EP2029582A1 - Isoindolin-1-on-, isoindolin-3-on- und isoindolin-1,3-dion-derivate und ihre verwendung - Google Patents

Isoindolin-1-on-, isoindolin-3-on- und isoindolin-1,3-dion-derivate und ihre verwendung

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Publication number
EP2029582A1
EP2029582A1 EP07725588A EP07725588A EP2029582A1 EP 2029582 A1 EP2029582 A1 EP 2029582A1 EP 07725588 A EP07725588 A EP 07725588A EP 07725588 A EP07725588 A EP 07725588A EP 2029582 A1 EP2029582 A1 EP 2029582A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
substituent
group
methyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07725588A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Susanne Röhrig
Michael Härter
Mario Jeske
Elisabeth Perzborn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP2029582A1 publication Critical patent/EP2029582A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can quickly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and bleeding after vascular injury is essentially through the coagulation system, which involves an enzymatic cascade It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one distinguishes between the intrinsic and extrinsic systems in the blood coagulation, which culminate in a final common pathway, in which the factor Xa, which is formed by the proenzyme factor X, plays a key role, as both coagulation pathway The activated serine protease Xa splits prothrombin into thrombin.
  • thrombin in turn splits fibrinogen to fibrin. Subsequent cross-linking of the fibrin monomers leads to the formation of blood clots and thus to haemostasis. In addition, thrombin is a potent trigger of platelet aggregation, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • thromboembolic disease is the leading cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, WB Saunders Company, Philadelphia].
  • the known from the prior art anticoagulants, ie substances for the inhibition or prevention of blood clotting, have various, often serious disadvantages.
  • An efficient method of treatment or prophylaxis of thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J.
  • An object of the present invention is to provide novel alternative compounds having comparable or improved activity for controlling diseases, in particular thromboembolic diseases, in humans and animals.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • alkyl, alkoxy and alkylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, Cj-C 4 -AlkOXy, CrC ⁇ -cycloalkyloxy, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, 4-tetrahydropyranyl and -NR 14 R 15 ,
  • R 16 is hydrogen, fluorine, chlorine, amino, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkylamino or
  • R 18 is hydrogen or C 4 -alkyl r C
  • R 9 is attached to the 7-position and R 10 is attached to the 6-position of the isoindoline ring
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and te / t-butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl represents an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl- N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 5 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylamino-carbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is by way of example and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
  • Heterocvclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having usually 4 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 7-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S, such as by way of example and preferably tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morpholinyl and perhydroazepinyl.
  • Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl , Pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • the endpoint of the line next to each of which represents a # does not represent a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom to which A is attached.
  • the end point of the line next to each one * is not a carbon atom or a CH 2 -GrUpPe but is part of the bond to the atom to which R 8 is attached is.
  • alkyl, ethoxy, tert-butoxy, ethylamino, diethylamino and te ⁇ t-butylamino may be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, methoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, Cyclopropyloxy, cyclopropylamino, (N-cyclopropyl) (N -methyl) -amino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-piperidinyl, 4-morpholinyl, 1-piperazinyl and 4-tetrahydropyranyl, wherein 1-piperazinyl and 4-piperidinyl may be substituted on the nitrogen atom with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of methyl and cyclopropyl,
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, methoxy, Ci-C 4 - alkylamino, cyclopropyloxy, cyclopropylamino, (N-cyclopropyl) (N-methyl) - amino, 1 Pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-piperidinyl, 4-morpholinyl, 1-piperazinyl and 4-tetrahydropyranyl,
  • 1-piperazinyl and 4-piperidinyl may be substituted on the nitrogen atom with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of methyl and cyclopropyl,
  • R 1C is hydrogen, fluorine, oxo or methyl
  • n 0, 1 or 2
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
  • alkyl, alkoxy and alkylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, methoxy, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 1-piperazinyl and -NR 14 R 15 ,
  • 1-piperazinyl may be substituted on the nitrogen atom by a substituent, the substituent being selected from the group consisting of methyl and cyclopropyl, and
  • R 12 is amino, methyl, methylamino or dimethylamino
  • R 1A represents hydrogen, fluorine, hydroxyl, amino, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino or cyclopropylamino,
  • 1-piperazinyl may be substituted on the nitrogen atom with a
  • R 1B is hydrogen, hydroxy, amino, methyl, ethyl, iso-propyl or cyclopropyl
  • 1-piperazinyl may be substituted on the nitrogen atom with a
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 are hydrogen
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 8 is a group of the formula
  • R 13 is fluorine, chlorine or methyl
  • R 16 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • R 9 is attached to the 6-position and R 10 is attached to the 7-position of the isoindoline ring
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano or methyl
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 are hydrogen
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 8 is a group of the formula
  • R 10 is hydrogen
  • R 9 is attached to the 6-position and R 10 is attached to the 7-position of the isoindoline ring
  • R 9 is attached to the 7-position and R 10 is attached to the 6-position of the isoindoline ring
  • A is a group of the formula
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano or methyl
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 are hydrogen
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 16 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • R 9 is attached to the 7-position and R 10 is attached to the 6-position of the isoindoline ring
  • # is the point of attachment to the phenyl ring.
  • # is the point of attachment to the phenyl ring.
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano or methyl.
  • R 13 is chlorine and R 16 is hydrogen.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents with the addition of a copper (I) salt, a base and a diamine ligand, preferably in a temperature range of 60 0 C to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, aprotic solvents such as toluene, dioxane, tetrahydrofuran or dimethylformamide, preference is given to dioxane.
  • bases examples include amine bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, preference is given to diisopropylethylamine.
  • reaction according to process [C] is carried out under the same reaction conditions as the third step of the reaction of the compounds of the formula (X) with compounds of the formula (XI).
  • reaction takes place under the same reaction conditions as the reaction of the compounds of the formula (IV) with compounds of the formula (V) (process [B]).
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 40 0 C at atmospheric pressure.
  • Borohydrides are, for example, sodium borohydride or lithium borohydride, sodium borohydride being preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or trichloromethane, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or mixtures of these solvents, preference is given to a mixture of methanol and methylene chloride.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or trichloromethane
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol
  • ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or mixtures of these solvents, preference is given to a mixture of methanol and methylene chloride.
  • the reaction of the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -2O 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride or trichloromethane, preference is given to methylene chloride.
  • the compounds of formula (v) can be prepared by reacting compounds of formula
  • R 9 and R 10 have the abovementioned meaning
  • R 19 is methyl or ethyl
  • X is halogen, preferably bromine or chlorine, or hydroxy
  • the reduction of the nitro group in the second stage is generally carried out with a reducing agent in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Reducing agents are for example palladium on activated carbon and hydrogen, tin dichloride or titanium trichloride, preference is given to palladium on activated carbon and hydrogen or tin dichloride.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert .- Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, as the solvent are preferably methanol,
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -3O 0 C to 5O 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, pyridine, dioxane or dimethylformamide, preference is given to pyridine or dimethylformamide.
  • inert solvents tetrahydrofuran or methylene chloride are preferred.
  • bases are triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, preference being given to diisopropylethylamine.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a dehydrating reagent, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 0 C to 5O 0 C at atmospheric pressure.
  • dehydrating reagents are carbodiimides, such as, for example, N, N-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline,
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate or organic bases
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt.
  • the compounds of the formers (X) and (XI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (He) can be prepared as described in the alternative method for compounds of formula (Hb).
  • Starting compounds are compounds of the formula
  • R 9 and R 10 have the abovementioned meaning
  • R 20 is methyl or ethyl.
  • the compounds of the formula (XII) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • reaction is carried out analogously to process [B].
  • the compounds of formula (XV) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • stable angina pectoris such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • unstable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass
  • the substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, moreover also for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, especially those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • compositions containing a erf ⁇ ndungs- proper compound and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a erf ⁇ ndungs- proper compound and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering agents in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors
  • Coronary / vasodilators especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors; AII (angiotensin II) receptor antagonists; beta-adrenoceptor antagonists; alpha 1-adrenoceptor antagonists; diuretics; Calcium channel blockers; Substances that cause an increase in cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulators; Plasminogen activators (thrombolytics / fibrinolytics) and thrombolysis / fibrinolysis enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (P AI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors);
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • platelet aggregation inhibiting substances platelet aggregation inhibitors, antiplatelet agents
  • Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein IIb / IIIa antagonists);
  • compositions containing at least one inventive compound are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms, the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings containing the
  • Soft gelatin capsules Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • the parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • involvement of resorption eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • paren- tereral administration are suitable as application forms, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo HyPURITY Aquastar 3 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 0.2 min 100% A ⁇ 2.9 min 30% A ⁇ 3.1 min 10% A ⁇ 5.5 min 10% A; Oven: 5O 0 C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 3.0 min 95% B - »4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 3.0 min 3.0 ml / min -> 4.0 min 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 10 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 15 min 90% B ⁇ 15.2 min 2% B ⁇ 16 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 11 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 6.5 min 90% B ⁇ 6.7 min 2% B - »7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 12 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil C18 60 * 2; Eluent A: 0.01 M phosphoric acid, eluent B: acetonitrile, gradient: 0 min 90% A ⁇ 0.5 min 90% A, -> 4.5 min 10% A, - ⁇ 6.5 min 10% A; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 3O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 13 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 25O 0 C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (3 min hold).
  • Method 14 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A ⁇ »2.9 min 30% A ⁇ » 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Example 4A The title compound is prepared analogously to the process described in WO 03/007942 (Example 1).
  • Example 4A
  • reaction suspension is cooled to 0 ° C., admixed with a solution of 1.4 ml (9.0 mmol, 1.3 eq.) Of diethyl azodicarboxylate in 10 ml of tetrahydrofuran (the suspension being converted into a solution) and stirred at RT for 1 h.
  • the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is stirred with dichloromethane / water.
  • reaction suspension is cooled to 0 ° C., treated with a solution of 1.1 ml (5.5 mmol, 1.3 eq.) Of diisopropyl azodicarboxylate in 10 ml of tetrahydrofuran (the suspension is converted into a solution) and stirred at RT for 2 h.
  • the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is stirred with dichloromethane / water.
  • Example 14A and Example 15A are Example 14A and Example 15A.
  • the preparation is effected by substitution of 4-fluoronitrobenzene with morpholin-3-one (Example 16A) and subsequent reduction of 4- (4-nitrophenyl) morpholin-3-one (see WO 01/47919, starting compounds I or ⁇ , S. 55-57).
  • a mixture of 4.92 g (26.2 mmol) of the compound from Example 28A and 4.61 g (31.4 mmol) of 3-cyanophenylboronic acid in 90 ml of 1,4-dioxane is mixed with 33 ml of a 2 molar aqueous sodium carbonate solution and 1.51 g (1.31 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the reaction mixture is heated to reflux for 15 hours.
  • the reaction mixture is then treated with water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic extract is washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step A 4-Amino-2- ⁇ 3- [3 - ( ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -2-oxopiperidin-1-yl] benzyl ⁇ - isoindolin-1-one.
  • a solution of 59 mg (0.093 mmol) of the compound from Example 23A in 10 ml of ethanol is mixed with 42 mg (0.186 mmol) of tin (II) chloride dihydrate and heated to 70 0 C bath temperature for nine hours.
  • the reaction mixture is then poured into ice-water, adjusted to pH 8 with saturated sodium bicarbonate solution and filtered with suction through Celite.
  • the filtrate is extracted with ethyl acetate.
  • the organic extract is treated with saturated sodium chloride. Solution washed. After drying over anhydrous sodium sulfate, it is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue obtained is reacted further without purification.
  • Step B N- (2- ⁇ 3- [3 - ( ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -2-oxopiperidin-1-yl] benzyl ⁇ -l-oxo
  • Step C 5-Chloro-N- (2- ⁇ 3- [3- (hydroxymethyl) -2-oxopiperidin-1-yl] benzyl ⁇ -1-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol-4-yl ) thiophene-2-carboxamide.
  • a solution of the crude product from stage B in 5 ml of T ⁇ F is admixed with 196 ⁇ l of 1-molar tetra-n-butylammonium fluoride solution in T ⁇ F and stirred at RT for 15 hours. Then, water is added and extracted with ethyl acetate. The organic extract is washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent in vacuo, the product is isolated by preparative HPLC. 5 mg (10% of theory over 3 steps) of the title compound are obtained.
  • Selective refers to those coagulation factor Xa inhibitors in which the IC 50 values for the factor Xa inhibition are at least 100 times smaller than the IC 50 values for the inhibition of other serine proteases, in particular plasmin and trypsin, reference being made to the test methods of Examples Bal) and Ba2) described below for the selectivity test methods.
  • FXa human factor Xa
  • the enzymatic activity of human factor Xa is measured by the reaction of a FXa-specific chromogenic substrate.
  • the factor Xa cleaves from the chromogenic substrate p-nitroaniline.
  • the determinations are carried out in microtiter plates as follows:
  • the control is pure DMSO.
  • the chromogenic substrate 150 .mu.mol / 1 Pefachrome ® FXa from Pentapharm
  • the absorbance at 405 nm is determined. The extinctions of the test batch with test substance are compared with the control batches without test substance and from this the
  • FXa human factor Xa
  • Substances to be tested are dissolved in various concentrations in dimethyl sulfoxide and treated with human FXa (1.3 nmol / l dissolved in 50 mmol / l Tris buffer [C, C, C-tris (hydroxymethyl) aminomethane], 100 mmol / l NaCl for 15 min , 0.1% BSA [bovine serum albumin], pH 7.4) at 22 ° C.
  • the fluorogenic substrate (5 .mu.mol / 1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachern) is added. After incubation for 30 min, the sample is excited at a wavelength of 360 nm and the emission is measured at 460 nm.
  • the measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the test batches without test substance (excluding dimethylsulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-effect relationships.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Isoindolin-1-on-, Isoindolin-3-on- und Isoindolin-1,3-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

Isoindolin-l-on-. IsoipdoIin-3-on- und Isoindolin-l,3-dion-Derivate und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Isoindolin-l-on-, Isoindolin-3-on- und Isoindolin-l,3-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemein- samen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serin- protease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.
Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulo- pathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung fuhren. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medico- mentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al, „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing Oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al, „Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].
In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thrombo- embolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa. Entsprechend der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische Wirkstoffe dar [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, „Recent advances in the Status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, „Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; UJ. Ries, W. Wienen, „Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, „New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77; A. Casimiro-Garcia et al, „Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 1^6, 15, 119-145].
Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nicht-peptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind. Eine große Anzahl von direkten Faktor Xa-Inhibitoren ist bislang bekannt [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, „Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, „New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781- 797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, „The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]. Weiterhin sind nicht-peptidische, niedermolekulare Faktor Xa-Inhibitoren beispielsweise auch in WO 03/099276, WO 03/011858 und WO 03/007942 beschrieben.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer alternativer Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter Wirkung, zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
A für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei R1A für Wasserstoff, Fluor, Trifiuormethyl, Hydroxy, Amino, CrC4-Alkyl, C]-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy oder C3-CO- Cycloalkylamino steht,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino substituiert sein können mit einem Substitu- enten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, Amino, Q-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyloxy, C3-Cn- Cycloalkylamino, (N-C3-C6-Cycloalkyl)(N-Ci-C4-alkyl)amino und einem 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein Ringglied aus der Reihe N-R21, S oder O enthalten kann,
worin
R21 für Wasserstoff, CrC4-AIkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C)-C4-Alkyl und Oxo,
RIB für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy oder C3-C6-Cycloalkylamino steht,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, CrC4-Alkoxy, C] -C4- Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyloxy, C3-C6-Cycloalkylamino, (N-C3-C6-Cyclo- alkyl)(N-Ci-C4-alkyl)amino und einem 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein Ringglied aus der Reihe N-R21, S oder O enthalten kann,
worin
R21 für Wasserstoff, Q-Q-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci -C4- Alkyl und Oxo, R1C für Wasserstoff, Fluor, Cyano, Hydroxy, Amino, Oxo, C1-C4-AIlCyI, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R1D für Wasserstoff, Fluor, Cyano, CrC4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R1E für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, C1-C4-Alkoxymethyl, CrC4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-AIlCyI, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, CrC4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cj-C4-AIkOXy, CrCβ-Cycloalkyloxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Mor- pholinyl, Piperazinyl, 4-Tetrahydropyranyl und -NR14R15,
wobei Piperazinyl und Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
und
R14 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
R15 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
R8 für Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Thienyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl substituiert sind mit einem
Substituenten R11 und/oder einem Substituenten R12 oder mit zwei verschiedenen Sub- stituenten R11 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R12,
wobei
R11 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, Q-
C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R12 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Amino, Q-C4-Alkyl, Q-C4-Alkyl- amino oder Q-C6-Cycloalkyl steht,
und
wobei Thienyl substituiert ist mit einem Substituenten R13 und einem Substituenten R16, wobei
R13 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Schwefelatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, Ci-C4- Alkyl, CrC4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino oder
C3-C6-Cycloalkyl steht,
R9 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Q-C4- Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substitu- enten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C4-Alkoxy, CrCβ-Cycloalkyloxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpho- linyl, Piperazinyl, 4-Tetrahydropyranyl und -NR17R18,
wobei Piperazinyl und Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
und
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci -C4- Alkyl, CrC4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
oder
wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfϊndungsgemäßen Ver- bindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkoxycarbonylamino steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4, bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert.- Butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-teλt-Butyl-N- methylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Prop- oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und te/t-Butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, teAt-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert.-Butyl-N- methylaminocarbonyl. Ci-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino- carbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino und tert.-Butylcarbonylamino.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarb- onylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylarnino.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl und Cyclohexyl.
Heterocvclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Per- hydroazepinyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
In den Formeln der Gruppe, die für A stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das A gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, die für R8 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-GrUpPe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R8 gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
R für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Amino, C]-C4-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, tert.- Butoxy, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, tert.-Butyl- amino, Cyclopropyl, Cyclopropylamino oder Cyclopropyloxy steht,
worin Alkyl, Ethoxy, tert.-Butoxy, Ethylamino, Diethylamino und teλt-Butyl- amino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, C1-C4- Alkylamino, Cyclopropyloxy, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)- amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und 4-Tetrahydropyranyl, wobei 1-Piperazinyl und 4-Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Methylamino, Dime- thylamino oder Cyclopropyl steht,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ci-C4- Alkylamino, Cyclopropyloxy, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)- amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Moφholinyl, 1-Piperazinyl und 4-Tetrahydropyranyl,
wobei 1-Piperazinyl und 4-Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
R1C für Wasserstoff, Fluor, Oxo oder Methyl steht,
R1D für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, CrC4- Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und -NR14R15,
wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl, und
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht,
und
R15 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
R8 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R1 ι für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R12 für Amino, Methyl, Methylamino oder Dimethylamino steht,
R13 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
und
R16 für Wasserstoff steht,
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Methoxy, Aminocarbonyl, Methylamino- carbonyl oder Dimethylaminocarbonyl steht,
wobei Methyl und Methoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und
-NR17R18,
wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
und
R17 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht,
und R , 1188 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Meth- oxy steht,
und
wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
oder
wobei R an die 7-Position und R an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
R1A für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino oder Cyclopro- pylamino steht,
worin Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Ethoxy, Ethylamino und Diethylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl und 1-Piperazinyl,
wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder Cyclopropyl steht,
worin Ethyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Cyclopropylamino, (N-Cyclopro- pyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl und 1-Piperazinyl,
wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
R1C für Wasserstoff, Fluor, Oxo oder Methyl steht,
R1D für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
m für die Zahl 1 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder Methoxymethyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
R8 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R13 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, und
R16 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
und
wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
oder
wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
für die Zahl 1 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
R8 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R13 für Chlor steht, R16 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
und
wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
oder
wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
m für die Zahl 1 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
R8 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R13 für Chlor steht,
und
R16 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht, und
wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
oder
wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher m für die Zahl 1 steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 3 ^ fü:.r Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 und R3 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R8 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, R13 für Chlor steht und R16 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R9 und R10 für Wasserstoff stehen.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] die Verbindungen der Formel
in welcher m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
A-H (III),
in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden,
oder
[B] die Verbindungen der Formel
in welcher R > 8 , Γ R> 9 „ u„ndJ ü RlO die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
in welcher A, m, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlen- stoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, umgesetzt werden,
oder
[C] die Verbindungen der Formel
in welcher A, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden.
Die freie Base der Salze kann zum Beispiel durch Chromatographie an einer Reversed Phase Säule mit einem Acetonitril- Wasser-Gradienten unter Zusatz einer Base erhalten werden, insbesondere durch Verwendung einer RP 18 Phenomenex Luna C 18(2) Säule und Diethylamin als Base, oder durch Lösen der Salze in einem organischen Lösungsmittel und Ausschütteln mit wässrigen Lösungen von basischen Salzen wie Natriumhydrogencarbonat.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Solvate, bei dem Salze der Verbindungen oder Solvate der Salze der Verbindungen durch Chromatographie unter Zusatz einer Base in die Verbindungen überführt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln unter Zugabe eines Kupfer(I)-Salzes, einer Base und eines Diamin-Liganden, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 600C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aprotische Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Tetrahy- drofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Dioxan.
Kupfer(I)-Salze sind beispielsweise Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-oxid, bevorzugt ist Kupfer(I)-iodid.
Basen sind beispielsweise Kaliumphosphat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt ist Kaliumphosphat.
Diamin-Liganden sind beispielsweise 1,2-Diamine wie N,N'-Dimethylethylendiamin.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 6O0C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Dioxan.
Basen sind beispielsweise Aminbasen wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die dritte Stufe der Umsetzung der Verbindungen der Formel (X) mit Verbindungen der Formel (XI).
Die Verbindungen der Formeln (JS), (JV) und (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (Ha), in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel
in welcher m, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel (V) (Verfahren [B]).
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (Ha) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
in welcher m, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
unter Mitsunobu-Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung der erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 400C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dioxan oder Dime- thylformamid, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (üb), in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden und R und R7 für Wasserstoff stehen, und die Verbindungen der Formel (Hc) in denen R4 und R5 für Wasserstoff stehen und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in der ersten Stufe Verbindungen der Formel (Ha) mit einem Borhydrid zu einem Gemisch der Verbindungen der Formern
in welchen m, R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden,
die Isomere (DCb) und (DCc) durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, und anschließend jedes Isomer einzeln in der zweiten Stufe mit Trifluoressigsäure und Triethylsilan zu der Verbindung der Formel (üb) oder der Verbindung der Formel (Hc) umgesetzt wird.
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck.
Borhydride sind beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, bevorzugt ist Natriumborhydrid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Trichloπnethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Gemische dieser Lösungsmittel, bevorzugt ist ein Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid.
Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -2O0C bis 500C bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Trichlormethan, bevorzugt ist Methylenchlorid.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (üb) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R19 für Methyl oder Ethyl steht,
in der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel (VI) umgesetzt werden,
in der zweiten Stufe die Nitrogruppe reduziert wird und
in der dritten Stufe mit Verbindungen der Formel
in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (FV) mit Verbindungen der Formel (V) (Verfahren [B]).
Die Reduktion der Nitrogruppe in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen mit einem Reduktionsmitteln in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Zinndichlorid oder Titantrichlorid, bevorzugt ist Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff oder Zinndichlorid. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldi- methylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid.
Falls in der dritten Stufe X für Halogen steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -3O0C bis 5O0C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Pyridin oder Dimethylformamid.
Als inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bevorzugt.
Basen sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, bevor- zugt ist Diisopropylethylamin.
Falls in der dritten Stufe X für Hydroxy steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -300C bis 5O0C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN- Diethyl-, NN, '-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Di- methylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotriazol-l -yl)-NNN',N'-tetra-methyluronium- hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l ,1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro- borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,NN',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Die Verbindungen der Formern (X) und (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (He) hergestellt werden, wie im alternativen Verfahren für Verbindungen der Formel (Hb) beschrieben. Ausgangsverbindungen sind Verbindungen der Formel
in welcher R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R20 für Methyl oder Ethyl steht.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (XIH) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in Verbindungen der Formel
in welcher A, m, τ R>44, n R'°, D R'', R* und R1U die oben angegebene Bedeutung haben,
die Nitrogruppe reduziert wird.
Die Verbindungen der Formel (XIVa)5 in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, sind bekannt oder können analog Verfahren [B] hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XIVb), in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden und R6 und R7 für Wasserstoff stehen, und die Verbindungen der Formel (XIVc) in denen R4 und R5 für Wasserstoff stehen und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbinungen der Formel
in welcher A, m, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (X) bzw. (XS) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt analog Verfahren [B].
Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Synthese- Schemata veranschaulicht werden: Schema 1
Isomerentrennung
Schema 2
Schema 3
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive Inhibitoren des Blutgerin- nungsfaktors Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken. Darüber hinaus verfugen die erfmdungsgemäßen Verbindungen über günstige physikochemische Eigenschaften, wie beispielsweise eine gute Löslichkeit in Wasser und physiologischen Medien, was für ihre therapeutische Anwendung von Vorteil ist.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thrombo- embolischer Hirnschlag.
Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo- embolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Ge- rinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfϊndungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren;
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren; AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten; ß-Adrenozeptor-Antagonisten; alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal-Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase; • Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (P AI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
• antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) ;
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten);
• sowie Antiarrhythmika.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die er- findungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster
Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die
Freisetzung der erfϊndungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zer- fallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder
Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die paren- terale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d Tag(e) d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
TBTU O-(Benzotriazol-l-yl)-NN,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran
LC-MS- und HPLC-Methoden
Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 5O0C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B → 3.0 min 95% B -» 4.0 min 95% B; Ofen: 350C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 3.0 min 3.0 ml/min -> 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A — » 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm. Methode 9: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 0% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 15 min 90% B → 15.2 min 2% B → 16 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 11: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B -» 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 12: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil C18 60*2; Eluent A: 0.01 M Phosphorsäure, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0 min 90% A → 0.5 min 90% A, -> 4.5 min 10% A, -→ 6.5 min 10% A; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 3O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 13: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 25O0C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (3 min halten).
Methode 14: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A ■» 2.9 min 30% A ■» 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 15: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ■» 2 min 65% A -> 4.5 min 5% A -> 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm. Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
4-Arnino-2-benzofuran-l ,3-dion
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog einem literaturbekannten Verfahren [E.L. Eliel etal., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5092-5094].
Beispiel 2A
4-Amino-lH-isoindol-l ,3(2H)-dion
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog einem literaturbekannten Verfahren [Η.D.K. Drew, F.Η. Pearman, J. Chem. Soc. 1937, 26-33].
Beispiel 3A
5-Chlor-N-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2-benzofuran-4-yl)thiophen-2-carboxamid
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog dem in WO 03/007942 beschriebenen Verfahren (Beispiel 1). Beispiel 4A
5-Chlor-N-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl)thiophen-2-carboxamid
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog dem in WO 03/011858 beschriebenen Verfahren (Beispiel 1).
Beispiel 5A
5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
Eine Suspension aus 2.1 g (6.9 mmol) 5-Chlor-N-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 4A) in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon bei RT mit einer Lösung aus 2.1 g (9.0 mmol, 1.3 eq.) (4-Iodphenyl)methanol in 10 ml Tetrahydrofuran und mit einer Lösung aus 2.3 g (9.0 mmol, 1.3 eq.) Triphenylphosphin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionssuspension wird auf 00C gekühlt, mit einer Lösung aus 1.4 ml (9.0 mmol, 1.3 eq.) Azodicarbonsäurediethylester in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt (wobei die Suspension in eine Lösung übergeht) und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser verrührt.
Ausbeute: 2.5 g (70% Reinheit, 49% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 3.22 min;
MS (ESIpos): m/z = 521 [M+Η]+. Beispiel 6A und Beispiel 7 A
5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 6A) und 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-l-oxo-2,3-dihydro-lΗ-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxaπüd (Beispiel 7A)
Stufe a): Isomerengemisch aus 5-Chlor-N-[l-hydroxy-2-(4-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro- lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid und 5-Chlor-N-[3-hydroxy-2-(4- iodbenzyl)-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
Eine Lösung aus 2.3 g (70% Reinheit, 3.0 mmol) 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-l,3-dioxo-2,3- dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 5A) in einem Gemisch aus 6 ml Methanol und 60 ml Dichlormethan wird unter Argon bei 00C mit 247 mg (6.5 mmol, 2.2 eq.) Νatriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 h bei RT gerührt und mit Salzsäure (1 Ν) auf pH 5 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Isomer 1 :
Ausbeute: 1.5 g (88% Reinheit, 57% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+.
Nach Zugabe von Dichlormethan/Wasser und Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Isomerengemisch:
Ausbeute: 0.65 g (58% Reinheit, 17% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.47 min (Isomer 2) und 2.93 min (Isomer 1);
MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+.
Stufe b.l): 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2- carboxamid
Eine Suspension aus 1.5 g (88% Reinheit, 2.6 mmol) 5-Chlor-N-[l-hydroxy-2-(4-iodbenzyl)-3-oxo- 2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid in 20 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 2.7 ml (35.0 mmol, 13 eq.) Trifluoressigsäure und 0.93 ml (5.8 mmol, 2.2 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Beispiel 6A:
Ausbeute: 1.4 g (95% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.32 min;
MS (ESIpos): m/z = 509 [M+Η]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (s, IH), 8.25 (d, IH), 7.72 (d, 2H), 7.64 (d, IH), 7.59 (t, IH), 7.33 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.13 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.43 (s, 2H).
Stufe b.2): 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2- carboxamid
Eine Suspension aus 0.75 g (58% Reinheit, 0.83 mmol) Isomerengemisch in 10 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 1.3 ml (17.0 mmol, 20 eq.) Trifluoressigsäure und 0.46 ml (2.9 mmol, 3.5 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes mit Dichlormethan/Methanol isoliert.
Beispiel 7A:
Ausbeute: 149 mg (84% Reinheit, 30% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.83 min;
MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+.
Beispiel 8A
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
Eine Lösung aus 3.6 g (11.8 mmol) 5-Chlor-N-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2-benzofuran-4-yl)thiophen- 2-carboxamid (Beispiel 3A) und 2.7 g (11.8 mmol, 1 eq.) l-(3-Iodphenyl)methanamin in 50 ml Dioxan wird bei RT mit 10.3 ml (59.0 mmol, 5 eq.) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 9 h unter Rückfluss gerührt und im Eisbad abgekühlt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Dioxan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrührt und der Niederschlag filtriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3.9 g (62% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.36 min;
MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, IH), 8.33 (d, IH), 7.87 (t, IH), 7.80 (d, IH), 7.72 (s, IH), 7.67 (2xd, 2H), 7.37 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.15 (t, IH), 4.73 (s, 2H).
Beispiel 9A
7-Amino-2-(3-iodbenzyl)isoindolin-l-on
Stufe a): 2-(Brommethyl)-6-nitrobenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 15.33 g (78.54 mmol) 2-Methyl-6-nitrobenzoesäuremethylester in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 13.98 g (78.54 mmol) N-Bromsuccinimid (ΝBS) und 129 mg (0.79 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril (AEBΝ) versetzt und zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 h und nach weiteren 24 h Reaktionszeit werden jeweils weitere 13.98 g (78.54 mmol) NBS hinzugefügt. Nach insgesamt 111 h Reaktionszeit läßt man das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen, filtriert vom Unlöslichen ab und entfernt das Lösemittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Dichlormethan 2:1) gereinigt. Es werden zwei Fraktionen erhalten. Die erste besteht aus 7.7 g (28% Ausbeute) 2- (Dibrommethyl)-6-nitrobenzoesäuremethylester und die zweite aus 12.82 g (60% Ausbeute) der Titelverbindung.
GC/MS (Methode 13): R, = 6.58 min;
MS (TOF, EI): m/z = 273/275 (79Br/8IBr, M+);
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.08 (d, IH), 7.77 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 4.58 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
Stufe b): 2-(3 -Iodbenzyl)-7-nitroisoindolin- 1 -on
Eine Lösung von 615 mg (2.24 mmol) 2-(Brommethyl)-6-nitrobenzoesäuremethylester in 5 ml N,N-Dimethylformamid wird nacheinander mit 549 mg (2.36 mmol) l-(3-Iodphenyl)methanamin und 630 μl (4.49 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 15 h Rühren bei 800C wird mit ca. 25 ml Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Saugfiltration über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 100:0 → 100:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 0.83 g (84% Ausbeute, bezogen auf 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 8): R, = 2.79 min;
MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-dβ): δ = 7.91 (d, IH), 7.87 (d, IH), 7.81 (dd, IH), 7.70 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 7.18 (dd, IH), 4.68 (s, 2H), 4.50 (s, 2H). Stufe c): 7-Aπüno-2-(3-iodbenzyl)-isoindolin-l -on
Eine Lösung von 830 mg (2.11 mmol) 2-(3-Iodbenzyl)-7-nitroisoindolin-l-on in 15 ml Ethanol wird mit 2.38 g (10.53 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat versetzt und 75 min auf 700C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gebracht und über Celite filtriert. Es wird mit Ethylacetat nachgewaschen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zur Trockene eingedampft. Der Rückstand der wässrigen Phase wird mit dem Celite-Filtermaterial vereinigt und mit heissem Ethanol verrührt. Nach Filtration wird das Ethanol am Rotationsverdampfer entfernt. Es verbleiben 671 mg (87% Ausbeute) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
HPLC (Methode 7): R4 = 2.71 min;
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+.
Beispiel IQA
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-253-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
Methode 1: Darstellung aus 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 8A)
Stufe a): 5-Chlor-N-[ 1 -hydroxy-2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl]thiophen-2-carboxamid
Eine Lösung aus 3.7 g (7.0 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol- 4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 8A) in einem Gemisch aus 8 ml Methanol und 80 ml Dichlormethan wird unter Argon bei O0C mit 398 mg (10.5 mmol, 1.5 eq.) Νatriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und mit Salzsäure (1 Ν) auf pH 5 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.3 g (61 % d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.10 min;
MS (ESIpos): m/z = 525 [M+Η]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.00 (s, IH), 8.30 (d, IH), 7.74 (s, IH), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.37 (d, IH), 7.35-7.30 (m, 2H)5 7.15 (t, IH), 7.00 (d, IH), 5.80 (d, IH), 4.80 (d, IH), 4.43 (d, IH).
Stufe b): 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2- carboxamid
Eine Suspension aus 2.3 g (4.3 mmol) 5-Chlor-N-[l-hydroxy-2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro- lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid in 30 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 4.0 ml (51.5 mmol, 12 eq.) Trifluoressigsäure und 1.4 ml (8.6 mmol, 2 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 1.5 g (97% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.33 min;
MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.23 (s, IH), 8.27 (d, IH), 7.71 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.61 (t, IH), 7.33 (d, 2H), 7.29 (d, IH), 7.19 (t, IH), 4.73 (s, 2H), 4.46 (s, 2H).
Methode 2: Darstellung aus 7-Amino-2-(3-iodbenzyl)isoindolin-l-on (Beispiel 9A)
Eine Lösung von 767 mg (2.11 mmol) 7-Amino-2-(3-iodbenzyl)isoindolin-l-on (Beispiel 9A) in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit 352 μl (2.53 mmol) Triethylamin und einer Lösung von 419 mg (2.32 mmol) 5-Chlorthiophencarbonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit weiterem Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 538 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 3.18 min;
MS (ESIpos): m/z = 509/511 (35C1/37C1, M+H)+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.25 (s, IH), 8.26 (d, IH), 7.71 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.61 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.32 (d,l IH), 7.29 (d, IH), 7.18 (dd, IH), 4.73 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
Beispiel IIA
4-Amino-2-(3 -iodbenzyl)isoindolin- 1 -on
Stufe a): 2-(Brommethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester
Eine Lösung aus 21 g (109 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rückfluss gerührt, mit 23 g (130 mmol, 1.2 eq.) N- Bromsuccinimid und 1.8 g (11 mmol, 0.1 eq.) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 31 g (quantitativ)
HPLC (Methode 12): R, = 4.33 min;
MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.16 (d, IH), 8.11 (d, IH), 7.74 (t, IH), 5.03 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
Stufe b): 2-(3-Iodbenzyl)-4-nitroisoindolin- 1 -on
Eine Lösung aus 2.3 g (8.2 mmol) 2-(Brommethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester und 1.9 g (8.2 mmol, 1 eq.) l-(3-Iodphenyl)methanamin in 40 ml Methanol wird bei RT mit 1.3 ml (9.1 mmol, 1.1 eq.) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Cyclohexan 2:1 -» Dichlor- methan) isoliert.
Ausbeute: 2.8 g (87% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R1 = 2.29 min;
MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.43 (d, IH), 8.18 (d, IH), 7.82 (t, IH), 7.73 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.18 (t, IH), 4.84 (s, 2H), 4.77 (s, 2H).
Stufe c): 4-Amino-2-(3 -iodbenzyl)isoindolin- 1 -on
Eine Suspension aus 2.6 g (6.5 mmol) 2-(3-Iodbenzyl)-4-nitroisoindolin-l-on in 65 ml Ethanol wird bei RT mit 7.4 g (32.7 mmol, 5 eq.) Zinn(II)chlorid-dihydrat versetzt und 2.5 h bei 75°C Ölbadtemperatur gerührt (Bildung einer Lösung). Nach Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf pH 8 eingestellt, über Celite filtriert und der Filterkuchen mehrmals mit Ethylacetat gewaschen. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.
Ausbeute: 2.0 g (93% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): R1 = 2.05 min;
MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-dfi): δ = 7.70-7.62 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.91 (d, IH), 6.76 (d, IH), 5.40 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.11 (s, 2H). Beispiel 12A
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid
Eine Lösung aus 130 mg (0.80 mmol) 5-Chlorthiophencarbonsäure in 4 ml Dimethylformamid wird bei RT mit 335 mg (0.88 mmol, 1.1 eq.) O-(7-Azaberizotriazol-l-yl)-N,N,N',N-tetramethyl- uronium-Hexafluoro-phosphat (HATU) und 0.28 ml (1.6 mmol, 2 eq.) NN-Diisopropylethylamin versetzt, 30 min gerührt, mit 291 mg (0.80 mmol) 4-Amino-2-(3-iodbenzyl)isoindolin-l-on (Beispiel I IA) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC (CromSil Cl 8, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
Ausbeute: 270 mg (66% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): R, = 2.64 min;
MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-ds): δ = 10.39 (s, IH), 7.85 (d, IH), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.61 (d, IH), 7.55 (t, IH), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.16 (t, IH), 4.70 (s, 2H), 4.41 (s, 2H).
Beispiel 13A
5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2- carboxamid
Eine Suspension aus 1.3 g (4.2 mmol) 5-Chlor-N-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 4A) in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon bei RT mit einer Lösung aus 1.5 g (5.5 mmol, 1.3 eq.) (3-Iod-4-methoxyphenyl)methanol in 10 ml Tetrahydrofuran und mit einer Lösung aus 1.4 g (5.5 mmol, 1.3 eq.) Triphenylphosphin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionssuspension wird auf O0C gekühlt, mit einer Lösung aus 1.1 ml (5.5 mmol, 1.3 eq.) Azodicarbonsäurediisopropylester in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt (wobei die Suspension in eine Lösung übergeht) und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser verrührt.
Ausbeute: 2.0 g (87% d. Th.)
LC-MS (Methode 7): Rt = 3.18 min;
MS (ESIpos): m/z = 553 [M+Η]+.
Beispiel 14A und Beispiel 15A
5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2- carboxamid (Beispiel 14A) und 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-l-oxo-2,3-dihydro-lH- isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 15A)
Stufe a): 5-Chlor-N-[l-hydroxy-2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol- 4-yl]thiophen-2-carboxamid (Isomer 1) und 5-Chlor-N-[3-hydroxy-2-(3-iod-4- methoxybenzyl)-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Isomer 2)
Eine Lösung aus 1.9 g (3.5 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-l,3-dioxo-2,3-dihydro- lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 13A) in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 100 ml Dichlormethan wird unter Argon bei 00C mit 199 mg (5.3 mmol, 1.5 eq.) Νatriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt und mit Salzsäure (1 N) auf pH 5 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet (Isomer 1). Nach Zugabe von Dichlormethan/Wasser und Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt (Isomerengemisch, Isomer 1 /Isomer 2 = 1:2).
Isomer 1 :
Ausbeute: 662 mg (34% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.95 min;
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ = 11.02 (s, IH), 8.29 (d, IH), 7.77 (s, IH), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 2H), 5.74 (d, IH), 4.78 (d, IH), 4.34 (d, IH), 3.80 (s, 3H).
Isomerengemisch:
Ausbeute: 1.2 g (64% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): R, = 2.54 min (Isomer 2) und 2.95 min (Isomer 1);
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+.
Stufe b.l): 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl]thiophen-2-carboxamid
Eine Suspension aus 568 mg (1.0 mmol) Isomer 1 in 20 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 0.95 ml (12.0 mmol, 12 eq.) Trifluoressigsäure und 0.32 ml (2.0 mmol, 2 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Beispiel 14 A:
Ausbeute: 535 mg (97% d. Th.)
LC-MS (Methode 7) : R, = 3.41 min;
MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.29 (s, IH), 8.27 (d, IH), 7.75 (s, IH), 7.67 (d, IH), 7.60 (t, IH), 7.35 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.00 (d, IH), 4.68 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
Stufe b.2): 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxybenzyl)-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl]thiophen-2-carboxamid
Eine Suspension aus 1.4 g (2.4 mmol) Isomerengemisch in 20 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 2.3 ml (29.3 mmol, 12 eq.) Trifluoressigsäure und 0.78 ml (4.9 mmol, 2 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Isomere werden mittels präparativer RP-ΗPLC (CromSil C 18, Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt.
Ausbeute: 665 mg (51% d. Th.) Isomer 1 (Beispiel 14A) und
160 mg (12% d. Th.) Isomer 2 (Beispiel 15A) Beispiel 15A :
LC-MS (Methode 1): R, = 2.45 min;
MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ = 10.38 (s, IH), 7.86 (d, IH), 7.70 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.56 (t, IH), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.99 (d, IH), 4.64 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
Beispiel 16A
Morpholin-3-on
°MN oH
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog einem literaturbekannten Verfahren [J.-M. Lehn, F. Montavon, HeIv. CUm. Ada 1976, 59, 1566-1583].
Beispiel 17A
4-(4- Aminophenyl)morpholin-3 -on
Die Darstellung erfolgt durch Substitution von 4-Fluornitrobenzol mit Morpholin-3-on (Beispiel 16A) und anschließende Reduktion des 4-(4-Nitrophenyl)morpholin-3-ons (siehe WO 01/47919, Ausgangsverbindungen I bzw. π, S. 55-57).
Beispiel 18A
3 -Hydroxypiperidin-2-on
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog einem literaturbekannten Verfahren [LS. Hutchinson et al, Tetrahedron 2002, 58, 3137-3143].
Beispiel 19A
1 -(4-Amino-3 -fluorphenyl)-3 -hydroxypiperidin-2-on
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog einer literaturbekannten Methode [A. Klapers et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428] aus 2-Fluor-4-iodanilin und 3-Hydroxypiperidin- 2-on (Beispiel 18A):
Eine Suspension aus 6.45 g (27.2 mmol) 2-Fluor-4-iodanilin, 3.92 g (34.0 mmol, 1.25 eq.) 3- Hydroxypiperidin-2-on, 1.04 g (5.5 mmol, 0.2 eq.) Kupfer(I)iodid, 11.56 g (54.5 mmol, 2 eq.) Kaliumphosphat und 1.2 ml (10.9 mmol, 0.4 eq.) NN-Dimethylethylendiamin in 157 ml Dioxan wird unter Argon über Nacht unter Rückfluss gerührt. Es werden weitere 1.04 g (5.5 mmol, 0.2 eq.) Kupfer(I)iodid und 0.9 ml (8.2 mmol, 0.3 eq.) N,N-Dimethylethylendiamin nachgegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 8 h unter Rückfluss gerührt, nach Abkühlen auf RT über eine Kieselgur-Schicht filtriert und der Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (1:1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel 60, Dichlormethan/Methanol 100:1 → 40:l).
Ausbeute: 2.57 g (41% d. Th.)
HPLC (Methode 11): R, = 1.52 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 242 [M+NIL-f;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.94 (d, IH), 6.81-6.65 (m, 2H), 5.12 (br. s, 2H), 3.99 (dt, IH), 3.63-3.39 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, IH), 2.00-1.62 (m, 4H). Beispiel 2OA
3-({[ter£-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)piperidin-2-on
Eine Lösung von 5.0 g (38.7 mmol) 3-Hydroxymethylpiperidin-2-on [J. Yang et al, Org. Lett. 2000, 2, 763-766] in 40 ml NN-Dimethylformamid wird nacheinander mit 3.16 g (46.5 mmol) Imidazol und tropfenweise mit 11 ml (42.6 mmol) tert.-Butyl(diphenyl)silylchlorid versetzt. Nach 3 h bei RT wird mit ca. 400 ml Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Saugfütration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 — » 1:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 9.43 g (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R1 = 2.79 min;
MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.69-7.65 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 6H), 5.82 (s, breit, IH), 4.03 (dd, IH), 3.93 (dd, IH), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, IH), 2.07-1.99 (m, IH), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, IH), 1.04 (s, 9H).
Beispiel 21A
3-[3-({[rerΛ-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-2-oxopiperidin-l-yl]benzonitril
Eine Suspension von 250 mg (1.09 mmol) 3-Jodbenzonitril, 401 mg (1.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA, 1.85 g Kaliumphosphat (8.73 mmol), 139 μl (1.31 mmol) N1N'-
Dimethylethylendiamin und 166 mg (0.87 mmol) Kupfer(I)-jodid in 10 ml Toluol wird durch wiederholtes Anlegen eines schwachen Vakuums und Begasen mit Argon von Sauerstoff befreit und anschließend acht Tage zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wird vom
Ungelösten abfiltriert und das Produkt aus dem eingeengten Filtrat mittels präparativer HPLC isoliert. Es werden 112 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 10): R, = 5.69 min;
MS (ESIpos): m/z = 469 (M+H)+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-dfi): δ = 7.77 (d, IH), 7.70 (dd, IH), 7.63-7.57 (m, 6H), 7.49-7.40 (m, 6H), 4.07 (dd, IH), 3.82 (dd, IH), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, IH), 2.13-2.08 (m, IH), 2.06- 2.00 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, IH).
Beispiel 22A
l-[3-(Aminomethyl)phenyl]-3-({[ferr.-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)piperidin-2-on- Hydrochlorid
Eine Lösung von 110 mg (0.235 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A in 660 ml Ethanol und 0.5 ml Chloroform wird in Gegenwart von 50 mg (0.22 mmol) Platin(IV)-oxid bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar bei RT hydriert. Nach zwei Stunden wird über Celite filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Es werden 130 mg (97% d. Th., bezogen auf 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 11): Rt = 4.94 min;
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 8.27 (breit, 3H), 7.65-7.60 (m, 4H), 7.48-7.41 (m, 7H), 7.37 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.26 (dd, IH), 4.03 (dd, IH), 4.01 (s, 2H), 3.86 (dd, IH), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, IH), 2.15-2.10 (m, IH), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, IH).
Beispiel 23A
2-{3-[3-( { [tert . -Butyl(diphenyl)silyl]oxy } methyl)-2-oxopiperidin- 1 -yl]benzyl } -4-nitroisoindolin- 1 - on
Eine Lösung von 70 mg (0.255 mmol) 2-(Brommethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester (Beispiel 1 IA, Stufe a) und 130 mg (0.255 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A in 10 ml Methanol wird mit 78 μl (0.562 mmol) Triethylamin versetzt und 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT werden alle leichtflüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC aus dem Rückstand isoliert. Es werden 65 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 11): Rt = 5.62 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 634 (M+H)+, 651 (M+Ntt,)*;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (d, IH), 8.16 (d, IH), 7.81 (t, IH), 7.62-7.58 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 7H), 7.23-7.18 (m, 3H), 4.85-4.73 (m, 4H), 4.07 (dd, IH), 3.78 (dd, IH), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, IH), 2.09-1.97 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, IH), 0.93 (s, 9H).
Beispiel 24A
3 -(3 -Methyl-2-oxotetrahydropyrimidin- 1 (2H)-yl)benzonitril
Analog zu dem unter Beispiel 21 A beschriebenen Verfahren werden aus 500 mg (2.18 mmol) 3- Jodbenzonitril und 249 mg (2.18 mmol) l-Methyltetrahydropyrimidin-2(7H)-on 227 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktion ist in Dioxan als Lösemittel durchgeführt worden.
ΗPLC (Methode 11): Rt = 3.36 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 216 (M+H)+, 233 (NH-NH4)*;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 7.73 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 7.53-7.47 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H).
Beispiel 25A
l-[3-(Airύnomethyl)phenyl]-3-methyltetrahydropyrimidin-2(7H)-on-Hydrochlorid
Analog zu dem unter Beispiel 22A beschriebenen Verfahren werden aus 800 mg (3.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A 829 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 14): R, = 1.99 min;
MS (ESIpos): m/z = 220 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.26 (breit, 3H), 7.39 (s, IH), 7.33 (dd, IH), 7.27 (d, IH), 7.20 (d, IH), 3.97 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H). Beispiel 26A
2-[3-(3-Methyl-2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)benzyl]-4-nitroisoindolin-l-on
Analog zu dem unter Beispiel 23A beschriebenen Verfahren werden aus 887 mg (3.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A 809 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 11): Rt = 3.83 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 381 (M+H)+, 398 (M+NK,)*;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.42 (d, IH), 8.18 (d, IH), 7.82 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.23 (dd, IH), 7.17 (dd, IH), 7.06 (dd, IH), 4.81 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.32 (t, 2H, überdeckt vom Wassersignal), 2.83 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H).
Beispiel 27A
4-Amino-2-[3-(3-methyl-2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)benzyl]isoindolin-l-on
Eine Lösung von 796 mg (2.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A in 15 ml Ethanol wird mit 1.89 g (8.37 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat versetzt und zwei Stunden auf 70°C Badtemperatur erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gestellt und über Celite abgesaugt. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Es werden 678 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 11): R, = 3.22 min;
MS (ES+): m/z = 351 (M+H)+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.28 (dd, IH), 7.19-7.13 (m, 3H), 6.97 (dd, IH), 6.90 (d, IH), 6.74 (d, IH), 5.39 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.02- 1.98 (m, 2H).
Beispiel 28A
3-Brom-l-methylpyrid-2(7H)-on
Ein Gemisch aus 5.0 g (28.7 mmol) 3-Brom-2-hydroxypyridin, 17.9 ml (0.287 mol) Jodmethan, 1.06 g (2.87 mmol) Tetra-n-butylammoniumjodid und 19.9 g (0.144 mol) Kaliumcarbonat werden in 60 ml Toluol 15 Stunden bei 400C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer wird das Produkt mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 -> 1:3 als Laufmittel isoliert. Es werden 4.97 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC/MS (Methode 13): R, = 5.62 min;
MS (ES+): m/z = 187/189 (7W1Br) (M)+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.73 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 6.06 (dd, IH), 3.61 (s, 3H). Beispiel 29A
3 -( 1 -Methyl-2-oxo- 1 ,2-dihydropyridin-3 -yl)benzonitril
Ein Gemisch aus 4.92 g (26.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 4.61 g (31.4 mmol) 3- Cyanophenylboronsäure in 90 ml 1,4-Dioxan wird mit 33 ml einer 2-molaren, wässrigen Natriumcarbonat-Lösung und 1.51 g (1.31 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer wird das Produkt mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 als Laufmittel isoliert. Die Produktfraktion wird durch Umkristallisieren aus Diethylether gereingt. Es werden 3.41 g (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 11): Rt = 3.47 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 211 (M+H)+, 228 (M+NH,)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.19 (dd, IH), 8.05 (dd, IH), 7.82 (dd, IH), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.60 (dd, IH), 6.37 (dd, IH), 3.53 (s, 3H).
Beispiel 3OA
3-[3-(Aminomethyl)phenyl]-l-methylpyridin-2(7H)-on
Eine Lösung von 1.0 g (4.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 100 ml Ethanol wird mit 11 ml Chloroform und 108 mg (0.476 mmol) Platin(rV)-oxid versetzt. Es wird bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar zwei Stunden lang bei RT hydriert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Es werden 0.88 g (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 14): R, = 2.05 min;
MS (ESIpos): m/z = 215 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.47 (breit, 3H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.67 (dd, IH), 7.44-7.40 (m, 2H), 6.35 (dd, IH), 4.03 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).
Beispiel 31A
2-[3-(l-Methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)benzyl]-4-nitroisoindolin-l-on
Bei RT wird eine Lösung von 926 mg (3.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA (Stufe A) und 847 mg (3.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3OA in 20 ml Methanol mit 1 ml (7.43 mmol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer etwa zur Hälfte eingeengt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird isoliert und mit wenig Methanol gewaschen. Es werden 866 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 11): R, = 3.88 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 376 (M+H)+, 393 (NMJH4J+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (d, 2H), 8.17 (d, IH), 7.82 (dd, IH), 7.73 (dd, IH), 7.68 (d, IH), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.38 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 6.31 (dd, IH), 4.83 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). Beispiel 32A
4-Amino-2-[3-( 1 -methyl-2-oxo- 1 ,2-dihydropyridin-3-yl)benzyl]isoindolin- 1 -on
Analog zu dem unter Beispiel 27A beschriebenen Verfahren werden 846 mg (2.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 IA zu 658 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
LC-MS (Methode 15): R, = 2.09 min;
MS (ES+): m/z = 346 (M+H) ;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.73 (dd, IH), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.37 (dd, IH), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.90 (d, IH), 6.74 (d, IH), 6.31 (dd, IH), 5.37 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
Beispiel 33A
3-(3-Oxomorpholin-4-yl)benzonitril
Analog zu dem unter Beispiel 21A beschriebenen Verfahren werden aus 6.5 g (28.4 mmol) 3- Jodbenzonitril und 3.44 g (34.1 mmol) Morpholinon 5.35 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktion ist in Dioxan als Lösemittel durchgeführt worden.
HPLC (Methode 11): R, = 2.91 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 203 (M+H)+, 220 (M+NH,)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.95 (dd, IH), 7.80 (ddd, IH), 7.73 (ddd, IH), 7.62 (dd, IH), 4.23 (s, 2H), 3.99 (dd, 2H), 3.79 (dd, 2H).
Beispiel 34A
4-[3-(Aminomethyl)phenyl]moφholin-3-on-Hydrochlorid
Analog zu dem unter Beispiel 3OA beschriebenen Verfahren werden aus 5.30 g (26.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 A 5.96 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt wird aus Acetonitril/Diethylether 1:1 umkristallisiert.
HPLC (Methode 11): Rt = 1.73 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 207 (M+H)+, 224 (M+NIL/;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20 (breit, 3H), 7.52 (ddd, IH), 7.47 (dd, IH), 7.42 (ddd, IH), 7.38 (ddd, IH), 4.23 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.72 (dd, 2H).
Beispiel 35A
7-Nitro-2-[3-(3-oxomorpholin-4-yl)benzyl]isoindolin-l-on
Analog zu dem unter Beispiel 31 A beschriebenen Verfahren werden 2.97 g (10.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A (Stufe A) und 2.63 g (10.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A zu 2.70 g (68% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Produkt wird über Kieselgel mit Dichlormethan als Laufmittel chromatographiert.
HPLC (Methode 11): R, = 3.53 min; MS (DCI, NH3): m/z = 368 (M+H)+, 385 (M+NHL,)*;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.90 (dd, IH), 7.87 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.37 (dd, IH), 7.33 (ddd, IH), 7.21 (ddd, IH), 4.73 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (dd, 2H), 3.72 (dd, 2H).
Beispiel 36A
7-Amino-2-[3 -(3 -oxomorpholin-4-yl)benzyl]isoindolin- 1 -on
Analog zu dem unter Beispiel 27A beschriebenen Verfahren werden 2.68 g (7.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A zu 2.42 g (91% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
HPLC (Methode 11): R, = 3.32 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 338 (M+H)+, 355 (M+NH^;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (dd, IH), 7.30 (s, IH), 7.29 (d, IH), 7.19 (dd, IH), 7.17 (d, IH), 6.60 (d, IH), 6.57 (d, IH), 6.08 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.71 (dd, 2H).
Ausführungsbeispiele
Allgemeine Methode 1 zur Kupplung von Aryliodiden mit Lactamen:
Eine Suspension aus Kupfer(I)iodid (0.2 eq.) und Kaliumphosphat (2 eq.) in Dioxan (30 ml/mmol) wird unter Argon bei RT mit dem entsprechenden Aryliodid (1 eq.), Lactam (1.5 eq.) und JV5-V- Dimethylethylendiamin (0.4 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss gerührt, nach Abkühlen auf RT filtriert und der Rückstand mit Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC (CromSil C 18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
Beispiel 1
5-Chlor-N- {1,3 -dioxo-2-[4-(3 -oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2,3 -dihydro- 1 H-isoindol-4-yl } thiophen- 2-carboxamid
Eine Lösung aus 480 mg (1.56 mmol) 5-Chlor-N-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2-benzofuran-4- yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 300 mg (1.56 mmol, 1 eq.) 4-(4-Arninophenyl)- morpholin-3-on (Beispiel 17A) in 7 ml Dioxan wird bei RT mit 1.1 ml (7.8 mmol, 5 eq.) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückfluss gerührt und anschließend im Eisbad gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Dioxan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 633 mg (84% d. Th.)
ΗPLC (Methode 11): R, = 4.54 min;
MS (ESIpos): m/z = 482 [M+Η]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.50 (s5 IH), 8.42 (d, IH), 7.92 (t, IH), 7.78 (d, IH), 7.74 (d, IH), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.33 (d, IH), 4.23 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.82 (t, 2H). 04692
Beispiel 2 und Beispiel 3
5-Chlor-N-{3-oxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl}thiophen-2- carboxamid (Beispiel 2) und 5-Chlor-N-{l-oxo-2-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro- lH-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid (Beispiel 3)
Stufe a): Isomerengemisch aus 5-Chlor-N-{l-hydroxy-3-oxo-2-[4-(3-oxomoφholin-4- yl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid und 5-Chlor-N- {3-hydroxy-l-oxo-2-[4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl}thiophen-2-carboxamid
Eine Lösung aus 300 mg (0.62 mmol) 5-Chlor-N-{l,3-dioxo-2-[4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]- 2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid (Beispiel 1) in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan wird unter Argon bei 00C mit 35 mg (0.93 mmol, 1.5 eq.) Νatriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt und mit Salzsäure (1 Ν) auf pH 5 gebracht. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 240 mg (80% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R4 = 1.80 min;
MS (ESIpos): m/z = 483 [M+Η]+. Stufe b): 5-Chlor-N-{3-oxo-2-[4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl}thiophen-2-carboxamid und 5-Chlor-N-{l-oxo-2-[4-(3-oxomoφholin-4- yl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
Eine Lösung aus 240 mg (0.5 mmol) Isomerengemisch der Stufe a) in 3 ml Dichlormethan wird unter Argon bei RT tropfenweise mit 0.23 ml (3.0 mmol, 6 eq.) Trifluoressigsäure und 79 μl (0.5 mmol, 1 eq.) Triethylsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 d bei RT gerührt und mit gesättigter, wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Isomere werden mittels präparativer RP-ΗPLC (CromSil Cl 8, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
Beispiel 2 (Isomer 1):
Ausbeute: 2 mg (2% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.43 min;
MS (ESIpos): m/z = 468 [M+Η]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.28 (s, IH), 8.31 (d, IH), 7.93 (d, 2H), 7.69 (t, IH), 7.67 (d, IH), 7.50 (d, 2H), 7.40 (d, IH), 7.36 (d, IH), 5.10 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.78 (t, 2H).
Beispiel 3 (Isomer 2):
Ausbeute: 44 mg (38% d. Th.)
HPLC (Methode 9): R, = 4.15 min;
MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.50 (s, IH), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.76 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.60 (t, IH), 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, IH), 5.04 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.76 (t, 2H). Beispiel 4
5 -Chlor-N- {3 -oxo-2-[4-(3 -oxomorpholin-4-yl)benzyl]-2,3 -dihydro- lH-isoindol-4-yl } thiophen-2- carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 76 mg (0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-3-oxo- 2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 6A) und 23 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
Ausbeute: 58 mg (53% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.34 min;
MS (ESIpos): m/z = 482 [M+Η]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (s, IH), 8.24 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.58 (t, IH), 7.35 (m, 4H), 7.31 (d, IH), 7.28 (d, IH), 4.74 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.69 (t, 2H).
Beispiel 5
5-Chlor-N-{l-oxo-2-[4-(3-oxomoφholin-4-yl)benzyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl}thiophen-2- carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 91 mg (84% Reinheit, 0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(4- iodbenzyl)-l -oxo-2,3 -dihydro-lΗ-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 7A) und 23 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
Ausbeute: 15 mg (14% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.86 min;
MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ = 10.39 (s, IH), 7.87 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.55 (t, IH), 7.38 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.28 (d, IH), 4.74 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.71 (t, 2H).
Beispiel 6
S-Chlor-N-IS-oxo-l-tS-CS-oxomorpholin^-yObenzylJ-l^-dihydro-lH-isoindoM-yllthiophen-l- carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 100 mg (0.2 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo- 2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 10A) und 30 mg (0.3 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
Ausbeute: 34 mg (36% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R4 = 2.35 min;
MS (ESIpos): m/z = 482 [M+Η]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-ds): δ = 11.29 (s, IH), 8.28 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.60 (t, IH), 7.42 (t, IH), 7.38 (s, IH), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.24 (d, IH), 4.78 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.73 (t, 2H).
Beispiel 7
5-Chlor-N- { 1 -oxo-2-[3-(3-oxomorpholin-4-yl)benzyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl} thiophen-2- carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 76 mg (0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l-oxo- 2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 12A) und 23 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
Ausbeute: 40 mg (37% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.88 min;
MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, IH), 7.85 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.55 (t, IH), 7.40 (t, IH), 7.34 (s, IH), 7.31 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.18 (d, IH), 4.75 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.71 (t, 2H).
Beispiel 8
5-Chlor-N-{2-[4-methoxy-3-(3-oxomoφholin-4-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl} thiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 162 mg (0.3 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxy- benzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 14A) und 45 mg (0.45 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
Ausbeute: 83 mg (35% d. Th.)
LC-MS (Methode 7): R, = 2.61 min;
MS (ESIpos): m/z = 512 [M+Η]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.30 (s, IH), 8.26 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.60 (t, IH), 7.35 (d, IH), 7.30 (t, 2H), 7.20 (s, IH), 7.11 (d, IH), 4.70 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (t, 2H).
Beispiel 9
5-Chlor-N-{2-[4-methoxy-3-(3-oxomorpholin-4-yl)ben2yl]-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl} thiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 90 mg (0.17 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iod-4-methoxy- benzyl)-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 15A) und 25 mg (0.25 mmol, 1.5 eq.) Morpholin-3-on (Beispiel 16A) umgesetzt.
Ausbeute: 13 mg (10% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): R4 = 2.05 min;
MS (ESIpos): m/z = 512 [M+Η]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-Cl6): δ = 10.40 (s, IH), 7.87 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.54 (t, IH), 7.29 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.16 (s, IH), 7.10 (d, IH), 4.68 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.51 (t, 2H). Beispiel 10
5-Chlor-N- {2-[2-fluor-4-(3 -hydroxy-2-oxopiperidin- 1 -yl)phenyl]- 1 ,3 -dioxo-2,3 -dihydro- 1 H- isoindol-4-yl}thiophen-2-carboxamid
Eine Lösung aus 412 mg (1.34 mmol) 5-Chlor-N-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2-benzofuran-4- yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 300 mg (1.34 mmol, 1 eq.) l-(4-Amino-3- fluorphenyl)-3-hydroxypiperidin-2-on (Beispiel 19A) in 5 ml Dioxan wird bei RT mit 1.2 ml (6.7 mmol, 5 eq.) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gerührt und anschließend im Eisbad gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Dioxan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 459 mg (67% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.61 min;
MS (ESIpos): m/z = 514 [M+Η]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.48 (s, IH), 8.40 (d, IH), 7.95 (t, IH), 7.87-7.71 (m, 2H), 7.58 (t, IH), 7.50 (d, IH), 7.40-7.27 (m, 2H), 5.49 (s, IH), 4.12 (m, IH), 3.85-3.70 (m, IH), 3.70- 3.60 (m, IH), 2.20-2.07 (m, IH), 2.07-1.84 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, IH).
Beispiel 11
5-Chlor-N-{2-[4-(3-hydroxy-2-oxopiperidin-l-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl } thiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 76 mg (0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(4-iodbenzyl)-3-oxo- 2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 6A) und 26 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) 3-Ηydroxypiperidin-2-on (Beispiel 18A) umgesetzt.
Ausbeute: 14 mg (12% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): R, = 2.47 min;
MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.29 (s, IH), 8.26 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.60 (t, IH), 7.38- 7.30 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 3H), 5.26 (s, IH), 4.76 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, IH), 3.70- 3.60 (m, IH), 3.57-3.47 (m, IH), 2.13-2.03 (m, IH), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, IH).
Beispiel 12
5-Chlor-N-{2-[3-(3-hydroxy-2-oxopiperidin-l-yl)ben2yl]-l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl } thiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 76 mg (0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 8A) und 26 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) 3 -Ηydroxypiperidin-2-on (Beispiel 18A) umgesetzt.
Ausbeute: 13 mg (11% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.40 min;
MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ = 10.43 (s, IH), 8.31 (d, IH), 7.87 (t, IH), 7.80 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.26 (s, IH), 7.20 (t, 2H), 5.25 (d, IH), 4.76 (s, 2H), 4.09-4.00 (m, IH), 3.69-3.60 (m, IH), 3.55-3.46 (m, IH), 2.12-2.02 (m, IH), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, IH).
Beispiel 13
5 -Chlor-N- {2-[3 -(3 -hydroxy-2-oxopiperidin- 1 -yl)benzyl]-3 -oxo-2,3 -dihydro- 1 H-isoindol-4- yl} thiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 100 mg (0.2 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo- 2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 10A) und 34 mg (0.3 mmol, 1.5 eq.) 3-Ηydroxypiperidin-2-on (Beispiel 18A) umgesetzt.
Ausbeute: 24 mg (16% d. Th.)
LC-MS (Methode 7): R, = 2.68 min;
MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-(I6): δ = 11.29 (s, IH), 8.27 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.60 (t, IH), 7.39 (t, IH), 7.34 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.21 (t, 2H), 5.23 (d, IH), 4.77 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.08-4.00 (m, IH), 3.70-3.61 (m, IH), 3.59-3.50 (m, IH), 2.12-2.03 (m, IH), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, IH).
Beispiel 14
5-Chlor-N-{2-[3-(3-hydroxy-2-oxopiperidin-l-yl)benzyl]-l-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-4- yl}thiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 76 mg (0.15 mmol) 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l-oxo- 2,3-dihydro-lΗ-isoindol-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 12A) und 26 mg (0.23 mmol, 1.5 eq.) 3-Hydroxypiperidin-2-on (Beispiel 18A) umgesetzt.
Ausbeute: 12 mg (11% d. Th.)
LC-MS (Methode 7): R4 = 2.10 min;
MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ = 10.40 (s, IH), 7.87 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.56 (t, IH), 7.38 (t, IH), 7.28 (d, IH), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.15 (d, IH), 5.21 (d, IH), 4.73 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.08-4.00 (m, IH), 3.69-3.60 (m IH), 3.57-3.48 (m, IH), 2.12-2.02 (m, IH), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, IH).
Beispiel 15
5-Chlor-N-{3-oxo-2-[3-(2-oxopiperidin-l-yl)benzyl]-2,3-dihydro-iH-isoindol-4-yl}thiophen-2- carbonsäureamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 150 mg (0.295 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A und 29 mg (0.295 mmol) Piperidin-2-on umgesetzt. Ausbeute: 15 mg (11% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.50 min;
MS (ESIpos): m/z = 480 [M+Η]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ = 11.29 (s, IH), 8.26 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.60 (dd, IH), 7.38 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.23 (s, IH), 7.21-7.18 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.87-1.79 (m, 4H).
Beispiel 16
5-Chlor-N- { 1 -oxo-2-[3-(2-oxopiperidin- 1 -yl)benzyl]-2,3-dihydro-7H-isoindol-4-yl} thiophen-2- carbonsäureamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 150 mg (0.295 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 29 mg (0.295 mmol) Piperidin-2-on umgesetzt. Ausbeute: 6 mg (4% d. Th.)
LC-MS (Methode 7): R, = 2.27 min;
MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.48 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.38 (dd, IH), 7.23 (dd, IH, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.88 (d, IH), 4.70 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.62-3.58 (m 2H), 2.47 (t, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H).
Beispiel 17
N-(2- {3-[(35)-3-Amino-2-oxopiperidin-l -yl]benzyl} -3-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol-4-yl)-5- chlorthiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 18
N-(2-{3-[(35)-3-Amino-2-oxopiperidin-l-yl]benzyl}-l-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol-4-yl)-5- chlorthiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 19
5-Chlor-N-{2-[3-(3-hydroxy-3-methyl-2-oxopiperidin-l-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol- 4-yl } thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 20
5 -Chlor-N- {2-[3 -(3 -hydroxy-3 -methyl-2-oxopiperidin- 1 -yl)benzyl]- 1 -oxo-2,3 -dihydro-7H-isoindol- 4-yl } thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 21
5-Chlor-N-(2-{3-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopiperidin-l-yl]benzyl}-3-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol- 4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 300 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A und 217 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA umgesetzt. Nach präparativer HPLC werden 68 mg (15% d. Th.) einer silylgeschϋtzten Verbindung erhalten, die in 5 ml THF gelöst und mit 93 μl einer 1 -molaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid bei 00C versetzt wird. Nach zehn Minuten läßt man auf RT erwärmen. Nach einer Stunde wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 34 mg (11% d. Th., zwei Stufen)
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.64 min;
MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-(I6): δ = 11.29 (s, IH), 8.27 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.60 (dd, IH), 7.38 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.23 (s, IH), 7.20-7.17 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.64 (t, IH), 4.45 (s, 2H), 3.70-3.53 (m, 4H), 2.48-2.42 (m, 2H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 1.97- 1.92 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H).
Beispiel 22
5-Chlor-N-(2-{3-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopiperidin-l-yl]benzyl}-l-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol- 4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
Stufe A: 4-Amino-2-{3-[3-({[tert.-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-2-oxopiperidin-l-yl]benzyl}- isoindolin-1-on. Eine Lösung von 59 mg (0.093 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A in 10 ml Ethanol wird mit 42 mg (0.186 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat versetzt und neun Stunden auf 700C Badtemperatur erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gestellt und über Celite abgesaugt. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Νatriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Stufe B: N-(2-{3-[3-({[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-2-oxopiperidin-l-yl]benzyl}-l-oxo-
2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl)-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid. Das Rohprodukt der Stufe A wird in 2.5 ml THF gelöst und nacheinander mit 21 mg (0.166 mmol) Diisopropylethylamin und einer Lösung von 15 mg (0.083 mmol) S-Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid in 2.5 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei RT gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen des Lösemittels erhaltene Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Stufe C: 5-Chlor-N-(2-{3-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopiperidin-l-yl]benzyl}-l-oxo-2,3-dihydro-7H- isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid. Eine Lösung des Rohproduktes aus Stufe B in 5 ml TΗF wird mit 196 μl 1 -molarer Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung in TΗF versetzt und 15 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wird Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Νatriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösemittels im Vakuum wird das Produkt mittels präparativer ΗPLC isoliert. Es werden 5 mg (10% d. Th. über 3 Stufen) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 15): R, = 2.84 min;
MS (ESIpos): m/z = 510 [M+Η]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 10.38 (s, IH), 7.86 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.62 (d, IH), 7.54 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.27 (d, IH), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.12 (d, IH), 4.72 (s, 2H), 4.61 (t, IH), 4.41 (s, 2H), 3.70-3.52 (m, 4H), 2.48-2.42 (m, 2H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 1.97- 1.91 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H).
Beispiel 23
5-Chlor-N-(2-{3-[3-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-oxopiperidin-l-yl]benzyl}-3-oxo-2,3-dihydro-7H- isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 24
5-Chlor-N-(2- {3-[3-(l -hydroxy-1 -methylethyl)-2-oxopiperidin-l -yl]benzyl} -1 -oxo-2,3-dihydro-7H- isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 25
5-Chlor-N-{2-[3-(3-methyl-2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-/H- isoindol-4-yl } thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 26
5-CUor-N-{2-[3-(3-methyl-2-oxotetrahydropyrimidin-l(2//)-yl)benzyl]-l-oxo-2,3-dihydro-7H- isoindol-4-yl } thiophen-2-carbonsäureamid
100 mg (0.285 mmol) des Produktes aus Beispiel 27A werden in 2.5 ml THF gelöst und nacheinander mit 65 μl (0.371 mmol) Diisopropylethylamin und einer Lösung von 62 mg (0.342 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid in 2.5 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei RT gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch vollständig zur Trockene eingedampft und das Produkt mittels präparativer HPLC isoliert. Es werden 69 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 11): R, = 4.17 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 495 [M+H]+, 512 [M+NHJ*;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.37 (s, IH), 7.86 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.62 (d, IH), 7.54 (dd, IH), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.19 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 6.99 (d, IH), 4.70 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.31 (t, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.83 (s, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H).
Beispiel 27
5-Cωor-N-{2-[3-(3-(2-hydroxyethyl)-2-oxotetrahydropyrirnidin-l(2H)-yl)benzyl]-3-oxo-2,3- dihydro-7H-isoindol-4-yl } thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 28
5-Chlor-N-{2-[3-(3-(2-hydroxyethyl)-2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)benzyl]-l-oxo-2,3- dihydro-./H-isomdol-4-yl } thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 29
5-Chlor-N-(3-oxo-2-{3-[2-oxo-3-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)tetrahydropyrimidin-l(2H)-yl]benzyl}- 2,3-dihydro-7H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 30
5-Chlor-N-( 1 -oxo-2- {3 -[2-oxo-3-(2-pyrrolidin- 1 -ylethyl)tetrahydropyrimidin- 1 (2H)-yl]benzyl } - 2,3-dihydro-7H-isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 31
5-Chlor-N-{3-oxo-2-[3-(2-oxopyridin-l(2H)-yl)benzyl]-2,3-dihydro-7H-isoindol-4-yl}thiophen-2- carbonsäureamid
Beispiel 32
5-Chlor-N-{l-oxo-2-[3-(2-oxopyridin-l(2H)-yl)benzyl]-2,3-dihydro-7H-isoindol-4-yl}thiophen-2- carbonsäureamid
Beispiel 33
5-Chlor-N-(2-{3-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzyl}-3-oxo-2,3-dihydro-7H- isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 34
5-Chlor-N-(2- {3-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l (2H)-yl]benzyl} -1 -oxo-2,3-dihydro-7H- isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 35
5-Chlor-N-(2-{3-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzyl}-3-oxo-2,3-dihydro-7H- isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsävιreamid
Beispiel 36
5-Chlor-N-(2-{3-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzyl}-l-oxo-2,3-dihydro-7H- isoindol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 37
5-Chlor-N-[2-(3-{3-[(dimethylamino)methyl]-2-oxopyridin-l(2H)-yl}ben2yl)-3-oxo-2,3-dihydro- 7H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 38
5-CUor-N-[2-(3-{3-[(dimethylainino)methyl]-2-oxopyridin-l(2H)-yl}benzyl)-l-oxo-2,3-dihydro- /H-isoindol-4-yl]thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 39
5-Chlor-N-{2-[3-(l-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol-4- yl}thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 40
5-Chlor-N-{2-[3-(l-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)benzyl]-l-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol-4- yl} thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 41
5-Chlor-N-{2-[3-(2-hydroxypyridin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol-4-yl}thiophen-2- carbonsäureamid
Beispiel 42
5-Chlor-N-{2-[3-(2-hydroxypyridin-3-yl)ben2yl]-l-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol-4-yl}thiophen-2- carbonsäureamid
Beispiel 43
5-Chlor-N-{2-[3-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol- 4-yl} thiophen-2-carbonsäureamid
Beispiel 44
5-Chlor-N-{2-[3-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-7H-isoindol- 4-yl}thiophen-2-carbonsäureamid
Analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren werden aus 100 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A und 63 mg (0.347 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid 100 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 9): R, = 4.20 min;
MS (ES+): m/z = 490 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.37 (s, IH), 7.84 (d, IH), 7.73 (dd, IH), 7.68-7.53 (m, 6H), 7.37 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 6.30 (dd, IH), 4.77 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). Beispiel 45
4-Chlor-N-{3-oxo-2-[3-(3-oxomoφholin-4-yl)benzyl]-2,3-dihydro-7H-isoindol-4- yl } benzoesäureamid
Analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren werden aus 100 mg (0.296 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 46 mg (0.356 mmol) 4-Chlorbenzoesäurechlorid 111 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
ΗPLC (Methode 11): R, = 4.53 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 476 (M+H)+, 493 (M+NH^;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.42 (s, IH), 8.44 (d, IH), 8.00 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.37 (dd, IH), 7.32 (ddd, IH), 7.30 (ddd, IH), 7.23 (ddd, IH), 4.77 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.94 (dd, 2H), 3.72 (dd, 2H).
Beispiel 46
6-Chlor-N-{3-oxo-2-[3-(3-oxomoφholin-4-yl)benzyl]-2,3-dihydro-7H-isoindol-4- yl}nicotinsäureamid
Analog zu dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren werden aus 100 mg (0.296 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 46 mg (0.356 mmol) 4-Chlornicotinsäurechlorid 26 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt ist mittels präparativer ΗPLC gereinigt worden.
ΗPLC (Methode 11): R, = 4.15 min; MS (ES+): m/z = 477 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.39 (s, IH), 8.98 (d, IH), 8.38 (d, IH), 8.34 (dd, IH), 7.80 (d, IH), 7.63 (dd, IH), 7.42 (dd, IH), 7.37 (d, IH), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.22 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.72 (dd, 2H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50- Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den ICso-Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele B.a.l) und B.a.2).
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden:
a) Testbeschreibungen (in vitro)
a.l) Messung der Faktor Xa-Hemmunz
a.1.1) Chromogener Assay:
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromo- genen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen werden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt:
Die Prüfsubstanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0.5 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C, C, C-Tris(hydroxy- methyl)aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumine], pH = 8.3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wird das chromogene Substrat (150 μmol/1 Pefachrome® FXa der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wird die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüf- Substanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50-
Werte berechnet.
Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
a.1.2) Fluor ogener Assay:
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa spezifischen fluorogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet FXa aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem FXa (1.3 nmol/l gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das fluorogene Substrat (5 μmol/1 Boc-Ile-Glu-Gly- Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations- Wirkungs-Beziehungen IC5O- Werte berechnet.
a.2) Bestimmung der Selektivität
a.2.1) Chromogener Assay:
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3.2 nmol/1) werden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/1, 20 mmol/1 CaCl2, pH = 8.0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Trypsin® und Chromozym Plasmin®; Fa. Roche Dia- gnostics) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen werden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC5o-Werte berechnet. a.2.2) Fluorogener Assay:
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Faktor Xa -Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/L Boc-De-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Trypsin und 50 μmol/1 MeOSuc- Ala-Phe-Lys-AMC von Bachern für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 um). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1:9 abgenommen. Das Blut wird unmit- telbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Hemoliance® RecombiPlastin, Fa. Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. An- schließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b.l) Arteriovenöses Shunt-Modell (Kaninchen)
Nüchterne Kaninchen (Stamm: Esd: NZW) werden durch intramuskuläre Gabe einer Rompun/ Ketavet-Lösung narkotisiert (5 mg/kg bzw. 40 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von CN. Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Venenkatheders zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Katheder ist in der Mitte in einen weiteren, 4 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160, Becton Dickenson), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über eine Ohrvene oder oral mittels Schlund- sonde verabreicht.
c) Löslichkeitsassav
Benötigte Reagenzien:
• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g IN NaOH (z.B. Bernd Kraft GmbH Art. Nr. 01030.4000) in einen 1 1 Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren.
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat x 3 H2O p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH-Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen.
• Dimethylsulfoxid (z.B. Baker Art. Nr. 7157.2500)
• destilliertes Wasser
Herstellung der Kalibrierlösungen:
Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf- Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Wirkstoff + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert. Herstellung der Probenlösungen:
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).
Probenlösung för Löslichkeit bis 10 g/l inWasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Wasser).
Durchführung:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Eppendorf Thermomixer comfort Art. Nr. 5355 000.011 mit
Wechselblock Art. Nr. 5362.000.019) bei 2O0C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils
180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. Nr. 343621) überführt.
Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 *g zentrifugiert (z.B. Beckman Optima L-90K
Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1:5, 1:100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten
Lösungsmittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder
Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen.
Analytik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt- Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt.
Analysensequenz:
1. Kallibrierlösung 2.5 mg/ml
2. Kallibrierlösung 20 μg/ml
3. Probenlösung 1:5 4. Probenlösung 1:100
5. Probenlösung 1:1000
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1100 mit DAD (G 1315 A), quat. Pumpe (G 1311 A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette;
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfϊndungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
in welcher
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
R1A für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, C]- C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy oder C3-C6-Cycloalkylamino steht,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C3-Ce- Cycloalkyloxy, C3-C6-Cycloalkylamino, (N-C3-C6-Cycloalkyl)(N-Ci-C4- alkyl)amino und einem 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein Ringglied aus der Reihe N-R21, S oder O enthalten kann,
worin
R21 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C]-C4-Alkyl und Oxo, R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, Q-C4- Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Q-Q-Cycloalkyloxy oder C3-C6-Cyclo- alkylamino steht,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy,
Amino, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyloxy, C3-Ce- Cycloalkylamino, (N-C3-C6-Cycloalkyl)(N-Ci-C4-alkyl)amino und einem 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein Ringglied aus der Reihe N-R21, S oder O enthalten kann,
worin
R21 für Wasserstoff, C1-C4-AIlCyI oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci -C4- Alkyl und Oxo,
R1C für Wasserstoff, Fluor, Cyano, Hydroxy, Amino, Oxo, Ci -C4- Alkyl, C]-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R1D für Wasserstoff, Fluor, Cyano, C1-C4-AIlCyI oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R1E für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, C]-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, C]-C4-Alkylamino, C3- C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Cj-Q-Alkoxycarbonyl oder C]-C4-Alkylamino- carbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Q-Q-Alkyl, Cj-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, C3- C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylamino- carbonyl steht,
wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyloxy, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Moφholinyl, Piperazinyl, 4-Tetrahydropyranyl und -NR14R15,
wobei Piperazinyl und Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
und
R14 für Wasserstoff, C1 -C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
R15 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R8 für Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Thienyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl substituiert sind mit einem Substituenten R11 und/oder einem Substituenten R12 oder mit zwei verschiedenen Substituenten Ru oder mit zwei verschiedenen Substituenten R12,
wobei
R11 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, C1-C4-AJ-CyI, CrC4-Alkoxy oder C3-C6-
Cycloalkyl steht,
R12 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Amino, Ci-C4-AIlCyI, Ci-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
wobei Thienyl substituiert ist mit einem Substituenten R13 und einem Substituenten R16,
wobei
R13 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Schwefelatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano,
Ethinyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkyl- amino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R9 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloal- kyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylanünocarbonyl steht,
wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpC4-AIkOXy, C3-C6-Cycloalkyloxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-Tetrahydropyranyl und -NR17R18,
wobei Piperazinyl und Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und
Cyclopropyl,
und
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
oder
wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
A für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
R IA für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-Gj-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, terf.-Butoxy, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, tert.-Butylamino, Cyclopropyl, Cyclopropylamino oder Cyclopropyloxy steht,
worin Alkyl, Ethoxy, tert.-Butoxy, Ethylamino, Diethylamino und tert.- Butylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ci-C4-Alkylamino, Cyclopropyloxy, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Piperi- dinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und 4-Tetrahydropyranyl,
wobei 1-Piperazinyl und 4-Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C4-AIlCyI, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino oder Cyclopropyl steht,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ci-C4-Alkylamino, Cyclopropyloxy, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Piperi- dinyl, 4-Moφholinyl, 1-Piperazinyl und 4-Tetrahydropyranyl,
wobei 1-Piperazinyl und 4-Piperidinyl am Stickstoffatom substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
R1C für Wasserstoff, Fluor, Oxo oder Methyl steht,
R1D für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, C1-C4-AUCyI, C,-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy- carbonyl oder C1-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
wobei Alkyl, Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Mor- pholinyl, 1-Piperazinyl und -NR14R15, wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
und
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht,
und
R15 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R und R für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R8 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R1 ' für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R12 für Amino, Methyl, Methylamino oder Dimethylamino steht,
R13 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
und
R16 für Wasserstoff steht,
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Methoxy, Aminocarbonyl, Methyl- aminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl steht,
wobei Methyl und Methoxy substituiert sein können mit einem Substitu- enten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und -NR17R18,
wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substiruent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
und
R17 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht,
und R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht,
und
wobei R an die 6-Position und R an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
oder
wobei R an die 7-Position und R an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei R1Λ für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethyl- amino oder Cyclopropylamino steht,
worin Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Ethoxy, Ethylamino und Diethylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)- (N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl und 1-Piperazinyl,
wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder Cyclopropyl steht,
worin Ethyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Cyclopropylamino, (N-Cyclopropyl)(N-methyl)amino, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl und 1-Piperazinyl,
wobei 1-Piperazinyl am Stickstoffatom substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl,
R1C für Wasserstoff, Fluor, Oxo oder Methyl steht,
R1D für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
und # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
m für die Zahl 1 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder Methoxymethyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
Carbonylgruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R8 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R13 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, und
R16 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
und
wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
oder
wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
A für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
m für die Zahl 1 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R8 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R13 für Chlor steht,
und
R16 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
und
wobei R9 an die 6-Position und R10 an die 7-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist,
oder
wobei R9 an die 7-Position und R10 an die 6-Position des Isoindolin-Rings gebunden ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
[A] eine Verbindung der Formel
in welcher m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
A-H (ID),
in welcher A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt wird,
oder
[B] eine Verbindung der Formel
in welcher R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
in welcher A, m, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, umgesetzt wird,
oder
[C] eine Verbindung der Formel
in welcher A, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
in welcher R8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
X für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
umgesetzt wird.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 10 bis 12 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
14. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zugegeben wird.
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