z. B. JP11302158 bzw. JP11076369 Kapseln mit Alginatbeschichtungen auf der Hülle.Hard or soft gelatin capsules may also be functionalized with alginate to facilitate gastric passage. To describe z. B. JP11302158 respectively. JP11076369 Capsules with alginate coatings on the shell.

In JP 58172313 wird eine Methode aufgezeigt, das Alginat auf der Kapsel nachträglich mittels Calciumionen zu vernetzen. JP61044810 beschreibt dagegen die Herstellung von Weichgelatinekapseln, die aus einem Gelatine-Alginat-Film hergestellt werden. Nachteil dieser Kapseln ist jedoch, dass die Funktion nicht mehr gewährleistet ist, wenn die Kapseln während der Einnahme z. B. durch Zerbeißen im Mund beschädigt werden. Ihr Einsatz ist daher auf eine von der Nahrung getrennte Aufnahme beschränkt.In JP 58172313 a method is shown to subsequently crosslink the alginate on the capsule by means of calcium ions. JP61044810 in contrast, describes the preparation of soft gelatin capsules made from a gelatin-alginate film. Disadvantage of these capsules, however, is that the function is no longer guaranteed if the capsules while taking z. B. damaged by biting in the mouth. Their use is therefore restricted to a diet separate from the diet.

Eine weitere Möglichkeit wird unter anderem in US20050226905 beschrieben. Hier wird chemisch modifiziertes Alginat zusammen mit Proteinen mit den zu verkapselnden Inhaltsstoffen gemischt und dieser Ansatz in Calcium-haltige Fällbäder vertropft. Die so erhaltenen Kapseln zeigen eine höhere Stabilität im Magen. Eine Trocknung der erhaltenen Produkte ist nicht vorgesehen. Durch die Modifikation des Alginates ist auch in diesem Fall die Lebensmittelkonformität nicht mehr gegeben.Another option will be in, among others US20050226905 described. Here, chemically modified alginate is mixed together with proteins with the ingredients to be encapsulated and this approach dripped into calcium-containing precipitation baths. The capsules thus obtained show a higher stability in the stomach. Drying of the products obtained is not intended. Due to the modification of the alginate, food conformity is no longer possible in this case as well.

Die ES 2228243 offenbart eine Mikrokapsel, die aus einem Ca-Alginat-Kern mit eingeschlossenem Öl besteht, der von einer Hülle eines magensaftresistenten Polymeren und eines Polysaccharids umschlossen ist. Letzteres soll durch Darmbakterien abbaubar sein, was die Wirkstofffreisetzung erst im Darm bewirkt. Durch dass Hülle-Kern-System muss auch hier sichergestellt sein, dass die Kapsel unbeschädigt eingenommen wird.The ES 2228243 discloses a microcapsule consisting of a Ca-alginate core with entrapped oil enclosed by an envelope of an enteric polymer and a polysaccharide. The latter should be degradable by intestinal bacteria, which causes the drug release only in the intestine. Due to the sheath-core system, it must also be ensured here that the capsule is taken undamaged.

Bekannt sind auch Kapseln auf Alginatbasis mit gezielter Freisetzung nach verschiedenen, möglichen Mechanismen. Eine Zerstörung der Kapselmatrix erfolgt durch einen Konzentrationssprung im Umgebungsmedium, eine Aktivierung eines mitverkapselten Enzym/Substrat-Systems, z. B. Pectinase und Pectin und Abbau der Kapsel durch enzymatische Spaltung der Gerüstsubstanz, oder aber durch eine reversible ionotrope Gelierung der Kapselmatrix durch Zusatz von ionenkomplexierender Substanzen.Known are also capsules based on alginate with targeted release to different, possible mechanisms. A destruction the capsule matrix takes place by a concentration jump in the surrounding medium, an activation of a encapsulated enzyme / substrate system, e.g. As pectinase and pectin and degradation of the capsule by enzymatic Cleavage of the framework substance, or by a reversible ionotropic gelation of the capsule matrix by addition of ion-complexing Substances.

Zwar können die hier beschriebenen Kapseln nur aus für Lebensmittel zugelassenen Substanzen hergestellt werden, die Freisetzungsmechanismen sind jedoch nicht unter den physiologischen Bedingungen des Verdauungssystems anwendbar.Though The capsules described here can only be made for Food approved substances are manufactured, the release mechanisms However, they are not under the physiological conditions of the digestive system applicable.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Kapsel und eine Verkapselungsmethode zur Verfügung zustellen, die es ermöglicht, Feststoffe und Flüssigkeiten so zu umschließen, dass eine Wirkstofffreisetzung unter physiologischen Bedingungen erst nach der Magenpassage stattfindet, d. h. dass eine Magenresistenz gegeben ist.task The present invention is therefore a capsule and an encapsulation method to make available, which allows solids and to surround liquids such that a Drug release under physiological conditions only after the gastric passage takes place, d. H. that given a stomach resistance is.

Die erfindungsgemäße Verkapselungsmethode beruht auf einer an sich bekannten Matrixverkapselung mit vorzugsweise Alginat als Grundsubstanz der Matrix, ergänzt durch weitere Zusatzstoffe. Die zu verkapselnde Substanz wird in der Matrix eingeschlossen. Somit ist sichergestellt, dass bei einer Beschädigung der Kapsel, deren Funktion nicht beeinträchtigt wird. Die Kapselmatrix ist wasserunlöslich. Durch die Kombination der Kapselmaterialien lassen sich die Art der Kapsel und der Freisetzungsort bestimmen. Eine Freisetzung der verkapselten Substanzen erfolgt erst im unteren Verdauungstrakt.The encapsulation method according to the invention is based on a per se known matrix encapsulation with preferably alginate as matrix substance of the matrix, supplemented by further additives. The substance to be encapsulated is trapped in the matrix. This ensures that if damaged the capsule whose function is not impaired. The capsule matrix is water insoluble. By combining the capsule materials, the type of capsule and the site of release can be determined. A release of the encapsulated substances occurs only in the lower digestive tract.

Es werden nur für Lebensmittel zugelassene, bekannte Materialien und Hilfsstoffe eingesetzt, so dass dieses System ohne besondere Zulassung oder beschränkende Auflagen für den Einsatz im Lebensmittelbereich, insbesondere im Bereich der Nahrungsergänzungsmittel, eingesetzt werden kann. Die erhaltenen Kapseln können somit in Lebensmittel eingearbeitet und mit diesen verzehrt werden. Dies können z. B. feuchte Nahrungsmittel wie Wurstwaren, Molkereiprodukte, Gelees oder Süßspeisen sein. Aber auch trockene Nahrungsmittel oder Instant-Mischungen wie Müsli-Mischungen, Müsli- oder Getreideriegel, Nuss- und Schokoriegel sind geeignet.It are only food approved, known materials and adjuvants used, so this system without any special Authorization or Restrictive Requirements for the Use in the food sector, in particular in the field of dietary supplements, can be used. The resulting capsules can thus incorporated in foods and consumed with these. This can z. B. moist foods such as sausages, dairy products, Be jellies or desserts. But also dry Food or instant mixes such as cereal mixes, Muesli or cereal bars, nut and chocolate bars are suitable.

Die Kapseln können jedoch auch in reiner Form, also ohne Verarbeitung in o. g. Lebensmittel aufgenommen werden.The However, capsules can also be in a pure form, ie without processing in o. g. Food will be included.

Ebenso eigenen sie sich als Zusatz, der durch den Verbraucher selbst, erst kurz vor dem Verzehr zu entsprechenden Lebensmitteln zugegeben wird.As well own themselves as an additive, by the consumer himself, only is added to appropriate foods shortly before consumption.

Ein offenporiges Ca-Alginat-Gel allein bietet für die zu verkapselnden Substanzen keinen ausreichenden Schutz und weist eine unzureichende Freisetzungscharakteristik auf. Daher werden erfindungsgemäß weitere Hilfsstoffe als Kapselmaterialien zur Ergänzung des Alginates eingesetzt. Dies sind vorzugsweise unter anderen:
Proteine, insbesondere Gelatine, Caseinat und Molkenproteine, anorganische Zusatzstoffe, insbesondere Kieselsol, Kieselerde, Bentonit.An open-pore Ca alginate gel alone does not provide sufficient protection for the substances to be encapsulated and has an insufficient release characteristic. Therefore, further auxiliaries are used according to the invention as capsule materials for supplementing the alginate. These are preferably among others:
Proteins, in particular gelatin, caseinate and whey proteins, inorganic additives, in particular silica sol, silica, bentonite.

Weitere Polysaccharide wie z. B. Pectine verschiedener Veresterungsgrade, Carragene, und zugelassene Cellulosederivate. Die zusätzlichen Polysaccharide zeigen dabei ähnlich dem Alginat eine Reaktion mit Calcium.Further Polysaccharides such. B. pectins of different degrees of esterification, Carragene, and certified cellulose derivatives. The additional Polysaccharides show a similar reaction to alginate with calcium.

Füllstoffe wie Stärke oder Cellulosefasern.fillers such as starch or cellulose fibers.

Zusätzliche Hilfsstoffe wie Emulgatoren, Stabilisatoren, pH-Regulatoren, Salze.additional Excipients such as emulsifiers, stabilizers, pH regulators, salts.

Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Eigenschaften der Kapseln erst durch die Kombination der genannten Kapselbestandteile erreicht werden. Dazu ist es notwendig, die Mengenverhältnisse der Kapselmaterialien hinsichtlich ihrer Wechselwirkungen untereinander abzustimmen.It has been shown that the properties of the invention the capsules only by the combination of said capsule components be achieved. For this it is necessary the proportions the capsule materials with regard to their interactions with each other vote.

In Abhängigkeit von pH-Wert und Salzkonzentration reagieren Proteine wie Gelatine mit Alginat und weiteren negativ geladenen Polysacchariden wie Pectin und Carragen unter Koazervatbildung.In Depending on pH and salt concentration Proteins such as gelatin with alginate and other negatively charged Polysaccharides such as pectin and carragae with coacervate formation.

Caseinat reagiert mit den Calciumionen unter Ausbildung von Calciumcaseinat.caseinate reacts with the calcium ions to form calcium caseinate.

Caseinat und Gelatine reagieren wiederum mit den anorganischen Zusatzstoffen.caseinate and gelatin in turn react with the inorganic additives.

Die Proteine tragen dabei im Wesentlichen zum Schutz des zu verkapselnden Stoffes bei, während der Anteil der anorganischen Zusatzstoffe den Auflöseort der Kapseln im Verdauungssystem bestimmt.The Proteins contribute essentially to the protection of the encapsulated Substance, while the proportion of inorganic additives determines the place of dissolution of the capsules in the digestive system.

Mit einer Erhöhung des Proteinanteils im Kapselansatz wird ein verbesserter Schutz des zu verkapselnden Materials erreicht. Es ist zu beachten, dass ausreichend freies Alginat für die ionotrope Gelierung zur Verfügung steht. Der Alginatanteil sollte daher nicht unter 1,2–2%, bevorzugt 1,5% des Gesamtansatzes liegen, da sonst keine stabilen Kapseln erhalten werden.With an increase in protein content in the capsule batch is an improved protection of the material to be encapsulated achieved. It should be noted that sufficient free alginate for the ionotropic gelation is available. The alginate content should therefore not below 1.2-2%, preferably 1.5% of the total lie, otherwise no stable capsules are obtained.

Wird das Verhältnis von anorganischen Zusatzstoffen zu Protein erhöht, führt dies zu einer späteren Auflösung der Kapsel im Verdauungstrakt. Kapseln mit einem zu hohem Verhältnis von anorganischen Anteilen zu Protein werden durch die Verdauung nicht mehr aufgelöst.Becomes the ratio of inorganic additives to protein increases, this leads to a later resolution the capsule in the digestive tract. Capsules with too high a ratio from inorganic parts to protein are through digestion no longer dissolved.

Inerte Zusatzstoffe, wie Stärke, bewirken dagegen, dass sich die Kapsel bereits im oberen Dünndarm löst.inert Additives, such as starch, on the other hand, cause the Capsule already dissolves in the upper small intestine.

Es hat sich bewährt, bei gleich bleibendem Alginatanteil, das Verhältnis der anderen Zusatzstoffe zu variieren. Auf diese Weise können die Freisetzungseigenschaften der Kapsel festgelegt werden.It has been proven, with alginate content remains the same, the ratio of other additives to vary. In this way the release properties of the capsule can be determined.

Die zu verkapselnde Substanz wird in einer gemeinsamen Lösung oder Suspension der genannten Kapselmaterialien suspendiert oder emulgiert, wobei die Zugabereihenfolge der Materialien so zu wählen ist, dass ein homogener Produktansatz erhalten wird. Dieser hat typischerweise folgende Zusammensetzung:
Na-Alginat: 2–4%
Protein: 1–4%
Anorganische Zusatzstoffe: 1–10%
Weitere Polysaccharide: 1–5%
Zu verkapselndes Substanz: 5–10%
Weitere Hilfsstoffe: 0–4%
Rest Wasser.The substance to be encapsulated is suspended or emulsified in a common solution or suspension of said capsule materials, the order of addition of the materials being such that a homogeneous product batch is obtained. This typically has the following composition:
Na alginate: 2-4%
Protein: 1-4%
Inorganic additives: 1-10%
Other polysaccharides: 1-5%
Substance to be encapsulated: 5-10%
Other excipients: 0-4%
Rest of water.

Folgende Vorgehensweise hat sich dabei als günstig erwiesen:
Das Wasser wird vorgelegt. Darin werden die anorganischen Zusatzstoffe suspendiert und ggf. wird der pH-Wert mittels Natriumhydroxid soweit angehoben, dass keine vorzeitige Reaktion mit den nun folgenden Proteinbestandteilen erfolgt. Weitere unlösliche Pulver werden anschließend eingerührt.The following procedure has proven to be favorable:
The water is presented. Therein, the inorganic additives are suspended and, if necessary, the pH is raised by means of sodium hydroxide to the extent that no premature reaction takes place with the following protein components. Further insoluble powders are then stirred in.

Anschließend werden die Proteinbestandteile so lange eingerührt, bis ein homogener Ansatz vorliegt.Subsequently the protein components are stirred in until there is a homogeneous approach.

Danach wird das Natrium-Alginat eingestreut und bis zur vollständigen Auflösung gerührt.After that the sodium alginate is interspersed and until complete Dissolution stirred.

Zuletzt werden die hydrophoben Bestandteile ggf. mit den nötigen Emulgatoren zugegeben und der Ansatz zu einer homogenen Emulsion gerührt.Last If necessary, the hydrophobic ingredients with the necessary Emulsifiers added and the approach to a homogeneous emulsion touched.

Dann kann durch eine Absenkung des pH-Wertes mittels Essigsäure die Reaktion der Kapselbestandteile induziert werden.Then can by lowering the pH by means of acetic acid the reaction of the capsule components are induced.

Anschließend wird dieser Produktansatz durch ein geeignetes Düsensystem in ein Fällbad vertropft, das in der Regel 1–10%, bevorzugt 1,5–2% Calciumchlorid ggf. neben Säure bzw. pH-Puffer zur Einstellung des pH-Wertes enthält.Subsequently This product approach is achieved by a suitable nozzle system dripped into a precipitation bath, which is usually 1-10%, preferably 1.5-2% calcium chloride, optionally in addition to acid or pH buffer for adjusting the pH.

In dem Fällbad bilden sich aus den Tropfen die Ca-Alginat-Gelperlen, die die zu verkapselnden Inhaltstoffe und Hilfsstoffe in der Matrix enthalten.In the precipitating bath forms from the drops the Ca alginate gel beads, the ingredients to be encapsulated and excipients in the matrix contain.

Nach diesem Verfahren lassen sich insbesondere hydrophobe, wasserunlösliche Materialien wir Öle, Fette und Lipide verkapseln, aber auch unlösliche Pulver sowie Bakterien und Hefen.To This method can be particularly hydrophobic, water-insoluble Materials, however, encapsulate oils, fats and lipids also insoluble powders as well as bacteria and yeasts.

Öllösliche Materialien können sowohl direkt als auch als Lösung in einem geeigneten Trägeröl eingesetzt werden.oil soluble Materials can be both directly and as a solution be used in a suitable carrier oil.

Für besondere Anwendungen können die Alginat-Kapseln mit einer mehrlagigen Membran aus Polykationen und Polyanionen beschichtet werden. Dies geschieht in bekannter Weise durch abwechselndes Umspülen der Kapseln mit verdünnten, wässrigen Lösungen der entsprechenden Polymere. Dieser Schritt ist für die enterische Funktion jedoch nicht zwingend erforderlichFor The alginate capsules can be used with a special application multilayer membrane of polycations and polyanions coated become. This is done in a known manner by alternately rinsing of the capsules with dilute, aqueous solutions the corresponding polymers. This step is for the However, enteric function is not mandatory

Sowohl die unbeschichteten, als auch die beschichteten Kapseln werden anschließend auf Restfeuchten von < 5% getrocknet. Dazu hat sich eine Warmlufttrocknung bei Temperaturen von 30–45° in der Wirbelschicht eines Vibrations-Chargentrockners als geeignet erwiesen. Andere Trocknungsverfahren sind jedoch auch möglich. Die Trocknung muss jedoch langsam und gleichmäßig stattfinden, um eine homogene Kapsel zu erhalten. Die trockenen Kapseln sind rieselfähig.Either the uncoated, as well as the coated capsules are subsequently to residual moisture of <5% dried. This has a warm air drying at temperatures from 30-45 ° in the fluidized bed of a vibratory batch dryer proved to be suitable. However, other drying methods are as well possible. However, drying must be slow and even take place to obtain a homogeneous capsule. The dry ones Capsules are pourable.

Die Trocknung stellt einen wesentlichen Verfahrensschritt zur Ausbildung der gewünschten Eigenschaften der Kapseln dar. Die getrockneten Kapseln quellen in feuchter Umgebung wie Lebensmittel wieder leicht an, der ursprüngliche Wassergehalt wird jedoch nicht erreicht.The Drying is an essential step in the training process the desired properties of the capsules. The dried Capsules swell easily in humid environments such as food but the original water content is not reached.

Der Einsatz der Kapseln als ungetrocknete Nasskapseln, z. B. als Nahrungsergänzungsmittel in feuchten Nahrungsmitteln wie z. B. Joghurt bietet sich jedoch ebenfalls an.Of the Use of the capsules as undried wet capsules, z. B. as a dietary supplement in wet foods such. However, yogurt is available also on.

Die getrockneten Kapseln sollen die geforderte Eigenschaft der Magenpassage aufweisen. Die ist durch geeignete in vitro- oder in vivo-Versuche nachprüfbar.The dried capsules should have the required property of gastric passage. She is verifiable by suitable in vitro or in vivo experiments.

Die Erfindung soll anhand der nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert werden:The Invention is based on the following embodiments be explained in more detail:

Ausführungsbeispiel 1:Embodiment 1

Verkapselung von Ölen zur NahungsergänzungEncapsulation of oils for nutritional supplementation

  • 150 g Kieselsol in Wasser, Trockensubstanz 9 g, werden vorgelegt und mit 1 M Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 eingestellt.150 g of silica sol in water, dry substance 9 g are presented and adjusted to a pH of 7 with 1 M sodium hydroxide solution.
  • 4 g Natriumcaseinat werden darin unter Rühren gelöst4 g of sodium caseinate are dissolved therein with stirring
  • 2 g Na-Alginat werden anschließend unter Rühren gelöst2 g of Na alginate are then stirred solved
  • 12 g Pflanzenöl werden mit12 g vegetable oil are with
  • 2 g Lecithin und2 g of lecithin and
  • 0,2 g Tocopherol versetzt und gerührt bis sich das Lecithin weitgehend gelöst hat0.2 g of tocopherol is added and stirred until the Lecithin has largely solved

Die Ölmischung wird in den homogenen Alginatansatz eingerührt, bis eine homogene Emulsion erhalten wird.The oil mixture is stirred into the homogeneous alginate mixture until a homogeneous emulsion is obtained.

Diese Emulsion wird in 250 ml 2%iges CaCl2 mit pH 4–5 (Essigsäure) vertropft.This emulsion is dripped into 250 ml of 2% CaCl 2 with pH 4-5 (acetic acid).

Die erhaltenen Gelperlen werden ca. 20 Minuten im Fällbad ausgehärtet, mehrfach mit Wasser gewaschen und anschließend im Warmluftwirbelbett bei 38–40°C bis zu einer Restfeuchte von < 5% getrocknet.The obtained gel beads are cured for about 20 minutes in the precipitation bath, Washed several times with water and then in a warm air vortex bed dried at 38-40 ° C to a residual moisture content of <5%.

Die erhaltenen Kapseln haben im vorliegenden Fall einen Durchmesser von 1,5–2 mmThe obtained capsules have a diameter in the present case from 1.5 to 2 mm

Ausführungsbeispiel 2:Embodiment 2:

Ölkapsel als Träger für hydrophile WirkstoffeOil capsule as a carrier for hydrophilic drugs

  • 3 g Maisstärke werden 85 g Wasser suspendiert darin werden 1,7 g Alginat unter Rühren gelöst3 g of corn starch are suspended in 85 g of water 1.7 g of alginate are dissolved with stirring
  • 2 g Kokosfett und 0,05 g Tocopherol werden in 8 g Sonnenblumenöl gelöst2 grams of coconut oil and 0.05 grams of tocopherol are added to 8 grams of sunflower oil solved

Diese Mischung wird in der wässrigen Alginat-Stärke-Suspension unter Rühren emulgiert.These Mixture is in the aqueous alginate-starch suspension emulsified with stirring.

Diese Emulsion wird in 200 ml 2%iges CaCl2 vertropft.This emulsion is dripped into 200 ml of 2% CaCl 2 .

Die erhaltenen Gelperlen werden ca. 20 Minuten im Fällbad ausgehärtet, mehrfach mit Wasser gewaschen und anschließend im Warmluftwirbelbett bei 38–40°C bis zu einer Restfeuchte von < 5% getrocknet.The obtained gel beads are cured for about 20 minutes in the precipitation bath, Washed several times with water and then in a warm air vortex bed dried at 38-40 ° C to a residual moisture content of <5%.

Die erhaltenen Kapseln haben im vorliegenden Fall einen Durchmesser von 1–1,5 mm.The obtained capsules have a diameter in the present case from 1-1.5 mm.

In vitro-TestsIn vitro tests

Die Kapseln wurden in Anlehnung an die Prüfmethoden des Ph. Eur. und USP in einer Blattrührer-Apparatur verschiedenen Prüfmedien zur Simulation der Verdauungsmillieus ausgesetzt und im Abstand von 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h und 24 h bezüglich ihres Quellverhaltens und Druckstabilität (50 g/30 s) geprüft. The Capsules were modeled on the test methods of Ph. Eur. And USP in a Blattrührer apparatus different Exposed to test media for simulating digestive dilution and at intervals of 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h and 24 h respectively their swelling behavior and pressure stability (50 g / 30 s).

Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.The Results of the tests are shown in Table 1.

Die Kapseln nach Beispiel 1 und Beispiel 2 sind nach den in vitro-Testes als magensaftresistent zu bewerten.The Capsules according to Example 1 and Example 2 are according to the in vitro test to be assessed as enteric-coated.

Die Kapseln nach Beispiel 1 sind im Darmmilieu jedoch deutlich stabiler, als solche nach Beispiel 2. Eine Auflösung tritt im Medium 4 erst nach der doppelten Zeit auf. In Medium 6 ist für Beispiel 1 keine Auflösung zu beobachten, während Beispiel 2 nach 4 h aufgelöst ist.The However, capsules according to Example 1 are significantly more stable in the intestinal environment, as such after example 2. A dissolution occurs in the medium 4 only after twice the time. In medium 6 is for Example 1 to observe no resolution while Example 2 is dissolved after 4 h.

Kapseln nach Beispiel 1 können daher zum Dickdarm-Targeting dienen, während Kapseln nach Beispiel 1 sich bereits im Dünndarm lösen. Prüfmedium Ergebnis Nr. Art Beispiel 1 Beispiel 2 1 pH 1 0,1 N HCl, Ph. Eur. "nüchterner Magen" stabil bis 24 h stabil bis 24 h 2 pH 1,2 HCl + NaCl USP "simulated gastric fluid" stabil bis 24 h stabil bis 24 h 3 pH 4,5 Acetatpuffer USP "posprandialer Magen" formstabil über 4 h druckstabil über 4 h aufgelöst > 4 h formstabil über 4 h drucklabil nach 2 h 4 pH 6,8 Phosphatpuffer Ph. Eur. "Darminhalt, Dünndarm" drucklabil nach 2 h aufgelöst nach 4 h drucklabil nach 1 h aufgelöst nach 2 h 5 pH 6,8 Phosphatpuffer + Enzyme USP "simulated intestinal fluid" drucklabil nach 3 h aufgelöst > 4 h Biofilmbildung drucklabil nach 2 h aufgelöst nach 3 h 6 pH 5,5 fed simulated small intestine fluid drucklabil nach 3 h keine Auflösung in 24 h drucklabil nach 1 h aufgelöst nach > 4 h 7 pH 6,5 fasted simulated small intestine fluid drucklabil nach 3 h aufgelöst > 4 h drucklabil nach 1 h aufgelöst nach > 4 h Tabelle 1, in vitro Tests der Magensaftresistenz Capsules according to Example 1 can therefore serve for colon targeting, while capsules according to Example 1 already dissolve in the small intestine. Test medium Result No. kind example 1 Example 2 1 pH 1 0.1 N HCl, Ph. Eur. "Fasting stomach" stable until 24 h stable until 24 h 2 pH 1.2 HCl + NaCl USP "simulated gastric fluid" stable until 24 h stable until 24 h 3 pH 4.5 acetate buffer USP "posprandial stomach" dimensionally stable over 4 h pressure-stable over 4 h dissolved> 4 h dimensionally stable over 4 h pressure-labile after 2 h 4 pH 6.8 phosphate buffer Ph. Eur. "Bowel contents, small intestine" pressure-unstable after 2 h dissolved after 4 h pressure-labile after 1 h dissolved after 2 h 5 pH 6.8 phosphate buffer + enzymes USP "simulated intestinal fluid" pressure-labile after 3 h dissolved> 4 h biofilm formation pressure-labile after 2 h dissolved after 3 h 6 pH 5.5 fed simulated small intestine fluid pressure-labile after 3 h no dissolution in 24 h pressure-labile after 1 h dissolved after> 4 h 7 pH 6.5 fasted simulated small intestine fluid pressure-unstable dissolved after 3 h> 4 h pressure-labile after 1 h dissolved after> 4 h Table 1, in vitro tests of gastroresist resistance

Die Bestimmung des Auflöseverhaltens der Kapseln im menschlichen Verdauungssystem erfolgte durch ein Magnetic Marker Monitoring (MMM). Diese Methode erlaubt eine Beurteilung des Kapselverhaltens unter Verwendung eines physiologisch inerten Markers.The Determination of dissolution behavior of the capsules in human Digestive system was performed by magnetic marker monitoring (MMM). This method allows an evaluation of the capsule behavior under Use of a physiologically inert marker.

Dazu werden Kapseln mit Magnetit (Fe2O3) hergestellt und an Probanden verabreicht.For this purpose, capsules are prepared with magnetite (Fe 2 O 3 ) and administered to volunteers.

In regelmäßigen Zeitabständen wird die magnetische Flussdichte nach der Magnetisierung im magnetischen Feld zeit- und ortsaufgelöst gemessen.In regular intervals is the magnetic Flux density after magnetization in the magnetic field time and measured in a spatially resolved manner.

Auf diese Weise kann die Kapsel in Echtzeit im Verdauungstrakt der Probanden verfolgt werden. Eine Abnahme des magnetischen Signals zeigt die Auflösung der Kapsel an.On This way, the capsule can be in real time in the digestive tract of subjects be followed. A decrease of the magnetic signal shows the Resolution of the capsule.

Somit ist unabhängig von den physiologischen Eigenschaften einer verkapselten Testsubstanz das Verhalten der Kapsel im Gastro-Intestinal-Trakt direkt zugänglich.Consequently is independent of the physiological properties of a encapsulated test substance the behavior of the capsule in the gastrointestinal tract directly accessible.

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Claims (8)

Mikrokapsel zur Immobilisierung von organischen oder anorganischen Festoffen, lipophilen Verbindungen wie Ölen und/oder Fetten, Lipiden oder Mikroorganismen wie Hefen und Bakterien zum Einsatz in Nahrungsmitteln, als Nahrungsmittelzusatzstoff oder als Nahrungsergänzungsmittel, auf Basis einer vorzugsweise kugelförmigen Matrixverkapselung mit Alginat als Grundsubstanz dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel in der Alginatmatrix zusätzliche Hilfsstoffe und Stabilisatoren enthält, die das Verhalten der Kapsel im Verdauungstrakt beeinflussen, wie z. B. Proteine, Stärke, anorganische Feststoffe und/oder Emulgatoren nämlich Lecithin, Oxidationsstabilisatoren, so dass die immobilisierten Inhaltstoffe vor Oxidation geschützt sowie Geschmack und Geruch der Inhaltsstoffe maskiert sind, wobei die immobilisierten Inhaltsstoffe nach Einnahme der Kapsel erst nach der Magenpassage im Duodenum freigesetzt und vorher vor den Verdauungseinflüssen des Magens geschützt sindMicrocapsule for the immobilization of organic or inorganic solids, lipophilic compounds such as oils and / or fats, lipids or microorganisms such as yeasts and bacteria for use in food, as a food additive or as a dietary supplement, based on a preferably spherical matrix encapsulation with alginate as the basic substance, characterized in that the capsule in the alginate matrix contains additional adjuvants and stabilizers which influence the behavior of the capsule in the digestive tract, such as e.g. As proteins, starch, inorganic solids and / or emulsifiers namely lecithin, oxidation stabilizers, so that the immobilized ingredients are protected from oxidation and the taste and odor of the ingredients are masked, the immobilized ingredients released after ingestion of the capsule after the passage of the stomach in the duodenum and previously protected from the digestive effects of the stomach Mikrokapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die eingesetzten Hilfsstoffe untereinander und/oder mit der Alginatmatrix und/oder mit den zu immobilisierenden Stoffen in Wechselwirkung stehen, derart dass durch die Wahl der Art und der mengenmäßigen Zusammensetzung der Hilfsstoffe und Stabilisatoren im Verhältnis zur Alginatmatrix und zu den immobilisierten Stoffen die Freisetzungsart und der Freisetzungsort der immobilisierten Inhaltsstoffe variierbar sind.Microcapsule according to claim 1, characterized in that that the auxiliary substances used with each other and / or with the Alginate matrix and / or interact with the substances to be immobilized stand, in such a way that by the choice of the kind and the quantity Composition of excipients and stabilizers in proportion to the alginate matrix and to the immobilized substances the kind of release and the release site of the immobilized ingredients variable are. Mikrokapsel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel eine zusätzliche, mindestens einlagige Hülle aufweist, welche durch Sprühbeschichtung, Dragieren oder aber durch abwechselndes Abscheiden von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten aus verdünnten Lösungen realisiert ist.Microcapsule according to claim 1 or 2, characterized that the capsule has an additional, at least single-layered Shell, which by spray coating, Dragging or by alternately depositing from opposite charged polyelectrolytes from dilute solutions is realized. Mikrokapsel nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung der immobilisierten Inhaltsstoffe im Darm durch Auflösen und vollständige Desintegration oder durch Quellung und Aufweitung der Kapselmatrix unter Einfluss eines Biofilms erfolgt.Microcapsule according to one of the preceding claims, characterized in that the release of the immobilized Ingredients in the intestine by dissolving and complete Disintegration or by swelling and widening of the capsule matrix under the influence of a biofilm. Mikrokapsel nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel in getrockneter Form, aber auch in nasser Form einsetzbar ist.Microcapsule according to one of the preceding claims, characterized in that the capsule in dried form, but can also be used in wet form. Mikrokapsel nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel ausschließlich aus für Lebensmittel zugelassenen Materialien besteht.Microcapsule according to one of the preceding claims, characterized in that the capsule exclusively consists of food approved materials. Mikrokapsel nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass diese in Lebensmittel wie Milchprodukte, Wurstwaren, Getränke oder Lebensmittelvormischungen wie Müsli, oder Süßwaren wie Müsliriegel und Schokoriegel beigemischt oder eingearbeitet ist und während des Verzehrs dieser Produkte als ergänzender Bestandteil der Nahrung aufgenommen werden kann.Microcapsule according to one of the preceding claims, characterized in that these are used in foods such as milk products, Sausages, drinks or food premixes such as Muesli, or sweets like granola bars and candy bar is mixed or incorporated and during the consumption of these products as a supplementary ingredient the food can be consumed. Verfahren zur Herstellung einer Mikrokapsel nach einem der vorangegangen Ansprüche, gekennzeichnet durch folgende Schritte: 1. Anmischen einer Grundsubstanz Alginat in wässriger Lösung, Einmischen der zu immobilisierenden Stoffe sowie der Hilfsstoffe und Stabilisatoren in technologisch vorteilhafter Reihenfolge, Einstellen des pH-Wertes der Mischung; 2. Vertropfen der Mischung durch ein Düsensystem in ein wässriges Fällbad, das unter anderem Calciumionen in wässriger Lösung enthält; 3. Aushärten der Kapselmatrix durch Bildung des Ca-Alginates unter Einschluss der zu immobilisierenden Stoffe sowie von Hilfsstoffen und Stabilisatoren; 4. Waschen der Kapseln mit Wasser; 5. Optionale Beschichtung der nassen Kapseln in Lösung, insbesondere durch Abscheiden von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten aus verdünnten Lösungen oder 6. Trocknen der Kapseln bis auf Restfeuchten < 10%; 7. Optionale Beschichtung der trockenen Kapseln durch beispielsweise Sprühbeschichtung oder Dragierung.Process for the preparation of a microcapsule according to one of the preceding Claims, characterized by the following steps: 1. Mixing a basic substance alginate in aqueous solution, Mixing in the substances to be immobilized and the excipients and stabilizers in a technologically advantageous order, setting the pH of the mixture; 2. drip the mixture through a nozzle system in an aqueous precipitation bath, including calcium ions in aqueous solution contains; 3. curing of the capsule matrix by Formation of Ca alginate including the substances to be immobilized and adjuvants and stabilizers; 4. Wash the capsules with water; 5. Optional coating of wet capsules in Solution, in particular by separating from opposite charged polyelectrolytes from dilute solutions or 6th Dry the capsules to residual moisture <10%; 7. Optional coating the dry capsules by, for example, spray coating or dragging.
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