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Die
Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Transport
von magnetischen Partikeln im und/oder am Auge.
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Hintergrund
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Diverse
Krankheiten beeinträchtigen das Auge, Erkrankungen des
Augenhintergrundes sind heute die häufigste Erblindungsursache.
Im Folgenden sollen die wichtigsten Erkrankungen des hinteren Augenabschnitts
kurz erläutert werden.
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Altersbedingte
Makuladegeneration (AMD) ist die am weitesten verbreitete Ursache
für irreversible Erblindung bei Menschen über
65. Man unterscheidet eine trockene Form, bei der es zur Bildung von
Drusen und einer Atropie des retinalen Pigmentepithels kommt, sowie
eine feuchte Form, die durch Pigmentepithelabhebung und choroidale
Neovaskularisation (CNV) gekennzeichnet ist. Neben der Behandlung
durch Laserkoagulation werden zur Zeit auch Therapien mit VEGF-Hemmern
(Vascular Endothelian Growth Factor) entwickelt.
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Die
Diabetische Retinopathie ist die häufigste Ursache für
Erblindung von Menschen im Alter von 20–65. Dabei werden
die Blutgefäße der Netzhaut geschädigt,
es kommt zu Durchblutungsstörungen, Mikroaneurysmen und
Blutungen in die Netzhaut (Nichtproliferative Retinopathie). Die
proliferative Retinopathie ist gekennzeichnet durch Neovaskularisationen,
Glaskörperblutung und traktive Netzhautabhebung. Darüber
hinaus kann ein Makulaödem auftreten. Auch für
die diabetische Retinopathie sind neben der Laserkoagulation medikamentöse
Verfahren in der Entwicklung.
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Unter
Glaukom versteht man eine Erkrankung der Sehnerven, bei der kontinuierlich
Nervenfasern absterben. Eine Diagnose des Glaukoms ist erst möglich,
wenn bereits eine große Zahl der Ganglienzellen abgestorben
ist und eine Sehbeeinträchtigung vorliegt.
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In
den letzten Jahren wurden enorme Fortschritte in der Entwicklung
von Medikamenten zur Therapie von Erkrankungen des Auges erzielt.
Dessen Anatomie und Physiologie bedingen jedoch verschiedene Hindernisse
beim Transport von diagnostischen und therapeutischen Substanzen
zu ihrem Bestimmungsort. Nach dem Aufträufeln auf die Cornea
wird eine medikamentöse Lösung bereits nach kurzer
Zeit von der Tränenflüssigkeit ausgewaschen, nur
ein geringer Anteil kann in das Auge diffundieren. Durch das Auswaschen
ist die Aufnahme des verabreichten Medikaments in den Blutkreislauf
oder andere Systeme des Körpers größer
als in das Auge. Die geringe Durchlässigkeit der Cornea,
insbesondere für hydrophile Medikamente und größere
Moleküle behindert die Aufnahme des Medikaments zusätzlich.
Die hohe Undurchlässigkeit der Linse verhindert den Transport
von der Vorderkammer zu den hinteren Augenabschnitten. Die Sclera
weist eine höhere Durchlässigkeit, insbesondere
für hydrophile Medikamente und größere
Moleküle auf. Auf dem Weg zur Retina müssen die
Medikamente hier jedoch die Choroidea und das RPE überwinden.
Weitere wichtige Hindernisse beim Transport von Medikamenten bilden
die Blut-Augen-Schranken. Man unterscheidet die Blut-Kammerwasser-Schranke
(BKS), die durch das Endothel der Blutgefäße der
Iris, dem Ziliarkörperepithel und dem Hornhautepithel gebildet
wird, und die Blut-Retina-Schranke (BRS), bestehend aus RPE und
dem Endothel der Blutgefäße der Retina.
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Stand der Technik
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In Holligan
DL, Gillies GT, Dailez JP: „Magnetic guidance of ferrofluidic
nanoparticles in an in vitro model of intraocular retinal repair."
Nanotechnology 14(6): 661–666, 2003 ist beschrieben,
Nanopartikel magnetisch durch ein Gel zu führen, das als
Ersatzstoff für den Glaskörper eines Auges eingesetzt wird.
Es ist vorgesehen, dass die Nanopartikel einen Druck auf abgelöste
Bereiche einer Retina ausüben, um diese wieder zu befestigen.
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In Le
Bourlais C, Acar L, Zia H, Sado PA, Needham T, Leverge R: "Ophthalmic
drug delivery systems – Recent advances." Progress in Retinal and
Eye Research 17(1): 33–58, 1997 sind Gels beschrieben,
durch die die Kontaktzeit von Wirkstoffen mit der Cornea erhöht
werden kann.
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Mit
keinem der dargestellten Verfahren ist es möglich, diagnostische
und/oder therapeutische Stoffe und/oder Strahlung gezielt in ein
Behandlungsareal in/an einem Auge einzubringen.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Vorrichtung bzw. ein
Verfahren bereitzustellen, die/das es ermöglicht, diagnostische und/oder
therapeutische Stoffe und/oder Strahlung gezielt in ein Behandlungsareal
in einem Auge einzubringen.
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Diese
Aufgabe wird gelöst durch eine Transportvorrichtung zum
gerichteten Transport von magnetischen Partikeln im und/oder am
Auge, die mindestens eine Felderzeugungseinrichtung zur Erzeugung
mindestens eines magnetischen Feldes umfasst wobei die magnetischen
Partikel vorgesehen sind, diagnostische und/oder therapeutische
Stoffe und/oder Strahlung abzugeben. Während des Transports
und/oder wenn die magnetischen Partikel ein Zielareal erreicht haben,
können diagnostische und/oder therapeutische Stoffe und/oder
Strahlung abgegeben werden. Dies eröffnet für
Diagnose und Therapie vollkommen neue Anwendungen und ermöglicht
eine Verbesserung bestehender Anwendungen.
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Eine
Transportvorrichtung ist eine Vorrichtung, die dazu eingerichtet
ist, Stoffe bzw. Substanzen zu transportieren.
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Ein
gerichteter Transport ist ein Transport, bei dem die Stoffe bzw.
Substanzen zu einem Zielareal bzw. Zielort und/oder auf einem festgelegten Pfad
transportiert werden. Vorzugsweise ist dabei auch die Geschwindigkeit
der Stoffe bzw. Substanzen einstellbar. Besonders bevorzugt ist
die Geschwindigkeit über der Zeit bzw. abhängig
vom Ort variabel einstellbar.
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Magnetische
Partikel sind vorzugsweise sehr feine, zerkleinerte magnetische
Stoffe. Magnetische Stoffe sind alle Stoffe bzw. chemischen Verbindungen,
die in einem Kraftfeld eine Wirkung erfahren. Vorzugsweise werden
Ferrite, besonders bevorzugt Hämatit oder Magnetit eingesetzt.
Es wird eine beliebige Domänenanzahl eingesetzt. Vorzugsweise
sind die magnetischen Partikel mit einer beliebigen Umhüllung
umgeben. Besonders bevorzugt sind die Partikel mit Funktionalisierungen
versehen.
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Ein
Auge ist ein Sehorgan von Menschen und Tieren. Vorzugsweise ist
ein Auge ein Sehorgan eines Menschen.
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Die
Felderzeugungseinrichtung weist vorzugsweise mindestens einen Magneten
oder einen magnetisierten bzw. magnetisierbaren Gegenstand, besonders
bevorzugt einen Elektromagneten oder einen stromdurchflossenen Leiter
auf. Ein Elektromagnet besteht vorzugsweise aus einer Spule, um
die sich bei Strom durchfluss ein magnetisches Feld bildet. Besonders
bevorzugt befindet sich in der und/oder um die Spule ein Eisenkern,
der das Magnetfeld führt und verstärkt.
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Ein
magnetisches Feld ist ein Feld, das Kräfte auf Magnete
und magnetisierbare Körper ausübt. Vorzugsweise
wird ein elektromagnetisches Feld eingesetzt. Besonders bevorzugt
werden Kombinationen verschiedener Magnetfeldarten, beispielsweise statische,
dynamische, homogene und/oder inhomogene eingesetzt. Vorzugsweise
ist das magnetische Feld zeitlich variabel und dabei in der Polung änderbar.
Besonders bevorzugt ist die magnetische Flussdichte kontinuierlich
oder diskret mit beliebiger Kurvenform vorzugsweise im Bereich von
Mikrotesla bis Tesla regelbar. Vorzugsweise ist ein schaltzeitengesteuerter
Betrieb mit gleichen, vorzugsweise unterschiedlichen Magnetfeldstärken
vorgesehen. Vorzugsweise ist eine Kombination von Magnetfeldern vorgesehen.
Bevorzugt ist eine gleichzeitige Applikation elektrischer Felder,
besonders bevorzugt in Form von Impulsen, vorgesehen.
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Das
Abgeben von diagnostischen und/oder therapeutischen Stoffen erfolgt
vorzugsweise dadurch, dass diagnostische und/oder therapeutische Stoffe
an die magnetischen Partikel angebunden werden. Vorzugsweise lösen
sich diese Stoffe nach Ablauf einer Zeitspanne, besonders bevorzugt
nach einem Einbringen in ein bestimmtes Umgebungsmedium von den
magnetischen Partikeln.
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Diagnostische
und/oder therapeutische Wirkstoffe sind Substanzen, die in einem
Organismus eine Wirkung bzw. eine Reaktion hervorrufen. Diagnostische
Wirkstoffe sind vorzugsweise Wirkstoffe, die zum Erstellen von Befunden
beitragen. Therapeutische Wirkstoffe sind vorzugsweise Wirkstoffe,
mit denen Krankheiten und Verletzungen behandelt werden können.
Beson ders bevorzugt werden Antikörper, Fluoreszenzfarbstoff,
Farbpartikel, molekulare Marker, VEGF(Vascular Endothelial Growth
Factor)-Hemmer, Kortison und/oder Fotoswitches eingesetzt. Besonders
bevorzugt sind die Wirkstoffe von einer löslichen Schicht
umschlossen, wobei die lösliche Schicht magnetische Nanopartikel umfasst.
Vorzugsweise ist die lösliche Schicht eine Lipidschicht.
Vorzugsweise werden Größengemische von Wirkstoffen
und magnetischen Partikeln eingesetzt.
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Strahlung
ist vorzugsweise radioaktive Strahlung, besonders bevorzugt Wärmestrahlung.
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Das
Abgeben von Strahlung erfolgt vorzugsweise dadurch, dass die magnetischen
Partikel durch das Applizieren eines Wechselfeldes, vorzugsweise eines
magnetischen Wechselfeldes erwärmt werden. Dadurch wird
thermische Strahlung emittiert. Vorzugsweise erfolgt das Abgeben
von Strahlung dadurch, dass an die magnetischen Partikel radioaktive Stoffe
gebunden werden, die Strahlung emittieren.
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Vorzugsweise
wird eine magnetische Hyperthermie erzeugt, wodurch beispielsweise
pathogene Strukturen beschädigt oder zerstört
werden können. Vorzugsweise werden durch die Erwärmung
Wirkstoffe von den magnetischen Partikeln abgezogen.
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Das
Wechselfeld ist vorzugsweise ein in Stärke und Polung wechselndes
magnetisches Feld. Besonders bevorzugt wird das Wechselfeld durch Wechselspannung
bzw. -strom hervorgerufen. Das magnetische Wechselfeld wird vorzugsweise
von wechselstromdurchflossenen Spulen und Leitern erzeugt.
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Vorzugsweise
ist das magnetische Feld durch die Felderzeugungseinrichtung veränderbar. Dadurch
kann das magnetische Feld auf einfache Weise an die Erfordernisse
angepasst werden.
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Vorzugsweise
ist das magnetische Feld in seiner räumlich/zeitlichen
Struktur beeinflussbar. Vorzugsweise ist dies durch Umlenkung, besonders bevorzugt
durch Fokussierung, vorzugsweise durch ferromagnetische Materialien,
und/oder Streuung erreichbar. Vorzugsweise ist die Felderzeugungseinrichtung
eingerichtet, die Magnetfeldstärke einzustellen, besonders
bevorzugt die Magnetfeldstärke über einen vorgegebenen
Zeitpunkt hinweg auf eine vorgegebene Art und Weise zu verstärken
oder zu verringern. Vorzugsweise ist die Felderzeugungseinrichtung
dazu eingerichtet, den Verlauf der Feldlinien an Vorgaben anzupassen.
Besonders bevorzugt ist die Felderzeugungseinrichtung dazu eingerichtet,
den Verlauf der Feldlinien in einem vorgegebenen Zeitraum in einer
vorgegebenen Art und Weise zu verändern. Besonders bevorzugt
ist die Polung an Vorgaben, die auch eine Änderung der
Polung in einem vorgegebenen Zeitraum vorsehen können,
anpassbar. Besonders bevorzugt ist die Felderzeugungseinrichtung
dazu eingerichtet, das magnetische Feld umzupolen, nachdem die magnetischen
Partikel das Zielareal erreicht haben, bzw. nachdem sie dort eine vorgegebene
Zeitspanne lang verblieben sind, um die Partikel wieder herauszuziehen.
Besonders bevorzugt wird die Magnetfeldstärke nach dem
Umpolen herabgesetzt. Dadurch werden die Partikel zunächst
langsam aus dem Zielareal herausgezogen. Besonders bevorzugt wird
die Magnetfeldstärke wieder heraufgesetzt, nachdem die
Partikel das Zielareal verlassen haben. Dadurch werden die Partikel dann
schneller wieder herausgezogen. Besonders bevorzugt wird die Magnetfeldstärke
herabgesetzt, kurz bevor die Partikel das Zielareal erreichen.
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Vorzugsweise
umfasst die Transportvorrichtung weiterhin eine Kopffixierungseinrichtung.
Dadurch kann der Kopf, in dem das Auge angeordnet ist, fixiert werden,
sodass auch Lage und Position des Auges eingeschränkt werden.
Dadurch kann die Felderzeugungseinrichtung spezieller auf eine Augenposition
bzw. einen Bereich von Augenpositionen ausgelegt werden.
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Die
Kopffixierungseinrichtung weist vorzugsweise eine Kopfstütze,
an die ein Hinterkopf anlegbar ist, eine Kinnstütze und/oder
eine Stirnanlage zum Anlegen der Stirn auf.
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Vorzugsweise
umfasst die Transportvorrichtung weiterhin eine Blickregistrierungseinrichtung.
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Dadurch
ist es möglich, das Magnetfeld an die jeweilige Blickrichtung
des Auges anzupassen.
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Die
Blickregistrierungseinrichtung (Okulographie, Eye Tracking) ist
vorzugsweise eingerichtet, um die vorzugsweise aus Fixationen, Sakkaden, langsamen
Folgebewegungen und/oder Vergenzbewegungen bestehenden Blickbewegungen
einer Person zu registrieren. Vorzugsweise werden Remote Eye Tracker
eingesetzt, die eine Durchführung berührungsloser
Messungen ermöglichen. Vorzugsweise werden Pan-Tilt-Systeme
eingesetzt, bei denen mechanisch bewegliche Komponenten die Kamera mit
Kameraoptik den Kopfbewegungen nachführen. Bevorzugt werden
auch Tilting-Mirror-Systeme eingesetzt, bei denen servogetriebene
Spiegel ein Nachverfolgen des Auges bei Kopfbewegungen erlauben,
während Kamera und Optik raumfest bleiben. Auch bevorzugt
sind Fixed-Camera-Systeme, die auf jegliche mechanisch bewegliche
Komponenten verzichten und den Bewegungsfreiraum mittels Bildverarbeitungsmethoden
erzielen.
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Mit
Hilfe der erfassten Positionsdaten des Auges durch diese Blickregistriereinrichtung
ist es vorzugsweise vorgesehen, das Magnetfeld geeignet der Bewegung
des Auges nachzuführen. Vorzugsweise wird es dadurch ermöglicht,
das Zielareal trotz freier Augenbewegungen sicher zu erreichen.
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Besonders
bevorzugt sind die magnetischen Partikel magnetische Nanopartikel.
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Magnetische
Nanopartikel sind vorzugsweise Verbünde von wenigen bis
einigen tausend Atomen oder Molekülen, die in einem Kraftfeld
eine Wirkung erfahren. Die Größe der Verbünde
liegt vorzugsweise im Nanometerbereich.
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Magnetische
Nanopartikel zeigen bei Zimmertemperatur superparamagnetisches Verhalten,
d. h. nach Anschalten und Abschalten eines externen Magnetfelds
verbleibt keine Restmagnetisierung in den Partikeln. Eine weitere
Eigenschaft ist ihre hohe Sättigungsmagnetisierung. Die
in der Regel aus Ferriten wie Magnetit (Fe3O4) bestehenden Partikel sind für
den menschlichen Körper nicht schädlich. Vorzugsweise
werden die magnetischen Nanopartikel mit nichtmagnetischen Materialien
umhüllt. Dadurch wird vorzugsweise eine Agglomeration der
Partikel im Magnetfeld verhindert. Durch das Umhüllen (Coating)
der Partikel mit Biomaterialien kann deren biologische Verträglichkeit
weiter erhöht werden. Durch Funktionalisierung der Oberfläche
der umhüllten Partikel und das Aufbringen von Antikörpern
lassen sich die Nanopartikel an spezifische Zellen oder andere biologische
Strukturen binden. Auch eine Kopplung der Partikel an Medikamente
oder Farbstoffe ist möglich.
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Vorzugsweise
liegt die Größe der magnetischen Partikel zwischen
0,1 und 1000 nm, vorzugsweise zwischen 1 und 500 nm, besonders bevorzugt zwischen
1 und 50 nm. Vorzugsweise werden Größengemische
magnetischer Partikel eingesetzt.
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Je
größer die magnetischen Partikel ausgewählt
werden, desto stärker ist die Kraft die in einem gegebenen
Magnetfeld auf sie wirkt. Gleichzeitig ist jedoch die Durchlässigkeit
im Gewebe für größere magnetische Partikel
kleiner und wirkt einer Optimierung der Transporteigenschaften entgegen.
Vorzugsweise werden bei jeder Applikation die Größen
der magnetischen Partikel an die Kraft, besonders bevorzugt an die
Durchlässigkeit im Gewebe angepasst.
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Vorzugsweise
weist das magnetische Feld eine Sperre auf. Dadurch ist es möglich,
zu verhindern, dass die magnetischen Partikel in Bereiche gelangen,
in denen sie oder möglicherweise an die Partikel gebundene
diagnostische und/oder therapeutische Wirkstoffe wirkungslos sind
oder Schäden verursachen können. Außerdem
können diese Stoffe auf diese Weise aus Bereichen herausgehalten
werden, die dazu vorgesehen sind, in einem späteren Behandlungsverfahren
behandelt zu werden.
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Eine
Sperre verhindert, dass magnetische Partikel in bestimmte Bereiche
gelangen. Vorzugsweise ist die Sperre als gekreuztes Magnetfeld
ausgebildet. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
ist ein zweites Magnetfeld so gegen das Magnetfeld gerichtet, dass
die Partikel aus einem bestimmten Bereich beispielsweise aus einem
Bereich des Auges herausgehalten werden.
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Vorzugsweise
umfasst die Transportvorrichtung weiterhin eine Messeinrichtung
zur Messung des magnetischen Feldes und/oder Flusses.
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Dadurch
ist möglich, die magnetische Relaxation zu messen.
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Eine
Messeinrichtung ist eine Einrichtung, die zur Messung einer Messgröße
vorgesehen ist. Dabei ist die Messgröße diejenige
physikalische Größe, die als Vielfaches einer
Einheit bestimmt werden soll. Vorzugsweise wird die Stärke
eines Magnetfeldes durch das magnetische Feld bzw. die magnetische
Feldstärke oder den magnetischen Fluss bzw. die Flussdichte
ausgedrückt.
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Vorzugsweise
wird als Messeinrichtung ein SQUID eingesetzt. Ein SQUID ist ein
Sensor zur sehr präzisen Messung extrem kleiner Magnetfeldänderungen.
Vorzugsweise besteht ein SQUID aus einem supraleitenden Ring, der
vorzugsweise an einer Stelle oder besonders bevorzugt an zwei Stellen
durch ein normalleitendes oder elektrisch isolierendes Material
unterbrochen wird. Besonders bevorzugt wird der SQUID in einem Dewar
bzw. Dewargefäß eingesetzt. Ein Dewargefäß ist
vorzugsweise ein verspiegeltes, doppelwandiges, evakuiertes Glasgefäß.
Dadurch wird der SQUID gegenüber der Umgebung thermisch
isoliert.
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Vorzugsweise
weist die Transportvorrichtung ein Therapiegerät auf. Dadurch
ist es beispielsweise möglich, Therapien, bei denen die
magnetischen Partikel eingesetzt werden, beispielsweise magnetisch
induzierte Erwärmung der magnetischen Partikel und Zerstörung
von pathogenen Gewebestrukturen mit zusätzlichen Therapien
zu kombinieren.
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Besonders
bevorzugt wird ein Lasertherapiegerät eingesetzt. Ein Lasertherapiegerät
ist ein Therapiegerät, das auf einem Laser basiert, beispielsweise
Laser zur Laserkoagulation bei Erkrankungen der Retina. Vorzugsweise
wird die Laserwellenlänge an die Transmission im Auge,
besonders bevorzugt an die maximale Absorption der magnetischen Nanopartikel
angepasst. Dadurch ist eine lokale Therapie besonders effizient
durchführbar.
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Bevorzugt
ist auch ein Verfahren zum gerichteten Transport von magnetischen
Partikeln zu mindestens einem Zielareal im Auge, wobei magnetische
Partikel am oder im Auge appliziert werden, das Auge einem magnetischen
Feld ausgesetzt wird und die magnetischen Partikel zu dem Zielareal
transportiert werden. Dadurch wird es ermöglicht, magnetische
Partikel in ein Zielareal einzubringen.
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Ein
Zielareal ist ein Areal, in das die magnetischen Partikel vorzugsweise
zu diagnostischen und/oder therapeutischen Zwecken angebracht werden.
Besonders bevorzugt ist das Zielareal eine pathogene Struktur in
einem Gewebe.
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Vorzugsweise
werden an die magnetischen Partikel diagnostische und/oder therapeutische
Wirkstoffe gebunden. Besonders bevorzugt werden sowohl diagnostische
als auch therapeutische Wirkstoffe an die magnetischen Partikel
gebunden. Dadurch kann eine Kombination von diagnostischen und therapeutischen
Maßnahmen realisiert werden.
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Vorzugsweise
wird in einem weiteren Verfahrensschritt der Zustand der magnetischen
Partikel kontrolliert.
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Der
Zustand der magnetischen Partikel ist vorzugsweise die Lage der
magnetischen Partikel. Dabei wird vorzugsweise eine Substanz als
Marker eingesetzt, die vorzugsweise Zellen markiert. Dabei werden
vorzugsweise radioaktive oder magnetische, besonders bevorzugt fluoreszierende
Substanzen eingesetzt. Die so markierten Zellen werden dann durch
verschiedene Auslesetechniken, vorzugsweise PET, SPECT, MRI, besonders
bevorzugt durch Laser oder optische Methoden detektiert.
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Besonders
bevorzugt werden dabei die Fluoreszenzangiographie, die Messung
der Autofluoreszenz und der Sauerstoffsättigung eingesetzt.
Eine andere Möglichkeit der Visualisierung, die vorzugsweise
zur Glaukomfrüherkennung eingesetzt wird, besteht darin,
fluoreszierende Marker an den Ganglienzellen anzulagern und deren
Absterben durch Auslesen der Fluoreszenz zu beurteilen. Zur Diagnose
und Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration kommen
derartige Marker vorzugsweise zum Einsatz, um die Verteilung der
verabreichten VEGF-Hemmer zu bewerten und daraus die Planung der
Therapie abzuleiten und diese zu kontrollieren. Die Diagnose von
Alzheimer wird vorzugsweise durch Markieren und Auslesen von typischen
Ablagerungen im Auge durchgeführt. Vorzugsweise wird bei
einer magnetischen Diagnostik insbesondere der Bindungszustand der
magnetischen Nanopartikel festgestellt. Vorzugsweise wird dies dadurch
erreicht, dass nach dem Abschalten des Magnetfeldes Relaxationsprozesse
ermittelt werden.
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Für
Single-Domain-Partikel unterscheidet man nach Abschalten eines externen
Magnetfeldes zwei Relaxationsprozesse. Die Brown-Relaxation wird
durch die Brownsche Bewegung der Partikel bedingt. Durch die äußerliche
Rotation des gesamten Partikels relaxiert die Magnetisierung. Die
Brown-Relaxationszeit hängt vom hydrodynamischen Volumen der
Partikel und der Viskosität der Trägerflüssigkeit ab.
Die Néel-Relaxation ist dagegen ein interner Prozess, bei
der lediglich der magnetische Moment, nicht aber der gesamte Partikel,
rotiert. Die Néel-Relaxationszeit hängt damit
in erster Linie von der magnetischen Anisotropie der Partikel, ihrem
Volumen und der Temperatur ab.
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Vorzugsweise
wird durch Analyse der magnetischen Relaxationszeiten der Partikel
zwischen gebundenen (die lediglich Néelrelaxieren können) und
ungebundenen Partikeln (die in erster Linie durch Brownsche Bewegung
relaxieren) unterschieden. Ein Vorteil der Magnetorelaxometrie gegenüber anderen
molekularen Bildgebungsverfahren ist daher, dass nicht an die Zielsubstanz
gebundene Partikel keinen Beitrag zum Signal liefern und folglich
vor der Messung nicht ausgewaschen werden müssen.
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Besonders
bevorzugt wird der Zustand der magnetischen Partikel durch eine
Messung von magnetischen Feldern und Flüssen kontrolliert.
Vorzugsweise werden Fluxgate-Magnetometer oder magnetoresistive
Sensoren eingesetzt. Besonders bevorzugt werden SQUIDS eingesetzt.
SQUIDS (Superconducting Quantum Interference Devices) sind die empfindlichsten
Sensoren zur Messung des magnetischen Feldes oder Flusses. Sie sind
besonders geeignet für die Messung niederfrequenter magnetischer
Signale. Ihre hohe Sensitivität wird durch Superkonduktivität
erreicht, die eine Kühlung des Materials unter seinen kritischen
Punkt erfordert. Abhängig von der kritischen Temperatur
des verwendeten Materials unterscheidet man Low Transition Temperature
Superconductors (LTS), die bei Temperaturen von ca. 4 K arbeiten,
und High Transition Temperature Superconductors (HTS), die bereits
bei der Temperatur von flüssigem Stickstoff (ca. 77 K)
arbeiten. Die Kühlung der LTS ist entsprechend aufwendiger, sie
weisen aber ein geringeres Rauschen und damit eine höhere
Feldempfindlichkeit auf.
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Zur
thermischen Isolation der SQUIDS werden vorzugsweise Dewargefäße
eingesetzt.
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Vorzugsweise
wird in einem weiteren Verfahrensschritt das magnetische Feld derart
geändert, dass ein Abtransport der magnetischen Partikel
aus dem Auge heraus gefördert wird.
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Dadurch
ist es möglich, die Einwirkungszeit von Wirkstoffen zeitlich
zu begrenzen. Außerdem ist es möglich, die Entfernung
störender Substanzen aus dem Auge zu beschleunigen.
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Vorzugsweise
findet dazu eine Umpolung des magnetischen Feldes statt. Besonders
bevorzugt werden schädliche Substanzen aus dem Auge abtransportiert,
indem die applizierten magnetischen Partikel derart funktionalisiert
worden sind, dass sie sich an diese Substanzen binden. Vorzugsweise
werden die Substanzen nach dem Transport durch biologische Mechanismen,
wie beispielsweise Tränenflüssigkeit ausgeschieden.
Besonders bevorzugt werden die Substanzen am äußeren
Auge wieder entfernt. Vorzugsweise erfolgt der Abtransport seitlich,
besonders bevorzugt zu beliebigen Positionen am Auge. Vorzugsweise
wird dadurch ein inhomogenes und zeitlich variables Magnetfeld eingesetzt.
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Vorzugsweise
werden beliebige magnetische Verfahren zur Beeinflussung von im
Zielareal befindlichen magnetischen Partikeln bzw. funktionalisierten
magnetischen Partikeln eingesetzt. Dazu werden vorzugsweise beliebige
magnetische und elektromagnetische Felder appliziert, besonders
bevorzugt werden optische Verfahren, vorzugsweise Laser eingesetzt.
Vorzugsweise werden Kombinationen von Verfahren kombiniert.
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Vorzugsweise
wird eine Transportvorrichtung in ein Diagnosegerät, vorzugsweise
in ein Ultraschall bzw. Sonographiegerät, ein Magnetresonanztomographiegerät,
Computertomographiegerät ein Gerät zur optischen
Bildgebung wie z. B. Spaltlampen, Funduskameras, konfokale Laserscanner
oder Geräte auf Basis der Optischen Kohärenz Tomografie,
eine Kamera oder ein Gerät zur Diagnose von Gefäßen,
des Stoffwechsels, zur molekularen Bildgebung, zur elektrischen
und/oder magnetischen Ableitung, ein Elektroenzephalografiegerät,
ein Magnetoenzepha lografiegerät, ein Gerät zur
funktionellen Magnetresonanztomographie, ein Gerät zur
Positronen-Emissions-Tomographie, ein Gerät zur Single Photon
Emission Computed Tomography, ein Gerät zur Nahinfrarotspektroskopie,
besonders bevorzugt in ein multimodales Diagnosegerät integriert.
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Bevorzugte
Ausführungsformen der Erfindung werden nachfolgend anhand
der beigefügten Zeichnungen näher erläutert.
Es zeigen:
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1 eine
schematische Ansicht einer Transportvorrichtung zum gerichteten
Transport von magnetischen Partikeln im Auge entsprechend der vorliegenden
Erfindung;
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2 eine
schematische Ansicht einer weiteren Ausgestaltung der Transportvorrichtung
zum gerichteten Transport von magnetischen Partikeln im Auge, die
in 1 gezeigt ist;
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3A bis 3E den
Transport von magnetischen Partikeln im Auge;
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4A ein
homogen im Auge verlaufendes Magnetfeld;
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4B ein
inhomogen im Auge verlaufendes Magnetfeld; und
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4C ein
im Auge gekreuzt verlaufendes Magnetfeld.
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In 1 ist
eine Transportvorrichtung 10 zum gerichteten Transport
von magnetischen Partikeln 20 im Auge 30 schematisch
dargestellt. Die Transportvorrichtung 10 umfasst eine Felderzeugungseinrichtung 50.
Die Felderzeugungseinrichtung 50 umfasst einen Kupferlackdraht 51,
der um einen Spulenkern 53 gewickelt ist, der aus Ferrit
besteht. Die Felderzeugungsvorrichtung 50 ist im Wesentlichen
ringförmig ausgebildet, wobei ein Abschnitt des ringförmigen
Körpers ausgespart ist. In diesem Abschnitt befindet sich
ein homogenes magnetisches Feld 60. In dem homogenen magnetischen
Feld 60 ist ein menschlicher Kopf mit einem Auge 30 angeordnet.
In dem Auge 30 befinden sich magnetische Partikel 20.
Die magnetischen Partikel 20 sind hier als Nanopartikel
aus Magnetit ausgebildet. An die magnetischen Nanopartikel sind
VEGF-Hemmer gekoppelt.
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Die
magnetischen Nanopartikel mit den VEGF-Hemmern werden durch das
Magnetfeld zielgerichtet in den hinteren Augenabschnitt transportiert.
Dadurch werden die VEGF-Hemmer zielgerichtet zum Therapieort für
eine AMD-Therapie transportiert. Eine Beeinflussung des übrigen
Körpers in dem diese Substanzen schädliche Wirkungen
haben könnten, wird dadurch vermieden. Dadurch, dass die Transportvorrichtung 10 zur
Verfügung steht, wird eine intravitreale Injektion der
VEGF-Hemmer überflüssig. Die altersabhängige
Makuladegeneration (AMD) kann mit der Transportvorrichtung 10 nichtinvasiv
behandelt werden, was die Gefahren vor allem von Infektionen minimiert
und die Patientenakzeptanz deutlich verbessert.
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Mit
Hilfe der Transportvorrichtung 10 können beliebige
diagnostische und/oder therapeutische Substanzen für das
Erkennen und die Behandlung von Krankheiten des Auges zu Zielarealen
in und am Auge transportiert werden. Damit können Diagnostik und
Therapie wichtiger Erkrankungen des Auges erheblich verbessert werden.
Andere Anwendungsmöglichkeiten der Transportvorrichtung 10 sind
das Koppeln von Kortisonpräparaten an die Nanopartikel und
deren gerichteter Transport zu den betroffenen Gebieten. In einem
weiteren, hier nicht gezeigten, Ausführungsbeispiel sind
Photoswitches an Nanoparti kel gebunden. Diese werden in dem magnetischen
Feld 60 zur Netzhaut transportiert. An der Netzhaut werden
sie auf defekte Photorezeptoren aufgesetzt und übernehmen
deren Funktion, sodass eine Reparatur dieser Zellen erfolgt.
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2 zeigt
ebenfalls eine Transportvorrichtung 10 zum gerichteten
Transport von magnetischen Partikeln 20 im und/oder am
Auge 30. Diese Transportvorrichtung 10 weist einige
Merkmale auf, die in der in 1 gezeigten
Transportvorrichtung 10 nicht enthalten sind. Eines dieser
Merkmale ist die Kopffixierungseinrichtung 70. Die Kopffixierungseinrichtung 70 besteht
hier aus drei Einrichtungen. Die erste Einrichtung ist die Kinnstütze 71.
Die Kinnstütze 71 besteht aus einer Schale 72,
die aus Kunststoff ausgebildet ist und dazu geeignet ist, ein Kinn
aufzunehmen. Weiterhin besteht die Kinnstütze 71 aus
einer Befestigungseinrichtung 73, mit der die Schale 72 derart
befestigt ist, dass sie sich in einer Position unterhalb des magnetischen
Feldes 60 befindet, sodass sich ein Auge in dem magnetischen
Feld 60 befindet, wenn das Kinn des entsprechenden Kopfes
in die Schale 72 eingelegt wird. Eine weitere Einrichtung
der Kopffixierungseinrichtung 70 ist die Kopfstütze 74.
Die Kopfstütze 74 weist eine Kopfanlegevorrichtung 75 auf,
die derart konkav gewölbt ist, dass ein Hinterkopf an diese
Wölbung angelegt werden kann. Weiterhin weist die Kopfstütze 74 eine Stützenbefestigung 76 auf,
die die Kopfanlegevorrichtung in einer Position innerhalb des magnetischen
Feldes 60 positioniert. Weiterhin weist die Kopffixierungseinrichtung 70 eine
Stirnfixierung 77 auf. Die Stirnfixierung 77 umfasst
eine Stirnanlage 78. Die Stirnanlage 78 ist schalenförmig
ausgebildet und besteht aus Kunststoff. Die Stirnanlage 78 ist derart
konkav gewölbt, dass eine Stirn bequem daran anlegbar ist.
Weiterhin umfasst die Stirnfixierung 77 eine Stirnanlagenbefestigung 79,
mit der die Stirnanlage 78 oberhalb des magnetischen Feldes 60 befes tigt
ist. Stirnanlage 78, Kopfeinlegevorrichtung 75 und
Schale 72 sind dabei so positionierbar, dass Köpfe
verschiedener Größen aufnehmbar und geeignet in
dem magnetischen Feld 60 positionierbar sind.
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Weiterhin
umfasst die in 2 gezeigte Transportvorrichtung 10 eine
Blickregistrierungseinrichtung 80. Als Blickregistrierungseinrichtung 80 wird
hier ein Eyetracker eingesetzt, welcher die Lage des Auges bzw.
die Blickrichtung registriert und dazu eingerichtet ist, das Magnetfeld
zu ändern.
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Weiterhin
ist hier eine Messeinrichtung zur Messung des magnetischen Feldes
und/oder Flusses 90 vorgesehen. Als Messeinrichtung 90 werden hier
SQUIDS vorgesehen.
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Statt
der Blickregistrierungseinrichtung 80 wird in einem weiteren
Ausführungsbeispiel ein hier nicht gezeigtes Kontaktglas
im Kontaktmodus an die Cornea bzw. Sclera angedockt. In der in 2 gezeigten
Transportvorrichtung 10 kann die vorgesehene Lage und dauerhafte
Position des Auges während der Anwendung des Magnetfeldes
gesichert werden. Kopfposition und Augenposition insbesondere die Lage
von Apex und Pupillenmitte werden berücksichtigt. Durch
die Blickregistrierungseinrichtung 80 wird der Einfluss
von Augenbewegungen minimiert. Die Blickregistrierungseinrichtung 80 ist
dazu eingerichtet, bei geänderter Lage des Auges wahlweise
das Magnetfeld auszuschalten oder eine Nachführung des
Magnetfeldes und/oder des Auges zu bewirken. Durch das Vorsehen
der Messeinrichtung 90 ist es beispielsweise möglich,
die Konzentration der gebundenen Teilchen zu bestimmen.
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Mit
dieser Vorrichtung ist es möglich, funktionalisierte magnetische
Partikel 20 an vorgegebene pathogene Strukturen in einem
Zielareal 40 zu binden. Wenn diese funktionalisierten Partikel
bzw. Nanopartikel 20 im Zielareal 40 platziert
sind, können sie diagnostisch und/oder therapeutisch genutzt
werden. Für die diagnostische Verwendung kann ein magnetisches
oder elektromagnetisches Feld appliziert werden, in dem sich die
Partikel ausrichten. Nach dem Abschalten des Magnetfeldes wird die
Relaxation der magnetischen Partikel gemessen, aus der sich auf
die Konzentration der gebundenen Teilchen schließen lässt.
Es ist möglich, die Relaxation räumlich verteilt
zu messen, sodass daraus die räumliche Verteilung der gebundenen
Partikel rekonstruiert werden kann. Eine Anwendung der Transportvorrichtung 10 ist
die Glaukomfrüherkennung. Dabei werden Partikel 20 derart
funktionalisiert, dass sie sich nach ihrer Applikation an oder im
Auge 30 an gesunden Ganglienzellen anlagern. Durch räumlich
verteiltes Auslesen des Magnetfeldes kann die Anzahl und Verteilung
der gesunden Ganglienzellen beurteilt werden. Abgestorbene Regionen
können erkannt werden. Damit ist eine frühere
und objektive Erkennung von Glaukomerkrankungen möglich
als mit herkömmlichen Techniken. Die Transportvorrichtung 10 kann
auch eingesetzt werden, um erkannte Glaukome durch den gezielten
Transport von Medikamenten, die an magnetische Nanopartikel 20 gekoppelt worden
sind, zum Zielgewebe 40 zu transportieren. Ein Vorteil
dabei ist, dass ein großer Anteil des Wirkstoffs zum Zielgewebe 40 gelangt.
Eine weitere Anwendungsmöglichkeit der Transportvorrichtung 10 besteht
in der Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration.
Hier können VEGF-Hemmer eingesetzt werden, die an magnetische
Partikel 20 gekoppelt und in den hinteren Augenabschnitt
transportiert werden. Die Therapie kann durch magnetisches Auslesen
der Verteilung der an die Wirksubstanzen gebundenen Partikel 20 kontrolliert
werden. Zusätzlich können die Partikel, die sich
in pathogenem Gewebe befinden, durch Applikation von externen Wechselfeldern
hyperthermische Effekte in diesem Gewebe auslösen und damit
Laserbehandlungen ersetzen. Eine weitere Anwendungsmöglichkeit
der Transportvorrichtung 10 ist die Alzheimerdiagnose.
Dazu werden magnetische Nanopartikel 20 so präpariert
und funktionalisiert, dass sie sich nach ihrer Applikation an oder
im Auge 30 an charakteristische Ablagerungen in der Linse
binden. Durch Auslesen der magnetischen Antwort der Partikel 20 auf
ein externes Magnetfeld kann sowohl deren räumliche Verteilung
als auch die Konzentration der an Ablagerungen gebundenen Teilchen
bestimmt werden und diese Ablagerungen damit quantitativ bewertet
werden. Dadurch ist eine zuverlässige und nichtinvasive
Diagnose von Alzheimer möglich.
-
In
den 3A bis 3E ist
der gerichtete Transport von magnetischen Partikeln 20 im
Auge 30 gezeigt.
-
Dazu
werden in einem ersten hier nicht gezeigten Schritt die biometrischen
Daten des Auges und der Kopfgeometrie festgestellt, um eine sichere Positionierung
von Auge und erfindungsgemäßer Vorrichtung zu
können. Die Daten werden mit einer Genauigkeit von etwa
1 mm festgestellt. Um die Genauigkeit zu verbessern, wird in einem
alternativen Verfahren ein stereotaktisches Verfahren angewendet.
-
3A zeigt
den Schnitt eines menschlichen Auges 30 mit der Cornea 31,
der Linse 32, dem Glaskörper 33, der
Retina 34, der Conjunctiva 35 und der Sclera 36.
Magnetische Nanopartikel 20 werden mit einem Tropfer 100 frontal
auf die Cornea 31 aufgebracht. In einem alternativen, hier
nicht gezeigten, Verfahren werden die Partikel 20 seitlich
eingebracht, in weiteren alternativen Verfahren in den Glaskörper 33,
unter die Conjunctiva 35 und/oder in die Sclera 36 eingebracht.
Zum Einbringen der Partikel wird hier der Tropfer 100 eingesetzt.
In alternativen hier nicht gezeigten Verfahren wird eine Spritze
bzw. ein Kontaktglas eingesetzt. Die magnetischen Partikel 20 sind
vor dem Aufbringen auf die Cornea 31 so präpariert
und funktionalisiert worden, dass sie im Zielareal 40 an
pathogene Strukturen andocken. Dazu werden die magnetischen Partikel 20 an
eine zu transportierende diagnostische und/oder therapeutische Wirkstoffe
gebunden.
-
Im
nächsten Schritt, der in 3b gezeigt ist,
wird das ausgewählte Auge in dem magnetischen Feld 60,
welches von der Felderzeugungseinrichtung 50 erzeugt wird,
positioniert. Das Magnetfeld ist an die Kopfgeometrie angepasst
und beeinflusst hier ein Auge. In einer alternativen hier nicht
gezeigten Ausführungsform beeinflusst das Magnetfeld beide
Augen gleichzeitig. Das Magnetfeld weist einen homogenen Verlauf
der Feldlinien innerhalb des ausgewählten Auges auf.
-
Im
nächsten Schritt, der in den 3c und 3d gezeigt
ist, werden die Partikel durch das magnetische Feld 60 von
der Ausgangsstelle in ein ausgewähltes Zielareal 40 des
Auges 30 bewegt. Die Partikel 20 docken entsprechend
ihrer Funktionalisierung an pathogene Strukturen im Auge 30 an.
In einem nächsten Schritt erfolgt eine Kontrolle der Lage bzw.
der Konzentration und Verteilung der Partikel 20. In einer
alternativen Ausführungsform erfolgt die Kontrolle der
Lage der Partikel 20 während des Transportes der
Wirksubstanz zum Zielareal 40 des Auges 30. Dazu
wird die Magnetorelaxation der Partikel 20 gemessen. Dabei
liefern Partikel 20, die nicht an Targets gebunden wurden,
kein Signal und werden dadurch nicht lokalisiert. In einem alternativen hier
nicht gezeigten Verfahren werden die magnetischen Eigenschaften
der Nanopartikel zur Bestimmung ihrer Lage durch Magnetic Resonance
Imaging bestimmt. In einem weiteren hier nicht gezeigten Verfahren
wird die Lage der Partikel 20 durch fluoreszie rende Farbstoffe
bestimmt. In einem weiteren Verfahrensschritt wird das magnetische
Feld 60 so verändert, dass sich die Partikel 20 erwärmen
und dadurch auch Gewebe erwärmen, wodurch pathogene Strukturen
beschädigt oder zerstört werden. In einer alternativen
Ausführungsform werden die Partikel dazu durch einen Laser
beeinflusst. In weiteren alternativen Ausführungsformen
werden dazu zusätzliche externe Magnetfelder oder elektromagnetische
Felder eingesetzt. Um den Verbleib der Partikel 20 bzw. Wirkstoffe
im Zielareal 40 des Auges 30 für eine
bestimmte Zeit sicherzustellen, wird das magnetische Feld 60 so
eingestellt, dass die Partikel mit Hilfe von Steuerungsmechanismen
am Zielareal 40 gehalten werden. Zusätzlich wird
auf die Partikel 20 eine geringe Bewegung im Raum aufgeprägt,
die zu einer verbesserten Wirksamkeit der Wirkstoffe führt.
Außerdem wird eine Zeit vorgewählt, welche aufgrund
von vorab gewonnen Messwerten sicherstellt, dass der magnetisch
beladene Wirkstoff das Zielareal 40 erreicht hat. In einer
alternativen Ausführungsform, bei der in inhomogenes Magnetfeld 60 eingesetzt
wird, wird im Zielareal 40 des Auges 30 eine zeitunkritische
sammelnde Wirkung eingestellt, die statistische Transporteffekte
minimiert und eine nahezu 100%ige Anreicherung der applizierten
Wirksubstanz im Zielareal 40 bewirkt. Nach dem Abschalten
des magnetischen Feldes 60 oder nach der Kontrolle der
gewünschten Positionierung der Partikel 20 kann
eine geplante anschließende Diagnostik durchgeführt werden
und/oder eine Therapie spontan bzw. auch durch zusätzliche
Simulation beginnen bzw. ausgelöst werden.
-
In 3E ist
ein weiterer Schritt gezeigt. Hier wird das magnetische Feld 60 umgepolt,
um einen gezielten und beschleunigten Abtransport der Partikel 20 und
Restwirkstoffe zu erreichen. Der Abtransport erfolgt hier zur Cornea 31 des
Auges 30 hin. In alternativen Ausführungsformen
wird dieser Abtransport seitlich und/oder zu beliebigen Positionen
am Auge 30 durchgeführt. Dazu wird erfindungsgemäß ein
inhomogenes und zeitlich variables Magnetfeld 60 eingesetzt.
Die Partikel 20 und Restwirkstoffe werden mit der Tränenflüssigkeit
ausgeschieden. In einem alternativen Verfahren werden sie am äußeren Auge
wieder entfernt.
-
In
einem weiteren alternativen Verfahren wird der Abtransport zum Entfernen
schädlicher Substanzen aus dem Auge eingesetzt, wobei die
applizierten Partikel 20 so funktionalisiert werden, dass sie
sich an diese Substanzen binden. Durch diesen Abtransport werden
potentielle Nebeneffekte insbesondere für diagnostische
Zwecke ausgeschlossen. Das Auge 30 als optisches Instrument
des Körpers wird durch streuende und/oder absorbierende
Partikel 20 im Strahlengang in seiner Funktion stark beeinträchtigt.
Bisher bekannte Wirksubstanzen, die am oder im Auge 30 verabreicht
werden, können nur langsam unkontrolliert wieder abgebaut
oder ausgeschieden werden.
-
In
den 4A, 4B und 4C sind
Beispiele für verschiedene Magnetfeldverläufe
am Auge 30 gezeigt. In 4A ist
ein homogenes Magnetfeld 60 gezeigt. Dadurch werden Partikel 20 und
evtl. an sie gebundene Wirkstoffe zu einem großflächigen Zielareal 40 transportiert. 4B zeigt
ein inhomogenes Magnetfeld 60, das den Transport zu einem räumlich
begrenzten Zielgebiet 40 ermöglicht. In 4C ist
eine Überlagerung gekreuzter Magnetfelder 60 gezeigt.
Durch die Überlagerung der Magnetfelder 60 können
Partikel 20 und Wirkstoffe nach ihrem Transport im Zielareal 40 gehalten
werden, um die Effizienz der Anwendung zu erhöhen. Abhängig vom
Zielareal 40 wird die Transportvorrichtung 10 eingestellt
und ein entsprechender Magnetfeldverlauf gewählt. Dabei
werden Anwendungsfall, Ort und Größe des Zielareals 40 berücksichtigt.
-
- 10
- Transportvorrichtung
- 20
- magnetische
Partikel
- 30
- Auge
- 31
- Cornea
- 32
- Linse
- 33
- Glaskörper
- 34
- Retina
- 35
- Conjunctiva
- 36
- Sclera
- 40
- Zielareal
- 50
- Felderzeugungseinrichtung
- 51
- Kupferlackdraht
- 53
- Spulenkern
- 60
- magnetisches
Feld
- 70
- Kopffixierungseinrichtung
- 71
- Kinnstütze
- 72
- Schale
- 73
- Befestigungseinrichtung
- 74
- Kopfstütze
- 75
- Kopfanlegevorrichtung
- 76
- Stützenbefestigung
- 77
- Stirnfixierung
- 78
- Stirnanlage
- 79
- Stirnanlagenbefestigung
- 80
- Blickregistrierungseinrichtung
- 90
- Messeinrichtung
zur Messung des magnetischen Feldes und/oder Flusses
- 100
- Tropfer
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
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Gillies GT, Dailez JP: „Magnetic guidance of ferrofluidic
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