DE102004050254A1

DE102004050254A1 - Polyvinylalkohol Gele, insbesondere in situ gelierend

Info

Publication number: DE102004050254A1
Application number: DE200410050254
Authority: DE
Inventors: Rolf Müller; Federico Innerebner
Original assignee: Innogel AG
Current assignee: Innogel AG
Priority date: 2004-10-14
Filing date: 2004-10-14
Publication date: 2006-04-27

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Polyvinylalkohol Gele, insbesondere Hydrogele, die für den Einsatz im Organismus geeignet sind und am Ort der Anwendung (in situ) aus einer viskosen Flüssigkeit mittels partieller Kristallisation und Netzwerkbildung gebildet werden.

Description

Polyvinylalkohol (PVA), der bsw. durch Hydrolyse von Polyvinylacetat erhalten werden kann, ist biologisch fast vollständig abbaubar und bei erhöhter Temperatur gut wasserlöslich. Hydrogele auf Basis von PVA können mit der Konsistenz von biologischem Gewebe und Knorpel hergestellt werden und weisen im lebenden Organismus eine herausragende Stabilität und Biokompatibilität auf, welche einerseits im hohen Wassergehalt dieser Gele und andererseits im Makromolekül selbst begründet ist, das vom Organismus infolge der zahlreichen Hydroxyl Gruppen ähnlich wie Wasser wahrgenommen wird. Daher sind PVA Gele (PVAG) für Anwendungen im lebenden Organismus geradezu prädestiniert, insbesondere PVAG die ohne chemische Vernetzung, ohne Strahlenvernetzung und ohne Beihilfe von problematischen Chemikalien hergestellt werden.

Bei den bisherigen Verfahren zur Herstellung von solchen PVAG wird in einem ersten Schritt bei erhöhten Temperaturen von bsw. 120°C eine Lösung von PVA hergestellt, die auf Raumtemperatur abgekühlt in eine Form gegossen werden kann. Nachfolgend werden verschiedene Verfahren zur Gelbildung angewandt, wobei die PVA Lösung mindestens einmal eingefroren und dann wieder aufgetaut wird (freeze/thaw). Typischerweise ist das Lösungsmittel Wasser, weisen die PVA Lösungen eine Konzentration Cp von PVA im Bereich von 5-15% auf und werden sie mit Abkühlraten von etwa 0.1°C/min auf Temperaturen von rund –15 bis –30°C abgekühlt, etwa 1-24h bei dieser Temperatur belassen und dann mit etwa 0.1°C/min wieder aufgetaut. Nach einem solchen Zyklus sind die PVAG opak und sehr weich. Sie können bereits bei Berührung beschädigt werden, die Festigkeit sm eines PVAG mit Cp = 15% bsw. liegt im Bereich von 0.04MPa und der E-Modul E im Bereich von 0.01 MPa. Durch Wiederholung der freeze/thaw Behandlung werden die mechanischen Eigenschaften kontinuierlich verbessert, nach 10 Zyklen bsw. liegt die Festigkeit sm im Bereich von 1MPa und der E-Modul im Bereich von 0.1MPa. Nach weiteren Zyklen werden die mechanischen Eigenschaften nur noch geringfügig verbessert. Solche PVAG sind im Stand der Technik vielfach beschreiben, bsw. von F. Yokoyama et al in Colloid & Polymer Science (1986), 264, Seiten 595-601.

Ein modifiziertes Verfahren ist in US 4734097 beschrieben, wobei ausgehend von einer wässrigen PVA-Lösung z.B. in Beispiel 3 mit Cp = 8% nur ein freeze/thaw Zyklus angewandt wird und die PVA-Wasser Mischung im gefrorenen Zustand durch Einsatz eines Vakuums während 10 Stunden auf eine Konzentration Cp von 42% dehydriert wird. Nach dem Auftauen wurde dann ein weissliches opakes Gel mit einer Festigkeit sm von 0.5MPa erhalten, das für den Einsatz als künstliches Gewebe im menschlichen Körper vorgeschlagen wurde. Mit diesem Verfahren hergestellte PVAG wurden für eine Vielzahl von Anwendungen zum Patent angemeldet, bsw. für künstliche Organe und Membranen in EP 0107055 (artificial organs or membrandes for medical use), als dermale Gele in EP 0095892 (wound-covering materials), für den Einsatz als Kühlmedium in EP 0070986 (gel for use as cooling-medium), als Isolations-Gel für tiefe Temperaturen in JP 57190072 , als Phantom für die NMR Diagnose in GB 2209401 (phantoms for NMR diagnosis), oder als Golf Ball Füllung in GB 2182571 (golf ball cores).

Ein weiteres modifiziertes Verfahren ist in US 6231605 beschrieben, wobei ausgehend von einer wässrigen PVA-Lösung z.B. in Beispiel 1 mit Cp = 15% zuerst drei freeze/thaw Zyklen bei –20°C angewandt wurden, wonach das erhaltene Gel in Wasser eingelegt und somit gequollen wurde. Das Gel war in diesem Zustand transparent, aber so schwach, dass es seine Form ausserhalb von Wasser nicht aufrechterhalten konnte. Darauf wurde das gequollene Gel noch 2x einer freeze/thaw Behandlung unterzogen und resultierte dann ein opakes elastisches Gel mit einem E-Modul von rund 0.4MPa. Solche Gele wurden ebenfalls als Gewebe Ersatz im menschlichen Körper vorgeschlagen bsw. für Herzklappen, Gefässe, Sehnen, Knorpel, Meniskus Harnröhren.

Bei einem weiteren modifizierten Verfahren in US 4663358 wird die PVA-Lösung mittels Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln, insbesondere DMSO, hergestellt und dann bei –20°C gefroren. Anschliessend wird das erhaltene Gel in Wasser gelagert um das DMSO grossteils zu extrahieren, in der Atmosphäre getrocknet und dann unter Vakuum getrocknet, um den Rest an DMSO zu extrahieren. Nach Quellung der Proben in Wasser wurden PVAG erhalten, die eine Transparenz von bis 99% zeigten und Festigkeiten bis 5.6MPa aufwiesen. Solche transparente PVAG wurden für Anwendungen im Bereich Biomedizin und für die Lebensmittelindustrie vorgeschlagen.

Wie erwähnt weisen die genannten Verfahren zur Herstellung von biokompatiblen PVAG die Gemeinsamkeit auf, dass von einer giessfähigen Lösung ausgegangen und mindestens ein freeze/thaw Zyklus angewandt wird. Für eine in situ Gelierung, wo das PVAG innerhalb des Organismus am Ort der Verwendung gebildet wird, sind die bekannten Verfahren offensichtlich nicht geeignet. Für solche Anwendungen ist es notwendig, dass

1. Die PVA-H2O Mischung eine genügend tiefe Viskosität aufweist, die es erlaubt, dass die Mischung z.B. durch eine Kanüle an den Ort der Verwendung gebracht werden kann.
2. Aus der PVA-H2O Mischung bei Körpertemperatur die Gelbildung einsetzt.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung beschreibt eine PVA und Wasser aufweisende Mischung, die im Bereich der Körpertemperatur, insbesondere im lebenden Organismus (in situ) durch partielle Kristallisation ein Netzwerk bildet. Die Mischung ist ausreichend niederviskos, sodass sie minimal invasiv, bsw. durch eine Kanüle an den Ort der Verwendung gebracht werden kann. Die Kinetik der Gelbildung kann in einem weiten Bereich eingestellt werden, eine merkliche Gelbildung kann bsw. nach Sekunden bis nach einigen Minuten erhalten werden. Die Viskosität der Mischung, die Gelierungskinetik und die Endeigenschaften können dabei in weiten Bereichen variiert und an spezifische Erfordernisse angepasst werden. Solche in situ gelierende PVA Mischungen sind als Ersatz von biologischen Geweben und Knorpel geeignet, bsw. können damit defekte Bandscheiben repariert werden.

Art der eingesetzten PVA

Während bisher für PVAG mit hohen Festigkeiten und E-Moduli vorzugsweise vollhydrolysierte PVA mit höchsten Polymerisationsgraden DP von bis zu etwa 18'000 eingesetzt wurden, wird in dieser Erfindung zumindest teilweise ein gegenteiliger Ansatz angewandt.

Einerseits wird ein erster vorzugsweise vollhydrolysierter PVA1 mit hohem DP eingesetzt, andererseits kommt in Kombination mit solchem PVA1 auch ein vorzugsweise vollhydrolysierter PVA2 mit mittlerem und insbesondere niederem DP im Bereich von etwa 1000-50 zum Einsatz. Es ist unmittelbar klar, dass durch die Mischung von PVA1 und PVA2 die Viskosität der Lösung herabgesetzt wird und höhere Konzentrationen Cp mittels Lösungsverfahren verarbeitet werden können. Mowiol 3-98 mit DP = 360 bsw. weist bei Cp = 20% und bei RT eine Viskosität von nur 100 mPas auf und erst bei Cp von etwa 60% wird bei RT die limitierende Viskosität von 10'000 mPas erreicht. Bei 100°C kann Cp sogar bis etwa 70% betragen.

Zunächst würde man erwarten, dass durch den Anteil an PVA2 die mechanischen Eigenschaften der resultierenden PVAG reduziert werden, der Vorteil der höheren Lösungskonzentration also dadurch mindestens teilweise wieder aufgehoben wird. Überraschenderweise wurde jedoch ein gegenteiliger Effekt festgestellt. Wird bei gleich bleibendem Cp ein Anteil an PVA1 durch PVA2 ersetzt, resultieren PVAG mit höheren E-Moduli, womit sich der vermeintliche Nachteil als Vorteil herausstellt und zum offensichtlichen Vorteil der höheren Lösungskonzentration Cp hinzukommt. Diese Tendenz bleibt bis zu hohen Substitutionsgraden von PVA1 durch PVA2 gültig. Feste elastische Gele mit hohem Dehnvermögen können bsw. auch noch bei PVA1 : PVA2 = 5 : 95 erhalten werden, während bei Einsatz von PVA2 alleine brüchige Gele mit geringem Dehnvermögen resultieren. Die Wirkung von PVA2 ist damit erklärbar, dass kurzkettige PVA sehr gut, d.h. schnell, vollständig und insbesondere auch bei Temperaturen > 0°C kristallisieren können, wodurch der kristalline Anteil des PVAG erhöht wird. Die bessere Kristallisierbarkeit von PVA2 gegenüber PVA1 ist zumindest teilweise durch die unterschiedliche Kristallisations-Entropie bedingt.

Weiter findet eine Heterokristallisation von PVA1 und PVA2 statt, d.h. die Kristallite, welche die Verknüpfungspunkte des das Gel konstituierenden Netzwerks bilden, weisen sowohl PVA1 als auch PVA2 Makromoleküle auf, wobei die kürzerkettigen PVA2 Makromoleküle die Kristallisation von Segmenten von PVA1 Makromolekülen zu Heterokristalliten induzieren. Es werden somit insgesamt höhere Netzwerkdichten erreicht, d.h. engmaschigere Netzwerke und somit höhere E-Moduli der resultierenden PVAG.

Durch den Einsatz von PVA3, welche Langkettenverzweigungen mit einem DP dieser Langketten von > 25 ist eine weitere Verbesserung der mechanischen Eigenschaften von PVAG möglich, insbesondere wenn PVA3 in Kombination mit PVA2 und/oder PVA1 eingesetzt wird. Indem die verschiedenen Seitenketten durch Heterokristallisation in verschiedene Kristallite eingebaut werden, entstehen zusätzliche Verknüpfungspunkte des Netzwerks, wobei diese Verknüpfungspunkte dann kovalenter Natur sind.

Während bisher giessbare Konzentrationen Cp im Bereich von 5 bis maximal 30% (abhängig vom DP des PVA) üblich waren, ist nun auch der Bereich von 30 bis etwa 90% zugänglich geworden, wobei natürlich auch tiefere Konzentrationen Cp als 30% mit diesem Verfahren möglich sind, was insbesondere bei sehr hohen DP von PVA1 der Fall ist. Indem ein Anteil an PVA2 eingesetzt wird, der nur einen geringen Beitrag zur Viskosität beisteuert, kann die Viskosität auch bei hohen Konzentrationen Cp tief gehalten werden. Mit der Zunahme von Cp zeigen PVA-Wasser Mischungen bezüglich der Gelbildung im Vergleich zur Gelbildung aus niederkonzentrierten Lösung zunehmend ein ganz anderes Verhalten. Während beim freeze/thaw Verfahren durch den Gefriervorgang dem PVA Wasser entzogen werden muss (Bildung von Phasen von gefrorenem Eis neben Phasen mit sehr hohem Cp bzw. tiefem Wassergehalt) und dadurch die Kristallisation induziert wird, ist bei dem neuen Verfahren Cp von Anfang an hoch und ist die Anwendung von freeze/thaw Zyklen nicht mehr zwingend notwendig. Die Gel- bzw. Netzwerkbildung durch Kristallisation ist auch bei höheren Temperaturen möglich. Bsw. ist bei Cp um 40% die Gelbildung bei Raumtemperatur ebenso effektiv wie bei der Anwendung von freeze/thaw Zyklen. Je höher Cp und der Anteil an PVA2 eingestellt wird, bei umso höherer Temperatur setzt die Gelbildung ein, sodass sogar Temperaturen > RT, insbesondere bei Körpertemperatur zur Anwendung kommen können. Im einfachsten Fall kann eine PVA-Wasser Mischung nach der Formgebung einfach z.B. bei Körpertemperatur gelagert werden, wobei die Gelbildung abläuft. Die Festigkeit der erhaltenen PVAG nimmt mit Cp stetig zu, wobei Werte von bsw. 25MPa und E-Moduli von 30MPa eingestellt werden können und ausserdem vollständige Transparenz erhalten werden kann. Werden solcherart hergestellte PVAG in Wasser eingelegt, findet eine Quellung statt, wodurch Cp und die mechanischen Eigenschaften abnehmen. Der Quellgrad wird dabei wesentlich durch die eingestellte Netzwerkdichte bestimmt und kann durch deren Parameter ebenfalls definiert eingestellt, insbesondere minimiert werden.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

PVA1, PVA2, PVA3

Zur Auswahl der geeigneten PVA-Typen werden drei Gruppen von Parametern unterschieden, die Parameter welche die Regularität der PVA betreffen wie Hydrolysegrade DH, Gehalt G an 1,2-Glycol, Taktizität, und Anteil an Kurzkettenverzweigungen, die Parameter der Molekulargewichtsverteilung wie DPn, DPw, sowie die Parameter zur Topologie der Makromoleküle wie Verzweigungsgrade von Langketten und Länge dieser Lang- bzw. Seitenketten.

Bezüglich der ersten Gruppe von Parametern, werden an PVA1, PVA2 und PVA3 dieselben Anforderungen gestellt, welche eine möglichst gute Kristallisierbarkeit der PVA und eine hohe Stabilität der Kristallite ermöglichen. Somit sind Abweichungen von der idealen Struktur [-CH₂-CHOH-]_n anteilmässig möglichst gering zu halten.

Der Hydrolysegrad DH in mol% ist > 95, vorzugsweise > 98, noch bevorzugter > 99, am bevorzugtesten > 99.8. Insbesondere für PVA2 ist ein möglichst hoher Hydrolysegrad essentiell.

Vorteilhaft ist ein Gehalt G an 1,2-Glycol in mol% von < 3, vorzugsweise < 1, noch bevorzugter < 0.5, am bevorzugtesten < 0.2.

Vorteilhaft ist eine Anzahl an Kurzkettenverzweigungen pro Monomereinheit von < 10^-2, vorzugsweise < 10^-3, noch bevorzugter < 10^-4, am bevorzugtesten < 10^-6.

Weitere Störungen der Regularität wie Carbonylgruppen in der Kette sind ebenfalls unerwünscht, bei üblichen PVA ist ihr Anteil mit typischerweise < 0.02mol% jedoch vernachlässigbar.

Bezüglich der Taktizität wird eine ataktische Konformation gegenüber einer isotaktischen bevorzugt, am bevorzugtesten ist eine syndiotaktische Konformation, bez. ein möglichst hoher Anteil an syndiotaktischen Diaden. Die Taktizität von PVA wird durch die Art der Monomere festgelegt, womit das Vorläufer Polymer, woraus dann das PVA erhalten wird, polymerisiert wird, sowie durch die Reaktionsbedingungen bei dieser Polymerisation, wobei mit abnehmender Temperatur während der Polymerisation der syndiotaktische Anteil zunimmt.

Wird das Vorläufer Polymer aus Vinylacetatderivaten der Art CH₂=CHOCOR polymerisiert, wobei R bsw. H, CH₃, C₃H₇, C₄H₉, CClH₂, CCl₃, CF₃ C₄H₅F₄, C₆H₇F₆, oder C₆H₅ sein kann, so nimmt der Anteil an syndiotaktischen Diaden mit dem Volumen der Gruppe R zu (während der 1,2-Glycolgehalt vorteilhaft abnimmt) und die im Vorläufer Polymer erhaltene Taktizität bleibt bei der nachfolgenden Hydrolyse zum PVA erhalten. Bevorzugt sind daher Monomere zur Polymerisation des Vorläufer Polymers wie Vinylacetat, Vinylchloroacetat, Vinyldichloroacetat, Vinylbromoacetat, insbesondere Vinyltrifluoroacetat.

Wird das Vorläufer Polymer aus aliphatischen Vinylsäureestern hergestellt, werden ebenfalls hohe Anteile an syndiotatkischen Diaden erhalten, während die resultierenden PVA ausserdem sehr niedrige 1,2-Glycol Gehalte aufweisen. Beispiele sind Vinylformat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, Vinylpivalat. Mittels Vinylpivalat können auch sehr hohe Molekulargewichte erreicht werden.

Vollhydrolysierte PVA erhalten aus Polyvinylacetat sind auch bei hohen Kristallisationsgraden bei 100°C in Wasser löslich, während vollhydrolysierte PVA deren Vorläufer Polymer aus Vinylacetatderivaten mit voluminöser Gruppe R (z.B. Vinyltrifluoroacetat) oder aus aliphatischen Vinylsäureestern (z.B. Vinylfromat, Vinylpivalat) hergestellt wurden infolge des geringen 1,2-Glycolgehalt und des hohen Anteils an syndiotaktischen Diaden selbst bei 100°C in unlöslicher Form erhalten werden können. Daraus wird die Bedeutung dieser Parameter für die Kristallisierbarkeit und die Stabilität der Kristallite deutlich. Solche PVA sind darum für die vorliegende Erfindung ganz besonders geeignet.

Bezüglich der Molekulargewichtsverteilung werden an PVA1, PVA2 und PVA3 unterschiedliche Anforderungen gestellt. Für bisherige, auf nur einem PVA basierende PVAG wird in der Literatur als eine untere Grenze für den mittleren Polymerisationsgrad DP typischerweise ein Wert von 1000 bis 1500 angegeben, wobei die Art des Mittelwertes (DPn, DPw, DPv) meist nicht spezifiziert wird. Die Polydispersität P = DPw/DPn von aus Polyvinylacetat durch Verseifung erhaltenem PVA liegt im Bereich von etwa 2-2.5, womit eine Umrechung dieser Mittelwerte und eine Interpretation möglich sind. Bei DP um 500 werden nach bisherigen Methoden bröckelige und brüchige PVAG erhalten. Dies ist dadurch verständlich, dass die Makromoleküle nicht lang genug sind, um effektive Verbindungen zwischen Kristalliten zu bilden. Somit können die Kristallite leicht aneinander abgleiten und es wird kaum Festigkeit erhalten. Mit abnehmendem DP nimmt diese bröckelige Konsistenz weiter zu. Eine Voraussetzung für effektive Verbindungen ist, dass mindestens zwei Segmente eines Makromoleküls in mindestens zwei Kristallite eingebaut werden. Mit zunehmendem DP nimmt die Zahl der Kristallite, woran verschiedene Segmente eines PVA Makromoleküls beteiligt sind zu und werden mechanisch stabilere und zunehmend elastische Netzwerke erhalten, weshalb bei bisherigen PVAG möglichst hohe DP vorteilhaft sind. Die Tatsache, dass bei tiefen DP nur bröckelige und brüchige PVAG erhalten werden, mag ein Grund gewesen sein, warum bisher tiefe DP für PVAG nicht in Betracht gezogen wurden.

Für PVA1 und PVA3 werden für die vorliegende Erfindung PVA mit DP > 1000, vorzugsweise > 2000, noch bevorzugter > 3000, am bevorzugtesten > 5000 eingesetzt.

Die obere Grenze ist durch den Stand der Technik zur Herstellung von höchstmolekularen PVA gegeben, wobei gegenwärtig PVA mit DP bis etwa 18'000 herstellbar sind.

Für PVA2 werden PVA mit vergleichsweise tiefen DP eingesetzt, einerseits um die Viskosität der Lösungen und Schmelzen zu reduzieren, andererseits um Kristallisation auch bei Temperaturen > 0°C zu ermöglichen sowie hohe Kristallisationsgeschwindigkeiten, Kristallinitätsgrade und hohe Netzwerkdichten zu erhalten. PVA2 wird für die vorliegende Erfindung mit DP im Bereich von etwa 25-1000, vorzugsweise 50-500, noch bevorzugter 70-300, am bevorzugtesten 75-200 eingesetzt. Die untere Grenze ist durch die Stabilität der durch PVA2 gebildeten Kristallite gegeben (wobei durch Heterokristallisation Segmente von PVA1 und PVA3 eingebaut sind). Die Lamellendicke dieser Kristallite ist bei tiefen DP direkt proportional zum DP und die Stabilität gegenüber Temperatur und Lösungsmittel (Wasser) nimmt mit der Lamellendicke zu. Bei hohen DP nimmt die Lamellendicke meist wieder ab, da dann die Makromoleküle nicht mehr in der voll gestreckten Konformation kristallisieren, sondern vorzugsweise eine Rückfaltung stattfindet und tiefere Lamellendicken resultieren. Somit kann durch die Wahl geeigneter DP von PVA2 bei hohen Hydrolysegraden auch ein positiver Effekt bezüglich der Stabilität der Kristallite erhalten werden, was insbesondere für in vivo Anwendungen von PVAG bedeutsam ist. Der diesbezüglich optimale DP Bereich liegt bei etwa 75-200.

Betreffend der Polydispersität P = DPw/DPn der drei PVA Typen, insbesondere bei PVA2, ist P < 5 bevorzugt, noch bevorzugter < 3, am bevorzugtesten < 2.

Bezüglich der Topologie sind übliche PVA vorwiegend linear, Langkettenverzweigungen treten bei üblichen PVA wenn überhaupt, dann selten auf. Nahezu vollständige oder vollständige Linearität wird bei kurzkettigen PVA2 bevorzugt, wobei diese Bedingung praktisch immer erfüllt ist, während langkettige PVA1 nicht notwendigerweise möglichst linear sein müssen, ein Anteil an Langkettenverzweigungen kann bei PVA1 sogar vorteilhaft sein, wenn die Länge dieser Seitenketten einen DP > 50 aufweist. Bei PVA3 hingegen ist ein nennenswerter Anteil an Langkettenverzweigungen für dessen Funktionalität das entscheidende Eigenschaftsmerkmal, wobei für die Polymerisationsgrade DP dieser Lang- bzw. Seitenketten dieselben Anforderungen gelten wie für die DP von PVA2. Somit ist es möglich, dass die verschiedenen Seitenketten eines Makromoleküls PVA3 in verschiedene Kristallite eingebaut werden können (zusammen mit PVA1 und/oder PVA2), wodurch eine zusätzliche Vernetzung dieser Kristallite resultiert, also höhere Netzwerkdichten erhalten werden. PVA vom Typ PVA3 sind gegenwärtig kommerziell nicht erhältlich. Von PVA erhalten aus Polyvinylbenzoat ist jedoch bekannt, dass bei geeigneten Reaktionsbedingungen bei der Polymerisation von Vinylbenzoat Langkettenverzweigungen erhalten werden können. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von PVA3 kann durch Aufpfropfen von PVA vom Typ PVA2 auf PVA vom Typ PVA1 erfolgen, wobei die Anzahl und Länge der Seitenketten eingestellt werden kann.

Mischungen

Der Anteil an PVA2 bezogen auf PVA in Gew.% liegt im Bereich 5-99, vorzugsweise 10-97, am bevorzugtesten 15-95. Durch die Wahl des Anteils an PVA2 wird einerseits die Viskosität der Lösung eingestellt, wobei die Viskosität mit dem Anteil an PVA2 abnimmt. Andererseits wir mit zunehmendem Anteil an PVA2 die Kristallisation gefördert, d.h. sie kann bei zunehmend höheren Temperaturen stattfinden und schneller. Der Anteil an PVA2 hängt auch davon ab, welcher Typ von PVA1 eingesetzt wird. Z.B. bei hohen Polymerisationsgraden von DPw = 4500 wird der Anteil an PVA2 mit bsw. 90% hoch angesetzt.

Ein hoher Anteil an PVA2 ist auch zur Einstellung von hohen E-Moduli vorteilhaft, wobei erstaunlicherweise immer noch sehr hohe Dehnungen erhalten werden.

Der Anteil an PAV3 bezogen auf PVA in Gew.% liegt im Bereich 1-80, vorzugsweise 2-60, am bevorzugtesten 3-50.

Der Anteil an PVA bezogen auf PVA und Quellungsmittel in Gew.% liegt im Bereich 5-90, vorzugsweise 7-85, am bevorzugtesten 10-80. Beim Einsatz eines PVA1 mit hohem Polymerisationsgrad und einem Anteil an PVA2 von 90% bezogen auf PVA liegt der Anteil an PVA bezogen auf PVA und Quellungsmittel bsw. bei 30-65%.

Aufbereitung und Gelbildung

Zur Herstellung erfindungsgemässer PVAG werden die Komponenten PVA1, PVA2 und gegebenenfalls PVA3 in eine wässrige Lösung überführt. Dabei können die Komponenten separat oder gemeinsam gelöst werden und für die Herstellung der Lösung können die bekannten Standardverfahren eingesetzt werden. Wichtig ist eine gute Durchmischung der Komponenten, wozu verschiedene Mischverfahren eingesetzt werden können. Die Eigenschaft der Gelierbarkeit unter in situ Bedingungen (um 37°C, im Körper), die Kinetik der Gelierung und die Endeigenschaften des Gels werden durch die Art der eingesetzten Komponenten, ihr Verhältnis und durch den Wassergehalt eingestellt.

Quellungsmittel

Als Quellungsmittel werden hier Quellungsmittel im engeren Sinne, als auch Lösungsmittel bezeichnet. Das wichtigste Quellungsmittel ist Wasser und Wasser wird in den meisten Fällen als alleiniges Quellungsmittel eingesetzt, oder in Mischungen mit anderen Quellungsmitteln, daneben kommen jedoch die im Stand der Technik beschriebenen Lösungs- und Quellungsmittel und Mischungen davon in Frage wie bsw. DMSO, Dimethylformamid, Acetamid oder Polyole wie bsw. Glycerin, Erythritol, Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Galactitol, Tagatose, Lactitol, Maltitol, Maltulose, Isomalt, Methylenglycol, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol, Propylenglycol, Butandiol, Pentandiol, Hexantriol. Das Quellungsmittel kann auch einen Anteil an Salz aufweisen (physiologische Salzlösung).

Weitere Polymere

Neben PVA kann das PVAG zur Modifikation der Eigenschaften und für spezifische Anwendungen weitere Polymere enthalten, bsw. synthetische Polymere wie bsw. Polycarbonate, Polyacrylate und Polymethacrylate, Polyethylenglycole, Polythylenoxide, Polyvinylpyrrolidone, Polycaprolactone oder Polymere natürlichen Ursprungs wie bsw. Hydrokolloide und Polysaccharide, insbesondere Stärke und Stärke Derivate.

Zusatzstoffe

Als Zusatzstoffe werden einfache Füllstoffe und funktionale Füllstoffe bzw. Wirkstoffe bezeichnet.

Anwendungen

Da die erfindungsgemässen PVAG mit einem weiten Range von mechanischen Eigenschaften erhalten werden können, sind eine ganze Reihe von Anwendungen im Bereich des Ersatz von Gelen und Polyvinylalkohol Gelen möglich und insbesondere biomedizinischen in situ Anwendungen, wo Gewebe und Knorpel im Körper ganz oder teilweise ersetzt werden können, bsw. im Berich der Orthopädie. Beispiele sind Ersatz und Reparatur von Bandscheiben, Sehnen, Bänder, Gelenk Oberflächen, Meniskus oder Soft tissues, Nervenummantelung, Harnröhren, Herzklappen usw. Typischerweise wird dabei die gelierfähige viskose PVA Mischung an den Ort des Einsatzes gebracht, wo die Netzwerkbildung einsetzt. Solche in situ gelierende PVA Mischungen können auch als Ersatz von Silikon eingesetzt werden, bsw. für kosmetische Massnahmen.

Analysen

Die mechanischen Eigenschaften wurden mit einem Instron Tensile Tester durchgeführt, die Proben wurden aus gepressten Filmen von 0.5mm Dicke herausgestanzt und wiesen eine Probenlänge von 13mm und eine Breite von 2mm auf. Die Dehngeschwindigkeit betrug 10cm/min. Die erhaltenen Messwerte sind jeweils Mittelwerte von mindestens 5 einzelnen Zugversuchen. Zur Kontrolle wurde nach dem Zugversuch der Wassergehalt der untersuchten Proben bestimmt.

Beispiel 1

Komponenten: PVA1: Mowiol 66-100, 99.4% hydrolysiert, DPw = 4500 PVA2: Mowiol 3-98, 98% hydrolysiert, DPw = 360
10g PVA1 wurde mit 100ml H2O im Kolben unter Rühren mit einem Magnetrührer bei 100°C während 30min gelöst. Von dieser homogenen Lösung wurde 35g in einen Brabender Kneter transferiert. Die Temperatur des Kneter lag bei 90°C und die Drehzahl wurde auf 180upm eingestellt. Zu der Lösung in der Knetkammer wurde 30g PVA2 in der Form von Granulat zudosiert. Nach 4min Mischzeit wurde eine homogene Mischung erhalten. Der Wassergehalt dieser Mischung lag bei 49% (Wasser bezogen auf PVA und Wasser) und der Anteil an PVA1 bezogen auf PVA1 und PVA2 lag bei 9.6%. Von der Mischung wurde 5ml in eine Spritze eingezogen, die vorgängig bei 40°C temperiert worden war. Nach 3min wurde die PVA Lösung durch eine Injektionsnadel von 5cm Länge und 0.5mm Innendurchmesser in eine auf 40°C temperierte Petrischale ausgetragen. Die Viskosität war tief genug, dass die Lösung mit geringem Druck durch die Injektionsnadel ausgetragen werden konnte. Nach etwa 3min konnte eine deutlich merkliche Gelbildung festgestellt werden.
Der Austrag der PVA Lösung durch die Injektionsnadel ist in Bild 1 dargestellt. In Bild 2 ist der Aushärtungsvorgang in Funktion der Zeit anhand des E-Moduls und der Festigkeit wiedergegeben. Die Bruchdehnung variierte nur gering mit der Aushärtungszeit und lag bei rund 300%.
Dieses PVAG eignet sich bsw. für die Wiederherstellung von defekten Bandscheiben. Dabei wird bei noch intaktem Annulus eine Gelfestigkeit in Kompression von 1-2MPa benötigt, das Gelvolumen liegt bei max. etwa 5ml und die Temperatur der injizierten PVA Lösung sollte unterhalb von etwa 56°C liegen, die Gelierung bei 37°C ablaufen und die Viskosität der PVA Lösung sollte tief genug sein, dass sie durch eine Kanüle von etwa 2mm injiziert werden kann. Eine rasche Gelbildung ist gefordert, damit das die injizierte Mischung durch den Einstichkanal nicht mehr austreten kann. Bei nicht mehr intaktem Annulus (z.B. beim Vorliegen einer Hernie) liegt die geforderte Gelfestigkeit bei 4-6MPa, während die weiteren Bedingungen gleich bleiben mit Ausnahme des Durchmessers der Kanüle, der bis 6mm gross sein kann.
Beispiel 2
Gleiche Komponenten und gleiches Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch wurde die Lösung von PVA1 mit 7g PVA1 und 100ml H2O angesetzt und wurde im Kneter 25g PVA2 zudosiert. Nach 3min Mischzeit wurde eine homogene Mischung erhalten. Der Wassergehalt dieser Mischung lag bei 54.5% (Wasser bezogen auf PVA und Wasser) und der Anteil an PVA1 bezogen auf PVA1 und PVA2 lag bei 8.4%
Von der Mischung wurde 5ml in eine Spritze eingezogen, die vorgängig bei 40°C temperiert worden war. Nach 3min wurde die PVA Lösung durch eine Injektionsnadel von 5cm Länge und 0.5mm Innendurchmesser in eine auf 40°C temperierte Petrischale ausgetragen. Die Viskosität war deutlich tiefer als bei Beispiel 1 und lag etwa bei 1500mPas. Nach etwa 10min konnte eine geringe Gelbildung festgestellt werden. Nach einem Tag lag der E-Modul bei rund 4MPa, die Festigkeit bei rund 1.5MPa und die Bruchdehnung bei rund 200%.
Die Beispiele 1 und 2 zeigen, dass die Kinetik der Gelbildung und die Endeigenschaften sehr empfindlich vom Wassergehalt und dem Anteil an PVA2 abhängen. Es besteht dennoch ein breiter Raum von Möglichkeiten von verschiedenen Rezepturen, die in situ gelieren können. Indem bsw. anstelle von Mowiol 66-100 ein nahezu vollhydrolysierter Typ mit reduziertem Molekulargewicht wie Mowiol 28-99 eingesetzt wird, kann der Anteil an PVA1 erhöht werden, ohne dass die Viskosität zu stark ansteigt. Infolge davon können PVAG mit höherer Bruchdehnung erhalten werden. Wird anstelle von Mowiol 3-98 ein vollhydrolysierter Typ von vergleichbarem Molekulargewicht eingesetzt, so wird bei gleichem Wassergehalt die Gelbildungskinetik beschleunigt und werden höhere E-Moduli und Festigkeiten erhalten, oder alternativ kann der Wassergehalt erhöht werden, wobei dann die Viskosität abnimmt vergleichbare Resultate bezüglich Kinetik und mechanischen Eigenschaften erhalten werden. Die angegebenen Beispiele sind daher nicht einschränkend zu verstehen.
Beispiel 3

Komponenten: PVA1: Mowiol 66-100, 99.4% hydrolysiert, DPw = 4500 PVA2: Mowiol 3-98, auf 99.6% nachhydrolysiert, DPw = 360
Gleiches Vorgehen wie in Beispiel 1. Die Gelbildung setzte schneller ein (nach einem halben Tag war das Gel praktisch vollständig ausgehärtet) und war die resultierende Gelfestigkeit erhöht (E-Modul 18MPa, Festigkeit 6MPa).
Eine Filmprobe mit 0.5mm Dicke wurde in destilliertem Wasser nach 14 Tagen ein Verlust von Polymer von rund 3% erhalten. Ein möglichst geringer Verlust an Polymer ist für in vivo Anwendungen von grosser Bedeutung. Infolge des geringen Molekulargewichts wirken sich Störungen der Regularität bei PVA2 deutlich stärker auf die Stabilität in Lösung auf als bei höhermolekularen Typen. Daher ist ein möglichst hoher Hydrolysegrad für PVA2 hinsichtlich der Stabilität essentiell. Beispiel 4

Komponenten: PVA1: Mowiol 66-100, 99.4% hydrolysiert, DPw = 4500 PVA2: Mowiol 3-98, auf 99.9% nachhydrolysiert, DPw = 360
Gleiches Vorgehen wie in Beispiel 3. Die Gelbildung und die Eigenschaften des Gels waren vergleichbar. Eine Filmprobe mit 0.5mm Dicke wurde in destilliertem Wasser nach 14 Tagen ein Verlust von Polymer von rund 1.5% erhalten. Beispiel 5

Komponenten: PVA1: Mowiol 66-100, 99.4% hydrolysiert, DPw = 4500 PVA2: Mowiol 3-98, auf 99.9% nachhydrolysiert, DPw = 360, durch Fällung aus verdünnter Lösung gereinigt
Gleiches Vorgehen wie in Beispiel 3. Die Gelbildung und die Eigenschaften des Gels waren vergleichbar. Eine Filmprobe mit 0.5mm Dicke wurde in destilliertem Wasser nach 14 Tagen ein Verlust von Polymer von rund 0.5% erhalten.

Claims

Polyvinylalkohol Gel, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel in einem Temperaturbereich in °C von 0-90, vorzugsweise von 10-80, am bevorzugtesten 20-70 in durch partielle Kristallisation gebildet wird, insbesondere unter in situ Bedingungen gebildet wird.
Polyvinylalkohol Gel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel aus einer Polyvinylalkohol und Wasser aufweisenden Mischung erhalten wird, wobei die Viskosität der Mischung in mPas bei 40°C < 100'000, vorzugsweise < 50'000, am bevorzugtesten < 10'000 beträgt, insbesondere in dem im Anspruch 1 aufgeführten Temperaturbereich durch eine Injektionsnadel ausgetragen werden kann.
Polyvinylalkohol Gel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in dem in Anspruch 1 aufgeführten Temperaturbereich eine merkliche Gelbildung innerhalb eines Zeitintervalls von < 10h, vorzugsweise < 1 h, noch bevorzugter < 30min, am bevorzugtesten < 15min einsetzt.
Polyvinylalkohol Gel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel mindestens zwei Polyvinylalkohole der Typen PVA1, PVA2 und PVA3, sowie ein Quellungsmittel aufweist, wobei die Polymerisationsgrade DPn von PVA1 und PVA3 > 1000 sind und der Polymerisationsgrad DPn von PVA2 im Bereich 25-1000 liegt.
Polyvinylalkohol Gel, dadurch gekennzeichnet, dass dessen E-Modul E und/oder dessen Festigkeit sm in MPa > 0.1, noch bevorzugter > 0.5, insbesondere > 1, am bevorzugtesten > 5 ist und gegebenenfalls die Spannungs-Dehnungskurve auf einem Intervall innerhalb des Bereiches von 0-300% Dehnung eine negative Krümmung aufweist.
Polyvinylalkohol Gel, nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass a) der Hydrolysegrad von PVA1, PVA2 und PVA3 in mol% > 95, vorzugsweise > 98, noch bevorzugter > 99, am bevorzugtesten > 99.8 ist; und/oder b) der Gehalt von PVA1, PVA2 und PVA3 an 1,2-Glycol in mol% < 3, vorzugsweise < 1, noch bevorzugter < 0.5, am bevorzugtesten < 0.2 ist; und/oder c) die Anzahl an Kurzkettenverzweigungen von PVA1, PVA2 und PVA3 pro Monomereinheit < 10^-2, vorzugsweise < 10^-3, noch bevorzugter < 10^-4, am bevorzugtesten < 10^-6 ist; und d) PVA1, PVA2 und PVA3 vorzugsweise eine ataktische Konformation, am bevorzugtesten eine vorwiegend syndiotaktische Konformation aufweisen.
Polyvinylalkohol Gel, nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass a) PVA1 und PVA3 einen Polymerisationsgrad DPn > 1000, vorzugsweise > 2000, noch bevorzugter > 3000, am bevorzugtesten > 5000 aufweisen; und b) PVA2 einen Polymerisationsgrad DPn im Bereich von 25-1000, vorzugsweise 50-500, noch bevorzugter 70-300, am bevorzugtesten 75-200 aufweist.
Polyvinylalkohol Gel, nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrolysegrad von PVA2, gegebenenfalls auch der Hydrolysegrad von PVA1 und/oder PVA3, in mol% > 99.85, vorzugsweise > 99.9, noch bevorzugter > 99.95, am bevorzugtesten > 99.975 ist.
Polyvinylalkohol Gel, nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass PVA2 vorgängig mittels eines Verfahrens aufbereitet wurde, wobei die regulären Makromoleküle angereichert wurden, d.h. die besser kristallisierbaren Makromoleküle angereichert wurden, bsw. durch Fällung einer verdünnten Lösung von PVA2.
Polyvinylalkohol Gel, nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Film von etwa 0.1-1 mm Dicke in destilliertem Wasser gequollen bei Raumtemperatur nach 14 Tagen einen Verlust an Polymer in % von < 7, vorzugsweise < 5, noch bevorzugter < 2, am bevorzugtesten < 1 aufweist.
Polyvinylalkohol Gel, nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass a) der Anteil an PVA2 bezogen auf PVA in Gew.% im Bereich 5-99, vorzugsweise 10-97, am bevorzugtesten 15-95 liegt; und b) der Anteil an PAV3 bezogen auf PVA in Gew.% im Bereich 1-80, vorzugsweise 2-60, am bevorzugtesten 3-50 liegt; und/oder c) der Anteil an gesamt PVA bezogen auf gesamt PVA und Quellungsmittel in Gew.% im Bereich 5-90, vorzugsweise 7-85, am bevorzugtesten 10-80 liegt.
Polyvinylalkohol Gel, nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass, a) dessen E-Modul E in MPa > 0.1, vorzugsweise > 1, noch bevorzugter > 5, insbesondere > 10, am bevorzugtesten > 15 ist und gegebenenfalls die Spannungs-Dehnungskurve auf einem Intervall innerhalb des Bereiches von 0 - 300% Dehnung eine negative Krümmung aufweist; und/oder b) dessen Festigkeit sm in MPa > 1, vorzugsweise > 3, noch bevorzugter > 5, insbesondere > 10, am bevorzugtesten > 15 ist und gegebenenfalls dessen Dehnung bei Bruch eb in % > 50, vorzugsweise > 100, noch bevorzugter > 150, am bevorzugtesten > 200 ist.
Polyvinylalkohol Gel, nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass nach Trocknung dessen Quellgrad Q in Wasser im Bereich 1.01-7, vorzugsweise 1.03-5, am bevorzugtesten 1.05-3 liegt.
Verwendung eines Polyvinylalkohol Gels nach einem der vorangehenden Ansprüche als Ersatz in Anwendungen bisheriger Gele und Polyvinalalkohol Gele, insbesondere im Bereich der Biomedizin, bzw. im Bereich des Tissue- und Scaffold-Engineering und in der Orthopädie, bsw. als künstliche Organe und Membranen, Herzklappen, Gefässe, Harnröhren, Sehnen, Joint Resurfacing, Knorpel, Meniskus oder Bandscheiben (Total Disc Replacement, Nulceoplasty, Facet Replacement, Segment Replacement, Vertebroplasty, Kyphoplasty, Lordoplasty) als Ersatz bzw. zur Reparatur von Gewebe oder im Bereich der kosmetischen bzw. plastischen Chirurgie bsw. als Alternative zu Silikon Implantaten.