DE102006025316A1 - Isoindolin-1-on-, Isoindolin-3-on- und Isoindolin-1,3-dion-Derivate und ihre Verwendung - Google Patents

Isoindolin-1-on-, Isoindolin-3-on- und Isoindolin-1,3-dion-Derivate und ihre Verwendung Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Isoindolin-1-on-, Isoindolin-3-on- und Isoindolin-1,3-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Isoindolin-1-on-, Isoindolin-3-on- und Isoindolin-1,3-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.
  • Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.
  • Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität – systemisch – bei einer Verbrauchskoagulopathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
  • Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
  • Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
  • Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S–21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S–38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., „Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676–683].
  • In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa. Entsprechend der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische Wirkstoffe dar [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, „Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669–683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, „Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264–271; U.J. Ries, W. Wienen, „Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355–370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, „New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63–77; A. Casimiro-Garcia et al., „Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006,15, 119–145].
  • Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nicht-peptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind. Eine große Anzahl von direkten Faktor Xa-Inhibitoren ist bislang bekannt [J.M. Walenga; W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, „Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272–281; J. Ruef, H.A. Katus, „New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781–797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, „The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460–469]. Weiterhin sind nicht-peptidische, niedermolekulare Faktor Xa-Inhibitoren beispielsweise auch in WO 03/099276, WO 03/011858 und WO 03/007942 beschrieben.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer alternativer Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter Wirkung, zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00040001
    steht,
    wobei
    R1A für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy oder C3-C6-Cycloalkylamino steht,
    worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyloxy, C3-C6-Cycloalkylamino, (N-C3-C6-Cycloalkyl)(N-C1-C4-alkyl)amino und einem 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein Ringglied aus der Reihe N-R21, S oder O enthalten kann,
    worin
    R21 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    und
    der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl und Oxo,
    R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy oder C3-C6-Cycloalkylamino steht,
    worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyloxy, C3-C6-Cycloalkylamino, (N-C3-C6-Cycloalkyl)(N-C1-C4-alkyl)amino und einem 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein Ringglied aus der Reihe N-R21, S oder O enthalten kann,
    worin
    R21 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    und
    der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl und Oxo,
    R1C für Wasserstoff, Fluor, Cyano, Hydroxy, Amino, Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    R1D für Wasserstoff, Fluor, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    R1E für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
    m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
    R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
    R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
    wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyloxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-Tetrahydropyranyl und -NR14R15,
    wobei Piperazinyl und Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
    und
    R14 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    und
    R15 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
    und
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    und
    R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    und
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    R8 für Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Thienyl steht,
    wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl substituiert sind mit einem Substituenten R11 und/oder einem Substituenten R12 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R11 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R12,
    wobei
    R11 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    R12 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    und
    wobei Thienyl substituiert ist mit einem Substituenten R13 und einem Substituenten R16,
    wobei
    R13 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Schwefelatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    R16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    R9 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
    wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyloxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-Tetrahydropyranyl und -NR17R18,
    wobei Piperazinyl und Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
    und
    R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    und
    R18 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    und
    wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
    oder
    wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy Alkylamino Alkoxycarbonyl Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkoxycarbonylamino steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4, bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy.
  • Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino. C1-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl. C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino und tert.-Butylcarbonylamino.
  • Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
  • Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Perhydroazepinyl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • In den Formeln der Gruppe, die für A stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das A gebunden ist.
  • In den Formeln der Gruppe, die für R8 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R5 gebunden ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00120001
    steht,
    wobei
    R1A für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, tert.-Butoxy, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, tert.-Butyl-amino, Cyclopropyl, Cyclopropylamino oder Cyclopropyloxy steht,
    worin Alkyl, Ethoxy, tert.-Butoxy, Ethylamino, Diethylamino und tert.-Butyl-amino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, C1-C4-Alkylamino, Cyclopropyloxy, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und 4-Tetrahydropyranyl,
    wobei 1-Piperazinyl und 4-Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
    R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino oder Cyclopropyl steht,
    worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, C1-C4-Alkylamino, Cyclopropyloxy, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und 4-Tetrahydropyranyl,
    wobei 1-Piperazinyl und 4-Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
    R1C für Wasserstoff, Fluor, Oxo oder Methyl steht,
    R1D für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
    und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
    m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
    R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylamino, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
    wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und -NR14R15,
    wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
    und
    R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht,
    und
    R15 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
    und
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    und
    R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    und
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    R8 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00150001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
    R11 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
    R12 für Amino, Methyl, Methylamino oder Dimethylamino steht,
    R13 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
    und
    R16 für Wasserstoff steht,
    R9 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Methoxy, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl steht,
    wobei Methyl und Methoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und -NR17R18,
    wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
    und
    R17 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht,
    und
    R1B für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht,
    und
    wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
    oder
    wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00160001
    steht,
    wobei
    R1A für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino oder Cyclopropylamino steht,
    worin Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Ethoxy, Ethylamino und Diethylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl und 1-Piperazinyl,
    wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
    R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder Cyclopropyl steht,
    worin Ethyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl und 1-Piperazinyl,
    wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
    R1C für Wasserstoff, Fluor, Oxo oder Methyl steht,
    R1D für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
    und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
    m für die Zahl 1 steht,
    und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
    R2 für Wasserstoff steht,
    R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder Methoxymethyl steht,
    R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
    und
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    und
    R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    und
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    R8 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00180001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
    R13 für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    und
    R16 für Wasserstoff steht,
    R9 für Wasserstoff steht,
    R10 für Wasserstoff steht,
    und
    wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
    oder
    wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00200001
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
    m für die Zahl 1 steht,
    und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
    R2 für Wasserstoff steht,
    R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht,
    R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
    und
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    und
    R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    und
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    R8 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00210001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
    R13 für Chlor steht,
    und
    R16 für Wasserstoff steht,
    R9 für Wasserstoff steht,
    R10 für Wasserstoff steht,
    und
    wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
    oder
    wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00220001
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
    m für die Zahl 1 steht,
    und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
    R2 für Wasserstoff steht,
    R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht,
    R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
    und
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    und
    R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    und
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
    R8 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00230001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
    R13 für Chlor steht,
    und
    R16 für Wasserstoff steht,
    R9 für Wasserstoff steht,
    R10 für Wasserstoff steht,
    und
    wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
    oder
    wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00240001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00240002
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00250001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher m für die Zahl 1 steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 und R3 für Wasserstoff stehen.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R8 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00260001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, R13 für Chlor steht und R16 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R9 und R10 für Wasserstoff stehen. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
    • [A] die Verbindungen der Formel
      Figure 00260002
      in welcher m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel A-H (III),in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden, oder
    • [B] die Verbindungen der Formel
      Figure 00270001
      in welcher R8, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
      Figure 00270002
    in welcher A, m, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, umgesetzt werden.
  • Die freie Base der Salze kann zum Beispiel durch Chromatographie an einer Reversed Phase Säule mit einem Acetonitril-Wasser-Gradienten unter Zusatz einer Base erhalten werden, insbesondere durch Verwendung einer RP18 Phenomenex Luna C18(2) Säule und Diethylamin als Base, oder durch Lösen der Salze in einem organischen Lösungsmittel und Ausschütteln mit wässrigen Lösungen von basischen Salzen wie Natriumhydrogencarbonat.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Solvate, bei dem Salze der Verbindungen oder Solvate der Salze der Verbindungen durch Chromatographie unter Zusatz einer Base in die Verbindungen überführt werden.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln unter Zugabe eines Kupfer(I)-Salzes, einer Base und eines Diamin-Liganden, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 60°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aprotische Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Dioxan.
  • Kupfer(I)-Salze sind beispielsweise Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-oxid, bevorzugt ist Kupfer(I)-iodid.
  • Basen sind beispielsweise Kaliumphosphat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt ist Kaliumphosphat.
  • Diamin-Liganden sind beispielsweise 1,2-Diamine wie N,N'-Dimethylethylendiamin.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 60°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Dioxan.
  • Basen sind beispielsweise Aminbasen wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
  • Die Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (IIa), in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel
    Figure 00280001
    in welcher m, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel (V) (Verfahren [B]).
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (IIa) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00290001
    in welcher R8, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00290002
    in welcher m, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    unter Mitsunobu-Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung der erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20°C bis 40°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
  • Die Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (IIb), in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden und R6 und R7 für Wasserstoff stehen, und die Verbindungen der Formel (IIc) in denen R4 und R5 für Wasserstoff stehen und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in der ersten Stufe Verbindungen der Formel (IIa) mit einem Borhydrid zu einem Gemisch der Verbindungen der Formeln
    Figure 00300001
    in welchen m, R2, R3, R8, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
    umgesetzt werden,
    die Isomere (IXb) und (IXc) durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, und anschließend jedes Isomer einzeln in der zweiten Stufe mit Trifluoressigsäure und Triethylsilan zu der Verbindung der Formel (IIb) oder der Verbindung der Formel (IIc) umgesetzt wird.
  • Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20°C bis 50°C bei Normaldruck.
  • Borhydride sind beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, bevorzugt ist Natriumborhydrid.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Trichlormethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Gemische dieser Lösungsmittel, bevorzugt ist ein Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid.
  • Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20°C bis 50°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Trichlormethan, bevorzugt ist Methylenchlorid.
  • In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (IIb) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00310001
    in welcher R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    R19 für Methyl oder Ethyl steht,
    in der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel (VI) umgesetzt werden,
    in der zweiten Stufe die Nitrogruppe reduziert wird und
    in der dritten Stufe mit Verbindungen der Formel
    Figure 00310002
    in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat, und
    X für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel (V) (Verfahren [B]).
  • Die Reduktion der Nitrogruppe in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen mit einem Reduktionsmitteln in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
  • Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Zinndichlorid oder Titantrichlorid, bevorzugt ist Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff oder Zinndichlorid.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid.
  • Falls in der dritten Stufe X für Halogen steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –30°C bis 50°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Pyridin oder Dimethylformamid.
  • Als inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bevorzugt.
  • Basen sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
  • Falls in der dritten Stufe X für Hydroxy steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –30°C bis 50°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N',-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida zol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
  • Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formeln (X) und (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (IIc) hergestellt werden, wie im alternativen Verfahren für Verbindungen der Formel (IIb) beschrieben. Ausgangsverbindungen sind Verbindungen der Formel
    Figure 00330001
    in welcher R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    R20 für Methyl oder Ethyl steht.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
  • Schema 1
    Figure 00340001
  • Schema 2
    Figure 00350001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
  • Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken.
  • Darüber hinaus verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen über günstige physikochemische Eigenschaften, wie beispielsweise eine gute Löslichkeit in Wasser und physiologischen Medien, was für ihre therapeutische Anwendung von Vorteil ist.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
  • Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.
  • Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
  • Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
  • Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
    • • Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase-Inhibitoren;
    • • Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)-Inhibitoren; AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten; β-Adrenozeptor-Antagonisten; alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal-Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
    • • Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolysel/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
    • • antikoagulato risch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
    • • plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer);
    • • Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten);
    • • sowie Antiarrhythmika.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A. Beispiele
  • Abkürzungen
    • DC
      Dünnschicht-Chromatographie
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d
      Tag(e)
      d. Th.
      der Theorie (bei Ausbeute)
      ee
      Enantiomerenüberschuss
      eq.
      Äquivalent(e)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      h
      Stunde(n)
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      min
      Minute(n)
      MS
      Massenspektroskopie
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      RP
      reverse phase (bei HPLC)
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      TBTU
      O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
      THF
      Tetrahydrofuran
  • LC-MS- und HPLC-Methoden
    • Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 2: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 3: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
    • Methode 4: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 5: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3 μ 50 nun × 2.1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 6: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm × 4.6 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B → 3.0 min 95% B → 4.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 3.0 min 3.0 ml/min → 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 7: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 8: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
    • Methode 9: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 0% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 10: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 15 min 90% B → 15.2 min 2% B → 16 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 11: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 12: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil C18 60*2; Eluent A: 0.01 M Phosphorsäure, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0 min 90% A → 0.5 min 90% A, → 4.5 min 10% A, → 6.5 min 10% A; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 13: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min halten).
  • Ausgangsverbindungen Beispiel 1A 4-Amino-2-benzofuran-1,3-dion
    Figure 00430001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog einem literaturbekannten Verfahren [E.L. Eliel et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5092–5094].
  • Beispiel 2A 4-Amino-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
    Figure 00430002
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog einem literaturbekannten Verfahren [H.D.K. Drew, F.H. Pearman, J. Chem. Soc. 1937, 26–33].
  • Beispiel 3A 5-Chlor-N-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-4-yl)thiophen-2-carboxarmid
    Figure 00430003
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog dem in WO 03/007942 beschriebenen Verfahren (Beispiel 1).
  • Beispiel 4A 5-Chlor-N-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carboxamid
    Figure 00440001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog dem in WO 03/011858 beschriebenen Verfahren (Beispiel 1).
  • Beispiel 5A 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00440002
  • Eine Suspension aus 2.1 g (6.9 mmol) 5-Chlor-N-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 4A) in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon bei RT mit einer Lösung aus 2.1 g (9.0 mmol, 1.3 eq.) (4-Iodphenyl)methanol in 10 ml Tetrahydrofuran und mit einer Lösung aus 2.3 g (9.0 mmol, 1.3 eq.) Triphenylphosphin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionssuspension wird auf 0°C gekühlt, mit einer Lösung aus 1.4 ml (9.0 mmol, 1.3 eq.) Azodicarbonsäurediethylester in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt (wobei die Suspension in eine Lösung übergeht) und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser verrührt.
    Ausbeute: 2.5 g (70% Reinheit, 49% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.22 min;
    MS (ESIpos): m/z = 521 [M + H]+.
  • Beispiel 6A und Beispiel 7A 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 6A) und 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 7A)
    Figure 00450001
  • Stufe a): Isomerengemisch aus 5-Chlor-N-[1-hydroxy-2-(4-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid und 5-Chlor-N-[3-hydroxy-2-(4-iodbenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00450002
  • Eine Lösung aus 2.3 g (70% Reinheit, 3.0 mmol) 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 5A) in einem Gemisch aus 6 ml Methanol und 60 ml Dichlormethan wird unter Argon bei 0°C mit 247 mg (6.5 mmol, 2.2 eq.) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 h bei RT gerührt und mit Salzsäure (1N) auf pH 5 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Isomer 1:
    • Ausbeute: 1.5 g (88% Reinheit, 57% d. Th.)
    • LC-MS (Methode 1): Rt = 2.93 min;
    • MS (ESIpos): m/z = 525 [M + H]+.
  • Nach Zugabe von Dichlormethan/Wasser und Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
  • Isomerengemisch:
    • Ausbeute: 0.65 g (58% Reinheit, 17% d. Th.)
    • LC-MS (Methode 1): Rt = 2.47 min (Isomer 2) und 2.93 min (Isomer 1);
    • MS (ESIpos): m/z = 525 [M + H]+.
  • Stufe b.1): 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00460001
  • Eine Suspension aus 1.5 g (88% Reinheit, 2.6 mmol) 5-Chlor-N[1-hydroxy-2-(4-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid in 20 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 2.7 ml (35.0 mmol, 13 eq.) Trifluoressigsäure und 0.93 ml (5.8 mmol, 2.2 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
  • Beispiel 6A:
    • Ausbeute: 1.4 g (95% d. Th.)
    • LC-MS (Methode 3): Rt = 3.32 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M + H]+;
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.43 (s, 2H).
  • Stufe b.2): 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00470001
  • Eine Suspension aus 0.75 g (58% Reinheit, 0.83 mmol) Isomerengemisch in 10 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 1.3 ml (17.0 mmol, 20 eq.) Trifluoressigsäure und 0.46 ml (2.9 mmol, 3.5 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes mit Dichlormethan/Methanol isoliert.
  • Beispiel 7A:
    • Ausbeute: 149 mg (84% Reinheit, 30% d. Th.)
    • LC-MS (Methode 2): Rt = 2.83 min;
    • MS (ESIpos): m/z = 509 [M + H]+.
  • Beispiel 8A 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00470002
  • Eine Lösung aus 3.6 g (11.8 mmol) 5-Chlor-N-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-4-yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 2.7 g (11.8 mmol, 1 eq.) 1-(3-Iodphenyl)methanamin in 50 ml Dioxan wird bei RT mit 10.3 ml (59.0 mmol, 5 eq.) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 9 h unter Rückfluss gerührt und im Eisbad abgekühlt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Dioxan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrührt und der Niederschlag filtriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 3.9 g (62% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.36 min;
    MS (ESIpos): m/z = 523 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (2×d, 2H), 7.3 7 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.73 (s, 2H).
  • Beispiel 9A 7-Amino-2-(3-iodbenzyl)isoindolin-1-on
    Figure 00480001
  • Stufe a): 2-(Brommethyl)-6-nitrobenzoesäuremethylester
    Figure 00480002
  • Eine Lösung von 15.33 g (78.54 mmol) 2-Methyl-6-nitrobenzoesäuremethylester in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 13.98 g (78.54 mmol) N-Bromsuccinimid (NBS) und 129 mg (0.79 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril (AIBN) versetzt und zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 h und nach weiteren 24 h Reaktionszeit werden jeweils weitere 13.98 g (78.54 mmol) NBS hinzugefügt. Nach insgesamt 111 h Reaktionszeit läßt man das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen, filtriert vom Unlöslichen ab und entfernt das Lösemittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Dichlormethan 2:1) gereinigt. Es werden zwei Fraktionen erhalten. Die erste besteht aus 7.7 g (28% Ausbeute) 2-(Dibrommethyl)-6-nitrobenzoesäuremethylester und die zweite aus 12.82 g (60% Ausbeute) der Titelverbindung.
    GC/MS (Methode 13): Rt = 6.58 min;
    MS (TOF, EI): m/z = 273/275 (79Br/81Br, M+);
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.08 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
  • Stufe b): 2-(3-Iodbenzyl)-7-nitroisoindolin-1-on
    Figure 00490001
  • Eine Lösung von 615 mg (2.24 mmol) 2-(Brommethyl)-6-nitrobenzoesäuremethylester in 5 ml N,N-Dimethylformamid wird nacheinander mit 549 mg (2.36 mmol) 1-(3-Iodphenyl)methanamin und 630 μl (4.49 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 15 h Rühren bei 80°C wird mit ca. 25 ml Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Saugfiltration über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 100:0 → 100:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 0.83 g (84% Ausbeute, bezogen auf 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    HPLC (Methode 8): Rt = 2.79 min;
    MS (ESIpos): m/z = 395 (M + H)+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.50 (s, 2H).
  • Stufe c): 7-Amino-2-(3-iodbenzyl)-isoindolin-1-on
    Figure 00500001
  • Eine Lösung von 830 mg (2.11 mmol) 2-(3-Iodbenzyl)-7-nitroisoindolin-1-on in 15 ml Ethanol wird mit 2.38 g (10.53 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat versetzt und 75 min auf 70°C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gebracht und über Celite filtriert. Es wird mit Ethylacetat nachgewaschen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zur Trockene eingedampft. Der Rückstand der wässrigen Phase wird mit dem Celite-Filtermaterial vereinigt und mit heissem Ethanol verrührt. Nach Filtration wird das Ethanol am Rotationsverdampfer entfernt. Es verbleiben 671 mg (87% Ausbeute) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
    HPLC (Methode 7): Rt = 2.71 min;
    MS (ESIpos): m/z = 365 (M + H)+.
  • Beispiel 10A 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00500002
  • Methode 1: Darstellung aus 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 8A) Stufe a): 5-Chlor N-[1-hydroxy-2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00510001
  • Eine Lösung aus 3.7 g (7.0 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 8A) in einem Gemisch aus 8 ml Methanol und 80 ml Dichlormethan wird unter Argon bei 0°C mit 398 mg (10.5 mmol, 1.5 eq.) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und mit Salzsäure (1 N) auf pH 5 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 2.3 g (61 % d. Th.)
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.10 min;
    MS (ESIpos): m/z = 525 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.00 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69–7.61 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.35–7.30 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.43 (d, 1H).
  • Stufe b): 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00510002
  • Eine Suspension aus 2.3 g (4.3 mmol) 5-Chlor-N-[1-hydroxy-2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid in 30 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 4.0 ml (51.5 mmol, 12 eq.) Trifluoressigsäure und 1.4 ml (8.6 mmol, 2 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
    Ausbeute: 1.5 g (97% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.33 min;
    MS (ESIpos): m/z = 509 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.23 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.46 (s, 2H).
  • Methode 2: Darstellung aus 7-Amino-2-(3-iodbenzyl)isoindolin-1-on (Beispiel 9A)
  • Eine Lösung von 767 mg (2.11 mmol) 7-Amino-2-(3-iodbenzyl)isoindolin-1-on (Beispiel 9A) in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit 352 μl (2.53 mmol) Triethylamin und einer Lösung von 419 mg (2.32 mmol) 5-Chlorthiophencarbonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit weiterem Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 538 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.18 min;
    MS (ESIpos): m/z = 509/511 (35Cl/37Cl, M + H)+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.25 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32 (d,1 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
  • Beispiel 11A 4-Amino-2-(3-iodbenzyl)isoindolin-1-on
    Figure 00520001
  • Stufe a): 2-(Brommethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester
    Figure 00530001
  • Eine Lösung aus 21 g (109 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rückfluss gerührt, mit 23 g (130 mmol, 1.2 eq.) N-Bromsuccinimid und 1.8 g (11 mmol, 0.1 eq.) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
    Ausbeute: 31 g (quantitativ)
    HPLC (Methode 12): Rt = 4.33 min;
    MS (ESIpos): m/z = 273 [M + H]+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
  • Stufe b): 2-(3-Iodbenzyl)-4-nitroisoindolin-1-on
    Figure 00530002
  • Eine Lösung aus 2.3 g (8.2 mmol) 2-(Brommethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester und 1.9 g (8.2 mmol, 1 eq.) 1-(3-Iodphenyl)methanamin in 40 ml Methanol wird bei RT mit 1.3 ml (9.1 mmol, 1.1 eq.) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Cyclohexan 2:1 → Dichlormethan) isoliert.
    Ausbeute: 2.8 g (87% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.29 min;
    MS (ESIpos): m/z = 395 [M + H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.43 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.77 (s, 2H).
  • Stufe c): 4-Amino-2-(3-iodbenzyl)isoindolin-1-on
    Figure 00540001
  • Eine Suspension aus 2.6 g (6.5 mmol) 2-(3-Iodbenzyl)-4-nitroisoindolin-1-on in 65 ml Ethanol wird bei RT mit 7.4 g (32.7 mmol, 5 eq.) Zinn(II)chlorid-dihydrat versetzt und 2.5 h bei 75°C Ölbadtemperatur gerührt (Bildung einer Lösung). Nach Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 eingestellt, über Celite filtriert und der Filterkuchen mehrmals mit Ethylacetat gewaschen. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.
    Ausbeute: 2.0 g (93% d. Th.)
    LC-MS (Methode 8): Rt = 2.05 min;
    MS (ESIpos): m/z = 365 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70–7.62 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.22–7.15 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.11 (s, 2H).
  • Beispiel 12A 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00550001
  • Eine Lösung aus 130 mg (0.80 mmol) 5-Chlorthiophencarbonsäure in 4 ml Dimethylformamid wird bei RT mit 335 mg (0.88 mmol, 1.1 eq.) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl) N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluoro-phosphat (HATU) und 0.28 ml (1.6 mmol, 2 eq.) N,N-Diisopropylethylamin versetzt, 30 min gerührt, mit 291 mg (0.80 mmol) 4-Amino-2-(3-iodbenzyl)isoindolin-1-on (Beispiel 11A) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC (CromSil C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
    Ausbeute: 270 mg (66% d. Th.)
    LC-MS (Methode 8): Rt = 2.64 min;
    MS (ESIpos): m/z = 509 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70–7.64 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.32–7.25 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.41 (s, 2H).
  • Beispiel 13A 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00560001
  • Eine Suspension aus 1.3 g (4.2 mmol) 5-Chlor-N-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 4A) in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon bei RT mit einer Lösung aus 1.5 g (5.5 mmol, 1.3 eq.) (3-Iod-4-methoxyphenyl)methanol in 10 ml Tetrahydrofuran und mit einer Lösung aus 1.4 g (5.5 mmol, 1.3 eq.) Triphenylphosphin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionssuspension wird auf 0°C gekühlt, mit einer Lösung aus 1.1 ml (5.5 mmol, 1.3 eq.) Azodicarbonsäurediisopropylester in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt (wobei die Suspension in eine Lösung übergeht) und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser verrührt.
    Ausbeute: 2.0 g (87% d. Th.)
    LC-MS (Methode 7): Rt = 3.18 min;
    MS (ESIpos): m/z = 553 [M + H]+.
  • Beispiel 14A und Beispiel 15A 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 14A) und 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 15A)
    Figure 00570001
  • Stufe a): 5-Chlor-N-[1-hydroxy-2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Isomer 1) und 5-Chlor-N-[3-hydroxy-2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Isomer 2)
    Figure 00570002
  • Eine Lösung aus 1.9 g (3.5 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 13A) in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 100 ml Dichlormethan wird unter Argon bei 0°C mit 199 mg (5.3 mmol, 1.5 eq.) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt und mit Salzsäure (1 N) auf pH 5 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet (Isomer 1).
  • Nach Zugabe von Dichlormethan/Wasser und Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt (Isomerengemisch, Isomer 1/Isomer 2 = 1:2).
  • Isomer 1:
    • Ausbeute: 662 mg (34% d. Th.)
    • LC-MS (Methode 8): Rt = 2.95 min;
    • MS (ESIpos): m/z = 555 [M + H]+;
    • 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.02 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68–7.60 (m, 2H), 7.39–7.29 (m, 3H), 7.01–6.93 (m, 2H), 5.74 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.80 (s, 3H).
  • Isomerengemisch:
    • Ausbeute: 1.2 g (64% d. Th.)
    • LC-MS (Methode 8): Rt = 2.54 min (Isomer 2) und 2.95 min (Isomer 1);
    • MS (ESIpos): m/z = 555 [M + H]+.
  • Stufe b.1): 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00580001
  • Eine Suspension aus 568 mg (1.0 mmol) Isomer 1 in 20 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 0.95 ml (12.0 mmol, 12 eq.) Trifluoressigsäure und 0.32 ml (2.0 mmol, 2 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
  • Beispiel 14A:
    • Ausbeute: 535 mg (97% d. Th.)
    • LC-MS (Methode 7): Rt = 3.41 min;
    • MS (ESIpos): m/z = 539 [M + H]+;
    • 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.29 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
  • Stufe b.2): 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
    Figure 00590001
  • Eine Suspension aus 1.4 g (2.4 mmol) Isomerengemisch in 20 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 2.3 ml (29.3 mmol, 12 eq.) Trifluoressigsäure und 0.78 ml (4.9 mmol, 2 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Isomere werden mittels präparativer RP-HPLC (CromSil C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt.
    Ausbeute: 665 mg (51% d. Th.) Isomer 1 (Beispiel 14A) und
    160 mg (12% d. Th.) Isomer 2 (Beispiel 15A)
  • Beispiel 15A:
    • LC-MS (Methode 1): Rt = 2.45 min;
    • MS (ESIpos): m/z = 539 [M + H]+;
    • 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.38 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.31–7.25 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
  • Beispiel 16A Morpholin-3-on
    Figure 00600001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog einem literaturbekannten Verfahren [J.-M. Lehn, F. Montavon, Helv. Chim. Acta 1976, 59, 1566–1583].
  • Beispiel 17A 4-(4-Aminophenyl)morpholin-3-on
    Figure 00600002
  • Die Darstellung erfolgt durch Substitution von 4-Fluornitrobenzol mit Morpholin-3-on (Beispiel 16A) und anschließende Reduktion des 4-(4-Nitrophenyl)morpholin-3-ons (siehe WO 01/47919, Ausgangsverbindungen I bzw. II, S. 55–57).
  • Beispiel 18A 3-Hydroxypiperidin-2-on
    Figure 00600003
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog einem literaturbekannten Verfahren [I.S. Hutchinson et al., Tetrahedron 2002, 58, 3137–3143].
  • Beispiel 19A 1-(4-Amino-3-fluorphenyl)-3-hydroxypiperidin-2-on
    Figure 00610001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog einer literaturbekannten Methode [A. Klapers et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421–7428] aus 2-Fluor-4-iodanilin und 3-Hydroxypiperidin-2-on (Beispiel 18A):
    Eine Suspension aus 6.45 g (27.2 mmol) 2-Fluor-4-iodanilin, 3.92 g (34.0 mmol, 1.25 eq.) 3-Hydroxypiperidin-2-on, 1.04 g (5.5 mmol, 0.2 eq.) Kupfer(I)iodid, 11.56 g (54.5 mmol, 2 eq.) Kaliumphosphat und 1.2 ml (10.9 mmol, 0.4 eq.) N,N'-Dimethylethylendiamin in 157 ml Dioxan wird unter Argon über Nacht unter Rückfluss gerührt. Es werden weitere 1.04 g (5.5 mmol, 0.2 eq.) Kupfer(I)iodid und 0.9 ml (8.2 mmol, 0.3 eq.) N,N'-Dimethylethylendiamin nachgegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 8 h unter Rückfluss gerührt, nach Abkühlen auf RT über eine Kieselgur-Schicht filtriert und der Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (1:1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel 60, Dichlormethan/Methanol 100:1 → 40:1).
    Ausbeute: 2.57 g (41% d. Th.)
    HPLC (Methode 11): Rt = 1.52 min;
    MS (DCI, NH3): m/z = 242 [M + NH4]+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.94 (d, 1H), 6.81–6.65 (m, 2H), 5.12 (br. s, 2H), 3.99 (dt, 1H), 3.63–3.39 (m, 2H), 2.12–2.00 (m, 1H), 2.00–1.62 (m, 4H).
  • Beispiel 20A 3-({[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)piperidin-2-on
    Figure 00620001
  • Eine Lösung von 5.0 g (38.7 mmol) 3-Hydroxymethylpiperidin-2-on [J. Yang et al., Org. Lett. 2000, 2, 763–766] in 40 ml N,N-Dimethylformamid wird nacheinander mit 3.16 g (46.5 mmol) Imidazol und tropfenweise mit 11 ml (42.6 mmol) tert.-Butyl(diphenyl)silylchlorid versetzt. Nach 3 h bei RT wird mit ca. 400 ml Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 1:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 9.43 g (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 2.79 min;
    MS (ESIpos): m/z = 368 (M + H)+;
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.69–7.65 (m, 4H), 7.42–7.34 (m, 6H), 5.82 (s, breit, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.32–3.28 (m, 2H), 2.53–2.48 (m, 1H), 2.07–1.99 (m, 1H), 1.96–1.87 (m, 2H), 1.78–1.68 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
  • Ausführungsbeispiele
  • Allgemeine Methode 1 zur Kupplung von Aryliodiden mit Lactamen:
  • Eine Suspension aus Kupfer(I)iodid (0.2 eq.) und Kaliumphosphat (2 eq.) in Dioxan (30 ml/mmol) wird unter Argon bei RT mit dem entsprechenden Aryliodid (1 eq.), Lactam (1.5 eq.) und N,N'-Dimethylethylendiamin (0.4 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss gerührt, nach Abkühlen auf RT filtriert und der Rückstand mit Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC (CromSil C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
  • Beispiel 1 5-Chlor-N-{1,3-dioxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00630001
  • Eine Lösung aus 480 mg (1.56 mmol) 5-Chlor-N-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-4-yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 300 mg (1.56 mmol, 1 eq.) 4-(4-Aminophenyl)morpholin-3-on (Beispiel 17A) in 7 ml Dioxan wird bei RT mit 1.1 ml (7.8 mmol, 5 eq.) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückfluss gerührt und anschließend im Eisbad gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Dioxan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 633 mg (84% d. Th.)
    HPLC (Methode 11): Rt = 4.54 min;
    MS (ESIpos): m/z = 482 [M + H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.50 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.82 (t, 2H).
  • Beispiel 2 und Beispiel 3 5-Chlor-N-{3-oxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid (Beispiel 2) und 5-Chlor-N-{1-oxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid (Beispiel 3)
    Figure 00640001
  • Stufe a): Isomerengemisch aus 5-Chlor-N-{1-hydroxy-3-oxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid und 5-Chlor-N-{3-hydroxy-1-oxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00640002
  • Eine Lösung aus 300 mg (0.62 mmol) 5-Chlor-N-{1,3-dioxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid (Beispiel 1) in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan wird unter Argon bei 0°C mit 35 mg (0.93 mmol, 1.5 eq.) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt und mit Salzsäure (1 N) auf pH 5 gebracht. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
    Ausbeute: 240 mg (80% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.80 min;
    MS (ESIpos): m/z = 483 [M + H]+.
  • Stufe b): 5-Chlor-N-{3-oxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid und 5-Chlor-N-{1-oxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00650001
  • Eine Lösung aus 240 mg (0.5 mmol) Isomerengemisch der Stufe a) in 3 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 0.23 ml (3.0 mmol, 6 eq.) Trifluoressigsäure und 79 μl (0.5 mmol, 1 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 d bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Isomere werden mittels präparativer RP-HPLC (CromSil C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
  • Beispiel 2 (Isomer 1):
    • Ausbeute: 2 mg (2% d. Th.)
    • LC-MS (Methode 1): Rt = 2.43 min;
    • MS (ESIpos): m/z = 468 [M + H]+;
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.28 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.78 (t, 2H).
  • Beispiel 3 (Isomer 2):
    • Ausbeute: 44 mg (38% d. Th.)
    • HPLC (Methode 9): Rt = 4.15 min;
    • MS (ESIpos): m/z = 468 [M + H]+;
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.50 (s, 1H), 7.98–7.89 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.76 (t, 2H).
  • Beispiel 4 5-Chlor-N-{3-oxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)benzyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00660001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 76 mg (0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 6A) und 23 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
    Ausbeute: 58 mg (53% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.34 nun;
    MS (ESIpos): m/z = 482 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.69 (t, 2H).
  • Beispiel 5 5-Chlor-N-{1-oxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)benzyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00670001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 91 mg (84% Reinheit, 0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 7A) und 23 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
    Ausbeute: 15 mg (14% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.86 min;
    MS (ESIpos): m/z = 482 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.71 (t, 2H).
  • Beispiel 6 5-Chlor-N-{3-oxo-2-[3-(3-oxomorpholin-4-yl)benzyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00680001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 100 mg (0.2 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 10A) und 30 mg (0.3 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
    Ausbeute: 34 mg (36% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.35 min;
    MS (ESIpos): m/z = 482 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.29 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.73 (t, 2H).
  • Beispiel 7 5-Chlor-N-{1-oxo-2-[3-(3-oxomorpholin-4-yl)benzyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00680002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 76 mg (0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 12A) und 23 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
    Ausbeute: 40 mg (37% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.88 min;
    MS (ESIpos): m/z = 482 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.71 (t, 2H).
  • Beispiel 8 5-Chlor-N-{2-[4-methoxy-3-(3-oxomorpholin-4-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00690001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 162 mg (0.3 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxy-benzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 14A) und 45 mg (0.45 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
    Ausbeute: 83 mg (35% d. Th.)
    LC-MS (Methode 7): Rt = 2.61 min;
    MS (ESIpos): m/z = 512 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.30 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (t, 2H).
  • Beispiel 9 5-Chlor-N-{2-[4-methoxy-3-(3-oxomorpholin-4-yl)benzyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00700001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 90 mg (0.17 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 15A) und 25 mg (0.25 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
    Ausbeute: 13 mg (10% d. Th.)
    LC-MS (Methode 8): Rt = 2.05 min;
    MS (ESIpos): m/z = 512 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.51 (t, 2H).
  • Beispiel 10 5-Chlor-N-{2-[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00710001
  • Eine Lösung aus 412 mg (1.34 mmol) 5-Chlor-N-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-4-yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 300 mg (1.34 mmol, 1 eq.) 1-(4-Amino-3-fluorphenyl)-3-hydroxypiperidin-2-on (Beispiel 19A) in 5 ml Dioxan wird bei RT mit 1.2 ml (6.7 mmol, 5 eq.) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gerührt und anschließend im Eisbad gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Dioxan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 459 mg (67% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.61 min;
    MS (ESIpos): m/z = 514 [M + H]+;
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.48 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.87–7.71 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40–7.27 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.85–3.70 (m, 1H), 3.70–3.60 (m, 1H), 2.20–2.07 (m, 1H), 2.07–1.84 (m, 2H), 1.84–1.70 (m, 1H).
  • Beispiel 11 5-Chlor-N-{2-[4-(3-hydroxy-2-oxopiperidin-1-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00720001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 76 mg (0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 6A) und 26 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) 3-Hydroxypiperidin-2-on (Beispiel 18A) umgesetzt.
    Ausbeute: 14 mg (12% d. Th.)
    LC-MS (Methode 8): Rt = 2.47 min;
    MS (ESIpos): m/z = 496 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.29 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.38–7.30 (m, 3H), 7.30–7.22 (m, 3H), 5.26 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.10–4.00 (m, 1H), 3.70–3.60 (m, 1H), 3.57–3.47 (m, 1H), 2.13–2.03 (m, 1H), 2.00–1.81 (m, 2H), 1.79–1.68 (m, 1H).
  • Beispiel 12 5-Chlor-N-{2-[3-(3-hydroxy-2-oxopiperidin-1-yl)benzyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00730001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 76 mg (0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 8A) und 26 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) 3-Hydroxypiperidin-2-on (Beispiel 18A) umgesetzt.
    Ausbeute: 13 mg (11% d. Th.)
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.40 min;
    MS (ESIpos): m/z = 510 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.43 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.40–7.30 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (t, 2H), 5.25 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.09–4.00 (m, 1H), 3.69–3.60 (m, 1H), 3.55–3.46 (m, 1H), 2.12–2.02 (m, 1H), 1.98–1.80 (m, 2H), 1.79–1.69 (m, 1H).
  • Beispiel 13 5-Chlor-N-{2-[3-(3-hydroxy-2-oxopiperidin-1-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00730002
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 100 mg (0.2 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 10A) und 34 mg (0.3 mmol, 1.5 eq.) 3-Hydroxypiperidin-2-on (Beispiel 18A) umgesetzt.
    Ausbeute: 24 mg (16% d. Th.)
    LC-MS (Methode 7): Rt = 2.68 min;
    MS (ESIpos): m/z = 496 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.29 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (t, 2H), 5.23 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.08–4.00 (m, 1H), 3.70–3.61 (m, 1H), 3.59–3.50 (m, 1H), 2.12–2.03 (m, 1H), 2.00–1.80 (m, 2H), 1.79–1.69 (m, 1H).
  • Beispiel 14 5-Chlor-N-{2-[3-(3-hydroxy-2-oxopiperidin-1-yl)benzyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
    Figure 00740001
  • Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 76 mg (0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 12A) und 26 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) 3-Hydroxypiperidin-2-on (Beispiel 18A) umgesetzt.
    Ausbeute: 12 mg (11% d. Th.)
    LC-MS (Methode 7): Rt = 2.10 min;
    MS (ESIpos): m/z = 496 [M + H]+;
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24–7.18 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.08–4.00 (m, 1H), 3.69–3.60 (m 1H), 3.57–3.48 (m, 1H), 2.12–2.02 (m, 1H), 1.98–1.80 (m, 2H), 1.78–1.68 (m, 1H).
  • Beispiel 15 5-Chlor-N-{3-oxo-2-[3-(2-oxopiperidin-1-yl)benzyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00750001
  • Beispiel 16 5-Chlor-N-{1-oxo-2-[3-(2-oxopiperidin-1-yl)benzyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00750002
  • Beispiel 17 N-(2-{3-[(3S)-3-Amino-2-oxopiperidin-1-yl]benzyl}-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00750003
  • Beispiel 18 N-(2-{3-[(3S)-3-Amino-2-oxopiperidin-1-yl]benzyl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00760001
  • Beispiel 19 5-Chlor-N-{2-[3-(3-hydroxy-3-methyl-2-oxopiperidin-1-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00760002
  • Beispiel 20 5-Chlor-N-{2-[3-(3-hydroxy-3-methyl-2-oxopiperidin-1-yl)benzyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00760003
  • Beispiel 21 5-Chlor-N-(2-{3-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopiperidin-1-yl]benzyl}-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00770001
  • Beispiel 22 5-Chlor-N-(2-{3-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopiperidin-1-yl]benzyl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00770002
  • Beispiel 23 5-Chlor-N-(2-{3-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-oxopiperidin-1-yl]benzyl}-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00770003
  • Beispiel 24 5-Chlor-N-(2-{3-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-oxopiperidin-1-yl]benzyl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00780001
  • Beispiel 25 5-Chlor-N-{2-[3-(3-methyl-2-oxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00780002
  • Beispiel 26 5-Chlor-N-{2-[3-(3-methyl-2-oxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00780003
  • Beispiel 27 5-Chlor-N-{2-[3-(3-(2-hydroxyethyl)-2-oxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00790001
  • Beispiel 28 5-Chlor-N-{2-[3-(3-(2-hydroxyethyl)-2-oxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00790002
  • Beispiel 29 5-Chlor-N-(3-oxo-2-{3-[2-oxo-3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)tetrahydropyrimidin-1(2H)-yl]benzyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00790003
  • Beispiel 30 5-Chlor-N-(1-oxo-2-{3-[2-oxo-3-(2-pyrroli din-1-ylethyl)tetrahydropyrimidin-1(2H)-yl]benzyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00800001
  • Beispiel 31 5-Chlor-N-{3-oxo-2-[3-(2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00800002
  • Beispiel 32 5-Chlor-N-{1-oxo-2-[3-(2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00800003
  • Beispiel 33 5-Chlor-N-(2-{3-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00810001
  • Beispiel 34 5-Chlor-N-(2-{3-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00810002
  • Beispiel 35 5-Chlor-N-(2-{3-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00810003
  • Beispiel 36 5-Chlor-N-(2-{3-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00820001
  • Beispiel 37 5-Chlor-N-[2-(3-{3-[(dimethylamino)methyl]-2-oxopyridin-1(2H)-yl}benzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00820002
  • Beispiel 38 5-Chlor-N-[2-(3-{3-[(dimethylamino)methyl]-2-oxopyridin-1(2H)-yl}benzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00820003
  • Beispiel 39 5-Chlor-N-{2-[3-(1-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00830001
  • Beispiel 40 5-Chlor-N-{2-[3-(1-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)benzyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00830002
  • Beispiel 41 5-Chlor-N-{2-[3-(2-hydroxypyridin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00830003
  • Beispiel 42 5-Chlor-N-{2-[3-(2-hydroxypyridin-3-yl)benzyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00840001
  • Beispiel 43 5-Chlor-N-{2-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00840002
  • Beispiel 44 5-Chlor-N-{2-[3-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
    Figure 00840003
  • B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
  • Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50-Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC50-Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele B.a.1) und B.a.2).
  • Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden:
  • a) Testbeschreibungen (in vitro)
  • a.1) Messung der Faktor Xa-Hemmung
  • a.1.1) Chromogener Assay:
  • Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromogenen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen werden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt:
    Die Prüfsubstanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0.5 nmol/l gelöst in 50 mmol/l Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumine], pH = 8.3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wird das chromogene Substrat (150 μmol/l Pefachrome® FXa der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wird die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50-Werte berechnet.
  • Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt:
  • Tabelle 1
    Figure 00860001
  • a.1.2) Fluorogener Assay:
  • Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa spezifischen fluorogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet FXa aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
  • Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem FXa (1.3 nmol/l gelöst in 50 mmol/l Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/l NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das fluorogene Substrat (5 μmol/l Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von der Firma Bachem) hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.
  • a.2) Bestimmung der Selektivität
  • a.2.1) Chromogener Assay:
  • Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3.2 nmol/l) werden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/l, 20 mmol/l CaCl2, pH = 8.0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Trypsin® und Chromozym Plasmin®; Fa. Roche Diagnostics) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen werden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50-Werte berechnet.
  • a.2.2) Fluorogener Assay:
  • Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Faktor Xa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/l Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/l NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/l Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/L Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Trypsin und 50 μmol/l MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.
  • a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
  • Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1:9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Hemoliance® RecombiPlastin, Fa. Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
  • b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
  • b.1) Arteriovenöses Shunt-Modell (Kaninchen)
  • Nüchterne Kaninchen (Stamm: Esd: NZW) werden durch intramuskuläre Gabe einer Rompun/Ketavet-Lösung narkotisiert (5 mg/kg bzw. 40 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von C.N. Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233–241] beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Venenkatheders zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Katheder ist in der Mitte in einen weiteren, 4 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160, Becton Dickenson), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über eine Ohrvene oder oral mittels Schlundsonde verabreicht.
  • c) Löslichkeitsassay
  • Benötigte Reagenzien:
    • • PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1N NaOH (z.B. Bernd Kraft GmbH Art. Nr. 01030.4000) in einen 1 l Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren.
    • • Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat × 3 H2O p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH-Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen.
    • • Dimethylsulfoxid (z.B. Baker Art. Nr. 7157.2500)
    • • destilliertes Wasser
  • Herstellung der Kalibrierlösungen:
  • Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Wirkstoff + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.
  • Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
  • Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
  • Herstellung der Probenlösungen:
  • Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).
  • Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4. 6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).
  • Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Wasser).
  • Durchführung:
  • Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Eppendorf Thermomixer comfort Art. Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art. Nr. 5362.000.019) bei 20°C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 *g zentrifugiert (z.B. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1:5, 1:100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen.
  • Analytik:
  • Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/l ausgedrückt.
  • Analysensequenz:
    • 1. Kallibrierlösung 2.5 mg/ml
    • 2. Kallibrierlösung 20 μg/ml
    • 3. Probenlösung 1:5
    • 4. Probenlösung 1:100
    • 5. Probenlösung 1:1000
  • HPLC-Methode für Säuren:
    • Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampler CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 × 2 mm, 5 μ; Temperatur: 40°C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0–0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5–3 min 10% A, 90% B; 3–3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5–4 min 85% A, 15% B; 4–5 min 85% A, 15% B.
  • HPLC-Methode für Basen:
    • Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampler CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 × 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 30°C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0–0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5–4.5 min 10% A, 90% B; 4.5–6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5–6.7 min 98% A, 2% B; 6.7–7.5 min 98% A, 2% B.
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i.v.-Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00930001
    in welcher A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00930002
    Figure 00940001
    steht, wobei R1A für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy oder C3-C6-Cycloalkylamino steht, worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyloxy, C3-C6-Cycloalkylamino, (N-C3-C6-Cycloalkyl)(N-C1-C4-alkyl)amino und einem 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein Ringglied aus der Reihe N-R21, S oder O enthalten kann, worin R21 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, und der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl und Oxo, R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy oder C3-C6-Cycloalkylamino steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyloxy, C3-C6-Cycloalkylamino, (N-C3-C6-Cycloalkyl)(N-C1-C4-alkyl)amino und einem 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein Ringglied aus der Reihe N-R21, S oder O enthalten kann, worin R21 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, und der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl und Oxo, R1C für Wasserstoff, Fluor, Cyano, Hydroxy, Amino, Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht, R1D für Wasserstoff, Fluor, Cyano, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, R1E für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C4-Alkylaminocarbonyl steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylamino, C3- C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C4-Alkylaminocarbonyl steht, wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyloxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-Tetrahydropyranyl und -NR14R15; wobei Piperazinyl und Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl, und R14 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, und R15 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 für Wasserstoff stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, R8 für Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Thienyl steht, wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl substituiert sind mit einem Substituenten R11 und/oder einem Substituenten R12 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R11 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R12, wobei R11 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht, R12 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht, und wobei Thienyl substituiert ist mit einem Substituenten R13 und einem Substituenten R16, wobei R13 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Schwefelatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht, R16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht, R9 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C4-Alkylaminocarbonyl steht, wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyloxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-Tetrahydropyranyl und -NR17R18, wobei Piperazinyl und Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl, und R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, und R18 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht, und wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist, oder wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00990001
    steht, wobei R1A für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, tert.-Butoxy, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, tert.-Butylamino, Cyclopropyl, Cyclopropylmino oder Cyclopropyloxy steht, worin Alkyl, Ethoxy, tert.-Butoxy, Ethylamino, Diethylamino und tert.-Butylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, C1-C4-Alkylamino, Cyclopropyloxy, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und 4-Tetrahydropyranyl, wobei 1-Piperazinyl und 4-Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl, R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino oder Cyclopropyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, C1-C4-Alkylamino, Cyclopropyloxy, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und 4-Tetrahydropyranyl, wobei 1-Piperazinyl und 4-Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl, R1C für Wasserstoff, Fluor, Oxo oder Methyl steht, R1D für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylamino, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C4-Alkylaminocarbonyl steht, wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und -NR14R15, wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl, und R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht, und R15 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 für Wasserstoff stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, R8 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01020001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, R11 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht, R12 für Amino, Methyl, Methylamino oder Dimethylamino steht, R13 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht, und R16 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Methoxy, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl steht, wobei Methyl und Methoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und -NR17R18, wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl, und R17 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht, und R18 für Wasserstoff oder Methyl steht, R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist, oder wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der Formel
    Figure 01030001
    steht, wobei R1A für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino oder Cyclopropylamino steht, worin Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Ethoxy, Ethylamino und Dethylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy; Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl und 1-Piperazinyl, wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl, R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder Cyclopropyl steht, worin Ethyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl und 1-Piperazinyl, wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl, R1C für Wasserstoff, Fluor, Oxo oder Methyl steht, R1D für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, m für die Zahl 1 steht, und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder Methoxymethyl steht, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 für Wasserstoff stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, R8 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01050001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, R13 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, und R16 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht, und wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist, oder wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der Formel
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, m für die Zahl 1 steht, und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 für Wasserstoff stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, R8 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01080001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, R13 für Chlor steht, und R16 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht, und wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist, oder wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass [A] eine Verbindung der Formel
    Figure 01090001
    in welcher m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel A-H(III), in welcher A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, oder [B] eine Verbindung der Formel
    Figure 01090002
    in welcher R8, A9 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01090003
    in welcher A, m, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, umgesetzt wird.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro.
  10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
  12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
  13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 10 bis 12 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
  14. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zugegeben wird.
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