DE102005005270A1 - Use of a hydroxystilbene-containing active substance combination containing resveratrol and piceatannol precursors, to prevent and/or treat diseases caused by increased serum interleukin-6 level e.g. depression - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Hydroxystilben-haltigen Wirkstoffs oder einer Hydroxystilben-haltigen Wirkstoffkombination, ausgewählt unter Resveratrol- und Piceatannol-Prodrugs, wie insbesondere Rhaponticin, Desoxyrhaponticin, cis- und traps-Rhapontigenin, Desoxyrhapontigenin und Astringin; sowie Resveratrol und Piceatannol; sowie stereoisomeren Formen, jeweils in Form ihrer Salze oder in der Phenolform, oder Kombinationen dieser Verbindungen zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen und Angstzustände.The The invention relates to the use of a hydroxystilbene-containing Active ingredient or a hydroxystilbene-containing active ingredient combination, selected Resveratrol and Piceatannol prodrugs, in particular Rhaponticin, Deoxyrhaponticin, cis and traps rhapontigenin, deoxyrhapontigenin and Astringin; as well as resveratrol and piceatannol; as well as stereoisomers Molds, in each case in the form of their salts or in the phenol form, or Combinations of these compounds for the preparation of an agent for the treatment of mild to moderate depression and anxiety.
HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND THE INVENTION
Aus großen klinischen epidemiologischen Untersuchungen ist bekannt, dass Depressionen bei Frauen zweimal häufiger auftreten als bei Männern. Es wurde deshalb vermutet, dass diese geschlechtsspezifische Prädominanz eine neurohormonale Etiologie besitzt. Depression stellt eine Statusveränderung dar, die durch eine depressive oder irritable Stimmung gekennzeichnet ist, welche mit neurovegetativen Symptomen und Stimmungsschwankungen sowie mit kognitiven Veränderungen assoziiert ist (Spinelli MG. Clip. Obstet. Gynecol. 2004; 47: 428-436). Der initiale geschlechtsspezifische Zusammenhang ist auch in der Pubertät zu beobachten, wobei die Prävalenz von Depressionen bei Mädchen doppelt so hoch ist wie bei Jungen. Geschlechtsspezifische Unterschiede sind auch in Bezug auf die Entwicklung von Angstzuständen offensichtlich. Die Wahrscheinlichkeit der Ausbildung von angstbedingten Erkrankungen liegt bei Frauen deutlich höher als bei Männern und ist bereits im Alter von 6 Jahren zu beobachten (CNS Spectr. 2004;9:1-16).Out huge Clinical epidemiological research is known to be depression in women twice more often occur as in men. It was therefore hypothesized that this gendered predominance has a neurohormonal etiology. Depression represents a status change which is characterized by a depressive or irritable mood which is associated with neurovegetative symptoms and mood swings as well as with cognitive changes (Spinelli MG, Clip, Obstet, Gynecol, 2004; 47: 428-436). The initial gender relationship is also in the puberty to observe the prevalence of depression in girls twice as high as boys. Gender differences are also evident in terms of the development of anxiety. The probability of training for anxiety disorders is significantly higher for women as in men and can be observed at the age of 6 (CNS Spectr. 2004; 9: 1-16).
Gonadale Hormone stellen die primären Auslöser für Veränderungen der Neurotransmitter im Gehirn dar, wodurch Launenhaftigkeit und andere mentale Statusveränderungen erzeugt werden. Zusätzlich sind Depressionen und Angst mit einer neuroendokrinen Fehlregulation assoziiert, was anhand einer hyperaktiven Hypothalamus-Hypophysenachse veranschaulicht wird. Veränderungen in der Kommunikation zwischen der Hypothalamus-Hypophysenachse und dem zentralen Nervensystem (ZNS) haben Einfluss auf das monoaminerge System, welches den Gefühlsstatus beeinflusst (Spinelli MG. Clip. Obstet. Gynecol. 2004; 47: 428-436).gonadal Hormones are the primary trigger for change the neurotransmitter in the brain, causing moodiness and other mental status changes be generated. additionally are depression and anxiety with a neuroendocrine dysregulation which is exemplified by a hyperactive hypothalamic pituitary axis becomes. changes in communication between the hypothalamic pituitary axis and The central nervous system (CNS) has influence on a monoaminergic System, which the feeling status (Spinelli MG, Clip, Obstet Gynecol, 2004; 47: 428-436).
Die monoaminergen Neurotransitter des Gehirns, welche am Steroid-Feedback beteiligt sind, umfassen Norepinephrin, Dopamin und Serotonin. Veränderungen bei diesen ZNS-Substraten sind Ursache für Launenhaftigkeit, Angst und psychotische Erkrankungen. Insbesondere stellt die Verfügbarkeit von Serotonin an den neuronalen Synapsen einen Mechanismus dar, der den Gefühlszustand bestimmt. Bei Patienten mit Depression und/oder Angst ist die Verfügbarkeit von Serotonin im Gehirn verringert und zwar aufgrund des hohen Gehalts an Monoaminoxidase (MAO) und Catechol-o-Methyl-Transferase (COMT), welche Serotonin und andere Catecholamine abbauen.The monoaminergic neurotransmitters of the brain, which contribute to steroid feedback include norepinephrine, dopamine and serotonin. changes These CNS substrates are the cause of moodiness, anxiety and psychotic disorders. In particular, availability represents of serotonin at the neuronal synapses is a mechanism the emotional state certainly. In patients with depression and / or anxiety is availability reduced by serotonin in the brain due to the high content monoamine oxidase (MAO) and catechol-o-methyl transferase (COMT), which are serotonin and other catecholamines.
Insbesondere spielt MAO eine entscheidende Rolle bei der Metabolisierung von Monoaminen. Sie tritt in Form von zwei Subtypen auf: MAOA deaminiert Serotonin und Noradrenalin viel besser als MAOB, welches Phenethylamin und Benzylamin als Substrate bevorzugt. MAOA-Inhibitoren gehören zu den Wirkstoffen, die zur Behandlung von Depression und Angst verwendet werden (Bonnet U., CNS Drug Rev. 2003; 9:97-140).In particular, MAO plays a crucial role in the metabolism of monoamines. It occurs in the form of two subtypes: MAO A deaminates serotonin and norepinephrine much better than MAO B , which prefers phenethylamine and benzylamine as substrates. MAO A inhibitors are among the drugs used to treat depression and anxiety (Bonnet U., CNS Drug Rev. 2003; 9: 97-140).
Die zur Zeit verfügbaren selektiven MAOA-Inhibitoren, wie Moclobemind, zeigen mehrere unerwünschte Nebenwirkungen, insbesondere während der Langzeitbehandlung. So können das Auftreten von Kopfschmerz, Schlafstörungen, Benommenheit, Übelkeit, trockener Mund, epigastrisches Unbehagen, Tachykardie (Bonnet U., CNS Drug Rev. 2003; 9:97-140) sowie eine verringerte Compliance und Wirksamkeit eine Folge der Behandlung mit diesen Wirkstoffen sein.The currently available selective MAO A inhibitors, such as moclobemind, show several undesirable side effects, especially during long-term treatment. For example, the onset of headache, sleep disorders, drowsiness, nausea, dry mouth, epigastric discomfort, tachycardia (Bonnet U., CNS Drug Rev. 2003; 9: 97-140) and reduced compliance and efficacy may result from treatment with these agents be.
Ein wichtiger Regulator von Gefühlszuständen bei Menschen ist Östrogen. In Abhängigkeit vom Alter und Stadium des reproduktiven Zyklus bewirken Östrogene Depression, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Angst, Panik und kognitive Dysfunktion. Bei Frauen sind verringerte Östrogenspiegel, beispielsweise während der Menstruation und der Menopause, mit diesen Symptomen assoziiert.One important regulator of emotional states People is estrogen. Dependent on Age and stage of the reproductive cycle cause estrogen Depression, sleep disorders, Irritability, anxiety, panic and cognitive dysfunction. In women are decreased estrogen levels, for example during Menstruation and menopause, associated with these symptoms.
Für die Hormonersatztherapie (HRT) bei menopausalen Frauen wird übereinstimmend beschrieben, dass sie Stimmungsschwankungen, allgemeines Wohlbefinden und die Aktivität im Allgemeinen verbessert (Zarate 2002). Die HRT wurde als sicher angesehen. Dies gilt aber nicht mehr, seit große randomisierte kontrollierte Studien durchgeführt wurden, die das Gegenteil zeigten (Beral et al., Lancet 2002; 360: 942-944, Collaborative Group, Lancet 1997; 359: 1047-1059). Es gibt Hinweise, dass die HRT das Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen von peri- und postmenopausalen Frauen erhöht (Writing Group for WHI Investigators JAMA 2002; 288: 321-333, Chlebowsky et al. JAMA 2003; 289: 3243-3253). Darüber hinaus wurde anhand von randomisierten kontrollierten Studien festgestellt, dass die HRT mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Brustkrebs verknüpft ist (Million Women Study Collaborators Lancet 2003; 362: 419-427, Schairer et al. JAMA 2000; 283: 485-491, Ross et al J Natl Cancer Inst 2000; 92: 328-332, Colditz et al. N Engl J Med 1995; 332: 1589-1593, Magnusson et al. Int J Cancer 1999; 81: 339-344).Hormone replacement therapy (HRT) in menopausal women is consistently described as improving mood swings, general well-being, and activity in general (Zarate 2002). The HRT was considered safe. However, this has not been the case since large randomized controlled trials have been conducted that show the opposite (Beral et al., Lancet 2002; 360: 942-944, Collaborative Group, Lancet 1997; 359: 1047-1059). There is evidence that HRT increases the risk of cardiovascular disease in perimenopausal and postmenopausal women (Writing Group for WHI Investigators JAMA 2002, 288: 321-333, Chlebowsky et al., JAMA 2003, 289: 3243-3253). In addition, ran by domesticated controlled trials found that HRT is associated with an increased risk of breast cancer (Million Women Study Collaborators Lancet 2003; 362: 419-427, Schairer et al JAMA 2000; 283: 485-491 Ross et al Natl Cancer Inst 2000; 92: 328-332, Colditz et al., N Engl J Med 1995; 332: 1589-1593, Magnusson et al., Int J Cancer 1999; 81: 339-344).
Aufgrund dieser Ergebnisse klinischer und experimenteller Studien weigern sich immer mehr Frauen, eine HRT anzuwenden. Darüber hinaus ist eine HRT nicht indiziert für die Behandlung von Frauen, welche bereits einen Tumor hatten, oder ein hohes Krebsrisiko, insbesondere Brustkrebs und Endometriumkrebs, aufweisen. Deshalb sind neue Wirkstoffe zur Behandlung von Depression und Angst, beispielsweise während der Menstruation und der Menopause, welche frei sind von potenziellen Risiken, sehr wünschenswert.by virtue of refuse these results of clinical and experimental studies More and more women are applying HRT. In addition, an HRT is not indexed for the treatment of women who already had a tumor, or a high risk of cancer, in particular breast cancer and endometrial cancer, exhibit. That's why new drugs are used to treat depression and fear, for example during menstruation and menopause, which are free of potential Risks, very desirable.
Seit dem Jahr 1993 ist in Deutschland unter der Bezeichnung Extrakt Rheum rhaponticum (ERr 731) (Handelsname Phytoestrol® N) ein Trockenextrakt aus den Wurzeln von Rheum rhaponticum zur Follikelhormonersatztherapie, beispielsweise zur Behandlung von Frauen mit klimakterischen Beschwerden, juveniler Oligomenorrhoe und Dysmenorrhoe, primärer und sekundärer Amenorrhoe sowie Endometritis auf dem Markt. Die Bestandteile des spezifischen ERr 731-Extrakts sind Rhaponticin, Desoxyrhaponticin, Rhapontigenin und Desoxyrhapontigenin (Tabelle 1).Since 1993 in Germany under the name extract Rheum rhaponticum (ERR 731) (trade name Phytoestrol ® N) a dry extract from the roots of Rheum rhaponticum for follicle hormone replacement therapy, for example, for the treatment of women with climacteric symptoms, juvenile oligomorrosis and dysmenorrhea, primary and Secondary amenorrhoea and endometritis on the market. The components of the specific ERr 731 extract are rhaponticin, deoxyrhaponticin, rhapontigenin and deoxyrhapontigenin (Table 1).
Tabelle 1 Table 1
Sämtliche Inhaltsstoffe von ERr 731, gehören zur Gruppe der Hydroxystilbene. Vertreter dieser Gruppe besitzen folgende allgemeine Formel: All ingredients of ERr 731 belong to the hydroxystilbene group. Representatives of this group have the following general formula:
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Zahl und Position der freien Hydroxy- und Methoxygruppen die biologische Aktivität der Hydroxystilbene stark beeinflusst (Kageura et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 9 (2001) 1887-1893, Matsuda et al. Biol. Pharm. Bull. 2001 (24(3) 264-267, Roberti et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3546-3554). Der pharmakologische Effekt der Hydroxystilbene ist darüber hinaus abhängig von der Präsenz einer Glukosegruppe (Park et al. Arch. Pharm. Res. 2002, 25(4), 528-533).Several Studies have shown that the number and position of free hydroxy and methoxy groups strongly potentiate the biological activity of the hydroxystilbene (Kageura et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 9 (2001) 1887-1893, Matsuda et al. Biol. Pharm. Bull. 2001 (24 (3) 264-267, Roberti et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3546-3554). The pharmacological effect the hydroxystilbene is above beyond dependent from the presence a glucose group (Park et al., Arch. Pharm. Res. 2002, 25 (4), 528-533).
Ob, bzw. zu welchen Metaboliten die Inhaltsstoffe von ERr 731, z.B. nach oraler Verabreichung im Körper abgebaut werden, ist noch genau untersucht worden. So ist lediglich aus Untersuchungen zur antithrombotischen und antiallergischen Aktivität von von Rhaponticin-Extrakten aus Rhei Rhizoma bekannt, dass dieses durch Bakterien des menschlichen Intestinaltrakts zu Rhapontigenin abgebaut wird (Park et al, Arch. Pharm. Res. 2002, 25 (4), 528-533). Eine Metabolisierung von Rhaponticin zu Piceatannol oder von Desoxyrhaponticin zu Resveratrol wurde bisher nicht beschrieben.If, or to which metabolites the ingredients of ERr 731, e.g. after oral administration in the body have been mined, has been studied closely. It's just that from studies on the antithrombotic and antiallergic activity of Rhaponticin extracts from Rhei rhizoma are known to this through Bacteria of the human intestinal tract degraded to rhapontigenin (Park et al, Arch. Pharm. Res. 2002, 25 (4), 528-533). A Metabolism of Rhaponticin to Piceatannol or Desoxyrhaponticin Resveratrol has not previously been described.
Ryu et al. beschreiben in Arch Pharm Res. 1988; 11: 230-239 Resveratrol, Rhapontigenin und Desoxyrhapontigenin als kompetitive MAOA Inhibitoren. Han et al beschreiben in Arch Pharm Res. 1990; 13: 132-135, dass die inhibitorische Wirkung von Resveratrol und Rhapontigenin durch deren antioxidative Eigenschaften bewirkt wird.Ryu et al. describe in Arch Pharm Res. 1988; 11: 230-239 resveratrol, rhapontigenin and deoxyrhapontigenin as competitive MAO A inhibitors. Han et al describe in Arch Pharm Res. 1990; 13: 132-135 that the inhibitory effect of resveratrol and rhapontigenin is caused by their antioxidant properties.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY THE INVENTION
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde einen neuen Weg zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen und Angstzustände aufzuzeigen.Of the The present invention therefore had the object of a new Way to treat mild to moderate depression and anxiety show.
Diese Aufgabe wurde überraschenderweise durch die Verwendung eines Hydroxystilben-haltigen Wirkstoffs oder einer Hydroxystilben-haltigen Wirkstoffkombination, ausgewählt unter Resveratrol- und Piceatannol-Prodrugs, wie insbesondere Rhaponticin, Desoxyrhaponticin, Rhapontigenin, Desoxyrhapontigenin und Astringin; sowie Resveratrol und Piceatannol; sowie deren stereoisomeren Formen, jeweils in Form ihrer Salze oder in der Phenolform, oder Kombinationen dieser Verbindungen zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen und Angstzustände gelöst.These Task was surprisingly by the use of a hydroxystilbene-containing active substance or a hydroxystilbene-containing drug combination selected from Resveratrol and Piceatannol prodrugs, in particular Rhaponticin, Deoxyrhaponticin, rhapontigenin, deoxyrhapontigenin and astringin; as well as resveratrol and piceatannol; and their stereoisomeric forms, each in the form of their salts or in the phenol form, or combinations these compounds for the preparation of an agent for treatment mild to moderate depression and anxiety resolved.
FIGURENBESCHREIBUNGDESCRIPTION OF THE FIGURES
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION THE INVENTION
1. Bevorzugte Gegenstände der Erfindung1. Preferred objects of invention
Ein erster Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung eines Hydroxystilbenhaltigen Wirkstoffs oder einer Hydroxystilben-haltigen Wirkstoffkombination, ausgewählt unter Resveratrol- und Piceatannol-Prodrugs, wie insbesondere Rhaponticin, Desoxyrhaponticin, Rhapontigenin, Desoxyrhapontigenin und Astringin; sowie Resveratrol und Piceatannol; sowie deren stereoisomeren Formen, insbesondere cis- und trans-Form, jeweils in Form ihrer Salze oder in der Phenolform, oder Kombinationen dieser Verbindungen zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen und Angstzustände.One The first object of the invention relates to the use of a hydroxystilbene-containing Active ingredient or a hydroxystilbene-containing active ingredient combination, selected Resveratrol and Piceatannol prodrugs, in particular Rhaponticin, Deoxyrhaponticin, rhapontigenin, deoxyrhapontigenin and astringin; such as Resveratrol and piceatannol; and their stereoisomeric forms, in particular cis and trans form, in each case in the form of their salts or in the phenol form, or combinations of these compounds for the preparation of a For the treatment of mild to moderate depression and anxiety.
Die Bestimmung des Schweregrads einer Depression kann nach in der Fachwelt anerkannten Standards, wie dem HAMA-Anxiety-Scale, Beck Anxiety Inventory-Skala (BAI), Beck Depression Inventory-Skala (BDI-II) oder dem HAMD-Depression-Scale, erfolgen.The Determining the severity of depression can be postulated in the art recognized standards, such as the HAMA Anxiety Scale, Beck Anxiety Inventory Scale (BAI), Beck Depression Inventory Scale (BDI-II) or the HAMD Depression Scale, respectively.
Erfindungsgemäße Mittel sind dabei insbesondere ausgewählt unter Arzneimitteln, wie z.B. Homöopathika, Nahrungsergänzungsmitteln, diätetischen Lebensmitteln oder anderen Arzneipflanzenzubereitungen.Compositions according to the invention are especially selected under medicines, e.g. Homeopathic remedies, nutritional supplements, dietetic Food or other medicinal plant preparations.
Resveratrol- und Piceatannol-Prodrugs im Sinne der Erfindung sind insbesondere Substanzen, welche in vivo, wie z.B. im Menschen und/oder einem anderen Säuger, wie z.B. Hund, in Resveratrol und/oder Piceatannol überführbar sind. Hierbei kann es sich um zuckerhaltige (Glycone) oder zuckerfreie (Aglycone) natürliche oder synthetische Vorläufer von Resveratrol oder Piceatannol handeln. Typische Beispiele für zuckerhaltige Vorläufer umfassen Rhaponticin, Astringin und Desoxyrhaponticin. Typische Beispiele für zuckerfreie Vorläufer umfassen Rhapontigenin und Desoxyrhapontigenin.resveratrol and Piceatannol prodrugs according to the invention are in particular Substances which in vivo, e.g. in humans and / or one other mammals, such as. Dog, in Resveratrol and / or Piceatannol are convertible. These may be sugary (glycone) or sugar-free (Aglycone) natural or synthetic precursors of resveratrol or piceatannol. Typical examples of sugary precursor include rhaponticin, astringin and deoxyrhaponticin. typical examples for sugar-free precursors include rhapontigenin and deoxyrhapontigenin.
Vorzugsweise liegen die Wirkstoffe im Wesentlichen in der trans-Form vor. Salze sind insbesondere die Alkali- und Erdalkaliphenolate obiger Verbindungen, die eine oder mehrere freie phenolische Hydroxylgruppen aufweisen. Liegen mehrere Hydroxylgruppen vor, so können diese teilweise oder vollständig in der Salzform vorliegen.Preferably the active ingredients are essentially in the trans form. salts in particular the alkali and alkaline earth phenolates of the above compounds, having one or more free phenolic hydroxyl groups. If several hydroxyl groups are present, these can be partially or completely dissolved in the salt form.
Der erfindungsgemäß einzusetzende Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination ist dabei chemisch synthetisiert oder insbesondere aus natürlichen oder rekombinanten Pflanzen isolierbar.Of the used according to the invention Active substance or the combination of active substances is chemically synthesized or in particular of natural or recombinant plants isolable.
Bevorzugt wird eine Wirkstoffkombination aus wenigsten zwei dieser Verbindungen eingesetzt.Prefers is a drug combination of at least two of these compounds used.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination aus Pflanzen zugänglich, die ausgewählt sind unter natürlichen Pflanzen sowie durch Züchtung veränderten oder rekombinanten, genetisch veränderten, Pflanzen, die einen in Vergleich zur entsprechenden unveränderten Pflanze höheren Gehalt an wenigstens einem der gewünschten Inhaltsstoffe aufweisen. Insbesondere sind diese Pflanzen ausgewählt unter Pflanze der Gattung Rheum spp., Astragalus spp., Cassia spp. oder Picea spp. oder wirkstoffhaltigen Pflanzenteilen. Nichtlimitierende Beispiele für geeignete Arten dieser Gattungen sind Rheum undulatum, Rheum palmatum, Rheum tataricum, Rheum officinale, Rheum wittrockii, Rheum altaicum, Rheum reticulatum, Astragalus complanatus Cassia garrettiana und Picea sitchensis.In a preferred embodiment the active substance or combination of active substances is accessible from plants, the selected are under natural Plants as well as by breeding changed or recombinant, genetically modified, plants that have a higher content compared to the corresponding unaltered plant at least one of the desired Have ingredients. In particular, these plants are selected below Plant of the genus Rheum spp., Astragalus spp., Cassia spp. or Picea spp. or active ingredient-containing parts of plants. Nonlimiting examples for suitable species of these genera are Rheum undulatum, Rheum palmatum, Rheum tataricum, Rheum officinale, Rheum wittrockii, Rheum altaicum, Rheum reticulatum, Astragalus complanatus Cassia garrettiana and Picea sitchensis.
Dem Fachmann ist außerdem bewusst, dass Gattungen/Arten unterschiedlicher Provinienz sowie verschiedenen Alters (d.h. Ernte zu verschiedenen Zeiten der Vegetationsperiode) einsetzbar sind, was wiederum Einfluss auf Art, Menge und Zusammensetzung des daraus isolierbaren Wirkstoffe und Gemische haben kann. Ebenso sind verschiedene Pflanzenteile, wie Wurzeln, Rhizome, Blätter und/oder Stängel, grundsätzlich brauchbar.the Specialist is also be aware that genera / species of different provinces as well different ages (i.e. harvest at different times of the growing season) can be used, which in turn influences the type, quantity and composition of the isolatable active ingredients and mixtures may have. As well are different plant parts, such as roots, rhizomes, leaves and / or Stem, basically usable.
Besonders vorteilhaft ist der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination erhältlich aus den Wurzeln, insbesondere von Rheum rhaponticum.Particularly advantageous is the active ingredient or combination of active ingredients obtainable from the roots, ins special of Rheum rhaponticum.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Wirkstoffkombination im wesentlichen Rhaponticin und Desoxyrhaponticin, wobei die Wirkstoffkombination im wesentlichen Rhaponticin und Desoxyrhaponticin in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10:1 bis 1:10, wie z.B. in einem Bereich von etwa 5:1 bis 1:5 oder 4: 1 bis 1:4 oder 3:1 bis 1:3 oder 2:1 bis 1:2 oder etwa 1:1, umfassen kann.In a further preferred embodiment includes the drug combination essentially rhaponticin and Deoxyrhaponticin, the drug combination substantially Rhaponticin and deoxyrhaponticin in a weight ratio of about 10: 1 to 1:10, e.g. in a range of about 5: 1 to 1: 5 or 4: 1 to 1: 4 or 3: 1 to 1: 3 or 2: 1 to 1: 2 or about 1: 1, may include.
Eine weitere bevorzugte Wirkstoffkombination kann Rhaponticin und Desoxyrhaponticin, insbesondere in oben angegebenen Mengenverhältnissen, sowie Rhapontigenin und/oder Desoxyrhapontigenin, sowie gegebenenfalls Piceatannol umfassen. Der mengenmäßige Anteil von Rhapontigenin und/oder Desoxyrhapontigenin am Gesamtwirkstoffgehalt kann über einen weiten Bereich schwanken, und liegt z.B. im Bereich von etwa 0.01 bis 20 Gew.-%, insbesondere 0.1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtwirkstoffgehalt.A further preferred active ingredient combination may include rhaponticin and deoxyrhaponticin, especially in the proportions given above, and Rhapontigenin and / or deoxyrhapontigenin, and optionally piceatannol. The quantitative share of rhapontigenin and / or deoxyrhapontigenin in the total active substance content can over a wide range, and is e.g. in the range of about 0.01 to 20 wt .-%, in particular 0.1 to 5 wt .-%, based on the Total active substance content.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Wirkstoffkombination verwendet, die im wesentlichen frei ist von Aglycon-Derivaten von Rhaponticin und Desoxyrhaponticin, wie insbesondere Resveratrol und Piceatannol. „Im Wesentlichen frei" bedeutet einen Aglycon-Gehalt von weniger als 5 Gew.-%, insbesondere weniger als 2 Gew.-% wie z.B. weniger als 1 Gew.-% oder 0,1 Gew.-%, wie 0 bis 0,05 Gew.-%, jeweils bezogen auf den Gesamtgehalt an Rhaponticin und Desoxyrhaponticin.In a further preferred embodiment is used a drug combination that is substantially free is of aglycone derivatives of rhaponticin and deoxyrhaponticin, in particular resveratrol and piceatannol. "Essentially free" means an aglycone content of less than 5% by weight, in particular less than 2% by weight, such as e.g. less than 1% by weight or 0.1% by weight, such as 0 to 0.05% by weight, in each case based on the total content of rhaponticin and deoxyrhaponticin.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird als Wirkstoffkombination ein pflanzlicher Trockenextrakt verwendet, der einen hohen Anteil an Glyconen, insbesondere Glyconen des oben beschriebenen Typs, aufweist, wie z.B. einen Anteil von 30 bis 100 Gew.-%, 50 bis 100 Gew.-%, 60 bis 99 Gew.-% oder 80 bis 98 Gew.-% oder 85 bis 96 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des erhaltenen Trockenextrakts. Ein „Trockenextrakt" in Sinne der Erfindung liegt insbesondere dann vor, wenn der Restfeuchtegehalt, d.h. der Restanteil an Wasser und/oder organischer Flüssigkeit, (wie Extraktionsmittel) weniger als etwa 5 Gew.-%, insbesondere weniger als 2 Gew.-%, wie z.B. 0 bis 1,5 Gew.-% oder 0,1 bis 0,5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des erhaltenen Trockenextrakts, beträgt.In a further preferred embodiment Is used as a combination of active ingredients, a dry plant extract, a high proportion of glycones, especially glycones of the above of the type described, such as e.g. a share of 30 to 100 % By weight, 50 to 100% by weight, 60 to 99% by weight or 80 to 98% by weight or 85 to 96 wt .-%, each based on the total weight of obtained dry extract. A "dry extract" in the sense of the invention especially if the residual moisture content, i. of the Residual portion of water and / or organic liquid, (such as extractant) less than about 5 weight percent, especially less than 2 weight percent, such as e.g. 0 to 1.5 wt .-% or 0.1 to 0.5 wt .-%, each based on the total weight of the dry extract obtained is.
Nichtlimitierende
Beispiele für
eine geeignete Wirkstoffkombination, umfassend die Wirkstoffe Rhaponticin,
Desoxyrhaponticin, Rhapontigenin, Desoxyrhapontigenin, werden im
folgenden aufgeführt:
60-70
Gew.-%, wie z.B. 60-66 oder 62-68 Gew.-%, Rhaponticin
30-40
Gew.-%, wie z.B. 30-36 oder 31-37 Gew.-%, Desoxyrhaponticin
0-2
Gew.-% trans-Rhapontigenin und
0-2 Gew.-% Desoxyrhapontigenin;
oder
50-60
Gew.-%, wie z.B. 53-58 Gew.-%, Rhaponticin
20-30 Gew.-%, wie
z.B. 14-28 Gew.-%, Desoxyrhaponticin
5-20 Gew.-%, wie z.B.
10-18 Gew.-%, trans-Rhapontigenin und
0-10 Gew.-%, wie z.B.
4-10 Gew.-%, Desoxyrhapontigenin;
jeweils bezogen auf den Gesamtwirkstoffgehalt
und insbesondere auf den Gesamtgehalt an Rhaponticin, Desoxyrhaponticin,
Rhapontigenin und Desoxyrhapontigenin.Nonlimiting examples of a suitable combination of active ingredients comprising the active ingredients rhaponticin, deoxyrhaponticin, rhapontigenin, deoxyrhapontigenin are listed below:
60-70% by weight, such as 60-66 or 62-68% by weight, of rhaponticin
30-40 wt .-%, such as 30-36 or 31-37 wt .-%, deoxyrhaponticin
0-2% by weight of trans-Rhapontigenin and
0-2% by weight of deoxyrhapontigenin;
or
50-60 wt .-%, such as 53-58 wt .-%, Rhaponticin
20-30 wt .-%, such as 14-28 wt .-%, deoxyrhaponticin
5-20 wt .-%, such as 10-18 wt .-%, trans-Rhapontigenin and
0-10 wt%, such as 4-10 wt%, deoxyrhapontigenin;
in each case based on the total active ingredient content and in particular on the total content of rhaponticin, deoxyrhaponticin, rhapontigenin and deoxyrhapontigenin.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Wirkstoffen oder Kombinationen davon nach obiger Definition, in Kombination mit wenigstens einem weiteren zur Prävention und/oder Behandlung von Prostatakrebs und/oder zur Behandlung von LUTS geeigneten und von Verbindungen gemäß obiger Definition verschiedenen Wirkstoff. Insbesondere ist auch eine Kombination mit Vitaminen, Mineralstoffen, weiteren Arzneipflanzenzubereitungen, Nahrungsergänzungsmitteln und/oder diätetischen Lebensmitteln möglich.object The invention also relates to the use of active substances or combinations thereof as defined above, in combination with at least one others for prevention and / or treatment of prostate cancer and / or for the treatment of LUTS suitable and different from compounds as defined above Active ingredient. In particular, a combination with vitamins, Minerals, other medicinal plant preparations, food supplements and / or dietary Food possible.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Dosierungsform, enthaltend in einem pharmazeutisch verträglichen Träger einen Wirkstoff oder eine Wirkstoffkombination gemäß obiger Definition.object The invention is also a dosage form containing in one pharmaceutically acceptable carrier an active substance or a combination of active substances according to the above Definition.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung ein Mittel, umfassend eine Dosierungsform gemäß obiger Definition.Finally is The invention relates to an agent comprising a dosage form as defined above.
2. Weitere spezielle Ausgestaltungen erfindungsgemäß verwendeter Formulierungenanother 2 special embodiments of formulations used according to the invention
2.1 Arzneimittel2.1 Medicines
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung pharmazeutischer Mittel (Arzneimittel) zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutz- oder Haustieres. So werden die oben beschriebenen Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten mit wenigstens einem erfindungsgemäßen Wirkstoff, insbesondere einem Gemisch mehrerer erfindungsgemäßer Wirkstoffe, und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe umfassen. Diese Zusammensetzungen können beispielsweise auf oralem, lokalem, rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem, intraperitonealem, intrakutanem oder intranasalem Weg verabreicht werden.The invention also includes the preparation of pharmaceutical agents (medicaments) for the treatment of an individual, preferably a mammal, in particular a human, animal or pet. So who the above-described active compounds or active compound combinations are usually administered in the form of pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable excipient with at least one active ingredient according to the invention, in particular a mixture of several active compounds according to the invention, and optionally other active ingredients. These compositions may be administered, for example, by oral, topical, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intracutaneous or intranasal routes.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, wie überzogene Tabletten, magensaftresistente überzogene Tabletten, Mantel-, Punkt- und Schichttabletten, Pastillen, Kautabletten, Lutschtabletten, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Globuli, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen, Nasentropfen, Nasenspray und Tinkturen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Inhibitoren verwendet werden. Ferner können auch Liposomen, Mikrosphären oder Polymermatrizes zur Anwendung kommen.Examples suitable pharmaceutical formulations are solid dosage forms, such as powder, powder, granules, tablets, such as coated tablets, enteric coated Tablets, coat, point and shift tablets, lozenges, chewable tablets, Lozenges, sachets, cachets, dragees, capsules such as hard and Soft gelatin capsules, globules, suppositories or vaginal dosage forms, Semi-solid dosage forms such as ointments, creams, hydrogels, pastes or Plaster, as well as liquid Dosage forms, such as solutions, Emulsions, in particular oil-in-water emulsions, Suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, Eye and ear drops, nose drops, nasal spray and tinctures. Implanted delivery devices may also be used to deliver inhibitors of the invention be used. Further, you can also Liposomes, microspheres or polymer matrices are used.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden erfindungsgemäße Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen gewöhnlich mit einem Exzipienten vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger, Adsorbens oder Medium für den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombinationen dienen.at The preparation of the compositions become active ingredients according to the invention or drug combinations usually mixed with an excipient or diluted. Excipients can use solid, semi-solid or liquid Be materials that act as a vehicle, carrier, adsorbent or medium for the Active ingredient or the drug combinations serve.
Zu geeigneten Exzipienten gehören beispielsweise Lactose, Dextrose, Succrose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelantine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Cellulosederivate, wie z.B. Methylcellulose, Wasser, Sirupe und Methylcellulose. Ferner können die Formulierungen pharmazeutisch akzeptable Träger oder übliche Hilfsstoffe, wie Gleitmittel, beispielsweise Talg, Magnesiumstearat und Mineralöl; Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel, wie Methyl- und Propylhydro xybenzoate; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle umfassen.To suitable excipients include for example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum acacia, Calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, cellulose derivatives, such as. Methylcellulose, water, syrups and methylcellulose. Further can the formulations pharmaceutically acceptable carriers or conventional excipients, such as lubricants, for example, talc, magnesium stearate and mineral oil; Wetting agents; emulsifying and suspending agents; conserving agents, such as Methyl and propyl hydroxybenzoates; antioxidants; Antiirritatives; chelating agents; coating aids; Emulsion stabilizers film former; gelling agents; Odor masking agents; masking flavors; resins; Hydrocolloids; Solvents; Solubilizing agents; Neutralizing agents; permeation; pigments; quaternary ammonium compounds; refatting and superfatting agents; Anoint-, Cream or oil bases; Silicone derivatives; spreading aids; stabilizers; Sterilanzien; suppository bases; Tablet excipients, such as binders, fillers, Lubricants, disintegrants or coatings; Propellant; Desiccant; Opacifiers; Thickener; waxes; plasticizers; Include white oils.
Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, dargestellt ist; vgl auch Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag, Heidelberg.A in this regard Design is based on expert Knowledge, such as in Fiedler, H.P., Lexicon of excipients for pharmacy, Cosmetics and adjacent areas, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, is shown; See also Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice, Springer Publisher, Heidelberg.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein pharmazeutisches Mittel bereitgestellt, das eine feste Dosierungsform umfasst. Diese feste Dosierungsform umfasst ihrerseits einen wirkstoffhaltigen festen Kern mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einem Wirkstoffgehalt von etwa 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, wobei der Hydroxystilben-haltige Wirkstoff oder die Hydroxystilben-haltige Wirkstoffkombination, eine Verbindung ausgewählt unter Resveratrol- und Piceatannol-Prodrugs, wie Rhaponticin, Desoxyrhaponticin, Rhapontigenin, Desoxyrhapontigenin und Astringin; sowie Resveratrol und Piceatannol; sowie deren stereoisomeren Formen, jeweils in Form ihrer Salze oder in der Phenolform, oder Kombinationen dieser Verbindungen umfasst. Bevorzugte Wirkstoffkombinationen sind wie oben definiert.In a preferred embodiment there is provided a pharmaceutical composition which is a solid dosage form includes. This solid dosage form in turn comprises a drug-containing solid core with a pharmaceutically acceptable carrier and an active ingredient content from about 1 to 20% by weight, based on the total weight of the core, wherein the hydroxystilbene-containing active ingredient or the hydroxystilbene-containing active ingredient combination, selected a connection among resveratrol and piceatannol prodrugs, such as rhaponticin, deoxyrhaponticin, Rhapontigenin, deoxyrhapontigenin and astringin; as well as resveratrol and piceatannol; and their stereoisomeric forms, each in form their salts or in the phenol form, or combinations of these compounds includes. Preferred drug combinations are as defined above.
Diese feste Dosierungsform hat beispielsweise einem Gesamt-Wirkstoffgehalt von etwa 1 bis 20 mg, wie z. B. 2 bis 10 mg, je Dosiseinheit und kann in Form einer Pille, einer Tablette, eines Extrudats oder eines Granulat vorliegen und z.B. dragiert sein. Gewünschtenfalls kann sie auch einen magensaftresistenten Überzug aufweisen.These For example, solid dosage form has a total drug content from about 1 to 20 mg, such as. B. 2 to 10 mg, per dose unit and can be in the form of a pill, tablet, extrudate or granules present and e.g. to be coated. If you want, you can too an enteric coating exhibit.
Die feste Dosierungsform wird z.B. hergestellt, indem man den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination mit dem pharmazeutisch verträglichen Träger mischt und die Mischung zum Wirkstoffkern verfestigt. Dabei löst oder dispergiert man den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination in einer inerten Flüssigkeit, mischt ihn/sie mit dem Trä ger und entfernt das Lösungsmittel während oder nach der Verfestigung. Den Wirkstoffkern kann man dann gegebenenfalls mit einem magensaftresistenten Überzug versehen, bevor man den Kern in üblicher Weise dragiert.The solid dosage form is e.g. prepared by adding the active ingredient or the combination of active ingredients with the pharmaceutically acceptable carrier mixes and solidifies the mixture to the drug core. It solves or it disperses the active ingredient or drug combination in one inert liquid, mix him / her with the bearer and remove the solvent while or after solidification. The active ingredient core can then optionally with an enteric coating provided before putting the core in the usual Way sugar coated.
Art und Dauer der Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel obliegen der Entscheidung des behandelnden Arztes. Dieser kann in Abhängigkeit vom gewählten Verabreichungsweg, von der Wirksamkeit der konkreten Wirkstoffzusammensetzung, der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung, vom Befinden des Patienten und von dessen Ansprechen auf die Therapie eine geeignete Dosis und einen entsprechenden Dosierungsplan festlegen. Beispielsweise kann eine geeignete Einzeldosis etwa 0,1 bis 50 mg, wie z.B. 2 bis 12 mg, Wirkstoff oder Wirkstoffkombination gemäß obiger Definition enthalten und 1 bis 3-mal täglich verabreicht werden, bis der gewünschte Behandlungserfolg zu beobachten ist.kind and duration of administration of the medicaments of the invention are the Decision of the attending physician. This can be dependent of the chosen Route of administration, of the effectiveness of the specific active ingredient composition, the nature and severity of the disease to be treated, the condition the patient and his response to the therapy a suitable Set dose and a corresponding dosing schedule. For example For example, a suitable single dose may be about 0.1 to 50 mg, e.g. 2 to 12 mg, active substance or combination of active substances as defined above and 1 to 3 times a day be administered until the desired Treatment success is observed.
2.2 Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel2.2 Dietary supplements and food
Zu den erfindungsgemäßen Mitteln gehören insbesondere auch Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel, insbesondere funktionale oder diätetische Lebensmittel. Die erfindungsgemäßen Lebensmittel besitzen neben einer vorwiegend nährwertbezogenen Funktion zusätzlich eine wirkstoffbezogene Funktion, welche insbesondere die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination betrifft. Sie werden daher als funktionale oder diätetische Lebens- oder Nahrungsmittel bezeichnet. Nahrungsergänzungsmittel dienen zur Ergänzung der täglichen Ernährung mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, wobei die nährwertbezogene Funktion des Nahrungsergänzungsmittels für sich genommen in den Hintergrund tritt.To the agents according to the invention belong especially dietary supplements and food, especially functional or dietetic Food. The foods according to the invention In addition to a predominantly nutrition-related function, they also have one active ingredient-related function, which in particular the active ingredient combination according to the invention concerns. They are therefore considered functional or dietary Food or food called. Dietary supplements serve as a supplement the daily nutrition with the active ingredient combination according to the invention, being the nutritional Function of the dietary supplement for themselves Taken into the background.
Die Formulierungsgrundlage für erfindungsgemäße Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel umfasst ebenfalls physiologisch akzeptable Hilfsstoffe im weitesten Sinn, wie z.B. oben genannte Exzipienten. Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen Sinne können auch einen Nährwert besitzen und deshalb allgemein als Nahrungskomponente verwendet werden. Auch Nährstoffe, insbesondere essentielle Nährstoffe, können dazu gehören.The Formulation basis for Dietary supplements according to the invention and food also includes physiologically acceptable excipients in the broadest sense, such as above-mentioned excipients. excipients in the sense of the invention can also a nutritional value and therefore commonly used as a nutritional component become. Also nutrients, especially essential nutrients, can this includes.
Nahrungskomponenten enthalten in der Regel eine oder mehrere Aminosäuren, Kohlenhydrate oder Fette und sind für die menschliche und/oder tierische Ernährung ge eignet. Sie umfassen Einzelkomponenten, häufig pflanzliche aber auch tierische Produkte, insbesondere Zucker gegebenenfalls in Form von Sirupen, Fruchtzubereitungen, wie Fruchtsäfte, Nektar, Fruchtpulpen, Pürees oder getrocknete Früchte, beispielsweise Apfelsaft, Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelmus, Tomatensauce, Tomatensaft, Tomatenpüree; Getreideprodukte, wie Weizenmehl, Roggenmehl, Hafermehl, Maismehl, Gerstenmehl, Dinkelmehl, Maissirup, sowie Stärken der genannten Getreide; Milchprodukte, wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecithin und Milchzucker.food components usually contain one or more amino acids, carbohydrates or fats and are for the human and / or animal diet is ge. They include Single components, common vegetable and also animal products, in particular sugar, if appropriate in the form of syrups, fruit preparations, such as fruit juices, nectar, Fruit pulps, purees or dried fruits, for example, apple juice, grapefruit juice, orange juice, applesauce, Tomato sauce, tomato juice, tomato puree; Cereal products, like Wheat flour, Rye flour, Oatmeal, Corn flour, Barley flour, Spelled flour, Corn syrup, as well as starches the said cereals; Dairy products, such as milk protein, whey, Yogurt, lecithin and lactose.
Beispiele essentieller Nährstoffe sind insbesondere Vitamine, Provitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Aminosäuren und Fettsäuren. Als essentielle Aminosäuren seien genannt Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin. Dazu gehören auch semi-essentielle Aminosäuren, die beispielsweise in Wachstumsphasen oder Mangelzuständen zugeführt werden müssen, wie Arginin, Histidin, Cystein und Tyrosin. Als Spurenelemente seien genannt: essentielle Spurenelemente und Mineralstoffe, wie: Eisen, Kupfer, Zink, Chrom, Selen, Calcium, Magnesium, Natrium, Kalium, Mangan, Cobalt, Molybdän, Iod, Silicium, Fluor, Chlor, Phosphor, Zinn, Nickel, Vanadium, Arsen, Lithium, Blei, Bor. Als für den Menschen essentielle Fettsäuren seien genannt: Linolsäure und Linolensäure, ARA (Arachidonsäure) und DHA (Docosahexaensäure) für Säuglinge und möglicherweise EPA (Eicosapentaensäure) und DHA auch für Erwachsene. Eine umfassende Aufzählung von Vitaminen findet sich in "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr", 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung.Examples essential nutrients are especially vitamins, provitamins, minerals, trace elements, amino acids and fatty acids. As essential amino acids may be mentioned isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, Threonine, tryptophan and valine. These include semi-essential amino acids, for example must be supplied in growth phases or deficiencies, such as Arginine, histidine, cysteine and tyrosine. As trace elements are called: essential trace elements and minerals, such as: iron, Copper, zinc, chromium, selenium, calcium, magnesium, sodium, potassium, Manganese, cobalt, molybdenum, Iodine, silicon, fluorine, chlorine, phosphorus, tin, nickel, vanadium, arsenic, Lithium, lead, boron. As for humans essential fatty acids may be mentioned: linoleic acid and linolenic acid, ARA (arachidonic acid) and DHA (docosahexaenoic acid) for infants and possibly EPA (eicosapentaenoic acid) and DHA too for Adults. A comprehensive list of vitamins can be found in "reference values for the Nutrient Supply ", 1st Edition, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, edited by the Germans Organisation for; society for; party for Nutrition.
Beispiele geeigneter Formulierungen zur Nahrungsergänzung sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulverbeutel, Flüssigampullen und Fläschchen mit Tropfeinsätzen, sowie die oben bereits genannten Arzneiformen.Examples suitable formulations for supplementation are capsules, tablets, Pills, powder bags, liquid ampoules and vials with drip inserts, as well as the dosage forms already mentioned above.
Lebensmittel-Formulierungen haben in der Regel die übliche Form und werden beispielsweise als Frühstückszubereitungen, in Form von Müslis oder Riegeln, Sportlerdrinks, Komplettmahlzeiten, diätetische Zubereitungen, wie Diätdrinks, Diätmahlzeiten und Diätriegel, angeboten.Food formulations usually have the usual Form and are used, for example, as breakfast preparations, in the form of cereals or bars, sports drinks, complete meals, dietetic preparations, like diet drinks, diet meals and diet bars, offered.
Die Herstellung erfindungsgemäßer Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden und bedarf keiner weiteren Erläute rung. ( vgl. z.B. Hans-Dieter Belitz et al. Lehrbuch der Lebensmittelchemie. Springer-Lehrbuch 5., überarb. Aufl. 2001. XLIV, 1059 Verlag: SPRINGER, BERLIN)The Production of dietary supplements according to the invention and food is carried out according to methods familiar to the person skilled in the art and requires no further explanation. (See, for example, Hans-Dieter Belitz et al., Textbook of Food Chemistry. Springer Series 5th, revised. Edition 2001. XLIV, 1059 Publisher: SPRINGER, BERLIN)
Der Gehalt an erfindungsgemäßem Wirkstoffen/Wirkstoffkombinationen in obigen Nahrungsergänzungsmitteln und Lebensmitteln kann über einen weiten Bereich variieren und liegt z. B in einem Bereich von 0,01 bis 10 Gew.-%, wie z.B. 0,1 bis 1 Gew.-%.Of the Content of inventive drugs / drug combinations in above dietary supplements and food can be over vary a wide range and is z. B in a range of 0.01 to 10% by weight, e.g. 0.1 to 1 wt .-%.
Die Erfindung wird nun anhand folgender nichtlimitierender Beispiele und unter Bezugnahme auf beiliegende Figuren weiter erläutert.The Invention will now be described by the following nonlimiting examples and further explained with reference to accompanying figures.
EXPERIMENTELLER TEILEXPERIMENTAL PART
Allgemeine Methoden:General methods:
Bestimmung von Stilbenen durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) in Trockenextrakt aus RhapontikrhabarberwurzelDetermination of stilbenes by high pressure liquid chromatography (HPLC) in dry extract from rhapontic rhubarb root
a) Probenvorbereitung:a) Sample preparation:
50 mg Extrakt werden mit 40 ml einer Mischung aus Aceton und Wasser (1:1) in einem Braunglasgefäß versetzt, 15 Minuten im Ultraschallbad behandelt und mit der Lösungsmittelmischung auf 50 ml aufgefüllt und anschließend 1:10 mit der Lösungsmittelmischung verdünnt.50 mg extract are mixed with 40 ml of a mixture of acetone and water (1: 1) in a brown glass vessel, Treated for 15 minutes in an ultrasonic bath and with the solvent mixture made up to 50 ml and subsequently 1:10 with the solvent mixture diluted.
b) Durchführung der Chromatographie:b) implementation of the chromatography:
Mit
einem Teil der oben erhaltenen Lösung
wird eine Hochdruckflüssigkeitschromatographie
(HPLC) mit folgenden Systemparametern durchgeführt:
Gradient:
Unter
den oben angegebenen Systembedingungen ergeben sich folgende Retentionszeiten:
Für eine quantitative Bestimmung werden die jeweiligen Peak-Flächen ermittelt und mit den entsprechenden Peak-Flächen eines Standard-Extraktes bekannter Zusammensetzung verglichen.For a quantitative Determining the respective peak areas are determined and with the corresponding peak areas of a standard extract of known composition.
Herstellungsbeispiel 1: Herstellung des Trockenextraktes ERr 731 aus Rhapontikrhabarberwurzel mit einer wässrigen Calciumhydroxid-LösungProduction Example 1 Production of the dry extract ERr 731 from rhapontic rhubarb root with an aqueous Calcium hydroxide solution
Für die Herstellung
eines Trockenextraktes aus Rhapontikrhabarberwurzel werden eingesetzt:
Essigsäure (je nach Bedarf um den erforderlichen pH-Wert einzustellen)Acetic acid (ever as required to adjust the required pH value)
Die erzielbare Ausbeute liegt dabei zwischen 2 und 3 kg je 50 kg Droge.The achievable yield is between 2 and 3 kg per 50 kg of drug.
Die Herstellung erfolgt in folgenden Schritten:
- a) In einen Plastikbottich werden zunächst 5 kg Calciumoxid gefüllt und mit 20 kg gereinigtem Wasser aufgeschlämmt. Die unter diesen Bedingungen stattfindende Bildung von Calciumhydroxid (Löschkalk) führt zu einem starken Temperaturanstieg der Lösung. Daher kann das Calciumhydroxid erst nach Abkühlen weiter verwendet werden. Die Temperatur der Lösung liegt dann bei 30°C bis 35°C.
- b) 50 kg Droge werden in einen Mischer gefüllt und mit dem oben erwähnten Löschkalk versetzt. Um den Löschkalk möglichst vollständig aus dem Plastikbottich zu entfernen, wird dieser mit 10 kg gereinigtem Wasser nachgespült. Diese Waschflüssigkeit wird ebenfalls in den Mischer gegeben.
- c) Die mit Löschkalk homogen durchmischte Droge wird in einen Perkolator gefüllt und mit 160 kg gereinigtem Wasser überschichtet. Der Perkolator bleibt für 48 Stunden verschlossen. Anschließend wird das Perkolat in einem geeigneten Gefäß mit einer Flussrate von 50ml/min aufgefangen. Die Perkolation wird solange fortgesetzt, bis kein Perkolat mehr austritt. Die Drogenmasse wird nach Beendigung nicht ausgepresst, sondern verworfen.
- d) Unter permanenter Kontrolle wird dem Perkolat solange konzentrierte Essigsäure zugefügt, bis ein pH-Wert erreicht ist, der im Bereich von 3,4 bis 3,6 liegt. Um eine möglichst vollständige Fällung des Extraktes zu erreichen, ruht der Ansatz für 5 Tage.
- e) Die Gewinnung des Trockenextraktes erfolgt durch Filtration über Büchnertrichter unter angelegtem Vakuum. Abschließend wird der Extrakt noch mit 10 bis 20 kg gereinigtem Wasser gewaschen.
- f) Der nach Filtration erhaltene Trockenextrakt wird im Trockenschrank bei 40°C solange getrocknet, bis eine Restfeuchte-Toleranz von max. 1 % erreicht ist.
- a) 5 kg of calcium oxide are first filled into a plastic tub and slurried with 20 kg of purified water. The formation of calcium hydroxide (slaked lime) taking place under these conditions leads to a strong increase in the temperature of the solution. Therefore, the calcium hydroxide can be used only after cooling. The temperature of the solution is then at 30 ° C to 35 ° C.
- b) 50 kg of drug are filled into a mixer and mixed with the above-mentioned slaked lime. To remove the slaked lime as completely as possible from the plastic tub, this is rinsed with 10 kg of purified water. This washing liquid is also added to the mixer.
- c) The homogeneously mixed with slaked lime drug is placed in a percolator and covered with 160 kg of purified water. The percolator remains closed for 48 hours. Subsequently, the percolate is collected in a suitable vessel at a flow rate of 50 ml / min. The percolation is continued until no more percolate escapes. The drug mass is not squeezed out after termination, but discarded.
- d) Concentrated acetic acid is added to the percolate under permanent control until a pH in the range of 3.4 to 3.6 is reached. In order to achieve the most complete precipitation of the extract, the batch rests for 5 days.
- e) The extraction of the dry extract is carried out by filtration through Büchner funnel under applied vacuum. Finally, the extract is washed with 10 to 20 kg of purified water.
- f) The dry extract obtained after filtration is dried in a drying oven at 40 ° C until a residual moisture tolerance of max. 1% is reached.
Rhaponticin ist in wässrigen Lösungen mit alkalischem pH-Bereich gut löslich, während es im sauren pH-Bereich (pH 3,4-3,6) als gelbliche Substanz ausfällt. Dies macht man sich bei seiner Isolierung zu Nutzen. Da die Wurzel neben anderen organischen Säuren vor allem einen hohen Gehalt an Oxalsäure besitzt (2/3 in wasserlöslicher und 1/3 in gebundener Form) muss diese während der Isolation neutralisiert werden, um ein Abdriften des pH-Werts in den sauren Bereich zu verhindern und so ein frühzeitiges Ausfallen des Rhaponticins zu unterbinden. Dies wird durch den Einsatz von Calciumoxid erreicht. Dieses wird als Löschkalk-Lösung mit einem pH-Wert von 12,4 – 12,6 eingesetzt.rhaponticin is in watery solutions highly soluble with alkaline pH range, while it precipitates in the acidic pH range (pH 3.4-3.6) as a yellowish substance. This you make use of its isolation. Because the root next to other organic acids especially has a high content of oxalic acid (2/3 in water-soluble and 1/3 in bound form) must be neutralized during isolation be used to prevent drift of the pH in the acidic range and so early Failure of Rhaponticins to prevent. This is through the use reached by calcium oxide. This is called slaked lime solution with a pH of 12.4 - 12.6 used.
Wird der Löschkalk mit der Droge homogen durchmischt, so verändert sich der pH-Wert der Mischung. Er liegt dann im Bereich von 11,3 bis 11,8, wodurch ein Ausfällen von Rhaponticin verhindert wird, da die phenolische Form in eine Phenolat-Form überführt wurde. Trotz des hohen Gehalts an Oxalsäure kann der pH-Wert im alkalischen Bereich gehalten werden. Dies ist darauf zurückzuführen, dass das Calciumhydroxid mit Oxalsäure reagiert und unlösliches und ungiftiges Calciumoxalat bildet.Becomes the slaked lime mixed homogeneously with the drug, the pH of the mixture changes. He then lies in the range of 11.3 to 11.8, causing a failure of Rhaponticin is prevented because the phenolic form has been converted into a phenolate form. Despite the high content of oxalic acid the pH can be kept in the alkaline range. This is due to that the calcium hydroxide with oxalic acid reacts and insoluble and forms non-toxic calcium oxalate.
Durch die anschließende Perkolation mit gereinigtem Wasser wird Rhaponticin aus der Wurzel extrahiert. Nach Beendigung der Perkolation wird durch Zugabe von Essigsäure ein pH-Wert von 3,4 bis 3,6 eingestellt. Dieser pH-Shift vom alkalischen in den sauren Bereich führt zum Ausfällen von Rhaponticin durch Rückführung in die phenolische Form. Um eine möglichst vollständige Fällung des Rhaponticins zu erreichen, lässt man den Ansatz 5 Tage stehen. Danach wird abfiltriert. Rhaponticin bleibt als gelbliche Substanz auf dem Filter zurück.By the subsequent one Percolation with purified water will make Rhaponticin out of the root extracted. After completion of the percolation is by addition of acetic acid a pH of 3.4 to 3.6 is set. This pH-shift from the alkaline leads into the acidic area to fail of Rhaponticin by recycling in the phenolic form. To one as possible full precipitation to reach the Rhaponticins, one lets stand the approach 5 days. Thereafter, it is filtered off. Rhaponticin remains as a yellowish substance on the filter back.
Herstellungsbeispiel 2: Herstellung eines Trockenextraktes aus Rhapontikrhabarberwurzel mit verschiedenen organischen LösungsmittelnProduction Example 2 Preparation of a dry extract of rhapontic rhubarb root with different organic solvents
In der hier als Droge verwendeten Rhapontikrhabarberwurzel gehören die hauptsächlich nachweisbaren Inhaltstoffe zur Gruppe der Hydroxystilbene. Aus dieser Gruppe finden sich in den Wurzeln Rhaponticin (Rh) mit einem Anteil von etwa 6 % und Desoxyrhaponticin (DRh) mit einem Anteil von etwa 4 %.In The rhapontic rhubarb root used here as a drug include the mainly detectable ingredients to the hydroxystilbene group. From this Group are found in the roots Rhaponticin (Rh) with a share of about 6% and deoxyrhaponticin (DRh) at a level of about 4%.
Bei
Einwirkung der im Folgenden angegebenen Lösungsmittelsysteme in der 100-fachen Menge, bei Raumtemperatur
für 10
Minuten unter Schütteln
oder Rühren
lassen sich die nachfolgend zusammengefassten Anteile extrahieren:
Keine brauchbaren Resultate wurden mit Heptan erzielt.None useful results were achieved with heptane.
Die
jeweiligen Ausbeuten an Rohextrakten in Massenanteilen (bezogen
auf eingesetzte Droge) sind folgende:
Die Extraktion von Rhapontikrhabarberwurzel mit Ethanol-Wasser-Gemischen führt zu einem Extrakt, der neben den Hauptinhaltsstoffen Rhaponticin (ca. 30 %) und Desoxyrhaponticin (ca. 22 %), ein weiteres z.Zt. noch nicht erforschtes Stilben in ca. 20 % Anteil am Extrakt enthält. Daneben erhält man die Aglykone Rhapontigenin (ca. 8 %) und Desoxyrhapontigenin (ca. 2 %) und noch 9 weitere Verbindungen, die sich zu ca. 20 % summieren.The Extraction of rhapontic rhubarb root with ethanol-water mixtures leads to an extract containing, apart from the main ingredients rhaponticin (ca. 30%) and deoxyrhaponticin (about 22%), another z. yet unexplored stilbene contains about 20% of the extract. Besides receives the aglycones rhapontigenin (about 8%) and deoxyrhapontigenin (about 2%) and 9 other compounds, which are about 20% sum up.
Bei der Extraktion mit Aceton erhält man grundsätzlich gleiche Ergebnisse.at the extraction with acetone basically same results.
Die Extraktion mit alkalisiertem Wasser (vgl. Bedingungen gemäß Herstellungsbeispiel 1) führt zu einem Extrakt höherer Reinheit.The Extraction with alkalized water (see conditions according to Preparation Example 1) leads to an extract higher Purity.
Die Hauptinhaltsstoffe Rhaponticin und Desoxyrhaponticin sind in einen ca. 97 %igen Anteil im trockenen Extrakt enthalten. Rhapontigenin und Desoxyrhapontigenin ergeben im Extrakt einen Anteil von zusammen 1,1 %, während das noch nicht erforschte Stilben lediglich in einem Anteil von 0,2 % enthalten ist. Weitere 3 Verbindungen sind in einem 2,5 %igen Anteil enthalten.The Main ingredients rhaponticin and deoxyrhaponticin are in one about 97% content contained in the dry extract. rhapontigenin and deoxyrhapontigenin together in the extract 1.1% while the not yet explored stilbene only in a proportion of 0.2% is included. Another 3 compounds are in a 2.5% Share included.
Formulierungsbeispiel 1: Herstellung einer festen Dosierungsform – Minitabletteformulation example 1: Preparation of a solid dosage form - mini-tablet
1. Herstellung des Tablettenkerns:1. Preparation of the tablet core:
Ein
fester Tablettenkern wird unter Verwendung folgender Wirk- und Hilfsstoffe
in den angegebenen Mengenverhältnissen
(TI = Gewichtsteile) hergestellt. Die Bestandteile werden auf zwei
verschieden Weisen vermischt und tablettiert:
Durch Variation der eingewogenen ERr 731-Menge und/oder Variation der mikrokristallinen Cellulose-Menge können beliebige ERr 731-Gehalte des Rohkerns erhalten werden (wie z.B. 2, 4, 6, 8, 10, 12 mg je Tablette).By Variation of the weighed amount of ERr 731 and / or variation of the microcrystalline cellulose amount can be any ERr 731 levels of the crude core (such as 2, 4, 6, 8, 10, 12 mg per tablet).
Mischungs-Variante a:Mixture variant a:
1,2 TI ERr 731 werden anteilig mit Avicel® verrieben, anschließend wird gemischt und tablettiert.1.2 TI ERr 731 are proportionately triturated with Avicel ®, then is mixed and tableted.
Mischungs-Variante b:Mixture variant b:
ERr 731 (1g/l Lösungsmittel) wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Ethanol/Wassergemisch 86% v/v Ethanol) gelöst und auf Avicel® aufgezogen, getrocknet (bei 40°C mindestens 48 Stunden), gemischt und anschließend tablettiert.ERr 731 (1g / l solvent) is dissolved in a suitable solvent (eg ethanol / water mixture 86% v / v ethanol) and mounted on Avicel ®, dried (at 40 ° C for at least 48 hours), mixed and then tableted.
Tablettierung:tableting:
Die Mischung wird durch eine Siebmaschine (Siebdurchmesser 1.2 mm) in einen geeigneten Mischbehälter gesiebt und in einem geeigneten Mischer (z.B. Rhönrad-Mischer Typ Standard RR M 200, Firma Engelsmann AG/Ludwigshafen) mind. 30 min gemischt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat wird nochmals mind. 5 min gemischt.The Mixture is passed through a screening machine (sieve diameter 1.2 mm) in a suitable mixing container sieved and in a suitable mixer (for example, Rhönrad mixer type standard RR M 200, company Engelsmann AG / Ludwigshafen) for at least 30 minutes. After adding Magnesium stearate is mixed again for at least 5 minutes.
Die
Verpressung erfolgt auf einer geeigneten Tablettenpresse (z.B. Rundläufer Typ
Perfecta Fette 2000, Fa. Fette/Schwarzenbeck):
Der ERr-731-Gehalt je Kern beträgt etwa 4 mg.Of the ERr-731 content per core is about 4 mg.
2. Herstellung der magensaftresistenten überzogenen Tablette2. Preparation of the enteric coated tablet
Nach dem Entstauben der Tablettenkerne wird ein magensaftresistenter Überzug aus Celluloseacetatphthalat und Diethylphthalat, gelöst in Isopropanol und Ethylacetat, auf die Tablettenkerne mit Hilfe einer Coatinganlage aufgebracht.To the dedusting of the tablet cores becomes an enteric coating Cellulose acetate phthalate and diethyl phthalate dissolved in isopropanol and ethyl acetate, applied to the tablet cores with the aid of a coating system.
Macrogol wird in gereinigtem Wasser gelöst. Die Bestandteile Zucker (Saccharose oder Isomalt), Calciumcarbonat, Talkum, Titaniumdioxid und die beiden Povidone werden gemischt und in die Flüssigkeit eingerührt. Die Suspension wird 2 Stunden im Rührkessel gerührt.Macrogol is dissolved in purified water. The constituents sugar (sucrose or isomalt), calcium carbonate, Talcum, titanium dioxide and the two povidone are mixed and into the liquid stirred. The suspension is stirred for 2 hours in a stirred tank.
Die Dragiersuspension wird mit Hilfe eines Dragierautomaten auf die isolierten Kerne aufgebracht. Der Vorgang wird so lange wiederholt, bis ein durchschnittliches Gewicht von 150 mg pro aufdragiertem Kern erreicht ist. Schließlich trägt man das Polierwachs auf und anschließend lässt man bis zum Hochglanz rollieren.The Drier suspension is using the help of a panning on the Applied isolated cores. The process is repeated for as long as until an average weight of 150 mg per booster Core is reached. After all you wear the polishing wax on and then allowed to roll to high gloss.
Endgewicht
der magensaftresistenten überzogenen
Tablette:
150 mg t 7.5 mg maximale Abweichung.Final weight of the enteric coated tablet:
150 mg t 7.5 mg maximum deviation.
Auf
diese Weise werden zwei verschieden Tablettenformen – eine zuckerhaltige
und eine zuckerfreie – hergestellt,
wobei die jeweiligen Hilfsstoffen in den im Folgenden angegebenen
Gewichtsteilen eingesetzt wurden. Magensaftresistente überzogene
Tablette – zuckerhaltig
Formulierungsbeispiel 2: Herstellung einer festen Dosierungsform – magensaftresistente überzogene Tabletteformulation example 2: Preparation of a solid dosage form - enteric coated tablet
Auf
der Grundlage der folgenden allgemeinen Rezepturen werden entsprechend
Formulierungsbeispiel 1 Tabletten mit einem Endgewicht von etwa
400 mg, einem Kerngewicht von etwa 250 mg und einem Wirkstoffgehalt
von 4 mg je überzogene
Tablette hergestellt. Tablettenkern:
Testbeispiel 1: In vivo-Metabolisierung des Trockenextrakts ERr 731Test Example 1: In vivo Metabolization of the dry extract ERr 731
Zur
weiteren Aufklärung
der Wirkungsweise wurde ERr 731 3 männlichen und 3 weiblichen Hunden (reinrassige
Beagles, Gewicht 6-9 kg, Alter 6-8 Monate) in einer Dosis von 100
mg ERr 731/kg Körpergewicht oral
per Kapsel verabreicht. Nach verschiedenen Zeiten wurde den Tieren
Blut entnommen und Blutplasma gewonnen. Das Plasma wurde auf ERr
731-Inhaltsstoffe und -Metabolite untersucht. Überraschenderweise konnten
sowohl in männlichen
als auch in weiblichen Tieren signifikante Mengen des Metaboliten
Piceatannol und geringe Mengen des Metaboliten Resveratrol nachgewiesen
werden. Maximale Plasmaspiegel dieser Metabolite wurden nach etwa
24 h erreicht. Die Plasmaspiegel für Piceatannol lagen deutlich über denen
von Resveratrol. Die Versuchsergebnisse sind in
Testbeispiel 2: Östrogene Aktivität von ERr 731 und seinen Metaboliten in einem ER-α-exprimierenden HefezellsystemTest Example 2: Estrogens activity of ERr 731 and its metabolites in an ER-α-expressing yeast cell system
Es sollte die Frage geklärt werden, ob ERr 731 ER-α aktiviert. Deshalb wurde der Extrakt ERr 731 und dessen Inhaltsstoffe bzw. Metabolite (Rhapontigenin (trans-Rhapontigenin), Desoxyrhapontigenin, Resveratrol, Piceatannol sowie cis-Rhapontigenin) im Vergleich mit Östradiol auf die östrogene Aktivität in etablierten Modellsystemen untersucht.It the question should be clarified whether ERr 731 activates ER-α. Therefore, the extract ERr 731 and its ingredients or Metabolites (Rhapontigenin (trans-Rhapontigenin), Deoxyrhapontigenin, resveratrol, piceatannol and cis-rhapontigenin) Comparison with estradiol on the estrogens activity investigated in established model systems.
Tabelle 2 stellt die Konzentrationen für die positive Kontrolle (Östradiol) und die Testsubstanzen dar, welche in dem Assay verwendet wurden.table 2 represents the concentrations for the positive control (estradiol) and the test substances used in the assay.
Tabelle 2 Table 2
- 1 Ausnahme: Die Konzentration für den Extrakt ERr 731 ist in μg/ml angegeben 1 Exception: The concentration for the extract ERr 731 is given in μg / ml
In diesen Experimenten wurde ein rekombinanter Hefe-Screen verwendet (vgl. E, Routlege and J.P. Sumpter, Östrogenic activity of surfactants and some of their degradation products assessed using a recombinant yeast screen, Envirom. Tox. Chem.1996).In These experiments used a recombinant yeast screen (See E, Routlege and J. P. Sumpter, Estrogenic activity of surfactants and some of their degradation products are assessed using a recombinant yeast screen, Envirom. Tox. Chem.1996).
Saccharomyces-cerevisiae-Zellen wurden mit humanem ER-α sowie mit einem Reporter-Gen, bestehend aus dem jeweiligen responsiven Promotorelement fusioniert mit dem LacZ-Gen, welches für β-Galaktosidase kodiert, stabil transfiziert. Durch Östrogenbehandlung (mit Östrogen oder einem östrogenähnlich wirkenden Substrat) der Zellen wird, vermittelt durch den Östrogenrezeptor, β-Galaktosidase aktiviert, was zu einer Rotfärbung der Hefezellen führt, welche bei 565 nm gemessen werden kann.Saccharomyces cerevisiae cells were treated with human ER-α as well with a reporter gene, consisting of the respective responsive Promoter element fused with the LacZ gene, which is responsible for β-galactosidase coded, stably transfected. By estrogen treatment (with estrogen or an estrogen-like effect Substrate) of the cells mediated by the estrogen receptor, β-galactosidase activated, causing a red color the yeast cells leads, which can be measured at 565 nm.
Die
Versuchsergebnisse sind in
Testbeispiel 3: Östrogene Aktivität von ERr 731 und seinen Metaboliten in der ER-β-exprimierenden endometrialen Adenkarzinomzelllinie HEC-1BTest Example 3: Estrogens activity of ERr 731 and its metabolite in the ER-β-expressing endometrial Adenocarcinoma cell line HEC-1B
HEC-1B Zellen, eine humane endometriale Adenokarzinom-Zelllinie, exprimieren weder ER-α noch ER-β. Damit stellen sie eine Möglichkeit dar, in einem humanen und endometrialen Kontext ligandabhängige Effekte von Substanzen auf die Transaktivierungsmechanismen hinsichtlich verschiedener Rezeptor-Subtypen und verschiedener östrogenresponsiver Promotoren zu untersuchen.HEC-1B Express cells, a human endometrial adenocarcinoma cell line neither ER-α nor ER-β. To put it she a possibility ligand-dependent effects in a human and endometrial context of substances on the transactivation mechanisms various receptor subtypes and various estrogen-responsive To investigate promoters.
Eingesetzt wurde ein etabliertes ER-β/mC3-Luciferase-System. Dazu wurden HEC-1B Zellen in 24-Well-Platten mit einer Dichte von 95.000 Zellen/Well ausgebracht. Am nächsten Tag wurden diese mit einem ER-Q-enthaltenden Konstrukt (hERβ/pSG2) und einem triple-ERE-enthaltenden Promotor/Luciferase Konstrukt (mC3-Luc/pGL2) kotransfiziert. Die transiente Transfektion erfolgte mittels DOTAP® (Roth). Nach 24 Stunden wurden die Zellen mit entsprechenden Konzentrationen der zu untersuchenden Substanzen bzw. Substanzgemische behandelt. Als Positivkontrolle diente Estradiol (10 nM), als Lösungsmittelkontrolle wurde ein vergleichbares Volumen Dimethylsulfoxid (DMSO) eingesetzt. Die Inkubationszeit betrug 24 Stunden.An established ER-β / mC3 luciferase system was used. For this purpose, HEC-1B cells were applied in 24-well plates with a density of 95,000 cells / well. The next day they were cotransfected with an ER-Q containing construct (hERβ / pSG2) and a triple ERE-containing promoter / luciferase construct (mC3-Luc / pGL2). Transient transfection was performed using DOTAP ® (Roth). After 24 hours, the cells were treated with appropriate concentrations of the substances or substance mixtures to be investigated. As a positive control estradiol (10 nM), as a solvent control, a comparable volume of dimethyl sulfoxide (DMSO) was used. The incubation period was 24 hours.
Danach wurden die Zellen lysiert. Einerseits wurde mittels des Luciferase Assay® Kits (Promega) die Luciferaseaktivität und andererseits mittels des BCA® Kits (Sigma) der Proteingehalt bestimmt. Die resultierenden spezifischen Luciferase-Aktivitäten der zu untersuchenden Substanzen konnten dann gegen die DMSO-Kontrolle (100%) verglichen werden.Thereafter, the cells were lysed. A hand, by means of the Luciferase Assay ® kit (Promega), the luciferase activity and on the other hand determined by the BCA ® kit (Sigma), the protein content. The resulting specific luciferase activities of the substances to be tested could then be compared against the DMSO control (100%).
Die
Ergebnisse für
trans-Rhapontigenin und Piceatannol sind in
Claims (16)
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