WO2020025174A1 - Method and device assembly for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product - Google Patents

Method and device assembly for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product Download PDF

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WO2020025174A1
WO2020025174A1 PCT/EP2019/056599 EP2019056599W WO2020025174A1 WO 2020025174 A1 WO2020025174 A1 WO 2020025174A1 EP 2019056599 W EP2019056599 W EP 2019056599W WO 2020025174 A1 WO2020025174 A1 WO 2020025174A1
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medium
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measuring
container
measurement
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PCT/EP2019/056599
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Christian Grimm
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Sartorius Stedim Biotech Gmbh
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    • C12M41/48—Automatic or computerized control
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
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    • G01N2021/8411—Application to online plant, process monitoring
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    • G01N2201/12—Circuits of general importance; Signal processing
    • G01N2201/129—Using chemometrical methods

Definitions

  • the invention relates to a method and a device arrangement for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution.
  • a nutrient medium is used to support growth and / or the multiplication and contains all nutrients that are necessary for the metabolism of the cells.
  • a feed solution can be “fed” with important nutrients, vitamins, amino acids or trace elements.
  • a buffer i.e. a mixture of substances for pH stabilization, is required as a basis for nutrient media and for various tasks in downstream processing, i.e. for process steps for the separation and purification of cell cultivation products in order to ensure or increase the purity of the end products.
  • a particularly important piece of information for the correct production of such media is the use of raw materials or intermediate products with the correct, desired properties and quality attributes.
  • the composition of the medium used for a cell culture is of crucial importance for the process and product quality of the cultivation.
  • the production of cell culture media, especially on a production scale (large volume) is nowadays mostly done by dissolving or mixing a concentrate (solid mixture, mostly in Powder form, or stock solution) in high-purity water (English: Water for Injection, abbr .: WFI).
  • Additional additives, in particular unstable constituents, such as glutamine, may be added directly before the start of the culture.
  • the high-purity water in a container e.g. B. in a reusable stainless steel tank or in a disposable plastic bag, before the concentrate is added via an access and mixed.
  • Typical components of the concentrate for a nutrient medium are vitamins, amino acids, trace elements, salts, lipids, nutrients or other components such as insulin.
  • the number of different constituents often varies in the range from several dozen to 100.
  • Chemically defined constituents that is to say no complex constituents such as yeast extract, whey powder etc., are usually used for animal cell cultures.
  • the pH and / or the electrical conductivity of the mixture in the container is usually determined with a known recipe and the desired target value by adding water, concentrate and / or liquid acid or alkali set. Corresponding sensors are provided on the container for this.
  • the medium in particular for large reactors, can also be produced in a continuous or quasi-continuous process. With such a manufacturing process, the medium should be made available continuously and “on demand”.
  • a so-called "in-line” mixture is provided for the production using a mixing tool integrated in a pipe system.
  • the sensors in particular for determining pH, conductivity or flow, are then also integrated “in-line” downstream in the line system.
  • an “on-line” measurement ie in a bypass path, is also possible.
  • the correct weight of the medium and the correct volume of the concentrate as well as the correct setting of the pH value and / or the conductivity value will also achieve the correct quality of the medium.
  • individual components vary within the concentrate. It is known from experience, for example, that powder-based concentrates can generally have widely fluctuating proportions of the ingredients. Fluctuations in the composition can also be due to media components with a short shelf life. In these cases it is not ensured that the desired quality of the medium is achieved by setting the desired pH or conductivity value, since different mixture compositions can result in the same pH value and conductivity value. It is therefore possible that the actual quality of the medium deviates significantly from the target quality and leads to a qualitatively and / or quantitatively unsatisfactory product or process.
  • the object of the invention is to create a possibility of making the process of providing a medium used in the context of a cultivation, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution, less risky and ensuring qualitative security.
  • the method according to the invention for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product comprises the following steps:
  • the invention is based on the knowledge that the risk of providing a medium that does not meet the specified quality requirements can be minimized if the checking of the medium is fundamentally expanded during the manufacturing process, so that a clear statement about the quality is possible.
  • This is achieved according to the invention by checking the medium based on the measurement of a multivariate parameter.
  • a multivariate parameter is to be understood here abstractly to mean a parameter which, in contrast to a univariate parameter, is dependent on a plurality of variables. According to the invention, this plurality of variables is measured simultaneously, i. H. in the same measurement process.
  • An example of a multivariate parameter in the sense of the invention is a spectrum measured by a spectrometer, i. H. spectroscopic data, which together form a complex data type.
  • An absorption or emission spectrum of the medium examined depends on its composition, that is on the individual components of the medium and thus on several variables.
  • the identity check is carried out during the production of the medium - in the sense of the invention this is also to be understood to mean preparation of the medium or the like. This makes it possible to correct the manufacturing process if necessary intervene. This eliminates the hassle of taking samples later and examining them.
  • the method according to the invention ensures that no large amounts of the medium have to be disposed of if it is only subsequently determined that the medium produced does not meet the quality requirements.
  • the multivariate parameter is measured in situ in a container filled with the medium with the aid of a measuring device coupled to the container.
  • This first process variant is suitable for the case that the manufacturing process is a batch process, i.e. when a limited amount of substance is produced (batch production).
  • the multivariate parameter is then measured exactly where the medium is mixed together during production (in situ).
  • the multivariate parameter is measured in-line in a line system with the aid of a measuring device integrated in the line system.
  • This second method variant is suitable in the event that the manufacturing process is a continuous or quasi-continuous process.
  • the multivariate parameter is then measured in the main flow path of the manufacturing process (in-line).
  • a measurement in a bypass path is also possible (on-line).
  • a spectroscopic measuring method is particularly suitable for determining a multivariate parameter, in particular a molecular spectroscopic measuring method that provides a spectrum from which so much information about the medium can be learned that sufficient selectivity is given and a clear one Quality assessment is possible.
  • a spectroscopic measurement method is preferred which is based on at least one of the following spectroscopy techniques:
  • NIR Near Infrared Spectroscopy
  • a continuous, i.e. H. Repeated measurement of the multivariate parameter during the manufacturing process is advantageous in order to observe the quality of the medium not only selectively, but over a longer period of time. This can either ensure that the quality of the medium does not change unnoticed during production, or it can be determined during the production process whether and if so when a desired quality of the medium has been achieved.
  • the measurement data of the multivariate parameter are preferably recorded and processed in real time. This avoids delays in the ongoing manufacturing process, since it is possible to intervene immediately in the manufacturing process if necessary. In addition, the waste in medium production can be reduced to a minimum, which is particularly important given the economic value of the medium.
  • the identity of the medium can be checked in different ways depending on the type of multivariate parameter and the measurement technology selected. In general, it makes sense to compare the measured multivariate parameter with comparison data relating to the multivariate parameter, which are stored in a database.
  • the comparison data can in particular be reference data, e.g. B theoretical ideal values or limits of permissible value ranges or similar
  • the measurement data of a recorded spectrum compared on the basis of a predetermined metric in the scoring room with scores from at least one target spectrum from the database.
  • the method according to the invention provides that the production process is influenced depending on the result of the verification of the identity of the medium. This can be done by controlling at least one connected process component, in particular by outputting corresponding control signals to the process component. So automatically, d. H. can intervene in the manufacturing process in a controlling or regulating manner without the interaction of the operating personnel.
  • the method according to the invention can be supplemented by additionally measuring at least one univariate parameter during the manufacturing process and including the measured value in the verification of the identity. This measure allows the security of the manufacturing process to be increased even further, since the identity check is expanded by an additional criterion.
  • the additional univariate parameter is preferably one of the following variables, which can be measured reliably in a proven manner:
  • At least one further multivariate parameter can be measured during the manufacturing process and the measured value can be included in the verification of the identity in order to minimize the risk.
  • the invention also provides a device arrangement for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution.
  • the device arrangement according to the invention comprises a container or a line system in which the medium is produced in a manufacturing process, and a first measuring device for measuring at least one multivariate parameter which is characteristic of the medium during the manufacturing process.
  • the device arrangement further comprises an evaluation and control device connected to the first measuring device, which is set up to check the identity of the medium using the measurement of the multivariate parameter during the manufacturing process and to output information as a function of the result of the check during the manufacturing process and / or to influence the manufacturing process.
  • the device arrangement according to the invention either a first embodiment in which the first measuring device is coupled to the container or a second embodiment in which the first measuring device is integrated in the line system.
  • the container or the line system are preferably formed from disposable components or essentially from disposable components.
  • the first measuring device can also comprise disposable components.
  • these are the components which are attached directly to the container or are arranged in the container.
  • these are the ones Components that come into direct contact with the medium flowing through in the pipe system.
  • the first measuring device preferably comprises a spectroscopic measuring system, in particular a molecular spectroscopic measuring system.
  • a spectroscopic measuring system can be coupled to the container or the line system via an optical access.
  • the optical access can be designed as an optical window on the container or in the form of a transparent flow cell in the line system of the device arrangement.
  • the first measuring device is set up for the continuous measurement of the multivariate parameter.
  • An evaluation and control device that is set up in such a way that it can record and process the measurement data of the first measurement device in real time is particularly advantageous. This enables quick and targeted intervention in the manufacturing process before a large amount of scrap is produced.
  • the evaluation and control device preferably has access to a database in which comparison data relating to the multivariate parameters are stored, so that the identity check can be carried out using uniform, comprehensible criteria.
  • the evaluation and control device is connected to at least one process component used in the manufacturing process.
  • the evaluation and control device is set up to control the process component depending on the result of the verification of the identity of the medium, in particular by outputting corresponding control signals to the process component.
  • the evaluation and control device of the device arrangement according to the invention can be part of a Process control entity, in particular a SCADA system, or include such a process control entity.
  • Achieve embodiment of the device arrangement according to the invention in which at least a second measuring device for measuring a univariate parameter characteristic of the medium is coupled to the container or the line system.
  • the second measuring device is in particular set up to measure one of the following variables: pH value;
  • At least one further first measuring device for measuring a further multivariate parameter characteristic of the medium can also be coupled to the container or the line system.
  • FIG. 1 is a schematic representation of a first embodiment of a device according to the invention for providing a medium used in a cultivation
  • - Figure 2 is a schematic representation of a second embodiment of the device according to the invention.
  • - Figures 3a, 3b, 3c an exemplary flow diagram of a method for providing a medium used in the context of a cultivation.
  • FIG. 1 shows a first embodiment of a device arrangement 10 which is suitable for a batch process.
  • the device arrangement 10 comprises a container 12 which is provided for the production of a nutrient medium for the cultivation of microorganisms or parts of such organisms, in particular animal cells.
  • the container 12 can, however, also be provided for the production or processing of another medium used in the cultivation, in particular a buffer or a feed solution.
  • the container 12 is preferably a disposable component, in particular a sterilized plastic bag. Further process components, preferably also disposable components, may be present in the container 12, such as a stirrer for mixing the medium.
  • At least one first measuring device 14 for measuring a multivariate parameter characteristic of the medium is coupled to the container 12.
  • the first measuring device 14 can consist of several components, which do not necessarily have to be combined in a single device.
  • An example of a coupling of such a measuring device 14 to the container is an optical access 14a on the container 12 for a spectroscopic measuring system 14b arranged outside the container 12, which will be discussed in more detail below.
  • At least one second measuring device 16 for measuring a univariate parameter characteristic of the medium can also be coupled to the container 12.
  • sensors for measuring the pH value, the electrical conductivity, the turbidity, the color or the capacity of the medium can be introduced into the wall of the container 12.
  • Other arrangements of such measuring devices 16 on the container 12 are also possible. All components of the second measuring devices 16 which are attached directly to the container 12 or arranged in the container 12 are preferably disposable components.
  • All measuring devices 14, 16 are connected to an evaluation and control device 18, a connection being understood to mean any possibility of transmitting the measurement data of the measuring devices to the evaluation and control device.
  • the evaluation and control device 18 is capable of acquiring and processing at least the measurement data of the first measurement device 14 for measuring the multivariate parameter in real time. Ideally, this applies to the measurement data of all measuring devices 14, 16.
  • the evaluation and control device 18 has access to at least one database in which comparison data relating to the multivariate parameter or parameters are stored.
  • evaluation and control device 18 is able to influence an ongoing process, in particular by at least one of the following measures:
  • warnings optical and / or acoustic
  • the evaluation and control device 18 is part of a process control entity, for. B. a SCADA system (English abbreviation for Supervisory Control and Data Acquisition), or it includes such a process control entity.
  • SCADA Supervisory Control and Data Acquisition
  • FIG. 2 shows a second embodiment of the device arrangement 10, which is suitable for a continuous or quasi-continuous process control.
  • the at least one first measuring device 14 for measuring the multivariate parameter which is characteristic of the medium is not coupled to a container, but rather is integrated in a line system 20, i. H. at least a part of the first measuring device 14 that is relevant for the measurement is located in the flow path of the medium.
  • the device arrangement 10 can comprise a disposable hose system with aseptic connections, a static mixer 22 and an optical flow measuring cell 14c for coupling a spectroscopic measuring system 14b.
  • At least one second measuring device 16 for measuring a univariate parameter which is characteristic of the medium can also be integrated in the line system 20.
  • sensors for measurement the pH value and / or the electrical conductivity of the medium can be introduced as flow measuring cells.
  • At least those components that come into direct contact with the medium flowing through are preferably sterilized disposable components.
  • FIGS. 3a, 3b and 3c Possible sequences of the provisioning process are shown in an overall diagram on the basis of a detailed example, the following explanation not covering all the details shown in FIGS. 3a to 3c.
  • the medium in a manufacturing process set up for this purpose, in addition to a measurement of a characteristic univariate physical or physicochemical quantity for the medium, such as pH value, conductivity, temperature, turbidity, color, capacity etc., in the container 12 or in the line system 20, using the second measuring device 16, a measurement of a multivariate parameter characteristic of the medium is also carried out using the first measuring device 14 in order to check the identity of the medium.
  • a measurement of a multivariate parameter characteristic of the medium is also carried out using the first measuring device 14 in order to check the identity of the medium.
  • the identity of the medium can be checked solely by evaluating the measurement of the multivariate parameter.
  • the result of the measurement of one or more univariate parameters or further multivariate parameters can also be included in the check. For the sake of simplicity, only the measurement and evaluation of a multivariate parameter is considered below.
  • the multivariate parameter is measured in situ, i.e. in the container 10 in which the essential steps of the manufacturing process (filling in the starting materials, mixing or dissolving etc.) take place, or in-line, that is to say in the line system 20 through which the medium flows in the manufacturing process.
  • a measurement in a bypass path is also possible (on-line).
  • a spectroscopic measuring method is preferably used for the measurement of the multivariate parameter, in particular a molecular spectroscopic method.
  • a spectrum obtained with such a measurement method represents a "fingerprint" of the medium with sufficient selectivity for the individual important molecular species of the medium with sufficient sensitivity (detection limit) of the components.
  • one of the following spectroscopy techniques can be used: Raman spectroscopy , Medium infrared spectroscopy (MIR), near infrared spectroscopy (NIR), UV / VIS absorption spectroscopy and fluorescence spectroscopy, scattering spectroscopy.
  • MIR Medium infrared spectroscopy
  • NIR near infrared spectroscopy
  • UV / VIS absorption spectroscopy and fluorescence spectroscopy
  • scattering spectroscopy can be used.
  • the spectrum of the medium is continuously during the manufacturing process - at least during the execution of the essential manufacturing steps - by the first measuring device 14, i. H. repeated at regular or irregular intervals, recorded and transmitted to the evaluation and control device 18. There, after any necessary data pretreatment steps (e.g. scatter correction, smoothing, etc.), a comparison of the spectrum measured in each case with a predetermined ideal spectrum, previously stored in the database, for this individual finished medium is carried out.
  • any necessary data pretreatment steps e.g. scatter correction, smoothing, etc.
  • the multivariate analysis includes a calculation of e.g. B. PCA and / or PLS scores of the spectrum and a comparison of the spectrum using a metric in the scoring room with scores of at least one target spectrum from the database (e.g. Euclidean distance, Mahalanobis distance, Hotelling's T-square distribution etc. ).
  • PCA stands for “Principal Component Analysis”
  • PLS for “Partial Least Squares” - regression.
  • the process control is returned with the information that the mixture has been reached or that the correct spectral identity (fingerprint) has been reached.
  • a suitable comparison metric e.g. correlation matrix
  • the evaluation and control device 18 can also actively intervene in the manufacturing process take place, for example by having the manufacturing process continue with the current settings or by ending the current process step as successfully completed and possibly initiating a subsequent process step.
  • the evaluation and control device 18 reacts by issuing an optical and / or acoustic warning and / or by specifically controlling connected process components.
  • the evaluation and control device 18 can stop a batch process entirely or switch a valve so that the unsatisfactory medium is directed into a sealing container.
  • the evaluation and control device 18 orders a manual sampling and examination.
  • the evaluation and control device 18 is set up in such a way that it recognizes and analyzes the error that has led to the negative identity check and then controls corresponding control loops.
  • the selective or quantitative supply of high-purity water, concentrate (powder or stock solution) or another missing or underrepresented component, such as glucose, glutamine, other amino acids etc. is adjusted accordingly to compensate for the error ,
  • a positive identity check ensures that the medium produced has the desired composition and the associated properties.
  • the staff is at least informed that the medium is not (yet) of the desired quality, and the manufacturing process can be intervened accordingly (manually or automatically).
  • the measurement and evaluation of the multivariate parameter based on a specific spectroscopic technique can be combined in a suitable manner with the measurement and evaluation of a univariate parameter (pH value, electrical conductivity, etc.) and / or another multivariate parameter (other spectroscopic technique) ,
  • a univariate parameter pH value, electrical conductivity, etc.
  • another multivariate parameter other spectroscopic technique

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Abstract

The invention relates to a method for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution, comprising the following steps: producing the medium from a plurality of constituents, in particular by mixing the constituents, in a production process; measuring at least one multivariate parameter characterizing the medium during the production process; checking the identity of the medium using the measurement of the multivariate parameter during the production process; and outputting information and/or influencing the production process in dependence on the result of the check of the identity of the medium during production process. The invention further relates to a device assembly (10) for providing a medium used in a cultivation, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution, comprising a container (12) or a line system (20), in which the medium is produced in a production process, and a first measuring apparatus (14) for measuring at least one multivariate parameter characterizing the medium during the production process. The device assembly (10) also comprises an evaluation and control apparatus (18), which is connected to the first measuring apparatus (14) and is designed to check the identity of the medium using the measurement of the multivariate parameter during the production process and to output information and/or influence the production process in dependence on the result of the check during production process.

Description

Verfahren und Vorrichtungsanordnung zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten  Method and device arrangement for providing a used in the production of a biopharmaceutical product
Mediums  medium
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtungsanordnung zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung. The invention relates to a method and a device arrangement for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution.
Bei der Produktion eines biopharmazeutischen Produkts basierend auf der Kultivierung von Mikroorganismen oder Teilen solcher Organismen, wie etwa bestimmter Zellen oder Gewebe von Tieren, insbesondere Säugetieren, und Pflanzen, kommen in der Regel verschiedene Medien zum Einsatz: Ein Nährmedium dient zur Unterstützung des Wachstums und/oder der Vermehrung und enthält sämtliche Nährstoffe, die für den Stoffwechsel der Zellen notwendig sind. Während der Kultur kann eine Feed-Lösung mit wichtigen Nährstoffen, Vitaminen, Aminosäuren oder Spurenelementen„zugefüttert“ werden. Ein Puffer, also ein Stoffgemisch zur pH-Wert-Stabilisierung, wird als Basis für Nährmedien und für verschiedene Aufgaben im Downstream-Processing benötigt, d. h. für Verfahrensschritte zur Abtrennung und Reinigung von Zellkultivierungsprodukten, um die Reinheit der Endprodukte zu gewährleisten bzw. zu erhöhen. Eine besonders wichtige Information für die korrekte Herstellung solcher Medien, insbesondere im Umfeld der„guten Herstellungspraxis“ (engl.: Good Manufacturing Practice, Abk.: GMP), ist die Verwendung von Rohmaterialien oder Zwischenprodukten mit korrekten, gewünschten Eigenschaften und Qualitätsattributen. So ist beispielsweise die Zusammensetzung des für eine Zellkultur verwendeten Mediums von entscheidender Bedeutung für Prozess- und Produktqualität der Kultivierung. Die Herstellung von Zellkulturmedien, insbesondere im Fertigungsmaßstab (große Volumen), wird heutzutage meist durch Auflösung bzw. Mischung eines Konzentrats (Feststoffmischung, meist in Pulverform, oder Stammlösung) in hochreinem Wasser (engl.: Water for Injection, Abk.: WFI) durchgeführt. Direkt vor Beginn der Kultur werden gegebenenfalls noch weitere Additive, insbesondere instabile Bestandteile, wie etwa Glutamin, hinzugegeben. Various media are generally used in the production of a biopharmaceutical product based on the cultivation of microorganisms or parts of such organisms, such as certain cells or tissues of animals, in particular mammals, and plants: a nutrient medium is used to support growth and / or the multiplication and contains all nutrients that are necessary for the metabolism of the cells. During the culture, a feed solution can be “fed” with important nutrients, vitamins, amino acids or trace elements. A buffer, i.e. a mixture of substances for pH stabilization, is required as a basis for nutrient media and for various tasks in downstream processing, i.e. for process steps for the separation and purification of cell cultivation products in order to ensure or increase the purity of the end products. A particularly important piece of information for the correct production of such media, in particular in the context of “good manufacturing practice” (abbr .: GMP), is the use of raw materials or intermediate products with the correct, desired properties and quality attributes. For example, the composition of the medium used for a cell culture is of crucial importance for the process and product quality of the cultivation. The production of cell culture media, especially on a production scale (large volume), is nowadays mostly done by dissolving or mixing a concentrate (solid mixture, mostly in Powder form, or stock solution) in high-purity water (English: Water for Injection, abbr .: WFI). Additional additives, in particular unstable constituents, such as glutamine, may be added directly before the start of the culture.
Normalerweise wird bei der Mediumherstellung in einem Chargenprozess (engl.: batch mode) das hochreine Wasser in einem Behälter, z. B. in einem wiederverwendbaren Edelstahltank oder in einem Einweg-Kunststoffbeutel, vorgelegt, bevor über einen Zugang das Konzentrat hinzugegeben und gemischt wird. Typische Bestandteile des Konzentrats für ein Nährmedium sind Vitamine, Aminosäuren, Spurenelemente, Salze, Lipide, Nährstoffe oder auch andere Bestandteile wie etwa Insulin. Die Anzahl der verschiedenen Bestandteile variiert oft im Bereich von mehreren Dutzend bis 100. Für tierische Zellkulturen werden meist chemisch definierte Bestandteile, also keine Komplexanteile wie etwa Hefeextrakt, Molkepulver etc. verwendet. Normally, in the medium production in a batch process (English: batch mode) the high-purity water in a container, e.g. B. in a reusable stainless steel tank or in a disposable plastic bag, before the concentrate is added via an access and mixed. Typical components of the concentrate for a nutrient medium are vitamins, amino acids, trace elements, salts, lipids, nutrients or other components such as insulin. The number of different constituents often varies in the range from several dozen to 100. Chemically defined constituents, that is to say no complex constituents such as yeast extract, whey powder etc., are usually used for animal cell cultures.
Um die gewünschte Konzentration und die gewünschte Qualität des Mediums zu erreichen, wird üblicherweise der pH-Wert und/oder die elektrische Leitfähigkeit der Mischung im Behälter bei bekannter Rezeptur bestimmt und der gewünschte Zielwert durch Zugabe von Wasser, Konzentrat und/oder flüssiger Säure oder Lauge eingestellt. Hierfür sind entsprechende Sensoren am Behälter vorgesehen. In order to achieve the desired concentration and the desired quality of the medium, the pH and / or the electrical conductivity of the mixture in the container is usually determined with a known recipe and the desired target value by adding water, concentrate and / or liquid acid or alkali set. Corresponding sensors are provided on the container for this.
Die Herstellung des Mediums, insbesondere für große Reaktoren, kann aber auch in einem kontinuierlichen oder quasikontinuierlichen Prozess erfolgen. Mit einem solchen Herstellungsprozess soll das Medium kontinuierlich und „on demand“ zur Verfügung gestellt werden. In diesem Fall ist für die Herstellung eine sogenannte„in-line“-Mischung mithilfe eines in ein Leitungssystem integrierten Mischwerkzeugs vorgesehen. Die Sensorik, insbesondere zur pH-, Leitfähigkeits- oder Fluss-Bestimmung, ist dann stromabwärts ebenfalls„in-line“ in das Leitungssystem integriert. Alternativ oder zusätzlich ist auch eine Messung „on-line“, also in einem Bypass-Pfad, möglich. The medium, in particular for large reactors, can also be produced in a continuous or quasi-continuous process. With such a manufacturing process, the medium should be made available continuously and “on demand”. In this case, a so-called "in-line" mixture is provided for the production using a mixing tool integrated in a pipe system. The sensors, in particular for determining pH, conductivity or flow, are then also integrated “in-line” downstream in the line system. As an alternative or in addition, an “on-line” measurement, ie in a bypass path, is also possible.
In jedem Fall wird davon ausgegangen, dass über die korrekte Einwaage bzw. das korrekte Volumen des Konzentrats sowie über die korrekte Einstellung des pH-Wert und/oder des Leitfähigkeitswertes auch die richtige Qualität des Mediums erreicht wird. Es ist jedoch möglich, dass einzelne Bestandteile innerhalb des Konzentrats variieren. So ist es etwa aus der Erfahrung bekannt, dass pulverbasierte Konzentrate allgemein stark schwankende Anteile der Inhaltsstoffe aufweisen können. Schwankungen in der Zusammensetzung können auch durch Medienbestandteile mit geringer Haltbarkeit begründet sein. In diesen Fällen ist nicht sichergestellt, dass durch die Einstellung des gewünschten pH- oder Leitfähigkeitswert auch die gewünschte Qualität des Mediums erreicht wird, da verschiedene Mischungszusammensetzungen den gleichen pH-Wert und Leitfähigkeitswert ergeben können. Es ist also möglich, dass die Ist-Qualität des Mediums erheblich von der Soll-Qualität abweicht und zu einem qualitativ und/oder quantitativ nicht befriedigendem Produkt oder Prozess führt. In any case, it is assumed that the correct weight of the medium and the correct volume of the concentrate as well as the correct setting of the pH value and / or the conductivity value will also achieve the correct quality of the medium. However, it is possible that individual components vary within the concentrate. It is known from experience, for example, that powder-based concentrates can generally have widely fluctuating proportions of the ingredients. Fluctuations in the composition can also be due to media components with a short shelf life. In these cases it is not ensured that the desired quality of the medium is achieved by setting the desired pH or conductivity value, since different mixture compositions can result in the same pH value and conductivity value. It is therefore possible that the actual quality of the medium deviates significantly from the target quality and leads to a qualitatively and / or quantitatively unsatisfactory product or process.
Im Gegensatz zu einem Chargenprozess kann bei einer kontinuierlichen oder quasikontinuierlichen Prozessführung keine zusätzliche Freigabeanalytik durch Probenentnahme und Untersuchung stattfinden. Doch auch im Falle eines Chargenprozesses ist das wiederholte Entnehmen einer Probe aus einem Lagerbehälter und deren Untersuchung mittels geeigneter Methoden sehr umständlich und zeitaufwendig. In contrast to a batch process, with a continuous or quasi-continuous process control, no additional release analysis can take place through sampling and analysis. But even in the case of a batch process, the repeated taking of a sample from a storage container and its examination using suitable methods is very cumbersome and time-consuming.
Die oben aufgezeigten Probleme gelten gleichermaßen für die Herstellung von Puffern und Feed-Lösungen. The problems outlined above apply equally to the manufacture of buffers and feed solutions.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine Möglichkeit zu schaffen, den Prozess der Bereitstellung eines im Rahmen einer Kultivierung eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung, risikoärmer zu gestalten und qualitativ abzusichern. The object of the invention is to create a possibility of making the process of providing a medium used in the context of a cultivation, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution, less risky and ensuring qualitative security.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 sowie durch eine Vorrichtungsanordnung mit den Merkmalen des Anspruchs 16. Vorteilhafte und zweckmäßige Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens und der erfindungsgemäßen Vorrichtungsanordnung sind in den zugehörigen Unteransprüchen angegeben. This object is achieved by a method having the features of claim 1 and by a device arrangement having the features of claim 16. Advantageous and expedient refinements of the method according to the invention and the device arrangement according to the invention are specified in the associated subclaims.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung, umfasst folgende Schritte: The method according to the invention for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution, comprises the following steps:
- Herstellen des Mediums aus mehreren Bestandteilen, insbesondere durch Mischen der Bestandteile, in einem Herstellungsprozess; - Messen wenigstens eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses; - Manufacture of the medium from several components, in particular by mixing the components, in one manufacturing process; Measuring at least one multivariate parameter characteristic of the medium during the manufacturing process;
- Überprüfen der Identität des Mediums unter Heranziehen der Messung des multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses; und Checking the identity of the medium using the measurement of the multivariate parameter during the manufacturing process; and
Ausgeben von Informationen und/oder Beeinflussen des Herstellungsprozesses in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums während des Herstellungsprozesses. Output of information and / or influencing the manufacturing process depending on the result of the verification of the identity of the medium during the manufacturing process.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass das Risiko der Bereitstellung eines Mediums, das nicht den vorgegebenen Qualitätsansprüchen genügt, minimiert werden kann, wenn die Überprüfung des Mediums während des Herstellungsprozesses grundlegend erweitert wird, sodass eine eindeutige Aussage über die Qualität möglich ist. Dies wird gemäß der Erfindung durch eine Überprüfung des Mediums basierend auf der Messung eines multivariaten Parameters erreicht. Unter einem multivariaten Parameter ist hier abstrakt ein Parameter zu verstehen, der im Gegensatz zu einem univariaten Parameter von mehreren Variablen abhängig ist, wobei gemäß der Erfindung diese Mehrzahl von Variablen gleichzeitig gemessen wird, d. h. im selben Messvorgang. The invention is based on the knowledge that the risk of providing a medium that does not meet the specified quality requirements can be minimized if the checking of the medium is fundamentally expanded during the manufacturing process, so that a clear statement about the quality is possible. This is achieved according to the invention by checking the medium based on the measurement of a multivariate parameter. A multivariate parameter is to be understood here abstractly to mean a parameter which, in contrast to a univariate parameter, is dependent on a plurality of variables. According to the invention, this plurality of variables is measured simultaneously, i. H. in the same measurement process.
Ein Beispiel für einen multivariaten Parameter im Sinne der Erfindung ist ein von einem Spektrometer gemessenes Spektrum, d. h. spektroskopische Daten, die zusammen einen komplexen Datentypus ausbilden. Ein Absorptions- oder Emissionsspektrum des untersuchten Mediums hängt von dessen Zusammensetzung, also von den einzelnen Bestandteilen des Mediums und damit von mehreren Variablen ab. An example of a multivariate parameter in the sense of the invention is a spectrum measured by a spectrometer, i. H. spectroscopic data, which together form a complex data type. An absorption or emission spectrum of the medium examined depends on its composition, that is on the individual components of the medium and thus on several variables.
Die Messung und Auswertung eines solchen multivariaten Parameters ermöglicht die angestrebte Identitätsprüfung, da der multivariate Parameter einen hinreichend eindeutigen „Fingerprint“ des Mediums liefert, der dann z. B. mit Referenzdaten verglichen werden kann. Bei erfolgreicher Identitätsprüfung ist damit sichergestellt, dass das untersuchte Medium die gewünschte Qualität hat. The measurement and evaluation of such a multivariate parameter enables the desired identity check, since the multivariate parameter provides a sufficiently clear "fingerprint" of the medium, which then z. B. can be compared with reference data. If the identity check is successful, this ensures that the medium examined has the desired quality.
Hervorzuheben ist hierbei, dass die Überprüfung der Identität während der Herstellung des Mediums - im Sinne der Erfindung soll hierunter auch eine Aufbereitung des Mediums oder dergleichen verstanden werden - durchgeführt wird. Dadurch ist es möglich, bei Bedarf korrigierend in den Herstellungsprozess einzugreifen. Somit entfällt der Aufwand für eine nachträgliche Probenentnahme und deren Untersuchung. Außerdem ist durch das erfindungsgemäße Verfahren sichergestellt, dass keine größeren Mengen des Mediums entsorgt werden müssen, wenn erst im Nachhinein festgestellt wird, dass das produzierte Medium nicht den Qualitätsanforderungen entspricht. It should be emphasized here that the identity check is carried out during the production of the medium - in the sense of the invention this is also to be understood to mean preparation of the medium or the like. This makes it possible to correct the manufacturing process if necessary intervene. This eliminates the hassle of taking samples later and examining them. In addition, the method according to the invention ensures that no large amounts of the medium have to be disposed of if it is only subsequently determined that the medium produced does not meet the quality requirements.
Gemäß einer ersten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der multivariate Parameter in einem mit dem Medium befüllten Behälter mithilfe einer an den Behälter gekoppelten Messeinrichtung in situ gemessen. Diese erste Verfahrensvariante eignet sich für den Fall, dass der Herstellungsprozess ein Chargenprozess ist, wenn also eine abgegrenzte Stoffmenge hergestellt wird (Batchproduktion). Der multivariate Parameter wird dann genau dort gemessen, wo das Medium bei der Herstellung zusammengemischt wird (in situ). According to a first variant of the method according to the invention, the multivariate parameter is measured in situ in a container filled with the medium with the aid of a measuring device coupled to the container. This first process variant is suitable for the case that the manufacturing process is a batch process, i.e. when a limited amount of substance is produced (batch production). The multivariate parameter is then measured exactly where the medium is mixed together during production (in situ).
Gemäß einer alternativen zweiten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der der multivariate Parameter in einem Leitungssystem mithilfe einer in das Leitungssystem integrierten Messeinrichtung in-line gemessen. Diese zweite Verfahrensvariante eignet sich für den Fall, dass der Herstellungsprozess ein kontinuierlicher oder quasikontinuierlicher Prozess ist. Der multivariate Parameter wird dann im Hauptströmungspfad des Herstellungsprozesses gemessen (in-line). Alternativ oder zusätzlich ist auch eine Messung in einem Bypass-Pfad möglich (on-line). According to an alternative second variant of the method according to the invention, the multivariate parameter is measured in-line in a line system with the aid of a measuring device integrated in the line system. This second method variant is suitable in the event that the manufacturing process is a continuous or quasi-continuous process. The multivariate parameter is then measured in the main flow path of the manufacturing process (in-line). Alternatively or additionally, a measurement in a bypass path is also possible (on-line).
Bei beiden Verfahrensvarianten wird somit eine unmittelbare Überprüfung der Identität des Mediums ermöglicht, ohne dass eine Probe aus dem System entnommen und außerhalb des Herstellungsprozesses untersucht werden muss. Die erfindungsgemäße Überprüfung ist vielmehr in den Herstellungsprozess integriert. With both process variants, an immediate check of the identity of the medium is thus made possible without a sample having to be taken from the system and examined outside the manufacturing process. The check according to the invention is rather integrated into the manufacturing process.
Besonders geeignet für die Bestimmung eines multivariaten Parameters ist, wie bereits angedeutet, ein spektroskopisches Messverfahren, insbesondere ein molekülspektroskopisches Messverfahren, das ein Spektrum liefert, aus dem so viele Informationen über das Medium in Erfahrung gebracht werden können, dass eine ausreichende Selektivität gegeben und eine eindeutige Qualitätsbeurteilung möglich ist. Bevorzugt ist ein spektroskopisches Messverfahren, das auf wenigstens einer der folgenden Spektroskopietechniken beruht: As already indicated, a spectroscopic measuring method is particularly suitable for determining a multivariate parameter, in particular a molecular spectroscopic measuring method that provides a spectrum from which so much information about the medium can be learned that sufficient selectivity is given and a clear one Quality assessment is possible. A spectroscopic measurement method is preferred which is based on at least one of the following spectroscopy techniques:
- Ramanspektroskopie; - Raman spectroscopy;
- Mittelinfrarotspektroskopie (MIR); - mid-infrared spectroscopy (MIR);
- Nahinfrarotspektroskopie (NIR); - Near Infrared Spectroscopy (NIR);
- UV/VIS-Absorptionsspektroskopie; - UV / VIS absorption spectroscopy;
- Fluoreszenzspektroskopie; - fluorescence spectroscopy;
- Streuspektroskopie. - scattering spectroscopy.
Eine fortwährende, d. h. wiederholte Messung des multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses ist vorteilhaft, um die Qualität des Mediums nicht nur punktuell, sondern über einen längeren Zeitraum zu beobachten. Dadurch kann entweder sichergestellt werden, dass sich die Qualität des Mediums während der Herstellung nicht unbemerkt verändert, oder es kann während des Herstellungsprozesses festgestellt werden, ob und gegebenenfalls wann eine gewünschte Qualität des Mediums erreicht wurde. A continuous, i.e. H. Repeated measurement of the multivariate parameter during the manufacturing process is advantageous in order to observe the quality of the medium not only selectively, but over a longer period of time. This can either ensure that the quality of the medium does not change unnoticed during production, or it can be determined during the production process whether and if so when a desired quality of the medium has been achieved.
Vorzugsweise werden die Messdaten des multivariaten Parameters in Echtzeit erfasst und verarbeitet. Dadurch lassen sich Verzögerungen im laufenden Herstellungsprozess vermeiden, da bei Bedarf sofort in den Herstellungsprozess eingegriffen werden kann. Außerdem lässt sich so der Ausschuss bei der Mediumherstellung auf ein Minimum reduzieren, was angesichts des wirtschaftlichen Werts des Mediums von besonderer Bedeutung ist. The measurement data of the multivariate parameter are preferably recorded and processed in real time. This avoids delays in the ongoing manufacturing process, since it is possible to intervene immediately in the manufacturing process if necessary. In addition, the waste in medium production can be reduced to a minimum, which is particularly important given the economic value of the medium.
Das Überprüfen der Identität des Mediums kann je nach Art des multivariaten Parameters und der gewählten Messtechnik auf unterschiedliche Weise erfolgen. Allgemein ist es sinnvoll, einen Vergleich des gemessenen multivariaten Parameters mit auf den multivariaten Parameter bezogenen Vergleichsdaten durchzuführen, die in einer Datenbank abgelegt sind. Die Vergleichsdaten können insbesondere Referenzdaten sein, z. B theoretische Idealwerte oder Grenzen von zulässigen Wertebereichen o. ä. The identity of the medium can be checked in different ways depending on the type of multivariate parameter and the measurement technology selected. In general, it makes sense to compare the measured multivariate parameter with comparison data relating to the multivariate parameter, which are stored in a database. The comparison data can in particular be reference data, e.g. B theoretical ideal values or limits of permissible value ranges or similar
Gemäß einer speziellen und besonders effektiven Auswertetechnik im Rahmen der Identitätsprüfung werden die Messdaten eines aufgenommenen Spektrums anhand einer vorgegebenen Metrik im Scoreraum mit Scores wenigstens eines Zielspektrums aus der Datenbank verglichen. According to a special and particularly effective evaluation technique in the context of identity verification, the measurement data of a recorded spectrum compared on the basis of a predetermined metric in the scoring room with scores from at least one target spectrum from the database.
Das erfindungsgemäße Verfahren sieht vor, dass in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums der Herstellungsprozess beeinflusst wird. Dies kann dadurch erfolgen, dass wenigstens eine angebundene Prozesskomponente gesteuert wird, insbesondere durch Ausgabe entsprechender Steuersignale an die Prozesskomponente. So kann automatisch, d. h. ohne Interaktion des Bedienpersonals, kontrollierend oder regulierend in den Herstellungsprozess eingegriffen werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann ergänzt werden, indem während des Herstellungsprozesses zusätzlich wenigstens ein univariater Parameter gemessen und der Messwert in die Überprüfung der Identität einbezogen wird. Durch diese Maßnahme lässt sich die Sicherheit des Herstellungsprozesses noch weiter erhöhen, da die Identitätsprüfung um ein zusätzliches Kriterium erweitert ist. Der zusätzliche univariate Parameter ist bevorzugt eine der folgenden Größen, die sich auf bewährte Weise zuverlässig messen lassen: The method according to the invention provides that the production process is influenced depending on the result of the verification of the identity of the medium. This can be done by controlling at least one connected process component, in particular by outputting corresponding control signals to the process component. So automatically, d. H. can intervene in the manufacturing process in a controlling or regulating manner without the interaction of the operating personnel. The method according to the invention can be supplemented by additionally measuring at least one univariate parameter during the manufacturing process and including the measured value in the verification of the identity. This measure allows the security of the manufacturing process to be increased even further, since the identity check is expanded by an additional criterion. The additional univariate parameter is preferably one of the following variables, which can be measured reliably in a proven manner:
- pH-Wert; - PH value;
- elektrische Leitfähigkeit; - electric conductivity;
- Temperatur - Trübung; - temperature - turbidity;
- Farbe; - Colour;
- Kapazität; - capacity;
- Fluss. - Flow.
Alternativ oder zusätzlich kann zur Risikominimierung auch wenigstens ein weiterer multivariater Parameter während des Herstellungsprozesses gemessen und der Messwert in die Überprüfung der Identität einbezogen werden. Alternatively or additionally, at least one further multivariate parameter can be measured during the manufacturing process and the measured value can be included in the verification of the identity in order to minimize the risk.
Die Erfindung schafft auch eine Vorrichtungsanordnung zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung. Die erfindungsgemäße Vorrichtungsanordnung umfasst einen Behälter oder ein Leitungssystem, in dem das Medium in einem Herstellungsprozess hergestellt wird, und eine erste Messeinrichtung zur Messung wenigstens eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses. Die Vorrichtungsanordnung umfasst ferner eine mit der ersten Messeinrichtung verbundene Auswerte- und Steuereinrichtung, die dazu eingerichtet ist, die Identität des Mediums unter Heranziehung der Messung des multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses zu überprüfen und in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung während des Herstellungsprozesses Informationen auszugeben und/oder den Herstellungsprozess zu beeinflussen. The invention also provides a device arrangement for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution. The device arrangement according to the invention comprises a container or a line system in which the medium is produced in a manufacturing process, and a first measuring device for measuring at least one multivariate parameter which is characteristic of the medium during the manufacturing process. The device arrangement further comprises an evaluation and control device connected to the first measuring device, which is set up to check the identity of the medium using the measurement of the multivariate parameter during the manufacturing process and to output information as a function of the result of the check during the manufacturing process and / or to influence the manufacturing process.
Je nachdem, ob mit der erfindungsgemäßen Vorrichtungsanordnung ein Chargenprozess (Batchproduktion) oder ein (quasi-)kontinuierlicher Herstellungsprozess durchgeführt werden soll, ist entweder eine erste Ausführungsform vorteilhaft, bei der die erste Messeinrichtung an den Behälter gekoppelt ist, oder eine zweite Ausführungsform, bei der die erste Messeinrichtung in das Leitungssystem integriert ist. Depending on whether a batch process or a (quasi) continuous production process is to be carried out with the device arrangement according to the invention, either a first embodiment in which the first measuring device is coupled to the container or a second embodiment in which the first measuring device is integrated in the line system.
Die Trends der letzten Jahre in der biopharmazeutischen Industrie weisen aus verschiedenen Gründen, die hier nicht erörtert werden sollen, verstärkt in die Richtung der Verwendung von Einwegkomponenten (engl.: single use components). Diese werden inzwischen sogar in der kommerziellen „Guten Herstellungspraxis" (engl.: Good Manufacturing Practice, Abk.: GMP) bei der Produktion von Arzneimitteln eingesetzt. In diesem Zusammenhang ist eine Vorrichtungsanordnung wünschenswert, bei der möglichst viele Einwegkomponenten Verwendung finden. The trends of the past few years in the biopharmaceutical industry are pointing in the direction of the use of single-use components for various reasons, which will not be discussed here. These are now even being used in commercial "good manufacturing practice" (abbr .: GMP) for the production of pharmaceuticals. In this context, a device arrangement is desirable in which as many disposable components as possible are used.
Insbesondere der Behälter bzw. das Leitungssystem sind vorzugsweise Einwegkomponenten oder im Wesentlichen aus Einwegkomponenten gebildet. In particular, the container or the line system are preferably formed from disposable components or essentially from disposable components.
Auch die erste Messeinrichtung kann Einwegkomponenten umfassen. Im Falle einer Vorrichtungsanordnung, die für einen Chargenprozess ausgelegt ist, sind dies diejenigen Komponenten, die direkt am Behälter angebracht oder im Behälter angeordnet sind. Im Falle einer Vorrichtungsanordnung, die für einen (quasi-)kontinuierlichen Herstellungsprozess ausgelegt ist, sind dies diejenigen Komponenten, die im Leitungssystem unmittelbar in Kontakt mit dem durchströmenden Medium kommen. The first measuring device can also comprise disposable components. In the case of a device arrangement which is designed for a batch process, these are the components which are attached directly to the container or are arranged in the container. In the case of a device arrangement designed for a (quasi) continuous manufacturing process, these are the ones Components that come into direct contact with the medium flowing through in the pipe system.
Im Hinblick auf die besondere Eignung von gemessenen Spektren als multivariate Parameter umfasst die erste Messeinrichtung vorzugsweise ein spektroskopisches Messsystem, insbesondere ein molekülspektroskopisches Messsystem. Ein solches Messsystem lässt sich über einen optischen Zugang an den Behälter bzw. das Leitungssystem koppeln. Der optische Zugang kann als optisches Fenster am Behälter oder in Form einer transparenten Durchflusszelle im Leitungssystem der Vorrichtungsanordnung ausgebildet sein. With regard to the particular suitability of measured spectra as multivariate parameters, the first measuring device preferably comprises a spectroscopic measuring system, in particular a molecular spectroscopic measuring system. Such a measuring system can be coupled to the container or the line system via an optical access. The optical access can be designed as an optical window on the container or in the form of a transparent flow cell in the line system of the device arrangement.
Um eine kontinuierliche Überwachung der Qualität des hergestellten Mediums zu ermöglichen, ist die erste Messeinrichtung zur fortwährenden Messung des multivariaten Parameters eingerichtet. In order to enable continuous monitoring of the quality of the medium produced, the first measuring device is set up for the continuous measurement of the multivariate parameter.
Besonders vorteilhaft ist eine Auswerte- und Steuereinrichtung, die so eingerichtet ist, dass sie die Messdaten der ersten Messeinrichtung in Echtzeit erfassen und verarbeiten kann. Dies ermöglicht ein schnelles und gezieltes Eingreifen in den Herstellungsprozess, bevor eine größere Menge an Ausschuss produziert wird. An evaluation and control device that is set up in such a way that it can record and process the measurement data of the first measurement device in real time is particularly advantageous. This enables quick and targeted intervention in the manufacturing process before a large amount of scrap is produced.
Die Auswerte- und Steuereinrichtung hat vorzugsweise Zugriff auf eine Datenbank, in der auf den multivariaten Parameter bezogene Vergleichsdaten abgelegt sind, damit die Identitätsprüfung mit einheitlichen, nachvollziehbaren Kriterien durchgeführt werden kann. The evaluation and control device preferably has access to a database in which comparison data relating to the multivariate parameters are stored, so that the identity check can be carried out using uniform, comprehensible criteria.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtungsanordnung ist die Auswerte- und Steuereinrichtung mit wenigstens einer im Herstellungsprozess verwendeten Prozesskomponente verbunden. Um bei Bedarf einen automatischen Eingriff in den Herstellungsprozess zu erlauben, ist die Auswerte- und Steuereinrichtung zur Steuerung der Prozesskomponente in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums eingerichtet, insbesondere durch Ausgabe entsprechender Steuersignale an die Prozesskomponente. According to a preferred embodiment of the device arrangement according to the invention, the evaluation and control device is connected to at least one process component used in the manufacturing process. In order to permit an automatic intervention in the manufacturing process, the evaluation and control device is set up to control the process component depending on the result of the verification of the identity of the medium, in particular by outputting corresponding control signals to the process component.
Die Auswerte- und Steuereinrichtung der erfindungsgemäßen Vorrichtungsanordnung kann je nach Betrachtungsweise Teil einer Prozesssteuerungsinstanz sein, insbesondere eines SCADA-Systems, oder eine solche Prozesssteuerungsinstanz umfassen. Depending on the point of view, the evaluation and control device of the device arrangement according to the invention can be part of a Process control entity, in particular a SCADA system, or include such a process control entity.
Eine noch zuverlässigere Identitätsprüfung lässt sich mit einerAn even more reliable identity check can be done with a
Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtungsanordnung erreichen, bei der an den Behälter bzw. das Leitungssystem wenigstens eine zweite Messeinrichtung zur Messung eines für das Medium charakteristischen univariaten Parameters gekoppelt ist. Achieve embodiment of the device arrangement according to the invention, in which at least a second measuring device for measuring a univariate parameter characteristic of the medium is coupled to the container or the line system.
Die zweite Messeinrichtung ist insbesondere zur Messung einer der folgenden Größen eingerichtet: - pH-Wert; The second measuring device is in particular set up to measure one of the following variables: pH value;
- elektrische Leitfähigkeit; - electric conductivity;
- Temperatur; - temperature;
- Trübung; - turbidity;
- Farbe; - Kapazität; - Colour; - capacity;
- Fluss. - Flow.
Alternativ oder zusätzlich kann an den Behälter bzw. das Leitungssystem auch wenigstens eine weitere erste Messeinrichtung zur Messung eines weiteren für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters gekoppelt sein. Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung und aus den beigefügten Zeichnungen, auf die Bezug genommen wird. In den Zeichnungen zeigen: Alternatively or additionally, at least one further first measuring device for measuring a further multivariate parameter characteristic of the medium can also be coupled to the container or the line system. Further features and advantages of the invention will become apparent from the following description and from the accompanying drawings, to which reference is made. The drawings show:
- Figur 1 eine schematische Darstellung einer ersten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Kultivierung eingesetzten Mediums; - Figure 1 is a schematic representation of a first embodiment of a device according to the invention for providing a medium used in a cultivation;
- Figur 2 eine schematische Darstellung einer zweiten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung; und - Figuren 3a, 3b, 3c ein beispielhaftes Ablaufdiagramm eines Verfahrens zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Kultivierung eingesetzten Mediums. - Figure 2 is a schematic representation of a second embodiment of the device according to the invention; and - Figures 3a, 3b, 3c an exemplary flow diagram of a method for providing a medium used in the context of a cultivation.
In Figur 1 ist eine erste Ausführungsform einer Vorrichtungsanordnung 10 gezeigt, die für einen Chargenprozess geeignet ist. Die Vorrichtungsanordnung 10 umfasst einen Behälter 12, der für die Herstellung eines Nährmediums für die Kultivierung von Mikroorganismen oder von Teilen solcher Organismen, insbesondere tierischer Zellen, vorgesehen ist. Der Behälter 12 kann aber auch zur Herstellung bzw. Aufarbeitung eines anderen im Rahmen der Kultivierung eingesetzten Mediums, insbesondere eines Puffers oder einer Feed-Lösung vorgesehen sein. Der Behälter 12 ist vorzugsweise eine Einwegkomponente, insbesondere ein sterilisierter Kunststoffbeutel. In dem Behälter 12 können weitere Prozesskomponenten, vorzugsweise ebenfalls Einwegkomponenten, vorhanden sein, wie etwa ein Rührorgan zum Durchmischen des Mediums. FIG. 1 shows a first embodiment of a device arrangement 10 which is suitable for a batch process. The device arrangement 10 comprises a container 12 which is provided for the production of a nutrient medium for the cultivation of microorganisms or parts of such organisms, in particular animal cells. The container 12 can, however, also be provided for the production or processing of another medium used in the cultivation, in particular a buffer or a feed solution. The container 12 is preferably a disposable component, in particular a sterilized plastic bag. Further process components, preferably also disposable components, may be present in the container 12, such as a stirrer for mixing the medium.
An den Behälter 12 ist wenigstens eine erste Messeinrichtung 14 zur Messung eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters gekoppelt. Die erste Messeinrichtung 14 kann aus mehreren Komponenten bestehen, die nicht zwingend in einem einzigen Gerät zusammengefasst sein müssen. Ein Beispiel für eine Kopplung einer solchen Messeinrichtung 14 an den Behälter ist ein optischer Zugang 14a am Behälter 12 für ein außerhalb des Behälters 12 angeordnetes spektroskopisches Messsystem 14b, auf das weiter unten noch genauer eingegangen wird. At least one first measuring device 14 for measuring a multivariate parameter characteristic of the medium is coupled to the container 12. The first measuring device 14 can consist of several components, which do not necessarily have to be combined in a single device. An example of a coupling of such a measuring device 14 to the container is an optical access 14a on the container 12 for a spectroscopic measuring system 14b arranged outside the container 12, which will be discussed in more detail below.
An den Behälter 12 kann noch wenigstens eine zweite Messeinrichtung 16 zur Messung eines für das Medium charakteristischen univariaten Parameters gekoppelt sein. Beispielsweise können Sensoren zur Messung des pH-Werts, der elektrischen Leitfähigkeit, der T rübung, der Farbe oder der Kapazität des Mediums in die Wand des Behälters 12 eingebracht sein. Auch andere Anordnungen solcher Messeinrichtungen 16 am Behälter 12 sind möglich. Alle direkt am Behälter 12 angebrachten oder im Behälter 12 angeordneten Komponenten der zweiten Messeinrichtungen 16 sind vorzugsweise Einwegkomponenten. At least one second measuring device 16 for measuring a univariate parameter characteristic of the medium can also be coupled to the container 12. For example, sensors for measuring the pH value, the electrical conductivity, the turbidity, the color or the capacity of the medium can be introduced into the wall of the container 12. Other arrangements of such measuring devices 16 on the container 12 are also possible. All components of the second measuring devices 16 which are attached directly to the container 12 or arranged in the container 12 are preferably disposable components.
Alle Messeinrichtungen 14, 16 sind mit einer Auswerte- und Steuereinrichtung 18 verbunden, wobei unter einer Verbindung jegliche Möglichkeit der Übermittlung der Messdaten der Messeinrichtungen an die Auswerte- und Steuereinrichtung zu verstehen ist. Die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 ist in der Lage, wenigstens die Messdaten der ersten Messeinrichtung 14 zur Messung des multivariaten Parameters in Echtzeit zu erfassen und zu verarbeiten. Idealerweise gilt dies für die Messdaten aller Messeinrichtungen 14, 16. All measuring devices 14, 16 are connected to an evaluation and control device 18, a connection being understood to mean any possibility of transmitting the measurement data of the measuring devices to the evaluation and control device. The evaluation and control device 18 is capable of acquiring and processing at least the measurement data of the first measurement device 14 for measuring the multivariate parameter in real time. Ideally, this applies to the measurement data of all measuring devices 14, 16.
Die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 hat Zugriff auf wenigstens eine Datenbank, in der auf den oder die multivariaten Parameter bezogene Vergleichsdaten abgelegt sind. The evaluation and control device 18 has access to at least one database in which comparison data relating to the multivariate parameter or parameters are stored.
Außerdem ist die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 in der Lage, Einfluss auf einen laufenden Prozess zu nehmen, insbesondere durch wenigstens eine der folgenden Maßnahmen: In addition, the evaluation and control device 18 is able to influence an ongoing process, in particular by at least one of the following measures:
- Anzeigen von Warnungen (optisch und/oder akustisch); - display of warnings (optical and / or acoustic);
- Steuern von angebundenen Prozesskomponenten, insbesondere durch Ausgabe entsprechender Steuersignale. - Control of connected process components, in particular by outputting corresponding control signals.
Die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 ist Teil einer Prozesssteuerungsinstanz, z. B. eines SCADA-Systems (engl. Abk. für Supervisory Control and Data Acquisition), oder sie umfasst eine solche Prozesssteuerungsinstanz. The evaluation and control device 18 is part of a process control entity, for. B. a SCADA system (English abbreviation for Supervisory Control and Data Acquisition), or it includes such a process control entity.
Figur 2 zeigt eine zweite Ausführungsform der Vorrichtungsanordnung 10, die für eine kontinuierliche oder quasikontinuierliche Prozessführung geeignet ist. Hier ist im Unterschied zur ersten Ausführungsform die wenigstens eine erste Messeinrichtung 14 zur Messung des für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters nicht an einen Behälter gekoppelt, sondern in ein Leitungssystem 20 integriert, d. h. wenigstens ein für die Messung relevanter Teil der ersten Messeinrichtung 14 befindet sich im Strömungsweg des Mediums. FIG. 2 shows a second embodiment of the device arrangement 10, which is suitable for a continuous or quasi-continuous process control. In contrast to the first embodiment, the at least one first measuring device 14 for measuring the multivariate parameter which is characteristic of the medium is not coupled to a container, but rather is integrated in a line system 20, i. H. at least a part of the first measuring device 14 that is relevant for the measurement is located in the flow path of the medium.
Beispielsweise kann die Vorrichtungsanordnung 10 ein Einwegschlauchsystem mit aseptischen Anschlüssen, einen statischen Mischer 22 und eine optische Durchflussmesszelle 14c zur Ankopplung eines spektroskopischen Messsystems 14b umfassen. For example, the device arrangement 10 can comprise a disposable hose system with aseptic connections, a static mixer 22 and an optical flow measuring cell 14c for coupling a spectroscopic measuring system 14b.
Auch hier kann noch wenigstens eine zweite Messeinrichtung 16 zur Messung eines für das Medium charakteristischen univariaten Parameters in das Leitungssystem 20 integriert sein. Beispielsweise können Sensoren zur Messung des pH-Werts und/oder der elektrischen Leitfähigkeit des Mediums als Durchflussmesszellen eingebracht sein. Here, too, at least one second measuring device 16 for measuring a univariate parameter which is characteristic of the medium can also be integrated in the line system 20. For example, sensors for measurement the pH value and / or the electrical conductivity of the medium can be introduced as flow measuring cells.
Wenigstens diejenigen Komponenten, die unmittelbar in Kontakt mit dem durchströmenden Medium kommen, sind vorzugsweise sterilisierte Einwegkomponenten. At least those components that come into direct contact with the medium flowing through are preferably sterilized disposable components.
Nachfolgend wird das mit der ersten oder zweiten Ausführungsform der Vorrichtungsanordnung 10 durchgeführte Verfahren zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Kultivierung eingesetzten Mediums näher erläutert. In den Figuren 3a, 3b und 3c sind anhand eines detaillierten Beispiels mögliche Abläufe des Bereitstellungsverfahrens in einem Gesamtdiagramm dargestellt, wobei in der nachfolgenden Erläuterung nicht auf alle in den Figuren 3a bis 3c gezeigten Details eingegangen wird. The method carried out with the first or second embodiment of the device arrangement 10 for providing a medium used in the context of a cultivation is explained in more detail below. In FIGS. 3a, 3b and 3c, possible sequences of the provisioning process are shown in an overall diagram on the basis of a detailed example, the following explanation not covering all the details shown in FIGS. 3a to 3c.
Bei der Herstellung des Mediums (Nährmedium, Puffer oder Feed-Lösung) wird in einem dafür eingerichteten Herstellungsprozess zusätzlich zu einer Messung einer für das Medium charakteristischen univariaten physikalischen oder physikochemischen Größe, wie etwa pH-Wert, Leitfähigkeit, Temperatur, Trübung, Farbe, Kapazität etc., im Behälter 12 bzw. im Leitungssystem 20 mithilfe der zweiten Messeinrichtung 16 auch eine Messung eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters mithilfe der ersten Messeinrichtung 14 vorgenommen, um die Identität des Mediums zu überprüfen. Die Überprüfung der Identität des Mediums ist grundsätzlich alleine durch die Auswertung der Messung des multivariaten Parameters möglich. In die Überprüfung kann aber zusätzlich auch das Ergebnis der Messung eines oder mehrerer univariater Parameter oder weiterer multivariater Parameter einbezogen werden. Nachfolgend wird der Einfachheit halber zunächst nur die Messung und Auswertung eines multivariaten Parameters berücksichtigt. In the manufacture of the medium (nutrient medium, buffer or feed solution), in a manufacturing process set up for this purpose, in addition to a measurement of a characteristic univariate physical or physicochemical quantity for the medium, such as pH value, conductivity, temperature, turbidity, color, capacity etc., in the container 12 or in the line system 20, using the second measuring device 16, a measurement of a multivariate parameter characteristic of the medium is also carried out using the first measuring device 14 in order to check the identity of the medium. In principle, the identity of the medium can be checked solely by evaluating the measurement of the multivariate parameter. However, the result of the measurement of one or more univariate parameters or further multivariate parameters can also be included in the check. For the sake of simplicity, only the measurement and evaluation of a multivariate parameter is considered below.
Die Messung des multivariaten Parameters erfolgt, je nach Ausführungsform, in situ, also in dem Behälter 10, in dem die wesentlichen Schritte des Herstellungsprozesses (Einfüllen der Ausgangsstoffe, Mischen oder Auflösen etc.) stattfinden, oder in-line, also in dem Leitungssystem 20, durch das das Medium im Herstellungsprozess strömt. Alternativ oder zusätzlich ist auch eine Messung in einem Bypass-Pfad möglich (on-line). Für die Messung des multivariaten Parameters kommt bevorzugt ein spektro- skopisches Messverfahren zum Einsatz, insbesondere ein molekülspektrosko- pisches Verfahren. Ein mit einem solchen Messverfahren gewonnenes Spektrum stellt einen „Fingerprint" des Mediums mit ausreichender Selektivität auf die einzelnen wichtigen molekularen Spezies des Mediums dar bei einer ausreichen- den Sensitivität (Nachweisgrenze) der Bestandteile. Konkret kann eine der folgen- den Spektroskopietechniken eingesetzt werden: Ramanspektroskopie, Mittelinfra- rotspektroskopie (MIR), Nahinfrarotspektroskopie (NIR), UV/VIS- Absorptionsspektroskopie und Fluoreszenzspektroskopie, Streuspektroskopie. Depending on the embodiment, the multivariate parameter is measured in situ, i.e. in the container 10 in which the essential steps of the manufacturing process (filling in the starting materials, mixing or dissolving etc.) take place, or in-line, that is to say in the line system 20 through which the medium flows in the manufacturing process. Alternatively or additionally, a measurement in a bypass path is also possible (on-line). A spectroscopic measuring method is preferably used for the measurement of the multivariate parameter, in particular a molecular spectroscopic method. A spectrum obtained with such a measurement method represents a "fingerprint" of the medium with sufficient selectivity for the individual important molecular species of the medium with sufficient sensitivity (detection limit) of the components. Specifically, one of the following spectroscopy techniques can be used: Raman spectroscopy , Medium infrared spectroscopy (MIR), near infrared spectroscopy (NIR), UV / VIS absorption spectroscopy and fluorescence spectroscopy, scattering spectroscopy.
Das Spektrum des Mediums wird während des Herstellungsprozesses - zumindest während der Durchführung der wesentlichen Herstellungsschritte - von der ersten Messeinrichtung 14 fortwährend, d. h. wiederholt in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen, aufgenommen und an die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 übermittelt. Dort wird nach gegebenenfalls notwendigen Datenvorbehandlungsschritten (z. B. Streukorrektur, Glättung etc.) ein Vergleich des jeweils gemessenen Spektrums mit einem vorgegebenen, vorher in der Datenbank abgelegten idealen Spektrum für dieses individuelle fertige Medium durchgeführt. The spectrum of the medium is continuously during the manufacturing process - at least during the execution of the essential manufacturing steps - by the first measuring device 14, i. H. repeated at regular or irregular intervals, recorded and transmitted to the evaluation and control device 18. There, after any necessary data pretreatment steps (e.g. scatter correction, smoothing, etc.), a comparison of the spectrum measured in each case with a predetermined ideal spectrum, previously stored in the database, for this individual finished medium is carried out.
Zusätzlich oder alternativ zu den Spektraldaten können auch Scores (Vergleichswerte) für bestimmte „Zielmischungen“ vorgegeben sein. Die multivariate Analyse beinhaltet in diesem Fall eine Berechnung von z. B. PCA- und/oder PLS-Scores des Spektrums und einen Vergleich des Spektrums anhand einer Metrik im Scoreraum mit Scores wenigstens eines Zielspektrums aus der Datenbank (z. B. Euklidische Distanz, Mahalanobis-Distanz, Hotellings T-Quadrat- Verteilung etc.). PCA steht in diesem Zusammenhang für„Principal Component Analysis“ (Hauptkomponentenanalyse) und PLS für „Partial Least Squares“- Regression. In addition or as an alternative to the spectral data, scores (comparison values) can also be specified for certain “target mixtures”. In this case, the multivariate analysis includes a calculation of e.g. B. PCA and / or PLS scores of the spectrum and a comparison of the spectrum using a metric in the scoring room with scores of at least one target spectrum from the database (e.g. Euclidean distance, Mahalanobis distance, Hotelling's T-square distribution etc. ). In this context, PCA stands for “Principal Component Analysis” and PLS for “Partial Least Squares” - regression.
Liegt das gemessene Spektrum innerhalb eines bestimmten Bereiches einer geeigneten Vergleichsmetrik (z. B. Korrelationsmatrix), wird der Prozesssteuerung die Information des Erreichens bzw. des Vorhandenseins der korrekten spektralen Identität (Fingerprint) der Mischung zurückgeliefert. Das positive Ergebnis kann dann dem Fachpersonal angezeigt werden. Es kann aber auch ein aktiver Eingriff in den Herstellungsprozess durch die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 erfolgen, beispielsweise indem diese den Herstellungsprozess mit den aktuellen Einstellungen fortführen lässt oder den aktuellen Prozessschritt als erfolgreich abgeschlossen beendet und gegebenenfalls einen nachfolgenden Prozessschritt initiiert. If the measured spectrum lies within a certain range of a suitable comparison metric (e.g. correlation matrix), the process control is returned with the information that the mixture has been reached or that the correct spectral identity (fingerprint) has been reached. The positive result can then be displayed to the specialist staff. However, the evaluation and control device 18 can also actively intervene in the manufacturing process take place, for example by having the manufacturing process continue with the current settings or by ending the current process step as successfully completed and possibly initiating a subsequent process step.
Liegt das gemessene Spektrum jedoch nicht innerhalb des gewünschten Bereichs der Vergleichsmetrik, d. h. bei negativem Ergebnis der Identitätsüberprüfung, reagiert die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 durch Ausgabe einer optischen und/oder akustischen Warnung und/oder durch eine gezielte Ansteuerung von angebundenen Prozesskomponenten. Beispielsweise kann die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 einen Chargenprozess ganz anhalten oder ein Ventil umschalten, sodass das nicht zufriedenstellende Medium in einen Sperrbehälter geleitet wird. Die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 ordnet in diesem Fall eine manuelle Probenentnahme und Untersuchung an. Gemäß einem quantitativen Ansatz ist die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 so eingerichtet, dass sie den Fehler, der zur negativen Identitätsüberprüfung geführt hat, erkennt und analysiert und sodann entsprechende Regelkreise ansteuert. Je nach erkanntem Bedarf wird auf diese Weise die selektive oder mengenmäßige Zufuhr von hochreinem Wasser, Konzentrat (Pulver oder Stammlösung) oder eines anderen fehlenden bzw. unterrepräsentierten Bestandteils, wie etwa Glucose, Glutamin, andere Aminosäuren etc., entsprechend eingestellt, um den Fehler auszugleichen. However, if the measured spectrum is not within the desired range of the comparison metric, i. H. in the event of a negative result of the identity check, the evaluation and control device 18 reacts by issuing an optical and / or acoustic warning and / or by specifically controlling connected process components. For example, the evaluation and control device 18 can stop a batch process entirely or switch a valve so that the unsatisfactory medium is directed into a sealing container. In this case, the evaluation and control device 18 orders a manual sampling and examination. According to a quantitative approach, the evaluation and control device 18 is set up in such a way that it recognizes and analyzes the error that has led to the negative identity check and then controls corresponding control loops. Depending on the identified need, the selective or quantitative supply of high-purity water, concentrate (powder or stock solution) or another missing or underrepresented component, such as glucose, glutamine, other amino acids etc., is adjusted accordingly to compensate for the error ,
Im Ergebnis ist somit bei positiver Identitätsprüfung sichergestellt, dass das hergestellte Medium die gewünschte Zusammensetzung und die damit verbundenen Eigenschaften hat. Bei negativer Identitätsprüfung wird das Personal zumindest darüber informiert, dass das Medium (noch) nicht die gewünschte Qualität hat, und es kann entsprechend (manuell oder automatisch) in den Herstellungsprozess eingegriffen werden. As a result, a positive identity check ensures that the medium produced has the desired composition and the associated properties. In the case of a negative identity check, the staff is at least informed that the medium is not (yet) of the desired quality, and the manufacturing process can be intervened accordingly (manually or automatically).
Selbstverständlich kann die auf einer bestimmten spektroskopischen Technik basierende Messung und Auswertung des multivariaten Parameters mit der Messung und Auswertung eines univariaten Parameters (pH-Wert, elektrische Leitfähigkeit etc.) und/oder eines weiteren multivariaten Parameters (andere spektroskopische Technik) in geeigneter Weise kombiniert werden. Beispielsweise können die Scores der multivariaten Techniken mit den gemessenen univariaten Parametern kombiniert und anschließend ein Vergleich des so erhaltenen Gesamt- Fingerprints mit einem vorgegebenen idealen Gesamt-Fingerprints aus der Datenbank verglichen werden. Of course, the measurement and evaluation of the multivariate parameter based on a specific spectroscopic technique can be combined in a suitable manner with the measurement and evaluation of a univariate parameter (pH value, electrical conductivity, etc.) and / or another multivariate parameter (other spectroscopic technique) , For example, the scores of the multivariate techniques with the measured univariate Parameters combined and then a comparison of the total fingerprint thus obtained with a predetermined ideal total fingerprints from the database are compared.
BezuaszeichenlisteBezuaszeichenliste
Vorrichtungsanordnung device configuration
Behälter  container
erste Messeinrichtung first measuring device
a optischer Zuganga optical access
b spektroskopisches Messystemc optische Durchflussmesszelle b spectroscopic measuring system c optical flow measuring cell
zweite Messeinrichtung  second measuring device
Auswerte- und Steuereinrichtung Leitungssystem  Evaluation and control device line system
statischer Mischer  static mixer

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung, mit folgenden Schritten: 1. A method for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution, with the following steps:
- Herstellen des Mediums aus mehreren Bestandteilen, insbesondere durch - Manufacture of the medium from several components, especially by
Mischen der Bestandteile, in einem Herstellungsprozess; Mixing the ingredients in a manufacturing process;
- Messen wenigstens eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses;  Measuring at least one multivariate parameter characteristic of the medium during the manufacturing process;
- Überprüfen der Identität des Mediums unter Heranziehen der Messung des multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses; und  Checking the identity of the medium using the measurement of the multivariate parameter during the manufacturing process; and
- Ausgeben von Informationen und/oder Beeinflussen des Herstellungspro- zesses in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums während des Herstellungsprozesses.  - Outputting information and / or influencing the manufacturing process depending on the result of the verification of the identity of the medium during the manufacturing process.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der multivariate Parameter in einem mit dem Medium befüllten Behälter (12) mithilfe einer an den Behälter (12) gekoppelten Messeinrichtung (14) in situ gemessen wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that the multivariate parameter is measured in situ in a container (12) filled with the medium with the aid of a measuring device (14) coupled to the container (12).
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der3. The method according to claim 2, characterized in that the
Herstellungsprozess ein Chargenprozess ist. Manufacturing process is a batch process.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der multivariate Parameter in einem Leitungssystem (20) mithilfe einer in das Leitungssystem (20) integrierten Messeinrichtung (14) in-line und/oder on-line gemessen wird. 4. The method according to claim 1, characterized in that the multivariate parameter is measured in a line system (20) with the aid of a measuring device (14) integrated in the line system (20) in-line and / or on-line.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Herstellungsprozess ein kontinuierlicher oder quasikontinuierlicher Prozess ist. 5. The method according to claim 4, characterized in that the manufacturing process is a continuous or quasi-continuous process.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Messung des multivariaten Parameters ein spektroskopisches Messverfahren, insbesondere ein molekülspektroskopisches Messverfahren, beinhaltet. 6. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the measurement of the multivariate parameter includes a spectroscopic measurement method, in particular a molecular spectroscopic measurement method.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das spektroskopische Messverfahren auf wenigstens einer der folgenden Spektroskopietechniken beruht: 7. The method according to claim 6, characterized in that the spectroscopic measurement method is based on at least one of the following spectroscopy techniques:
- Ramanspektroskopie;  - Raman spectroscopy;
- Mittelinfrarotspektroskopie;  - mid-infrared spectroscopy;
- Nahinfrarotspektroskopie;  - near infrared spectroscopy;
- UV/VIS-Absorptionsspektroskopie;  - UV / VIS absorption spectroscopy;
- Fluoreszenzspektroskopie;  - fluorescence spectroscopy;
- Streuspektroskopie.  - scattering spectroscopy.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der multivariate Parameter fortwährend gemessen wird. 8. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the multivariate parameter is measured continuously.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Messdaten des multivariaten Parameters in Echtzeit erfasst und verarbeitet werden. 9. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the measurement data of the multivariate parameter are recorded and processed in real time.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Überprüfen der Identität des Mediums einen Vergleich des gemessenen multivariaten Parameters mit auf den multivariaten Parameter bezogenen Vergleichsdaten beinhaltet, die in einer Datenbank abgelegt sind. 10. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the checking of the identity of the medium includes a comparison of the measured multivariate parameter with comparison data related to the multivariate parameter, which are stored in a database.
11. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7 und Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Messdaten eines aufgenommenen Spektrums anhand einer vorgegebenen Metrik im Scoreraum mit Scores wenigstens eines Zielspektrums aus der Datenbank verglichen werden. 11. The method according to claim 6 or 7 and claim 10, characterized in that the measurement data of a recorded spectrum are compared on the basis of a predetermined metric in the scoring room with scores of at least one target spectrum from the database.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Beeinflussen des Herstellungsprozesses in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums das Steuern wenigstens einer angebundenen Prozesskomponente umfasst, insbesondere durch Ausgabe entsprechender Steuersignale an die Prozesskomponente. 12. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that influencing the manufacturing process depending on the result of the verification of the identity of the medium comprises controlling at least one connected process component, in particular by outputting corresponding control signals to the process component.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass während des Herstellungsprozesses wenigstens ein univariater Parameter gemessen und der Messwert in die Überprüfung der Identität einbezogen wird. 13. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that at least one during the manufacturing process univariate parameters are measured and the measured value is included in the verification of identity.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der univariate Parameter eine der folgenden Größen ist: 14. The method according to claim 13, characterized in that the univariate parameter is one of the following variables:
- pH-Wert;  - PH value;
- elektrische Leitfähigkeit;  - electric conductivity;
- Temperatur  - temperature
- Trübung;  - turbidity;
- Farbe;  - Colour;
- Kapazität;  - capacity;
- Fluss.  - Flow.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass während des Herstellungsprozesses wenigstens ein weiterer multivariater Parameter gemessen und der Messwert in die Überprüfung der Identität einbezogen wird. 15. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that at least one further multivariate parameter is measured during the manufacturing process and the measured value is included in the verification of the identity.
16. Vorrichtungsanordnung (10) zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung, mit einem Behälter (12) oder Leitungssystem (20), in dem das Medium in einem Herstellungsprozess hergestellt wird, 16. Device arrangement (10) for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution, with a container (12) or line system (20) in which the medium is in a manufacturing process will be produced,
einer ersten Messeinrichtung (14) zur Messung wenigstens eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses; und  a first measuring device (14) for measuring at least one multivariate parameter characteristic of the medium during the manufacturing process; and
einer mit der ersten Messeinrichtung (14) verbundenen Auswerte- und Steuereinrichtung (18), die dazu eingerichtet ist, die Identität des Mediums unter Heranziehung der Messung des multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses zu überprüfen und in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung während des Herstellungsprozesses Informationen auszugeben und/oder den Herstellungsprozess zu beeinflussen. an evaluation and control device (18) connected to the first measuring device (14), which is set up to check the identity of the medium using the measurement of the multivariate parameter during the production process and to output information as a function of the result of the check during the production process and / or to influence the manufacturing process.
17. Vorrichtungsanordnung (10) nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Messeinrichtung (14) an den Behälter (12) gekoppelt bzw. in das Leitungssystem (20) integriert ist. 17. The device arrangement (10) according to claim 16, characterized in that the first measuring device (14) is coupled to the container (12) or is integrated in the line system (20).
18. Vorrichtungsanordnung (10) nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter (12) bzw. das Leitungssystem (20)18. Device arrangement (10) according to claim 16 or 17, characterized in that the container (12) or the line system (20)
Einwegkomponenten sind oder im Wesentlichen aus Einwegkomponenten gebildet sind. Disposable components are or are essentially formed from disposable components.
19. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Messeinrichtung (14) Komponenten umfasst, die direkt am Behälter (12) angebracht oder im Behälter (12) angeordnet sind, und dass diese Komponenten Einwegkomponenten sind. 19. Device arrangement (10) according to one of claims 16 to 18, characterized in that the first measuring device (14) comprises components which are attached directly to the container (12) or arranged in the container (12), and that these components are disposable components ,
20. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Messeinrichtung (14) Komponenten umfasst, die im Leitungssystem (20) unmittelbar in Kontakt mit dem durchströmenden Medium kommen, und dass diese Komponenten20. Device arrangement (10) according to one of claims 16 to 18, characterized in that the first measuring device (14) comprises components which come into direct contact with the flowing medium in the line system (20), and that these components
Einwegkomponenten sind. Are disposable components.
21. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Messeinrichtung (14) ein spektroskopisches Messsystem (14b), insbesondere ein molekülspektroskopisches Messsystem, umfasst, das über einen optischen21. Device arrangement (10) according to one of claims 16 to 20, characterized in that the first measuring device (14) comprises a spectroscopic measuring system (14b), in particular a molecular spectroscopic measuring system, which has an optical
Zugang (14a; 14c) an den Behälter (12) bzw. das Leitungssystem (20) gekoppelt ist. Access (14a; 14c) to the container (12) or the line system (20) is coupled.
22. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die erste Messeinrichtung (14) zur fortwährenden Messung des multivariaten Parameters eingerichtet ist. 22. Device arrangement (10) according to one of claims 16 to 21, characterized in that the first measuring device (14) is set up for the continuous measurement of the multivariate parameter.
23. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerte- und Steuereinrichtung (18) so eingerichtet ist, dass sie die Messdaten der ersten Messeinrichtung (14) in Echtzeit erfassen und verarbeiten kann. 23. Device arrangement (10) according to one of claims 16 to 22, characterized in that the evaluation and control device (18) is set up in such a way that it can record and process the measurement data of the first measurement device (14) in real time.
24. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerte- und Steuereinrichtung (18) Zugriff auf eine Datenbank hat, in der auf den multivariaten Parameter bezogene Vergleichsdaten abgelegt sind. 24. Device arrangement (10) according to one of claims 16 to 23, characterized in that the evaluation and control device (18) access has a database in which comparison data relating to the multivariate parameters are stored.
25. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerte- und Steuereinrichtung (18) mit wenigstens einer im Herstellungsprozess verwendeten Prozesskomponente verbunden ist und zur Steuerung der Prozesskomponente in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums eingerichtet ist, insbesondere durch Ausgabe entsprechender Steuersignale an die Prozesskomponente. 25. Device arrangement (10) according to one of claims 16 to 24, characterized in that the evaluation and control device (18) is connected to at least one process component used in the manufacturing process and for controlling the process component depending on the result of the verification of the identity of the medium is set up, in particular by outputting corresponding control signals to the process component.
26. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerte- und Steuereinrichtung (18) Teil einer Prozesssteuerungsinstanz ist, insbesondere eines SCADA-Systems, oder eine Prozesssteuerungsinstanz umfasst. 26. Device arrangement (10) according to one of claims 16 to 25, characterized in that the evaluation and control device (18) is part of a process control entity, in particular a SCADA system, or comprises a process control entity.
27. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass an den Behälter (12) bzw. das Leitungssystem (20) wenigstens eine zweite Messeinrichtung (16) zur Messung eines für das Medium charakteristischen univariaten Parameters gekoppelt ist. 27. Device arrangement (10) according to one of claims 16 to 26, characterized in that at least one second measuring device (16) for measuring a univariate parameter characteristic of the medium is coupled to the container (12) or the line system (20).
28. Vorrichtungsanordnung (10) nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Messeinrichtung (16) zur Messung einer der folgenden Größen eingerichtet ist: 28. The device arrangement (10) according to claim 27, characterized in that the second measuring device (16) is set up to measure one of the following variables:
- pH-Wert;  - PH value;
- elektrische Leitfähigkeit;  - electric conductivity;
- Temperatur  - temperature
- Trübung;  - turbidity;
- Farbe;  - Colour;
- Kapazität;  - capacity;
- Fluss.  - Flow.
29. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass an den Behälter (12) bzw. das Leitungssystem (20) wenigstens eine weitere erste Messeinrichtung (14) zur Messung eines weiteren für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters gekoppelt ist. 29. Device arrangement (10) according to one of claims 16 to 28, characterized in that at least one further first measuring device (14) for measuring a further multivariate parameter characteristic of the medium is coupled to the container (12) or the line system (20) is.
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