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Technisches Anwendungsgebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Durchdringen
einer biologischen Barriere oder eines biologischen Gewebes, insbesondere für ein langsames,
gewebeschonendes Eindringen eines spitzen Objekts durch eine biologische
Membran. Eine derartige Vorrichtung kann beispielweise für die Implantation
von Nadelelektroden in den Cortex eingesetzt werden, die mit geringst
möglicher Zerstörung des
Hirngewebes ablaufen soll.
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Stand der Technik
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Für die Stimulation
und Ableitung von elektrischen Signalen in vivo ist die Implantation
von geeigneten Elektrodensystemen in das biologische Gewebe erforderlich.
Aus P. J. Rousche et al, „A
method for pneumatically inserting an array of penetrating electrodes
into cortical tissue",
Annals of Biomedical Engineering, Vol. 20, Seiten 413 bis 422, 1992,
ist es bspw. bekannt, ein Nadelelektrodenarray mit Hilfe eines pneumatischen
Systems bei hoher Geschwindigkeit in den Cortex zu implantieren.
Die hohen Geschwindigkeiten von ≥ 8,3
m/s sind erforderlich, um alle Elektroden des Arrays ausreichend
tief ins Gewebe einzubringen, führen
jedoch zu einer unerwünschten
Zerstörung
des Gewebes.
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R.
Eckhorn et al, „A
new method for the insertion of multiple microprobes into neural
and muscular tissue, including fiber electrodes, fine wires, needles
and microsensors",
Journal of Neuroscience Methods, 49 (1993), Seiten 175 bis 179,
beschreiben ein Verfahren Implantation von feinen Faser- oder Nadelelektroden,
bei denen diese getrennt voneinander mit einer mikromotorisch angetriebenen
Vorrichtung mit Schrittweiten von 1 μm in das Gewebe eingebracht
werden.
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Ein
Elektrodensystem zur Stimulation und Ableitung bioelektrischer Signale,
bei dem sich die Elektroden im implantierten Zustand bewegen und nachjustieren
lassen, wird von J. Muthuswany et al, „An Array of Microactuated
Microelectrodes for Monitoring Single-Neuronal Activity in Rodents", IEEE Transactions
an Biomedical Engineering, Vol. 52, No. 8, August 2005, Seiten 1470
bis 1477 beschrieben. Dieses Elektrodensystem nutzt thermisch basierte Mikroaktoren
zur Bewegung der Elektroden. Die Bewegung erfolgt nicht kontinuierlich,
sondern schrittweise mit Schrittweiden von 8,8 μm.
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Aus
der
DE 10 2004
053 596 A1 ist ein Verfahren zur zellschonenden Manipulation
einzelner Zellen bekannt, bei dem eine Zellschädigung durch eine sehr langsame
Manipulationsgeschwindigkeit vermieden wird. Den Zellen wird bei
der Manipulation genügend
Zeit gegeben, sich neu zu ordnen, so dass eine Zellschädigung umgangen
werden kann. Das Manipulationswerkzeug wird bei dieser Druckschrift mit
einem piezoelektrischen Antrieb oder einem Magnetantrieb vorgetrieben,
der eine Einstellung der langsamen Vortriebgeschwindigkeit ermöglicht.
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Die
DE 103 07 487 A1 beschreibt
Verfahren und Vorrichtungen zur verletzungsfreien Bewegung einer
Sonde durch biologisches Zellmaterial. Für die Bewegung wird eine spezielle
Antriebseinrichtung benötigt,
mit der die Vortriebsgeschwindigkeit genau kontrolliert werden kann.
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Vorrichtung
zum langsamen Durchdringen einer biologischen Barriere oder eines
biologischen Gewebes anzugeben, die sich mit geringerem Steuerungsaufwand
realisieren lässt.
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Darstellung der Erfindung
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Die
Aufgabe wird mit der Vorrichtung gemäß Patentanspruch 1 gelöst. Vorteilhafte
Ausgestaltungen der Vorrichtung sind Gegenstand der Unteransprüche oder
lassen sich der nachfolgenden Beschreibung sowie den Ausführungsbeispielen
entnehmen.
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Die
vorgeschlagene Vorrichtung umfasst zumindest ein Objekt mit einem
vorderen spitzen Ende und einem hinteren Ende, vorzugsweise ein
nadelförmiges
Objekt, sowie einen an der Vorderseite stumpfen Körper aus
einem bioabbaubaren Material, das sich bei Kontakt der Vorderseite
des Körpers
mit der Barriere oder dem Gewebe von der Vorderseite des Körpers her
gerichtet abbaut. Das Objekt ist bei dieser Vorrichtung zumindest
im Bereich des spitzen Endes so in den Körper eingebettet, dass das
spitze Ende zur Vorderseite des Körpers ausgerichtet ist. Unter
einem gerichteten Abbau wird hierbei verstanden, dass sich der Körper bei
Kontakt mit der biologischen Barriere oder dem biologischen Gewebe
nicht gleichzeitig im gesamten Volumen sondern hauptsächlich von
der Kontaktfläche
her abbaut.
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Der
Einsatz der vorliegenden Vorrichtung erfordert keine spezielle Antriebseinrichtung,
mit der sehr langsame Bewegungsgeschwindigkeiten mit hoher Genauigkeit
erzielt werden müssen.
Vielmehr muss beim Einsatz der vorliegenden Vorrichtung der Körper mit
dem eingebetteten Objekt lediglich über längere Zeit gegen die zu durchdringende
biologische Barriere oder das biologische Gewebe gedrückt werden.
Dies kann mit beliebigen Mitteln erfolgen. Alternativ kann auch
die biologische Barriere oder das biologische Gewebe einen entsprechenden
Druck auf den Körper
ausüben.
Beides erfordert eine dem spitzen Ende des Objekts gegenüberliegende
Aufnahmefläche
des Körpers
für die
Druckkraft, die zur Querschnittsfläche des spitzen Endes ein Flächenverhältnis von
zumindest 10:1, vorzugsweise ≥ 100:1,
besonders bevorzugt ≥ 1000:1
aufweisen sollte.
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Das
spitze Objekt durchdringt bei Anpressen des Körpers mit seiner Vorderseite
an die biologische Barriere oder das Gewebe diese mit einer Geschwindigkeit,
mit der das bioabbaubare Material in Kontakt mit der Barriere oder
dem Gewebe abgebaut wird. Durch definierte Wahl des bioabbaubaren
Materials in Abhängigkeit
von den Eigenschaften der biologischen Barriere oder des biologischen
Gewebes kann über
die Abbauzeit die Geschwindigkeit eingestellt werden, mit der das
Objekt die biologische Barriere bzw. das biologische Gewebe durchdringt.
Vorzugsweise wird das bioabbaubare Material so gewählt, dass
sich eine Eindringgeschwindigkeit zwischen 0,1 μm/h und 500 μm/h ergibt. Durch das entsprechend langsame
Eindringen in die biologischen Zellverbände werden Gewebeschädigungen
beim Eindringen minimiert.
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Das
spitze Ende hat dabei vorzugsweise einen Durchmesser an der Spitze,
der < 200 μm, besser < 10 μm, besonders
bevorzugt < 1 μm beträgt. Der
an der Vorderseite stumpfe Körper
hat dann an der Vorderseite einen gegenüber der Spitze größeren Durchmesser.
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Das
Objekt muss hierbei von der Spitze ausgehend bis zu einer Länge in den
Körper
eingebettet sein, die zumindest der beabsichtigten Eindringtiefe des
Objekts in den biologischen Zellverbund entspricht. Die Form des
Körpers
aus bioabbaubarem Material ist dabei unerheblich, solange die Vorderseite
dieses Körpers,
mit der der Körper
gegen die biologische Barriere oder das biologische Gewebe gedrückt wird,
nicht spitz oder scharf ausgebildet ist. Die Vorderseite kann im
Bereich der Spitze des Objekts bspw. eben oder abgerundet sein.
Der Körper kann
hierbei bspw. die Form einer Platte oder eines Zylinders aufweisen.
Das Objekt selbst kann bspw. Elektrodenkontakte für eine Stimulation
oder Ableitung bioelektrischer Signale aus dem Gewebe aufweisen.
Auch andere Ausgestaltungen, bspw. als Kapillarröhrchen sind selbstverständlich möglich. Die
jeweilige Ausgestaltung hängt
nur von der Anwendung ab, aufgrund der das Objekt die biologische
Barriere oder das biologische Gewebe durchdringen soll. Selbstverständlich lassen
sich auch mehrere Objekte, auch in zusammenhängender Form, in den biologisch
abbaubaren Körper
einbetten. Auf diese Weise lässt
sich bspw. auch ein Array aus Nadelelektroden gewebeschonend in
den Cortex implantieren.
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Die
für das
Eindringen des Objekts erforderliche Kraft, mit der der bioabbaubare
Körper
mit dem Objekt gegen die biologische Barriere oder das biologische
Gewebe (oder umgekehrt) gedrückt
werden muss, lässt
sich entweder experimentell vorab bestimmen oder aus ggf. bekannten
Untersuchungen ableiten. So beschreiben bspw. M. A. Howard et al., „Measurement
of the Force Required to Move a Neurosurgical Probe Through in vivo
Human Brain Tissue",
IEEE Transactions an Biomedical Engineering 46, No. 7, July 1999,
Seiten 891–894,
eine Messung der Kräfte,
die für
das Eindringen von Objekten in den Cortex erforderlich sind.
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In
einer Ausgestaltung der Vorrichtung liegt das Objekt mit seiner
Rückseite
an einem Substrat an, auf dem der Körper aus bioabbaubarem Material als
Schicht aufgebracht ist. Das Objekt ist dabei vollständig in
die Schicht bzw. den Körper
eingebettet. Die für
das Durchdringen der biologischen Barriere oder des biologischen
Gewebes mit dem Objekt erforderliche Kraft wird hierbei über das
Substrat auf das Objekt und den Körper aus bioabbaubarem Material
ausgeübt.
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Bei
allen Ausgestaltungen der Vorrichtung schließt die Spitze des Objekts vorzugsweise
bündig mit
der Vorderseite des Körpers
aus bioabbaubarem Material ab. Dies ist selbstverständlich nicht
in jedem Falle erforderlich. Verbleibt eine Materialschicht zwischen
der Spitze des Objekts und der Vorderseite des Körpers, so beginnt der Eindringvorgang
erst nach Abbau dieser Schicht.
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In
einer weiteren Ausgestaltung sind in den Körper aus bioabbaubarem Material
bioreaktive Stoffe eingelagert, die mit dem Abbau des Körpers freigesetzt werden.
Hierbei kann es sich insbesondere um Medikamente handeln, die bspw.
Entzündungsreaktionen
im Gewebe lindern oder hemmen oder die die Zellhaftung der Gewebezellen
zueinander verringern, um das Eindringen in das Gewebe zu erleichtern.
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In
einer Ausgestaltung der vorgeschlagenen Vorrichtung ist das Objekt
vollständig
in den Körper eingebettet,
wobei die Rückseite
des Objekts von der rückseitigen
Begrenzung des Körpers
beabstandet ist. Dies ermöglicht
eine vollständige
Implantation des Objekts in das biologische Gewebe, bspw. den Cortex.
Die vollständige
Implantation ist abgeschlossen, sobald das bioabbaubare Material
bis zur Rückseite
des Körpers
abgebaut ist. Bis zu diesem Zeitpunkt wird der Körper mit der entsprechenden
Kraft gegen die biologische Barriere oder das biologische Gewebe
gedrückt
oder die biologische Barriere bzw. das biologische Gewebe übt einen
Druck auf den Körper
aus.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Die
vorgeschlagene Vorrichtung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen
in Verbindung mit den Zeichnungen ohne Beschränkung des durch die Patentansprüche festgelegten
Schutzbereichs nochmals näher
erläutert.
Hierbei zeigen:
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1 eine
schematische Darstellung einer Ausgestaltung der vorgeschlagenen
Vorrichtung vor dem Durchdringen einer biologischen Barriere bzw. eines
biologischen Gewebes;
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2 die
Vorrichtung gemäß 1 nach
einem teilweisen Eindringen in biologisches Gewebe;
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3 die
Vorrichtung der 1 nach dem kompletten Eindringen
des Objekts;
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4 eine
schematische Darstellung einer weiteren Ausgestaltung der vorgeschlagenen
Vorrichtung vor dem Eindringen des Objekts;
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5 die
Vorrichtung der 4 nach dem vollständigen Eindringen
des Objekts in das biologische Gewebe;
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6 die
Vorrichtung der 4 nach dem vollständigen Abbau
des bioabbaubaren Materials; und
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7 ein
weiteres Beispiel für
eine Ausgestaltung der vorgeschlagenen Vorrichtung.
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Wege zur Ausführung der Erfindung
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Bei
der Implantation von Objekten in biologisches Gewebe, bspw. bei
der in vivo Implantation von Nadelelektroden in den Cortex, muss
das Objekt durch eine biologische Barriere bzw. biologisches Gewebe
eindringen. Bei dem Eindringen kommt es in der Regel zur Zerstörung von
biologischen Zellen, da das eindringende Objekt die Zellmembran
durchdringt oder zerreißt.
Eine Zerstörung
kann vermieden werden, wenn die Geschwindigkeit der Eindringbewegung
ausreichend gering ist, insbesondere kleiner als die Umordnungs geschwindigkeit
des Zytoskeletts der Zellen an der biologischen Barriere. Dies ist
bei einzelnen Zellen für
Geschwindigkeiten von < 300 μm/h der Fall.
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Bei
der vorgeschlagenen Vorrichtung wird die geringe Geschwindigkeit
durch die Verwendung eines bioabbaubaren Materials, insbesondere
eines biodegradierbaren Polymers eingestellt. Dabei ist das Objekt
zunächst
in das biodegradierbare Polymer eingebettet. Dieser Verbund wird
unter Anwendung einer Vorspannung bzw. Kraft gegen das biologische
Gewebe gedrückt.
Das Polymer degradiert von der Oberfläche aus, wobei das eingebettete
Objekt nach und nach freigesetzt wird. Aufgrund der Vorspannung
bzw. der aufgewendeten Kraft dringt es dabei sehr langsam in das
Gewebe ein. Nach vollständigem
Abbau des Polymers hat das Objekt seine Endposition im Gewebe erreicht.
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1 zeigt
hierzu eine beispielhafte Ausgestaltung der vorgeschlagenen Vorrichtung
in schematischer Darstellung. Das in diesem Beispiel nadelförmige Objekt 1,
das in das biologische Gewebe 2 eindringen soll, ist zunächst vollständig in
eine Schicht aus dem degradierbaren Polymer 3 eingebettet.
Das nadelförmige
Objekt 1 ist an einem Substrat 4 aus nicht degradierbarem
Material befestigt. Über
dieses Substrat 4 wird eine Druckkraft 5 auf das nadelförmige Objekt 1 und
die degradierbare Polymerschicht 3 übertragen.
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Durch
Wahl eines degradierbaren Polymers 3, das von der Oberfläche in Kontakt
mit der biologischen Barriere her degradiert, wird das Material
an der Grenzfläche
zwischen dem Polymer 3 und dem biologischen Gewebe 2 mit
der Zeit aufgelöst.
Dabei wird das nadelförmige
Objekt 1 langsam freigelegt und dringt unter Einwirkung
der Druckkraft 5 in das biologische Gewebe 2 ein.
Da die Degradation des Polymers 3 sehr langsam erfolgt,
ist die Eindringgeschwindigkeit des nadelförmigen Objekts 1 so
langsam, dass sie unterhalb der Umordnungsgeschwindigkeit des Zytoskeletts
der Zellen an der biologischen Barriere liegt, wodurch die Schädigung der Zellen
minimiert wird. Ein geeignetes degradierbares Polymer ist bspw.
Polyorthoester.
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2 zeigt
hierzu einen Zwischenzustand, bei dem bereits eine dünne Schicht
des bioabbaubaren Polymers 3 abgebaut und das nadelförmige Objekt 1 teilweise
in das biologische Gewebe 2 eingedrungen ist.
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3 stellt
den Endzustand dar, bei dem das Polymer 3 vollständig degradiert
ist, so dass das nadelförmige
Objekt 1 zu diesem Zeitpunkt vollständig in das biologische Gewebe 2 eingedrungen
ist.
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4 zeigt
eine weitere beispielhafte Ausgestaltungsmöglichkeit der vorgeschlagenen
Vorrichtung in schematischer Darstellung. Das nadelförmige Objekt 1 ist
hierbei ebenfalls vollständig
in das bioabbaubare Polymer 3 eingebettet, wobei zwischen
der rückseitigen
Begrenzungsfläche
des Polymerkörpers und
der Rückseite
des nadelförmigen
Objekts 1 ein Abstand besteht. Durch diesen Abstand befindet
sich noch bioabbaubares Material hinter dem nadelförmigen Objekt 1.
Mit einer derartigen Ausgestaltung der Vorrichtung kann das nadelförmige Objekt 1 die
biologische Barriere vollständig
durchdringen und hinter sich wieder verschließen, wie in den 5 und 6 dargestellt
ist.
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Das
nadelförmige
Objekt 1 kann hierbei bspw. aus einem bioabbaubaren Material
bestehen, in das bioreaktive Materialien, insbesondere Medikamente,
eingelagert sind. Diese Medikamente werden dann mit dem Abbau des
bioabbaubaren Materials freigesetzt. Das bioabbaubare Material des
nadelförmigen
Objekts 1 ist dabei selbstverständlich so gewählt, dass
es sich langsamer abbaut als das bioabbaubare Material 3 des
Körpers,
in das das nadelförmige
Objekt 1 zunächst
eingebettet ist.
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Auch
hier wird auf den Körper
bzw. die Schicht aus bioabbaubarem Polymer 3 und somit
auf das nadelförmige
Objekt 1 eine Kraft 5 ausgeübt, mit der der Körper bzw.
das nadelförmige
Objekt 1 gegen das biologische Gewebe 2 gedrückt wird.
Nach dem Abbau des bioabbaubaren Polymers 3 bis zu einer Dicke,
die die Länge
des nadelförmigen
Objekts 1 übersteigt,
ist das nadelförmige
Objekt 1 vollständig in
das Gewebe 2 eingedrungen, wie aus 5 ersichtlich
ist. Das degradierbare Material unmittelbar hinter dem rückseitigen
Ende des nadelförmigen
Objekts 1 baut sich dabei von der Seite her ebenfalls mit der
Zeit ab, so dass sich die Öffnung
im Gewebe 2 langsam wieder verschließt. 6 zeigt
den Endzustand, bei dem das Polymer vollständig degradiert ist, so dass
das nadelförmige
Objekt 1 hier vollständig
im biologischen Gewebe 2 implantiert ist.
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Die
Ausgestaltungen der vorangegangenen Figuren zeigen jeweils ein Substrat 4 hinter
dem Körper
aus bioabbaubarem Polymer 3. Dies ist nicht unbedingt erforderlich.
Vielmehr lässt
sich die Druckkraft 5 auch direkt auf den Körper aus
bioabbaubarem Polymer 3 oder das nadelförmige Objekt ausüben. Dies
kann über
das biologische Gewebe selbst oder bspw. auch über einen Stempel 7 erfolgen,
wie er in der 7 schematisch dargestellt ist.
In diesem Beispiel ist der Körper
aus bioabbaubarem Material 3 zylinderförmig ausgebildet und wird in
einer Führungshülse 6 geführt. Die
Führungshülse 6 ist
in diesem Beispiel an der dem Gewebe zugewandten Seite verbreitert
und liegt auf dem Gewebe 2 auf. Durch Ausüben einer
Kraft 5 auf den Stempel 7 wird auch hier das nadelförmige Objekt 1 mit
der Geschwindigkeit des Abbaus des bioabbaubaren Polymers 3 langsam
in das Gewebe 2 eingedrückt.
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Der
Körper
aus bioabbaubarem Material kann in einer weiteren Ausgestaltung
auch bspw. kugelförmig
ausgebildet sein, wobei mehrere in radialer Richtung ausgerichtete
nadelförmige
Objekte in den Körper
eingebettet sind. Der Durchmesser des Körpers kann in einer derartigen
Ausgestaltung bspw. < 50 μm betragen.
Ein oder mehrere dieser Körper
werden dann in das biologische Gewebe eingebracht, bspw. eingespritzt.
Durch den über
das Gewebe auf die Körper
ausgeübten
Druck baut sich das bioabbaubare Material der Körper ab und die nadelförmigen Objekte
dringen langsam durch die Zellmembrane der benachbarten Zellen.
Die nadelförmigen
Objekte müssen
dabei kleiner als die Zellen dimensioniert sein. Mit einer derartigen
Vorgehensweise lassen sich bspw. Stoffe in einzelne Zellen einbringen.
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Bei
Ausgestaltung des nadelförmigen
Objekts 1 als Röhrchen
(Mikropipette), das in das Gewebe eingeführt wird und dort verbleibt,
wird ein künstlicher
Kanal geschaffen, der bspw. zum Ein- und Ausleiten von Flüssigkeiten
durch die Membran verwendet werden kann. Das nadelförmige Objekt 1 kann auch
Elektrodenkontakte tragen, die z. B. zur Stimulation und Signalableitung
in Nervenzellen eingesetzt werden können. Weiterhin ist bei entsprechender Ausgestaltung
des nadelförmigen
Objekts auch ein Einsatz im Bereich der Mikrofluidik möglich. Dies
ist selbstverständlich
keine abschließende
Aufzählung der
Möglichkeiten.
Die Funktion des Objektes, das nicht in jedem Falle nadelförmig ausgestaltet
sein muss, kann vielmehr beliebig gewählt werden, da das mit der
vorgeschlagenen Vorrichtung möglichst
gewebeschonende Eindringen nicht von dieser Funktion des Objekts
abhängt.
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Die
Vorrichtung lässt
sich auch zum Durchdringen einer biologischen Barriere oder eines
biologischen Gewebes außerhalb
des menschlichen oder tierischen Körpers, bspw. in Zellkulturen
einsetzen.
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- 1
- nadelförmiges Objekt
- 2
- biologisches
Gewebe
- 3
- biologisch
abbaubares Polymer
- 4
- Substrat
- 5
- Kraft
- 6
- Führungshülse
- 7
- Stempel