DE102007027914A1 - Sterilizable sensor for monitoring biochemical processes in fermenters - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Reaktor für biologische Prozesse, welcher eine Messsonde aufweist, wobei die Messsonde ein Substrat aufweist, welches ein Adhäsionssubstrat für Zellen ist. Durch das Aufwachsen der in dem Reaktor befindlichen Zellen auf die Messsonde wird daraus ein biochemischer Sensor, der Aussagen über die biochemischen Prozesse bzw. den Zustand der Zellen in dem Reaktor geben kann.The invention relates to a reactor for biological processes, which has a measuring probe, wherein the measuring probe has a substrate, which is a adhesion substrate for cells. The growth of the cells in the reactor onto the measuring probe results in a biochemical sensor which can give information about the biochemical processes or the state of the cells in the reactor.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Reaktor für biologische Prozesse sowie ein Verfahren zur Steuerung eines Reaktors für biologische ProzesseThe The present invention relates to a reactor for biological Processes and a method for controlling a reactor for biological processes

Reaktoren für biologische Prozesse, auch Bioreaktor oder Fermenter genannt, sind Behälter, in welchen Mikroorganismen oder Zellen unter kontrollierten Bedingungen kultiviert werden können. Sie werden verwendet zur Gewinnung der Zellen oder Mikroorganismen selbst, zur Gewinnung von Stoffwechselprodukten, für Klärprozesse und ähnliche Verfahren.reactors for biological processes, also bioreactor or fermenter called, are containers in which microorganisms or Cells can be cultured under controlled conditions. They are used to recover the cells or microorganisms itself, for the production of metabolic products, for clarification processes and similar methods.

Es gibt Reaktoren, die in sog. Batch-Verfahren verwendet werden, d. h. der Reaktor wird einmal beschickt und nach Ablauf einer bestimmten Reaktionsdauer wieder geleert, um das Reaktionsprodukt zu gewinnen. Daneben sind auch Reaktoren bekannt, die kontinuierlich arbeiten.It there are reactors used in so-called batch processes, d. H. the reactor is charged once and after a certain Reaction time emptied to recover the reaction product. In addition, reactors are known that work continuously.

Um eine optimale Produktausbeute zu erhalten, werden die Reaktionsbedingungen im Reaktorinneren mit Hilfe von Messsonden oder Sensoren überwacht. Dabei werden zum Beispiel Parameter überwacht, wie pH-Wert, Sauerstoffgehalt, Temperatur, optische Dichte und Konzentration von spezifischen Substanzen, wie z. B. Glukose oder Laktat. Die aus den Sensorsignalen gewonnenen Daten können zur Prozesssteuerung verwendet werden, um die Reaktionsführung durch Beeinflussung verschiedener Regelgrößen zu steuern, z. B. Temperatur, Nährstoffzufuhr, Sauerstoffzufuhr, Rühr- oder Fliesgeschwindigkeiten und ähnliche.Around to obtain an optimal product yield, the reaction conditions monitored inside the reactor with the help of probes or sensors. For example, parameters such as pH, Oxygen content, temperature, optical density and concentration of specific substances, such. As glucose or lactate. The Data obtained from the sensor signals can be used for process control used to influence the reaction by influencing to control various control variables, eg. Temperature, Nutrient supply, oxygen supply, stirring or Flow speeds and the like.

Bisher werden dabei zur Prozesssteuerung lediglich chemische oder physikalische Parameter verwendet, die durch den Einsatz klassischer sterilisierbarer Messsonden zugänglich sind. Biochemische Parameter, welche genauere Aussagen über den Zu stand der Zellen oder Mikroorganismen in dem Reaktor ermöglichen, sind bisher nicht zugänglich. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Reaktor bzw. ein Verfahren zur Reaktorsteuerung bereit zu stellen, welcher die Reaktionsführung in Abhängigkeit von zellulären Parametern ermöglicht, welche präzisere Informationen über den Zustand der Zellen oder Mikroorganismen innerhalb des Reaktors nutzen.So far In this process, only chemical or physical processes are used Used parameters by the use of classic sterilizable Measuring probes are accessible. Biochemical parameters, which more precise statements about the state of the cells or microorganisms allow in the reactor are not yet accessible. It is the object of the present invention to provide a reactor or to provide a method for reactor control, which the Reaction depending on cellular Parameters allows for more precise information about the state of the cells or microorganisms within the reactor use.

Erfindungsgemäß wird dies erreicht durch einen Reaktor gemäß Anspruch 1 und das Verfahren gemäß Anspruch 6.According to the invention this is achieved by a reactor according to claim 1 and the method according to claim 6.

Der erfindungsgemäße Reaktor für biologische Prozesse weist eine Messsonde auf, wobei die Messsonde ein Substrat aufweist, welches ein Adhäsionssubstrat für Zellen ist, wobei die Messsonde ausgelegt ist, operativ mindestens einen durch die Zellen veränderlichen Parameter zu erfassen.Of the inventive reactor for biological Processes comprises a measuring probe, wherein the measuring probe is a substrate which is an adhesion substrate for cells is, wherein the probe is designed, operatively at least one detectable by the cells variable parameters.

Ein Adhäsionssubstrat für Zellen bedeutet im Kontext der vorliegenden Erfindung jegliches Substrat, welches für die Adhäsion von Zellen geeignet ist, d. h. auf welchem Zellen adhärieren und anwachsen können.One Adhesion substrate for cells means in context the present invention, any substrate which is suitable for the adhesion of cells is suitable, d. H. on which Cells can adhere and grow.

Der Begriff Zellen umfasst sowohl Prokaryonten als auch Eukaryonten, sowie genetisch veränderte Organismen (GVO). Zellen, die als adhärente Zellen wachsen, wachsen üblicherweise auf einem geeigneten Substrat oder in einem Zellverbund (z. B. ein Gewebe), wobei sie auf dem Substrat und untereinander über Adhäsionsmoleküle adhärieren. Zellen können auf einer Vielzahl von Oberflächenmaterialien adhärieren, z. B. Kunststoff, Glas, Silizium, unter der Voraussetzung, dass sie über ihre Adhäsionsmoleküle an der Substratoberfläche anhaften können.Of the Term cells includes both prokaryotes and eukaryotes, and genetically modified organisms (GMOs). Cells that grow as adherent cells, usually grow on a suitable substrate or in a cell composite (eg Tissue), passing on the substrate and one above the other Adhere adhesion molecules. Cells can to adhere to a variety of surface materials, z. As plastic, glass, silicon, provided that on their adhesion molecules at the Substrate surface can adhere.

Erfindungsgemäß ist die Messsonde ausgelegt, operativ, d. h. während des Reaktorbetriebs, mindestens einen durch die Zellen veränderlichen Parameter zu erfassen. Im Kontext der vorliegenden Erfindung ist ein durch Zellen veränderlicher Parameter ein Parameter, welcher durch die auf dem Substrat wach senden Zellen bzw. unter dem Einfluss von ihrem Stoffwechsel im Zeitverlauf veränderbar ist.According to the invention the probe designed, operational, d. H. during reactor operation, at least to detect a variable parameter by the cells. In the context of the present invention, a cell is more variable Parameter a parameter, which send by the on the substrate awake Cells or under the influence of their metabolism over time is changeable.

Bevorzugt bildet das Substrat eine Messfläche eines Sensorelements der Messsonde. Die Messsonde ist gemäß einem Aspekt der Erfindung operativ, d. h. während des Betriebs des Reaktors, mit einer Reaktorsteuerung verbunden. Die Steuerung kann auch einen Bestandteil des Reaktors bilden. Auf diese Weise kann die Reaktorsteuerung in Reaktion auf von der Messsonde empfangenen Signale den Reaktor steuern.Prefers the substrate forms a measuring surface of a sensor element the measuring probe. The probe is in one aspect of the invention operatively, d. H. during operation of the Reactor, connected to a reactor control. The controller can also form part of the reactor. This way you can the reactor control in response to the probe received Signals control the reactor.

Der erfindungsgemäße Reaktor hat ein Volumen von mindestens 100 ml, mindestens 1 l, mindestens 10 l, oder mindestens 100 l. Der erfindungsgemäße Reaktor ist bevorzugt ein Batch-Reaktor, also ein Reaktor der im Batch-Verfahren betrieben wird. Der Reaktor kann ein Rührreaktor sein, ein Airliftreaktor, bei dem die Umwälzung des Reaktionsmediums durch einen aufsteigenden Luftstrom erreicht wird, ein Festbettreaktor und/oder ein Schlaufenreaktor sein.Of the inventive reactor has a volume of at least 100 ml, at least 1 l, at least 10 l, or at least 100 l. The reactor according to the invention is preferably one Batch reactor, ie a reactor operated in the batch process becomes. The reactor may be a stirred reactor, an airlift reactor, in which the circulation of the reaction medium by a ascending air flow is achieved, a fixed bed reactor and / or be a loop reactor.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist der Parameter, welcher durch die Messsonde erfasst wird, aus der Gruppe gewählt, die aus Zellmembranpotential, pH-Wert, Sauerstoffumsatz und Zelladhäsion besteht. Der Sauerstoffumsatz kann durch Messen der Sauerstoffkonzentration oder auch der Kohlendioxidkonzentration gemessen werden. Ferner kann der gemessene Parameter auch die Konzentration eines Metaboliten, also eines Stoffwechseledukts oder -produkts der Zellen sein, z. B. Glukose, Laktat etc.According to another aspect of the invention, the parameter detected by the probe is selected from the group consisting of cell membrane potential, pH, oxygen turnover and cell adhesion. The oxygen conversion can be measured by measuring the oxygen concentration or the carbon dioxide concentration. Furthermore, the measured parameter can also be the concentration of a metabolite, ie a substance of the cells or product of the cells, e.g. As glucose, lactate, etc.

Bevorzugt wird eine Mehrzahl von Parametern umfasst. Die Steuerung kann eine Mehrzahl von Parametern bevorzugt einer multivariaten Analyse unterziehen, z. B. einer alternierenden Regression oder einem Verfahren der alternierenden kleinsten Fehlerquadrate oder ähnliche, wie z. B. beschrieben in der Veröffentlichung WO 00/17611 . Die multivariate Datenanlyse ermöglicht die Bestimmung optimaler Wachstumsbedingungen von Zellen oder Mikroorganismen unter Berücksichtigung von mehreren veränderlichen Parametern ohne das Erfordernis, für jeden Parameter einzeln einen optimalen Wert zu kennen oder zu ermitteln.Preferably, a plurality of parameters is included. The controller may preferably subject a plurality of parameters to multivariate analysis, e.g. B. an alternating regression or a method of alternating least squares or similar, such. As described in the publication WO 00/17611 , Multivariate data analysis allows the determination of optimal growth conditions of cells or microorganisms, taking into account several variable parameters without the need to know or determine an optimal value individually for each parameter.

Die Steuerung kann bevorzugt über eine oder mehrere Steuergrößen, z. B. Temperatur, Nährstoffversorgung, Gasversorgung, den biologischen Prozess im Reaktor beeinflussen, um die gewünschten Wachstumsbedingungen zu erreichen. Dazu kann die Steuerung bevorzugt eine oder mehrere Einrichtungen steuern, z. B. Heizelemente, Kühlelemente, Rührwerke, Begasungseinrichtungen, Dosierpumpen und ähnliche.The Control may preferably be via one or more control variables, z. B. temperature, nutrient supply, gas supply, the affect biological process in the reactor to the desired To achieve growth conditions. For this purpose, the controller is preferred control one or more facilities, e.g. B. heating elements, cooling elements, Agitators, gassing devices, dosing pumps and the like.

Bei der biologischen Prozessführung ist es wichtig, dass sämtliche Prozesse unter sterilen Bedingungen laufen. Die Reaktoren müssen daher vor der Beschickung sterilisiert werden. Bei dem erfindungsgemäßen Reaktor kann die Messsonde als integraler Bestandteil des Reaktors oder auch als entfernbare und in den Reaktor wieder einbringbare Messsonde vorgesehen sein, so dass in letzterem Fall die Messsonde separat sterilisiert werden kann oder auch eine einmal verwendbare Messsonde zum Einsatz kommen kann.at In biological process management, it is important that all Processes run under sterile conditions. The reactors must therefore be sterilized before loading. In the inventive Reactor can be the measuring probe as an integral part of the reactor or as removable and re-injectable into the reactor probe be provided, so that in the latter case, the probe separately can be sterilized or even a disposable probe can be used.

Bevorzugt weist die Messsonde eine Mehrzahl von Sensorelementen auf. Die Messsonde kann beispielsweise ein pH-Wert-Sensorelement aufweisen, ein geeignetes pH-Sensorelement ist ein ionensensitiver Feldeffekt-Transistor (ISFET). Ferner kann auf der Messsonde zur Messung der Sauerstoffkonzentration z. B. eine Clark-Elektrode vorgesehen sein; Clark-Elektroden messen den Reduktionsstrom, der entsteht, wenn molekularer Sauerstoff auf der Clark-Elektrode durch den Elektronenfluss zusammen mit H2O zu OH–-Ionen reduziert wird. Ferner kann auf der Messsonde eine Temperaturdiode als Temperatur-Sensorelement vorgesehen sein. Ferner kann auf der Messsonde ein Sensorelement zum Messen der Zelladhäsion vorgesehen sein, dies kann beispielsweise ein Sensorelement zur Impedanzmessung mit einer Interdigitalelektrodenstruktur (IDES-Sensor) sein. Ein für den erfindungsgemäßen Reaktor als Messsonde geeigneter Chip ist z. B. unter der Bezeichnung Bionas® Metabolic Chip SC1000 von der Firma Bionas, Rostock, Deutschland erhältlich.The measuring probe preferably has a plurality of sensor elements. The measuring probe may, for example, comprise a pH-value sensor element, a suitable pH-sensor element being an ion-sensitive field-effect transistor (ISFET). Furthermore, on the probe for measuring the oxygen concentration z. B. a Clark electrode may be provided; Clark electrodes measure the reduction current that results when molecular oxygen on the Clark electrode is reduced by the flow of electrons together with H 2 O to OH - ions. Furthermore, a temperature diode can be provided as a temperature sensor element on the measuring probe. Furthermore, a sensor element for measuring the cell adhesion may be provided on the measuring probe, this may for example be a sensor element for impedance measurement with an interdigital electrode structure (IDES sensor). A suitable for the reactor according to the invention as a probe chip is z. B. under the name Bionas ® Metabolic Chip SC1000 from Bionas, Rostock, Germany available.

Weitere Sensorelemente können auf der Messsonde vorgesehen sein, z. B. Sensorelemente zur Konzentrationsbestimmung spezifischer Substanzen, insbesondere von Nährstoffen oder Metaboliten, z. B. Glukose- oder Laktatsensoren.Further Sensor elements may be provided on the measuring probe, z. B. sensor elements for determining the concentration of specific substances, in particular of nutrients or metabolites, e.g. Eg glucose or lactate sensors.

Derartige Messsonden können die Stoffwechselaktivität der Zelen, welche auf der Messsonde anhaften, durch Messung von lokalen Parametern (pH-Wert, Sauerstoffgehalt, Adhäsion, Membranpotential etc.) erfasst werden. Die Messsonde ist vor Inbetriebnahme des Reaktors sterilisierbar. Erst durch das Aufwachsen der in dem Reaktor befindlichen Zellen wird sie dann zu einem biochemischen Sensor, der wertvolle Aussagen über die biochemischen Prozesse bzw. den Zustand der Zellen in dem Reaktor geben kann. Dadurch können falsch laufende Prozesse, z. B. aufgrund von Kontamination mit Fremdkeimen rechtzeitig erkannt und gestoppt werden, was eine erhebliche Zeit- und Geldersparnis bringt. Ferner können Prozesse optimiert werden, was zu einer erhöhten Produktausbeute oder verkürzten Prozesslaufzeit führen kann. Im Folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels und der beigefügten 1 erläutert:Such measuring probes can detect the metabolic activity of the cells which adhere to the measuring probe by measuring local parameters (pH, oxygen content, adhesion, membrane potential, etc.). The measuring probe can be sterilized before the reactor is put into operation. Only by the growth of the cells in the reactor does it then become a biochemical sensor, which can give valuable information about the biochemical processes or the state of the cells in the reactor. This can prevent incorrectly running processes, eg. B. due to contamination with foreign germs can be detected in good time and stopped, which brings a significant time and money savings. Furthermore, processes can be optimized, which can lead to an increased product yield or shortened process runtime. In the following the invention by way of example and the attached 1 explains:

1 zeigt eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Reaktors. 1 shows a schematic representation of a reactor according to the invention.

Der schematisch dargestellte, beispielhafte Reaktor 1 ist ein Batch-Reaktor vom Rührkessel-Typ. Er weist eine Messsonde 3 auf, welche mit einer Steuerung 7 verbunden ist, die ein Rührwerk 9 steuern kann. Die Messsonde 3 weist ein flaches Substrat auf, auf welchem adhärente Zellen 5 anhaften und wachsen können. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die sterile Messsonde in den ebenfalls sterilisierten Reaktor eingebracht, anschließend wird der Reaktor mit einer Zellsuspension und mit Nährmedium beschickt und auf Reaktionsbedingungen (Temperatur, Sauerstoff- und Kohlendioxidkonzentration) eingestellt, welche Zellwachstum ermöglichen. Adhärente Zellen 5 haften an der Messsonde 3 an und wachsen auf dieser fest. Die Messsonde 3 erfasst nun lokal Parameter, die von den aufgewachsenen Zellen 5 beeinflusst werden, z. B. pH-Wert, Zelladhäsion, Membranpotential der Zellen, Sauerstoffgehalt, etc. Die erfassten Signale werden an eine Steuerung 7 weitergeleitet, welche ein Rührwerk 9 steuert, welches die Rührgeschwindigkeit in dem Reaktor steuert. Die Steuerung 7 kann mit weiteren Einrichtungen verbunden sein (nicht gezeigt), welche die Reaktionsführung beeinflussen, z. B. Dosierpumpen zur Nährmittelversorgung, Heiz- und/oder Kühlelemente zur Temperatursteuerung, Sauerstoffversorgung, etc. Ferner kann die Steuerung 7 mit einer Anzeige verbunden sein (nicht gezeigt), welche dem Bedienpersonal ein Überwachen des Reaktionsverlaufs ermöglicht und das Reaktionsende (z. B. Ende der Wachstumsphase der Zellen) anzeigen kann.The schematically illustrated, exemplary reactor 1 is a batch reactor of the stirred tank type. He has a probe 3 on which with a control 7 connected, which is a stirrer 9 can control. The measuring probe 3 has a flat substrate on which adherent cells 5 can adhere and grow. In the method according to the invention, the sterile measuring probe is introduced into the likewise sterilized reactor, then the reactor is charged with a cell suspension and with nutrient medium and adjusted to reaction conditions (temperature, oxygen and carbon dioxide concentration), which allow cell growth. Adherent cells 5 adhere to the probe 3 and grow on this tight. The measuring probe 3 Now records local parameters from the grown cells 5 be influenced, for. PH, cell adhesion, cell membrane potential, oxygen content, etc. The detected signals are sent to a controller 7 forwarded, which is a stirrer 9 which controls the stirring rate in the reactor. The control 7 may be connected to other devices (not shown) which influence the reaction, e.g. As metering pumps for nutrient supply, heating and / or cooling elements for temperature control, oxygen supply, etc. Furthermore, the controller 7 be connected to a display (not shown), which the operator monitoring the reaction ver allows it to run and show the end of the reaction (eg end of the growth phase of the cells).

Es wird darauf hingewiesen, dass das beschriebene Beispiel lediglich zur Veranschaulichung dient und innerhalb des Umfangs der Erfindung viele Modifikationen und Änderungen bzw. andere Ausführungsformen denkbar sind.It It should be noted that the example described only for illustrative purposes and within the scope of the invention many modifications and changes or other embodiments are conceivable.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

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Claims (9)

Reaktor für biologische Prozesse, aufweisend eine Messsonde, wobei die Messsonde ein Substrat aufweist, das ein Adhäsionssubstrat für Zellen ist, wobei die Messsonde ausgelegt ist, operativ mindestens einen durch die Zellen veränderlichen Parameter zu erfassen.Reactor for biological processes, comprising a Measuring probe, wherein the measuring probe has a substrate which is an adhesion substrate for cells, the probe is designed to be operative at least one parameter variable by the cells capture. Reaktor nach Anspruch 1, wobei der Reaktor ein Batch-Reaktor ist.Reactor according to claim 1, wherein the reactor is a batch reactor is. Reaktor nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Messsonde operativ mit einer Steuerung verbunden ist.Reactor according to claim 1 or 2, wherein the measuring probe operatively connected to a controller. Reaktor nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der mindestens eine Parameter aus der Gruppe gewählt ist, die aus Zellmembranpotential, pH-Wert, Sauerstoffumsatz und Zelladhäsion besteht.Reactor according to one of the preceding claims, wherein the at least one parameter selected from the group is made up of cell membrane potential, pH, oxygen turnover and Cell adhesion exists. Reaktor nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Messsonde eine Mehrzahl von Sensorelementen aufweist.Reactor according to one of the preceding claims, wherein the measuring probe has a plurality of sensor elements. Verfahren zur Steuerung eines Reaktors für biologische Prozesse, aufweisend: a) Einbringen einer Messsonde in den Reaktor, wobei die Messsonde ein Substrat aufweist, welches ein Adhäsionssubstrat für Zellen ist, wobei die Messsonde ausgelegt ist, operativ mindestens einen durch die Zellen veränderlichen Parameter zu erfassen, b) Einbringen von Zellen in den Reaktor und Anwachsen lassen der Zellen auf dem Adhäsionssubstrat, und c) Erfassen des mindestens einen Parameters durch die Messsonde und Weiterleiten des resultierenden Signals der Messsonde an eine Steuerung.Process for controlling a reactor for biological processes, comprising: a) Introduction of a measuring probe into the reactor, the probe having a substrate which is an adhesion substrate for cells, wherein the Probe is designed to operatively at least one through the cells to detect variable parameters, b) introduction of cells in the reactor and allow the cells to grow on the Adhesion substrate, and c) detecting the at least a parameter through the probe and forward the resulting signal the probe to a controller. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der mindestens eine Parameter aus der Gruppe gewählt ist, die aus Zellmembranpotential, pH-Wert, Sauerstoffumsatz und Zelladhäsion besteht.The method of claim 6, wherein the at least one Parameter selected from the group consisting of cell membrane potential, pH, oxygen turnover and cell adhesion. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei eine Mehrzahl von Parametern erfasst wird.The method of claim 6 or 7, wherein a plurality is detected by parameters. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Mehrzahl der erfassten Parameter einer multivariaten Datenanalyse zugeführt wird.The method of claim 8, wherein the plurality of captured parameters of a multivariate data analysis supplied becomes.
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