DE102005023334A1 - Propellant-containing aerosol suspension useful for treating diseases e.g. asthma, pain contains active substance with chemically bound water, propellant gas or its mixture - Google Patents

Propellant-containing aerosol suspension useful for treating diseases e.g. asthma, pain contains active substance with chemically bound water, propellant gas or its mixture Download PDF

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Abstract

A propellant-containing aerosol suspension (S1) comprises particles of active substance with chemically bound water, at least a propellant gas or a propellant gas mixture with TG 227 ea (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and/or TG 134 a (1,1,1,2-tetrafluoroethane) (85 wt.%) or in mixture with at least one other propellant gas. (S1) Contains additional free water in addition to the water chemically bound to the active substance. A propellant-containing aerosol suspension (S1) comprises particles of active substance with chemically bound water, at least a propellant gas or a propellant gas mixture with TG 227 ea (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and/or TG 134 a (1,1,1,2-tetrafluoroethane) (85 wt.%) or in mixture with at least one other propellant gas selected from propane, butane, pentane, dimethylether, difluorochloromethane, difluoromethane, 2,2,2 trifluoroethane, isobutane, isopentane and neopentane. (S1) Contains additional free water in addition to the water chemically bound to the active substance. Independent claims are included for: (1) preparing (S1) involving adding water to an anhydrous propellant gas or propellant gas mixture; and (2) a container containing (S1) and a suitable valve that is adjusted before use in relation to its water content. ACTIVITY : Antiasthmatic; Respiratory-Gen.; CNS-Gen.; Analgesic; Antimigraine; Hypotensive; Vasotropic. No suitable data given. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die Erfindung betrifft Druckgaszubereitungen für Dosieraerosole bei denen ein Arzneimittel in TG 227ea (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) oder TG 134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) als Treibmittel suspendiert formuliert ist, sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels. Bevorzugt handelt es sich um ein Inhalationsaerosol.The The invention relates to compressed gas formulations for metered dose aerosols in which a drug in TG 227ea (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) or TG 134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane) suspended as propellant and their use for the manufacture of a medicament. It is preferably an inhalation aerosol.

Seit der öffentlichen Diskussion um das ozonschädigende Potential bestimmter Fluorchlorkohlenwasserstoffe wird intensiv auf dem Gebiet von alternativen Treibgasen für pharmazeutische Dosieraerosole gearbeitet. Seit Anfang der 1990er Jahre ist bekannt, dass die Treibgase TG 227ea oder TG 134a als alternative Treibgase für Aerosole eingesetzt werden können.since the public Discussion about the ozone depleting Potential of certain chlorofluorocarbons becomes intense in the field of alternative propellants for pharmaceutical metered dose aerosols worked. Since the beginning of the 1990s it has been known that the propellant gases TG 227ea or TG 134a as alternative propellants for aerosols can be used.

Überraschend hat sich nun herausgestellt, dass Treibgasformulierungen mit suspendierten Wirkstoffpartikeln und TG 227ea oder TG 134a als Treibmittel stabilisiert werden können, wenn das Treibgas oder Treibgasgemisch eine bestimmte Menge Wasser enthält.Surprised has now been found that propellant gas formulations with suspended Active substance particles and TG 227ea or TG 134a stabilized as a propellant can be if the propellant gas or propellant gas mixture a certain amount of water contains.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Für die erfindungsgemäßen Treibmittelformulierungen werden als Treibgase TG 227ea und/oder TG 134a eingesetzt, gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren weiteren Treibgasen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, Isobutan, Isopentan und Neopentan.For the propellant formulations according to the invention, TG 227ea and / or TG 134a are used as propellant gases, optionally mixed with one or more further propellant gases, preferably selected from the group consisting of propane, butane, pentane, dimethyl ether, CHClF 2 , CH 2 F 2 , CF 3 CH 3 , isobutane, isopentane and neopentane.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind solche Suspensionen, die als Treibgas nur TG 227ea oder nur TG 134a enthalten.According to the invention preferred are such suspensions, which as propellant only TG 227ea or only TG 134a included.

Wird in den erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen ein Gemisch der Treibgase TG 227ea und TG 134a eingesetzt, so sind die Gewichtsverhältnisse, in denen diese beiden Treibgaskomponenten zum Einsatz gelangen können, frei variabel, wobei TG 227ea vorhanden sein muss.Becomes in the suspension formulations according to the invention a mixture of propellants TG 227ea and TG 134a are used, so are the weight ratios, in which these two propellant gas components can be used, free variable, where TG 227ea must be present.

In Gemischen mit einem oder mehreren weiteren Treibgasen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, Isobutan, Isopentan und Neopentan eingesetzt, liegt der Anteil dieser weiteren Treibgaskomponente vorzugsweise unter 60%, bevorzugt unter 40% besonders bevorzugt unter 30%.Used in mixtures with one or more further propellant gases selected from the group consisting of propane, butane, pentane, dimethyl ether, CHClF 2 , CH 2 F 2 , CF 3 CH 3 , isobutane, isopentane and neopentane, the proportion of this further propellant gas component is preferably less than 60%, preferably less than 40%, more preferably less than 30%.

Als Wirkstoffe werden bevorzugt Wirkstoffe eingesetzt, die ein oder mehrere Wassermoleküle in ihrer Partikelstruktur einlagern oder binden. Dabei ist das Wasser nicht lediglich physikalisch mit den Wirkstoffpartikeln vermengt. Bevorzugt handelt es sich bei den Wirkstoffpartikeln um Kristalle und bei dem Wasser um Kristallwasser oder komplex-gebundenes Wasser oder anderweitig chemisch gebundenes Wasser, z.B. Hydrate. Diese Form der Wassereinlagerung wird im Folgenden auch chemisch gebundenes Wasser genannt. In diesen Fällen hat das Wasser in der Regel auch Einfluss auf die Kristallstruktur des Wirkstoffmoleküls.When Active substances are preferably used active substances, the one or several water molecules store or bind in their particle structure. This is the water not merely physically mixed with the drug particles. Preferably, the active ingredient particles are crystals and the water around crystal water or complex-bound water or otherwise chemically bound water, e.g. Hydrates. These Form of water retention is also chemically bound below Called water. In these cases the water usually also has an influence on the crystal structure of the drug molecule.

Bevorzugt werden inhalativ wirksame Verbindungen eingesetzt, mit der Folge, dass die erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen bevorzugt zur Inhalation bestimmt sind.Prefers inhalative compounds are used, with the result that that the suspension formulations according to the invention are preferably intended for inhalation.

Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Arzneimittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase IV-inhibitoren, LTD4-Antagonisten und EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten, Phosphodiesterase-V-Inhibitoren, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, z.B.Especially in this context, preferred are drugs which are selected from the group consisting of anticholinergics, betamimetics, steroids, Phosphodiesterase IV inhibitors, LTD4 antagonists and EGFR kinase inhibitors, antiallergic agents, derivatives of ergot alkaloids, triptans, CGRP antagonists, phosphodiesterase V inhibitors, and combinations of such agents, e.g.

Betamimetika plus Anticholinergika oder Betamimetika plus Antiallergika. Im Fall von Kombinationen weist wenigstens einer der Wirkstoffe chemisch gebundenes Wasser auf. Bevorzugt werden Anticholinergika-haltige Wirkstoffe eingesetzt, als Monopräparate oder in Form von Kombinationspräparaten.betamimetics plus anticholinergics or betamimetics plus antiallergics. In the case Of combinations, at least one of the active ingredients chemically bound water on. Preference is given to anticholinergic-containing Active ingredients used as monoproparates or in the form of combination preparations.

Im einzelnen seien als Beispiele für die wirksamen Bestandteile oder deren Salze genannt:
Zur Anwendung gelangende Anticholinergika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Flutropiumbromid, Ipratropiumbromid, Glycopyrroniumsalze, Trospiumchlorid, Tolterodin, 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Fluor- fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobrond, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid und 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Solvate und/oder Hydrate.Specific examples of the active ingredients or salts thereof are:
Applicable anticholinergics are preferably selected from the group consisting of tiotropium bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide, ipratropium bromide, glycopyrronium salts, trospium chloride, tolterodine, 2,2-diphenylpropionic acid, tetropenolate-methobromide, 2,2-Diphenylpropionsäurescopines ter-methobromide, 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid-co-ester methobromide, 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid-tropol ester-methobromide, 3,3 ', 4,4'-tetrafluorobenzylic acid-tropol ester-methobromide, 3,3', 4,4 Tetrafluorobenzilatecopine ester methobromide, 4,4'-difluorobenzilic acid-tropol ester-methobromide, 4,4'-difluorobenzilic acid-co-ester methobromide, 3,3'-difluorobenzylic acid-tropol ester-methobromide, 3,3'-difluorobenzilic acid-co-ester methobromide, 9-hydroxy-fluorene-9- carboxylic acid-tropol ester-methobromide, 9-fluoro-fluoren-9-carboxylic acid-tropol ester-methobromide, 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylic acid-co-ester methobrone, 9-fluoro-fluoren-9-carboxylic acid-co-ester methobromide, 9-methyl-fluorene-9-carboxylic acid-tropol ester methobromide, 9-Methyl-fluorene-9-carboxylic acid copinester methobromide, benzylic acid cyclopropyltropine ester methobromide, 2,2-diphenylpropionic acid cyclopropyltropine ester methobromide, 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid cyclopropyltropine ester methobromide, 9-methyl-fluorene-9-carboxylic acid cyc propyl methacrylate, 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid cyclopropyl-tropine ester methobromide, 9-hydroxyfluorene-9-carboxylic acid cyclopropyl-tropine ester methobromide, methyl 4,4'-difluorobenzilate cyclopropyl-tropine ester methobromide, 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid-triester-methobromide, 9 Hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid copinester Methobromide, 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid-tropol ester-methobromide, 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid-co-ester methobromide, 9-ethyl-xanthene-9-carboxylic acid-tropol ester, methobromide, 9-difluoromethyl-xanthene -9-carboxylic acid-tropol ester-methobromide and 9-hydroxymethyl-xanthene-9-carboxylic acid-co-ester methobromide, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of their solvates and / or hydrates.

Zur Anwendung gelangende Betamimetika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol und 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5- fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.to Applicable betamimetics are preferably selected from the group consisting of albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, orciprenaline, pirbuterol, procaterol, reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulphonterol, Tiaramide, terbutaline, toluubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3- (4- {6- [2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethylamino] -hexyloxy} -butyl) -benzenesulfonamide, 5- [2- (5,6-diethyl-indan-2-ylamino) -1-hydroxy-ethyl] -8-hydroxy-1H-quinolin-2-one, 4-hydroxy-7- [2 - {[2 - {[3- (2-phenylethoxy) propyl] sulphonyl} ethyl] -amino} ethyl] -2 (3H) -benzothiazolone, 1- (2-Fluoro-4-hydroxyphenyl) -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol, 1- [3- (4-methoxybenzyl-amino) -4-hydroxyphenyl] -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol . 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-n-butyloxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- {4- [3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazol-3- yl] -2-methyl-2-butylamino} ethanol, 5-hydroxy-8- (1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl) -2H-1,4-benzoxazin-3- (4H) -one, 1- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -2-tert.-butylamino) ethanol and 1- (4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl) -2- (tert -butylamino) ethanol, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, Solvates and / or hydrates.

Zur Anwendung gelangende Steroide sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, RPR-106541, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, ST-126, Dexamethason, 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester und Etiprednol-dichloroacetat (BNP-166), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.to Applying steroids are preferably selected from the group consisting of prednisolone, prednisone, butixocortepionate, RPR-106541, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, Fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, ST-126, dexamethasone, 6α, 9α-Difluoro-17α - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester, 6α, 9α- Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17β-carbothionic acid (S) - (2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl) ester and etiprednol-dichloroacetate (BNP-166), optionally in the form their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.

Zur Anwendung gelangende PDE IV-inhibitoren sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (–)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s] [1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cycoopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.Applicable PDE IV inhibitors are preferably selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470 ), N- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamide, NCS-613, pumafentine, (-) p - [(4aR *, 10bS *) - 9-ethoxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo [s] [1,6] naphthyridin-6-yl] -N, N-diisopropylbenzamide, (R) - (+) - 1- (4-Bromobenzyl) -4 - [(3-cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone, 3- (Cycoopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1- (4-N '- [N 2-cyano-S-methylisothioureido] benzyl) -2-pyrrolidone, cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid], 2-carbomethoxy-4-cyano 4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-one, cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol], (R) - (+) - ethyl [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) pyrrolidin-2-ylidene] acetate, (S) - (-) - ethyl [4- (3-cyclopentyloxy-4-met hoxyphenyl) pyrrolidin-2-ylidene] acetate, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofylline, Atizoram, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl) -9H-pyrazolo [3,4-c] -1,2 , 4-triazolo [4,3-a] pyridine and 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (tert-butyl) -9H-py razolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.

Zur Anwendung gelangende LTD4-Antagonisten sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3- Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure, Pranlukast, Zafirlukast, [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.to Applicable LTD4 antagonists are preferably selected from the group consisting of montelukast, 1 - (((R) - (3- (2- (6,7-difluoro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2-hydroxy-2-propyl) phenyl) thio) methylcyclopropane-acetic acid, 1 - (((1 (R) -3 (3- (2- (2,3-dichlorothieno [3,2-b] pyridin-5-yl) - (E) -ethenyl ) phenyl) -3- (2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl) propyl) thio) methyl) cyclopropaneacetic acid, pranlukast, Zafirlukast, [2 - [[2- (4-tert-butyl-2-thiazolyl) -5-benzofuranyl] oxymethyl] phenyl] acetic acid, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 and L-733321, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.

Zur Anwendung gelangende EGFR-Kinase-Hemmer sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.Applicable EGFR kinase inhibitors are preferably selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[ 4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {[4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2 - ((S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl] - ethoxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxy-ethyl) -N-methyl-amino] -1- oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4- [N- (tetrahydropyran-4-) yl) -N-methylamino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({ 4- [N- (2-methoxy-ethyl) -N-methyl-amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyc lypentyloxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- [(R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazoline, 4 - [( R) - (1-phenylethyl) amino] -6- (4-hydroxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, 3-cyano-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl ) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-ethoxy-quinoline, 4 - [(R) - (1-phenyl ethyl) amino] -6 - {[4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-methoxy quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- [ (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6 - {[4- (5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1 -oxo-2-buten-1-yl] amino} quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {2- [4- (2-oxomorpholine-4- yl) -piperidin-1-yl] -ethoxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy ) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phe nyl) amino] -6- (trans-4-methanesulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (tetrahydropyran-3 -yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} - 7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (piperidin-3-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro -phenyl) amino] -6- [1- (2-acetylamino-ethyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - (tetrahydropyran-4-yloxy) -7-ethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {trans-4 - [(morpholin-4-yl) -carbonyl-amino] - cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(piperidin-1-yl) -carbonyl] -piperidine-4 yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4- {N - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -N-methyl -amino} -cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-ethanesulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy) - 7-methoxy-quinazoline , 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4 - [(3 Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [1- (2-methoxy-acetyl) -piperidin-4-yloxy] -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4 - [(3-ethynyl -phenyl) amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (cis-4- {N- [ (piperidin-1-yl) carbonyl] -N-methylamino} -cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- { cis-4 - [(morpholin-4-yl) carbonylamino] -cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1- [2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- (1-acetyl-piperidine) 4-yloxy) -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3-ethynylphenyl) amino] -6- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -7-methoxyquinazoline, 4 - [(3 Ethynylphenyl) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methyl piperidin-4-yloxy) -7 (2-methoxy-ethoxy) -chinazol in, 4 - [(3-ethynyl-phenyl) -amino] -6- {1 - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3 Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- {1 - [(N -methyl-N-2-methoxyethyl-amino) -carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4 - [( 3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-ethyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -iamine no] -6- [cis-4- (N-methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino ] -6- [cis-4- (N-acetyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [trans-4- (N- methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexan-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4-dimethylamino-cyclohexane 1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (trans-4- {N - [(morpholin-4-yl) -carbonyl] -N -methyl-amino} -cyclohexan-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2- (2,2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- (1-cyano-piperidin-4-yloxy) -7 methoxy quinazoline, and 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) a mino] -6- {1 - [(2-methoxyethyl) carbonyl] piperidin-4-yloxy} -7-methoxyquinazoline, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, of their solvates and / or hydrates.

Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.Under Acid addition salts with pharmacologically acceptable acids to whose formation the compounds may be able to For example, salts selected from the group consisting of Hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, Hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, Hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, Hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, Hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate Understood.

Als Antiallergika: Dinatriumcromoglicat, Nedocromil.When Antiallergic drugs: disodium cromoglycate, nedocromil.

Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.When Derivatives of ergot alkaloids: dihydroergotamine, ergotamine.

Für die Inhalation kommen Arzneimittel mit den o.g. Wirkstoffen in Betracht, sowie deren Salze, Ester sowie die Kombination dieser Wirkstoffe, Salze und Ester.For inhalation medicines come with the o.g. Active ingredients, as well as their salts, esters and the combination of these active substances, salts and esters.

Der Anteil des suspendierten Arzneistoffs an der fertigen Zubereitung beträgt zwischen 0,001 und 5%, vorzugsweise 0,005 bis 3%, insbesondere 0,01 bis 2%. Oberflächenaktive Stoffe werden in Mengen von 0,01 bis 10%, vorzugsweise 0,05 bis 5%, insbesondere 0,05 bis 3% zugegeben (% = Gewichtsprozent).Of the Proportion of the suspended drug on the finished preparation is between 0.001 and 5%, preferably 0.005 to 3%, in particular 0.01 up to 2%. surfactants Substances are used in amounts of 0.01 to 10%, preferably 0.05 to 5%, in particular 0.05 to 3% added (% = weight percent).

Im Fall von Ipratropiumbromid-Monohydrat enthalten die erfindungsgemäßen Suspensionen vorzugsweise zwischen 0,001 bis 1%, besonders 0,005 bis 0,5% Ipratropium. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Suspensionen, die 0,01 bis 0,1% Ipratropium enthalten.in the Case of ipratropium bromide monohydrate contain the suspensions according to the invention preferably between 0.001 to 1%, especially 0.005 to 0.5% ipratropium. Particularly according to the invention preferred are suspensions containing 0.01 to 0.1% ipratropium.

Im Fall von Salbutamol und seinen Salzen enthalten die erfindungsgemäßen Suspensionen vorzugsweise zwischen 0,005 bis 5%, besonders 0,025 bis 2,5% Salbutamol. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Suspensionen, die 0,05 bis 1% Salbutamol enthalten.in the Case of salbutamol and its salts contain the suspensions according to the invention preferably between 0.005 to 5%, especially 0.025 to 2.5% salbutamol. Particularly according to the invention preferred are suspensions containing 0.05 to 1% salbutamol.

Im Fall von Tiotropiumbromid-Monohydrat enthalten die erfindungsgemäßen Suspensionen vorzugsweise zwischen 0,001 bis 1%, besonders 0,0012 bis 0,8% Tiotropium. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Suspensionen, die 0,002 bis 0,5%, besonders bevorzugt 0,008 bis 0,4% Tiotropium enthalten.in the Case of tiotropium bromide monohydrate containing the suspensions of the invention preferably between 0.001 to 1%, especially 0.0012 to 0.8% tiotropium. According to the invention preferred are suspensions 0.002 to 0.5%, more preferably 0.008 contain up to 0.4% tiotropium.

Unter allen Wirkstoffen, z. B. Tiotropium oder Ipratropium, ist jeweils das freie Ammoniumkation zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Treibgas-Suspensionen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie Tiotropium oder Ipratropium in Form der kristallinen Monohydrate enthalten. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung vorzugsweise Suspensionen, die kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat oder Ipratropiumbromid-Monohydrat enthalten. In Bezug auf Tiotropiumbromid-Monohydrat sind Suspensionen von besonderem Interesse, die 0,001 bis 0,62%, besonders bevorzugt 0,002 bis 0,5, ganz besonders bevorzugt 0,002 bis 0,06 kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat enthalten.Under all active ingredients, eg. Tiotropium or ipratropium, respectively to understand the free ammonium cation. The propellant gas suspensions according to the invention are characterized by being tiotropium or ipratropium in the form of crystalline monohydrates. Accordingly The present invention preferably relates to suspensions which crystalline tiotropium bromide monohydrate or ipratropium bromide monohydrate contain. With respect to tiotropium bromide monohydrate are suspensions of particular interest, 0.001 to 0.62%, more preferably 0.002 to 0.5, most preferably 0.002 to 0.06 crystalline Containing tiotropium bromide monohydrate.

Bei den im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten prozentualen Angaben, handelt es sich stets um Massenprozente. Werden Massenanteile für Tiotropium in Massenprozenten zum Ausdruck gebracht, sind die entsprechenden Werte für das im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt zum Einsatz gelangende kristalline Tiotropiumbromid-Monohydrat durch Multiplikation mit dem Umrechnungsfaktor 1,2495 erhältlich. Analoges gilt für Ipratopium.at the percentages mentioned in the context of the present invention Information, it is always mass percentages. Be mass shares for tiotropium expressed in mass percentages, are the corresponding ones Values for that is preferably used in the context of the present invention crystalline tiotropium bromide monohydrate by multiplication with available at the conversion factor of 1.2495. The same applies to Ipratopium.

Werden wasserfreie Treibgase eingesetzt, werden diesen erfindungsgemäß ein geringe Menge an Wasser beigemischt. Erfindungsgemäß können aber auch wasserhaltige Treibgase eingesetzt werden, wobei diese bei ihrer Verwendung einen bestimmten Wassergehalt aufweisen sollten. Dieses zugesetzte bzw. vorhandene Wasser ist in der fertigen Supensionsforumulierung verschieden von Wasser, welches in einem der Wirkstoffe oder den Hilfsstoffen chemisch gebunden vorliegt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird dieses nicht chemisch gebundene Wasser auch als freies Wasser bezeichnet, um es von dem mit dem Wirkstoff molekular bzw. chemisch verbundenem Wasser abzugrenzen.If anhydrous propellants are used, these are inventively a small amount of Mixed with water. However, water-containing propellant gases can also be used according to the invention, wherein these should have a certain water content when used. This added or existing water is different in the finished Supernumerization of water, which is chemically bound in one of the active ingredients or excipients. In the context of the present invention, this non-chemically bound water is also referred to as free water in order to delimit it from the molecularly or chemically combined water with the active ingredient.

Es hat sich gezeigt, dass sich die suspendierten Wirkstoffpartikel bei einem zu geringen Wasseranteil verändern. Andererseits hat sich gezeigt, dass sich die Partikelgrößen bei einem zu hohen Wassergehalt ebenfalls verändern. Der optimale Wassergehalt kann für jede Substanz individuell bestimmt werden. Dabei hat sich gezeigt, dass die bevorzugte Wassermenge im Allgemeinen in dem Treibgas TG 227ea oder in Mischungen aus TG 227ea mit Treibgasen aus der Gruppe Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, Isobutan, Isopentan und Neopentan, 10 bis 1000 ppm beträgt, besonders bevorzugt 50 bis 500 ppm und ganz besonders bevorzugt liegt die Wassermenge bei 100 bis 450 ppm.It has been shown that the suspended active ingredient particles change when the proportion of water is too low. On the other hand, it has been shown that the particle sizes also change when the water content is too high. The optimum water content can be determined individually for each substance. It has been shown that the preferred amount of water is generally in the propellant TG 227ea or in mixtures of TG 227ea with propellants from the group propane, butane, pentane, dimethyl ether, CHClF 2 , CH 2 F 2 , CF 3 CH 3 , isobutane, Isopentane and neopentane, 10 to 1000 ppm, more preferably 50 to 500 ppm, and most preferably the amount of water is 100 to 450 ppm.

Im Fall von Ipratropiumbromid-Monohydrat haltigen Formulierungen mit Treibgas TG 227ea beträgt der am stärksten bevorzugte Wassergehalt der Formulierung zwischen 20 und 500 ppm, insbesondere liegt der Wassergehalt zwischen 50 und 350 ppm.in the Case of ipratropium bromide monohydrate containing formulations Propellant TG 227ea is the the strongest preferred water content of the formulation is between 20 and 500 ppm, In particular, the water content is between 50 and 350 ppm.

Im Fall von Tiotropiumbromid-Monohydrat liegt der bevorzugte Wassergehalt bei vergleichbaren Größen wie für Ipratropiumbromid-Monohydrat. Der am stärksten bevorzugte Bereich liegt zwischen 50 und 230 ppm.in the Case of tiotropium bromide monohydrate is the preferred water content at comparable sizes like for ipratropium bromide monohydrate. The strongest preferred range is between 50 and 230 ppm.

Es hat sich außerdem gezeigt, dass die bevorzugte Wassermenge in dem Treibgas TG 134a oder in Mischungen aus TG 134a mit Treibgasen aus der Gruppe Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, Isobutan, Isopentan und Neopentan zwischen 30 und 4000 ppm, besonderns bevorzugt zwischen 150 und 2000 ppm und ganz besonders bevorzugt zwischen 350 und 1700 ppm liegt.It has also been found that the preferred amount of water in the propellant TG 134a or in mixtures of TG 134a with propellants from the group propane, butane, pentane, dimethyl ether, CHClF 2 , CH 2 F 2 , CF 3 CH 3 , isobutane, isopentane and neopentane is between 30 and 4000 ppm, more preferably between 150 and 2000 ppm, and most preferably between 350 and 1700 ppm.

Im Fall von Ipratropium-Monohydrat haltigen Formulierungen mit Treibgas TG 134a beträgt der am stärksten bevorzugte Wassergehalt der Formulierung zwischen 70 und 1800 ppm, insbesondere liegt der Wassergehalt zwischen 180 und 1300 ppm.in the Case of ipratropium monohydrate containing formulations with propellant TG 134a is the strongest preferred water content of the formulation is between 70 and 1800 ppm, In particular, the water content is between 180 and 1300 ppm.

Im Fall von Tiotropium-Monohydrat liegt der bevorzugte Wassergehalt bei vergleichbaren Größen wie für Ipratropiumbromid. Der am stärksten bevorzugte Bereich liegt zwischen 180 und 900 ppm.in the Case of tiotropium monohydrate is the preferred water content at comparable sizes as for ipratropium bromide. The strongest preferred range is between 180 and 900 ppm.

Werden Mischungen aus den Treibgasen TG 134a und TG 227ea verwendet, so ergeben sich die bevorzugten Wassergehälter aus dem Mischungsverhältnis der beiden Treibgase.Become Mixtures of the propellants TG 134a and TG 227ea used, so derive the preferred water content from the mixing ratio of two propellants.

Erfindungsgemäß werden den Treibgasen oder den fertigen Aerosolsuspensionen bevorzugt diese Mengen Wasser zugesetzt, wenn das Treibgas, Treibgasgemisch oder die Formulierung bis auf das chemisch an den Wirkstoff gebundene Wasser kein sonstiges Wasser enthält (freies Wasser). Verfahrenstechnisch kann dabei das Wasser bereits dem Treibgas zugemischt werden, bevor die Arzneimittelsuspension hergestellt wird oder zunächst wird die Arzneimittelsuspension mit wasserfreiem Treibgas oder Treibgasgemisch hergestellt und anschließend wird die entsprechende Menge Wasser beigemischt.According to the invention the propellant gases or the finished aerosol suspensions are preferred for these quantities Water added when the propellant gas, propellant gas mixture or the formulation except for the chemically bound to the drug water no other Contains water (free water). Technically speaking, the water can already be added to the propellant before the drug suspension is produced or first is the drug suspension with anhydrous propellant or propellant gas mixture produced and then the appropriate amount of water is added.

Die ppm-Angaben beziehen sich als Bezugsgröße auf das verflüssigte Treibmittel.The ppm data refer to the liquefied propellant as a reference.

Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt des Begriffs Suspension auch der Begriff Suspensionsformulierung verwendet. Beide Begriffe sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung als gleichbedeutend anzusehen.Possibly is used in the context of the present invention instead of the term suspension also used the term suspension formulation. Both terms are to be regarded as synonymous in the context of the present invention.

Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole bzw. Suspensionsformulierungen können ferner weitere Bestandteile wie oberflächenaktive Mittel (Tenside, Surfactants), Adjuvantien, Antioxidantien oder Geschmacksmittel enthalten.The according to the invention propellant gas Inhalation aerosols or suspension formulations may also be used other ingredients such as surface-active Agents (surfactants, surfactants), adjuvants, antioxidants or Flavorings included.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen oberflächenaktiven Mittel (Tenside, Surfactants) sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, Isopropylmyristat, Ölsäure, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Brij, Ethyloleat, Glyceryltrioleat Glycerylmonolaurat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonosterat, Glycerylmonoricinoleate, Cetylalcohol, Oleyloleat, Sterylalkohol, Cetylpyridinumchlorid, Blockpolymere, natürliches Öl, Ethanol und Isopropanol. Von den vorstehend genannten Suspensionshilfsstoffen gelangen bevorzugt zur Anwendung Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 oder Isopropylmyristat. Besonders bevorzugt gelangen zur Anwendung Myvacet 9-45 oder Isopropylmyristat.The surface-active agents (surfactants, surfactants) optionally present in the suspensions according to the invention are preferably selected from the group consisting of polysorbate 20, polysorbate 80, myvacet 9-45, myvacet 9-08, isopropyl myristate, oleic acid, propylene glycol, polyethylene glycol, brij, ethyl oleate, Glyceryl trioleate glyceryl monolaurate, glyceryl monooleate, glyceryl monosterate, glyceryl monoricinoleates, cetyl alcohol, oleyl oleate, steryl alcohol, cetyl pyridine chloride, block polymers, natural oil, ethanol and iso propanol. Polysorbate 20, polysorbate 80, myvacet 9-45, myvacet 9-08 or isopropyl myristate are preferably used for the above suspension adjuvants. Myvacet 9-45 or isopropyl myristate is particularly preferred.

Sofern in den erfindungsgemäßen Suspensionen oberflächenaktive Mittel enthalten sind, werden diese vorzugsweise in einem Anteil von 0,0005–1%, besonders bevorzugt 0,005–0,5% eingesetzt.Provided in the suspensions according to the invention surfactants Are included, these are preferably in one share from 0.0005-1%, more preferably 0.005-0.5% used.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Adjuvantien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Albumin, Ascorbinsäure, Aspartam, Betain, Cystein, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Zitronensäure. Besonders bevorzugt gelangen dabei zur Anwendung Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure oder Zitronensäure, besonders bevorzugt Salzsäure oder Zitronensäure.The in the suspensions according to the invention optionally contained adjuvants are preferably selected from the group consisting of alanine, albumin, ascorbic acid, aspartame, Betaine, cysteine, phosphoric acid, Nitric acid, Hydrochloric acid, sulfuric acid and citric acid. Ascorbic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid or Citric acid, especially preferred hydrochloric acid or citric acid.

Sofern in den erfindungsgemäßen Suspensionen Adjuvantien enthalten sind, werden diese vorzugsweise in einem Anteil von 0,0001–1,0%, bevorzugt 0,0005–0,1%, besonders bevorzugt 0,001–0,01% eingesetzt, wobei ein Anteil von 0,001–0,005% erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist.Provided in the suspensions according to the invention Adjuvants are included, they are preferably in one part from 0.0001-1.0%, preferably 0.0005-0.1%, more preferably 0.001-0.01% used, wherein a proportion of 0.001-0.005% according to the invention of particular Meaning is.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Antioxidantien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Natriumedetat, Editinsäure, Tocopherolen, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol und Ascorbylpalmitat, wobei Tocopherole, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol oder Ascorbylpalmitat bevorzugt zum Einsatz gelangen.The in the suspensions according to the invention Optionally contained antioxidants are preferably selected from the group consisting of ascorbic acid, citric acid, sodium edetate, edetic, Tocopherols, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and ascorbyl palmitate, wherein tocopherols, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole or ascorbyl palmitate preferably used.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Geschmacksmittel sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pfefferminz, Sacharin, Dentomint®, Aspartam und etherischen Ölen (beispielsweise Zimt, Anis, Menthol, Campher), wobei beispielsweise Pfefferminz oder Dentomint® besonders bevorzugt sind.The flavorings optionally contained in the suspensions of this invention are preferably selected from the group consisting of peppermint, saccharine, Dentomint ®, aspartame and ethereal oils (for example cinnamon, aniseed, menthol, camphor), for example, peppermint or Dentomint ® are particularly preferred.

Im Hinblick auf die inhalative Applikation ist es erforderlich, den Wirkstoff in feinteiliger Form bereitzustellen. Der Wirkstoff wird dazu entweder gemahlen (mikronisiert) oder über andere technische, im Stand der Technik prinzipiell bekannte Verfahren (beispielsweise Präzipitation, Sprühtrocknung) in feinteiliger Form gewonnen.in the With regard to the inhalation application, it is necessary to To provide active ingredient in finely divided form. The active ingredient will either ground (micronized) or other technical, in the state technique known in principle (for example precipitation, Spray drying) won in finely divided form.

Verfahren zur Mikronisierung von Wirkstoffen sind im Stand der Technik bekannt. Vorzugsweise weist der Wirkstoff nach Mikronisierung eine mittlere Teilchengröße von 0,5 bis 10 μm, bevorzugt von 1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 1,5 bis 5 μm auf. Vorzugsweise weisen wenigstens 50%, bevorzugt wenigstens 60%, besonders bevorzugt wenigstens 70% der Wirkstoffteilchen eine Teilchengröße auf, die innerhalb der vorstehend genannten Größenbereiche liegt. Besonders bevorzugt liegen wenigstens 80%, höchst bevorzugt wenigstens 90% der Wirkstoffteilchen mit ihrer Partikelgröße in den vorstehend genannten Bereichen.method for the micronization of drugs are known in the art. Preferably, the active ingredient has an average after micronization Particle size of 0.5 up to 10 μm, preferably from 1 to 6 μm, especially preferably from 1.5 to 5 microns on. Preferably, at least 50%, preferably at least 60%, are especially preferably at least 70% of the active ingredient particles have a particle size, which is within the aforementioned size ranges. Especially preferably at least 80%, most preferably at least 90% the active ingredient particles with their particle size in the above Areas.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass ebenfalls Suspensionen dargestellt werden können, die neben den genannten Treibgasen lediglich den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe und keine weiteren Zusätze enthalten. Dementsprechend zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf Suspensionen, die lediglich den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe ohne weitere Zusätze enthalten.Surprisingly it was found that suspensions can also be shown next to the said propellant gases only the active ingredient or the active ingredients and no further additives contain. Accordingly, another aspect of the present invention Invention on suspensions containing only the active ingredient or the Active ingredients without further additives contain.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionen kann nach im Stand der Technik bekannten Verfahren vorgegangen werden. Hierzu werden die Bestandteile der Formulierung mit dem oder den Treibgasen (ggf. bei niedrigen Temperaturen) gemischt und in geeignete Behälter abgefüllt.to Preparation of the suspensions according to the invention can be proceeded by methods known in the art. For this purpose, the ingredients of the formulation with the or Propellant gases (possibly at low temperatures) mixed and in suitable container bottled.

Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (pMDIs = pressurized metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen Suspensionen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Suspensionen geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Suspensionen enthalten.The above-mentioned propellant gas-containing suspensions according to the invention can by inhalers known in the art (pMDIs = pressurized metered dose inhalers). Accordingly, concerns another aspect of the present invention is medicament in the form of suspensions as described above in connection with one or more suitable for administration of these suspensions Inhalers. Furthermore, the present invention relates to inhalers, characterized in that they contain propellant gas according to the invention described above Suspensions included.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Behälter (z.B. Kartuschen), die ausgestattet sind mit einem geeigneten und vor der Verwendung bzgl. des Wassergehaltes konditionierten Ventils.The The present invention further relates to containers (e.g., cartridges) which are equipped with a suitable and prior to use regarding. the water content of conditioned valve.

Die Behälter können in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen und eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen enthalten. Geeignete Behälter (z.B. Kartuschen) und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen sind aus dem Stand der Technik bekannt.The containers can be used in a suitable inhaler and contain one of the abovementioned propellant gas-containing suspensions according to the invention. Suitable containers (eg Kartu ) and methods for filling these cartridges with the propellant gas-containing suspensions according to the invention are known from the prior art.

Aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit von Anticholinergika betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Suspensionen zur Herstellung eines inhalativ oder nasal applizierbaren Arzneimittels, bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen oder nasalen Behandlung von Erkrankungen, in denen Anticholinergika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.by virtue of the pharmaceutical efficacy of anticholinergics relates to The present invention further relates to the use of the suspensions of the invention for the preparation of an inhalatively or nasally administrable medicament, preferred for the preparation of a medicament for inhalation or nasal treatment of diseases in which anticholinergics one can develop therapeutic benefits.

Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Suspensionen zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen Behandlung von Atemwegserkrankungen, bevorzugt von Asthma, COPD, Mucoviszidose, cystische Fibrose; weiterhin von systemischen Erkrankungen, wie Schmerz, Migräne Bluthochdruck, Erektionsstörungen.Especially Preferably, the present invention further relates to the use the suspensions according to the invention for the manufacture of a medicament for the inhalative treatment of Respiratory diseases, preferably asthma, COPD, mucoviscidosis, cystic fibrosis; continue to suffer from systemic diseases, such as Pain, migraine Hypertension, erectile dysfunction.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der exemplarischen, weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung, ohne selbige auf deren Inhalt zu beschränken.The following examples serve the exemplary, more extensive Illustration of the present invention, without selbige on their To restrict content.

Formulierungsbeispiele 1. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Myvacet Typ 9-08 (acetyliertes Monoglycerid) 0,4 Gew.% – TG 227ea 99,5 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) 2. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Isopropylmyristat 0,4 Gew.% – TG 227ea 99,5 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) 3. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Tween 20 0,4 Gew. % – TG 227ea 99,5 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) 4. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Tween 80 0,4 Gew.% – TG 227ea 99,5 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) 5. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Isopropylmyristat 10,00 Gew.% – TG 227ea 89,90 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) 6. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Fenoterol Hydrobromid 0,07 Gew.% – Isopropylmyristat 10,00 Gew.% – Sojalecithin 0,004 Gew.% – TG 227ea 89,9 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) 7. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,03 Gew.% – Salbutamolsulfat 0,19 Gew.% – Tween 20 0,4 Gew. % – TG 227ea 99,38 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (15,9 g) formulation Examples 1. - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - myvacet type 9-08 (acetylated monoglyceride) 0.4% by weight - TG 227ea 99.5% by weight total 100% by weight (15.9 g) Second - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - isopropyl myristate 0.4% by weight - TG 227ea 99.5% by weight total 100% by weight (15.9 g) Third - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - Tween 20 0.4% by weight - TG 227ea 99.5% by weight total 100% by weight (15.9 g) 4th - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - Tween 80 0.4% by weight - TG 227ea 99.5% by weight total 100% by weight (15.9 g) 5th - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - isopropyl myristate 10.00% by weight - TG 227ea 89.90% by weight total 100% by weight (15.9 g) 6th - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Fenoterol hydrobromide 0.07% by weight - isopropyl myristate 10.00% by weight - soy lecithin 0.004% by weight - TG 227ea 89.9% by weight total 100% by weight (15.9 g) 7th - Ipratropium bromide monohydrate 0.03% by weight - Salbutamol sulphate 0.19% by weight - Tween 20 0.4% by weight - TG 227ea 99.38% by weight total 100% by weight (15.9 g)

8.8th. – Ipratropiumbromid-Monohydrat- Ipratropium bromide monohydrate 0,03 Gew.%0.03 Wt.% – Salbutamolsulfat- Salbutamol sulphate 0,19 Gew.%0.19 Wt.% – TG 227ea- TG 227ea 99,78 Gew.%99.78 Wt.% Gesamttotal 100 Gew: % (15,9 g)100 Weight:% (15.9 g)

Die Formulierungsbeispiele 1 bis 8 enthalten bevorzugt zwischen 50 und 300 ppm Wasser. 9. – Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,04 Gew.% – Salbutamolsulfat 0,21 Gew.% – TG 134a 99,75 Gew.% Gesamt 100 Gew: % (14,8 g) Formulation Examples 1 to 8 preferably contain between 50 and 300 ppm of water. 9th - Ipratropium bromide monohydrate 0.04% by weight - Salbutamol sulphate 0.21% by weight - TG 134a 99.75% by weight total 100% by weight (14.8 g)

Das Formulierungsbeispiel 9 kann zwischen 200 und 1000 ppm Wasser enthalten.The Formulation Example 9 may contain between 200 and 1000 ppm of water.

Claims (18)

Treibmittelhaltige Aerosolsuspension enthaltend Wirkstoffpartikel mit chemisch gebundenem Wasser, wenigstens 85 Gew.% eines Treibgases oder eines Treibgasgemisches mit TG 227ea und/oder TG 134a oder im Gemisch mit wenigstens einem weiterem Treibgas ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, Isobutan, Isopentan und Neopentan, dadurch gekennzeichnet, dass die Aerosolsuspension neben dem chemisch an den Wirkstoff gebundenem Wasser weiteres, freies Wasser enthält.Propellant-containing aerosol suspension containing active ingredient particles with chemically bound water, at least 85 wt.% Of a propellant gas or a propellant mixture with TG 227ea and / or TG 134a or mixed with at least one further propellant selected from the group consisting of propane, butane, pentane, dimethyl ether, CHClF 2 , CH 2 F 2 , CF 3 CH 3 , isobutane, isopentane and neopentane, characterized in that the aerosol suspension in addition to the chemically bound to the active ingredient water contains further, free water. Aerosolsuspension nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie kristalline Wirkstoffpartikel enthält, die das Wasser als Kristallwasser, Hydrat oder Komplex binden.Aerosol suspension according to Claim 1, characterized that it contains crystalline active substance particles which the water as water of crystallization, Bind hydrate or complex. Aerosolsuspension nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Betamimetika, Anticholinergika, Steroide, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten, der Phosphodiesterase-V-Inhibitoren, Phosphodiesterase-IV-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Kinase-Hemmer, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen.Aerosol suspension according to claim 1 or 2, characterized in that the active ingredient is selected from the group of betamimetics, Anticholinergics, steroids, antiallergic drugs, derivatives of ergot alkaloids, triptans, CGRP antagonists, phosphodiesterase V inhibitors, phosphodiesterase IV inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR kinase inhibitors, and combinations of such agents. Aerosolsuspension nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension ein Anticholinergikum als Wirkstoff enthält, bevorzugt Ipratropiumsatz oder Tiotropiumsatz, stärker bevorzugt Ipratropiumbromid oder Tiotropiumbromid, besonders bevorzugt Ipratropiumbromid-Monohydrat oder Tiotropiumbromid-Monohydrat.Aerosol suspension according to claim 3, characterized in that in that the suspension contains an anticholinergic agent as active ingredient Ipratropium or tiotropium, more preferably ipratropium bromide or Tiotropium bromide, more preferably ipratropium bromide monohydrate or tiotropium bromide monohydrate. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Wirkstoff zwischen 0,001 und 5%, vorzugsweise 0,002 bis 3%, insbesondere 0,002 bis 2% liegt.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that the amount of active ingredient is between 0.001 and 5%, preferably 0.002 to 3%, in particular 0.002 to 2%. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für das Treibgas 227ea oder Gemische mit diesem Treibgas die Menge an Wasser zwischen 10 und 1000 ppm, besonders bevorzugt zwischen 50 und 500 ppm und ganz besonders bevorzugt zwischen 100 und 450 ppm liegt.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that for the Propellant 227ea or mixtures with this propellant the amount of water between 10 and 1000 ppm, more preferably between 50 and 500 ppm and most preferably between 100 and 450 ppm. Aerosolsupension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für das Treibgas 134a oder Gemische mit diesem Treibgas die Menge an Wasser zwischen 30 und 4000 ppm, besonders bevorzugt zwischen 150 und 2000 ppm und ganz besonders bevorzugt zwischen 350 und 1700 ppm liegt.Aerosol suspension according to one of the preceding claims, characterized marked that for the propellant 134a or mixtures with this propellant the amount of Water between 30 and 4000 ppm, more preferably between 150 and 2000 ppm, and most preferably between 350 and 1700 ppm is. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weitere Bestandteile oberflächenaktive Mittel (Tenside, Surfactants), Adjuvantien, Antioxidantien und/oder Geschmacksmittel enthalten.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that they surface-active as further constituents Agents (surfactants, surfactants), adjuvants, antioxidants and / or flavorings contain. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als oberflächenaktive Mittel (Tenside, Surfactants) eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, Isopropylmyristat, Ölsäure, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Brij, Ethyloleat, Glyceryltrioleat Glycerylmonolaurat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonosterat, Glycerylmonoricinoleate, Cetylalcohol, Oleyloleat, Sterylalkohol, Cetylpyridinumchlorid, Blockpolymere, natürliches Öl, Ethanol und Isopropanol enthalten.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that as a surface-active Agents (surfactants, surfactants) one or more compounds selected from the group consisting of polysorbate 20, polysorbate 80, myvacet 9-45, Myvacet 9-08, isopropyl myristate, oleic acid, propylene glycol, polyethylene glycol, Brij, ethyl oleate, glyceryl trioleate glyceryl monolaurate, glyceryl monooleate, Glyceryl monosterate, glyceryl monoricinoleates, cetyl alcohol, oleyl oleate, Steryl alcohol, cetylpyridine chloride, block polymers, natural oil, ethanol and isopropanol. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Adjuvantien eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Albumin, Ascorbinsäure, Aspartam, Betain, Cystein, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Zitronensäure enthalten.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that they are adjuvants one or more Connections selected from the group consisting of alanine, albumin, ascorbic acid, aspartame, Betaine, cysteine, phosphoric acid, Nitric acid, Hydrochloric acid, sulfuric acid and citric acid contain. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Antioxidantien eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Natriumedetat, Editinsäure, Tocopherolen, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol und Ascorbylpalmitat enthalten. Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that they are one or more antioxidants Connections selected from the group consisting of ascorbic acid, citric acid, sodium edetate, edetic, Tocopherols, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and ascorbyl palmitate contain. Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben dem Wirkstoff, Wasser und dem oder den Treibgasen keine weiteren Bestandteile enthalten.Aerosol suspension according to one of the preceding Claims, characterized in that in addition to the active ingredient, water and the propellant gas (s) contain no further constituents. Verwendung einer Aerosolsuspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels, bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen oder gegebenenfalls nasalen Behandlung von Erkrankungen, in denen Anticholinergika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.Use of an aerosol suspension according to one the claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament, preferably for the production of a medicinal product for inhalation or, where appropriate, nasal Treatment of diseases in which anticholinergic a therapeutic Benefit can develop. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um Atemwegserkrankungen, bevorzugt um Asthma, COPD, Mucoviszidose oder cystische Fibrose handelt.Use according to claim 13, characterized that the diseases are respiratory diseases, preferred Asthma, COPD, cystic fibrosis or cystic fibrosis. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine systemische Erkrankung handelt, vorzugsweise um eine Schmerz-, Migräne-, Bluthochdruckerkrankung oder eine Erektionsstörung.Use according to one or more of claims 1-13, characterized characterized in that it is a systemic disease, preferably a pain, migraine, hypertensive disease or an erectile dysfunction. Verfahren zur Herstellung von Aerosolsuspensionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass wasserhaltiges Treibgas oder Treibgasgemisch eingesetzt wird, um die Aerosolsuspension herzustellen.Process for the preparation of aerosol suspensions according to one the claims 1 to 12, characterized in that hydrous propellant gas or Propellant gas mixture is used to produce the aerosol suspension. Verfahren zur Herstellung von Aerosolsuspensionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass mit wasserfreiem Treibgas oder Treibgasgemisch eine Aerosolsuspension hergestellt wird und anschließend Wasser beigemischt wird.Process for the preparation of aerosol suspensions according to one the claims 1 to 12, characterized in that with anhydrous propellant gas or propellant mixture an aerosol suspension is prepared and subsequently Water is added. Behälter zur Befüllung mit einem treibmittelhaltigen Aerosol nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–12, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter ein geeignetes Ventil enthält, welches vor der Verwendung bezüglich seines Wassergehaltes konditioniert wird.container for filling with a propellant-containing aerosol according to one or more of Claims 1-12, characterized characterized in that the container contains a suitable valve, which with respect to use its water content is conditioned.
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