DE102004046497A1 - Donepezil salts - Google Patents
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- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Die Erfindung betrifft kristalline Säureadditionssalze des Donepezils mit einer organischen Säure. Die Säureadditionssalze zeichnen sich im Vergleich zu dem vorbekannten Donepezilhydrochlorid durch eine verminderte Korrosivität aus. Die Salze können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Demenz verwendet werden.The invention relates to crystalline acid addition salts of Donepezils with an organic acid. The acid addition salts are characterized in comparison to the previously known Donepezilhydrochlorid by a reduced corrosivity. The salts can be used to prepare pharmaceutical compositions for the treatment of dementia.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Salze von Donepezil, insbesondere kristalline Donepeziladditionssalze mit organischen Säuren sowie deren polymorphe Formen und Solvate. Ferner betrifft die Erfindung diese Salze umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen.The The present invention relates to novel salts of donepezil, in particular crystalline Donepeziladditionssalze with organic acids as well their polymorphic forms and solvates. Furthermore, the invention relates to these Salts comprehensive pharmaceutical compositions.
Donepezil, dessen chemische Bezeichnung 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-Inden-1-on lautet, ist eine an sich bekannte Verbindung mit nachfolgender Strukturformeldonepezil, its chemical name 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2 - [[1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] methyl] -1H-inden-1-one is a compound known per se with the following structural formula
Donepezil donepezil
Donepezil
wird in der europäischen
Patentanmeldung
In
den europäischen
Patentanmeldungen
Aus dem Stand der Technik lässt sich ableiten, dass Donepezilhydrochlorid den Nachteil einer komplexen Polymorphie aufweist. In der pharmazeutischen Technologie ist es jedoch von Vorteil, wenn pharmazeutisch aktive Wirkstoffe in einer stabilen, kristallinen Form vorliegen und die Kristallisationsbedingungen gut kontrollierbar und reproduzierbar sind.Out the prior art leaves deduce that donepezil hydrochloride the disadvantage of a complex Has polymorphism. In pharmaceutical technology it is However, it is advantageous if pharmaceutically active ingredients in a stable, crystalline form and the crystallization conditions are well controlled and reproducible.
In
der europäischen
Patentanmeldung
In JP 2003-210553 wird gelehrt, das Donepezilhydrochlorid korrosiv ist und die üblicherweise für die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendeten Apparaturen aus Stahl angreift. Als Lösung dieses Problems wird der Einsatz von z.B. Titanlegierungen oder Diamantbeschichtungen an den Stellen vorgeschlagen, an denen das Metall in Kontakt mit dem Donepezilhydrochlorid gerät. Die Umsetzung dieses Vorschlags erfordert aber eine kostenintensive Umrüstung bestehender oder den Neubau von Fertigungsanlagen, wobei teure Speziallegierungen verwendet werden müssten.In JP 2003-210553 teaches that donepezil hydrochloride is corrosive is and usually for the production pharmaceutical preparations used apparatus made of steel attacks. As a solution This problem is compounded by the use of e.g. Titanium alloys or Diamond coatings proposed in the places where the Metal in contact with Donepezil hydrochloride device. The implementation However, this proposal requires a cost-intensive conversion of existing ones or the new construction of manufacturing equipment, using expensive special alloys would have to be used.
Vor diesem Hintergrund wäre es wünschenswert, über eine Form des Donepezils zu verfügen, die unter leicht zu kontrollierenden Bedingungen kristallisiert, formstabil sowie nicht bzw. wenig korrosiv ist und die sich mittels trockener Verfahren zu pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeiten lässt. Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Donepezilsalze anzugeben, die diese Anforderungen erfüllen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt in der Bereitstellung stabiler pharmazeutischer Zusammensetzungen umfassend ein kristallines Donepezilsalz, das keiner Umlagerung in andere polymorphe Formen unterliegt.Against this background, it would be desirable to have a form of donepezil which is crystallized under easily controllable conditions, dimensionally stable and non-corrosive, and which can be processed by dry processes into pharmaceutical compositions. Accordingly, it is an object of the present invention to provide new donepezil salts that meet these requirements. Another object of the invention is to provide stable pharmaceutical compositions comprising a crystalline Donepezilsalz which is not subject to rearrangement in other polymorphic forms.
Diese Aufgaben werden durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche gelöst. Die abhängigen Ansprüche definieren vorteilhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.These Problems are solved by the features of the independent claims. The define dependent claims advantageous embodiments of the present invention.
Beschreibung der Figurendescription the figures
In den der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Untersuchungen wurde überraschend gefunden, dass die Additionssalze des Donepezils mit den organischen Säuren Bernsteinsäure (Donepezilsuccinat), Maleinsäure (Donepezilmaleat), Fumarsäure (Donepezilfumarat), 2-Naphthalinsulfonsäure (Donepezilnapsylat) und Benzolsulfonsäure (Donepezilbesylat) z.B. in Ethanol leicht kristallisieren. Versuche, andere polymorphe Formen dadurch zu erhalten, dass man die Kristallisation durch Ausfällung in einem unpolaren Lösungsmittel, wie z.B. Methyl-tert.-butylether (MTBE) beschleunigt, schlugen außer im Falle des Donepezilmaleats fehl. Überraschenderweise wurde damit festgestellt, dass die meisten Donepezilsalze organischer Säuren im Wesentlichen formstabil sind, d.h. keiner wesentlichen Umlagerung in andere polymorphe Formen unterliegen. Es wurde weiterhin festgestellt, das Donepezil kein kristallines Additionssalz mit den anorganischen Säuren Phosphorsäure oder Schwefelsäure bildet. Für die Formstabilität der Säureadditionssalze des Donepezils scheint daher eine wichtige Bedingung zu sein, dass die Säure eine organische Säure ist.In the investigations on which the present invention is based was surprising found that the addition salts of Donepezils with the organic acids Succinic acid (Donepezil succinate), maleic acid (Donepezil maleate), fumaric acid (Donepezil Fumarate), 2-naphthalene sulfonic acid (donepezil napsylate) and benzenesulfonic acid (Donepezil besylate) e.g. crystallize easily in ethanol. Tries, to obtain other polymorphic forms by allowing crystallization by precipitation in a nonpolar solvent, such as. Methyl tert-butyl ether (MTBE) accelerated, except in the case of Donepezil maleate fail. Surprisingly was found that most Donepezilsalze organic acids are substantially dimensionally stable, i. no significant rearrangement subject to other polymorphic forms. It was further stated the Donepezil no crystalline addition salt with the inorganic acids phosphoric acid or sulfuric acid forms. For the dimensional stability the acid addition salts of the Donepezils therefore seems to be an important condition that the acid an organic acid is.
Weiterhin wurde überraschend gefunden, dass die Additionssalze des Donepezils mit Bernsteinsäure, Fumarsäure oder Benzolsulfonsäure keinerlei korrosive Wirkung zeigen.Farther was surprising found that the addition salts of Donepezils with succinic acid, fumaric acid or benzenesulfonic show no corrosive effect.
Zur Bestimmung der Korrosivität der oben erwähnten Donepezilsalze wurde hierbei ein einfacher Immersionstest (gemäß P. R. Roberge, Handbook of Corrosion Engineering, McGraw-Hill 1999) durchgeführt. Bei dem vorliegend angewendeten Immersionstest, dessen Ergebnisse in nachfolgendem Beispiel 10 zusammengefasst werden, werden unter erhöhter Temperatur, in diesem Fall der Siedetemperatur des Wassers, Eisenspäne mit einer wässrigen Lösung des jeweiligen Donepezilssalzes in Kontakt gebracht. Nach einer festgelegten Zeit, in diesem Fall nach sieben Tagen, wurde die Konzentration an Eisenionen (Summe Fe2+/Fe3+) mit Hilfe eines naßchemischen Kits zur Eisenionengehaltsbestimmung der Fa. Merck (Aquamerck No. 11136) ermittelt. Als Referenz wurde dieser Versuch auch mit Donepezilhydrochlorid und Ammoniumchlorid unter gleichen Bedingungen durchgeführt. Beide Salze erwiesen sich bei der Durchführung des Immersionstest als hochgradig korrosiv, d.h. es wurde eine merklich erhöhte Eisenionenkonzentration nach einem Zeitraum von sieben Tagen gemessen.To determine the corrosivity of the above-mentioned Donepezilsalze here a simple immersion test (according to PR Roberge, Handbook of Corrosion Engineering, McGraw-Hill 1999) was performed. In the case of the immersion test used here, the results of which are summarized in Example 10 below, iron chips are brought into contact with an aqueous solution of the particular donepezil salt under elevated temperature, in this case the boiling temperature of the water. After a fixed time, in this case after seven days, the concentration of iron ions (sum Fe 2+ / Fe 3+ ) was determined using a wet chemical iron ion content determination kit from Merck (Aquamerck No. 11136). As a reference, this experiment was also carried out with donepezil hydrochloride and ammonium chloride under the same conditions. Both salts were found to be highly corrosive when performing the immersion test, ie a markedly elevated iron ion concentration was measured after a period of seven days.
Für die erfindungsgemäßen Donepezilsalze Donepezilbesylat, Donepezilfumarat und Donepezilsuccinat ergaben sich nach dem Immersionstest niedrigere Eisenkonzentrationen (0,1mg-3,0mg/L) als für Donepezilhydrochlorid (50mg/L) oder Ammoniumchlorid (250mg/L). Daher zeichnen sich insbesondere Donepezilbesylat, Donepezilfumarat und Donepezilsuccinat als nicht-korrosive Salze des Donepezils aus.For the Donepezilsalze invention Donepezil besylate, donepezil fumarate and donepezil succinate gave lower levels of iron (0.1mg-3.0mg / L) after the immersion test than for donepezil hydrochloride (50mg / L) or ammonium chloride (250mg / L). Therefore, in particular, stand out Donepezil besylate, donepezil fumarate and donepezil succinate as non-corrosive Salts of Donepezil from.
Es ist zusammenfassend festzustellen, das anhand der experimentellen Daten überraschenderweise gefunden wurde, das die Säureadditionssalze des Donepezils mit einer organischen Säure deutlich weniger korrosiv und deutlich weniger zur Polymorphie neigen als das Säureadditionssalz Donepezilhydrochlorid.It In summary, this is to be determined on the basis of the experimental Data surprisingly found that became the acid addition salts of the donepezil with an organic acid significantly less corrosive and much less prone to polymorphism than the acid addition salt Donepezil hydrochloride.
Es wurde weiterhin gefunden, dass sich die erfindungsgemäßen Salze sowohl mittels feuchter, als auch mittels an sich üblicher trockener Verfahren, wie Direktverpressung oder Trockengranulation, unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe zu Tabletten verarbeiten lassen. Die erfindungsgemäßen Salze lassen sich unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe natürlich auch zu anderen, dem Fachmann geläufigen Darreichungsformen wie z.B. Kapseln oder Dragees, verarbeiten.It was further found that the salts of the invention both by means of moist, as well as by itself per se dry processes, such as direct compression or dry granulation, using standard Allow excipients to be processed into tablets. The salts according to the invention can be made using standard Auxiliaries of course also to other, familiar to those skilled dosage forms such as e.g. Capsules or dragees, process.
Die erfindungsgemäßen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von kognitiven Dysfunktionen (z.B. Demenz), insbesondere zur Behandlung von Morbus Alzheimer verwendet werden.The salts according to the invention can for the preparation of pharmaceutical compositions for treatment of cognitive dysfunctions (e.g., dementia), especially for treatment be used by Alzheimer's disease.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Salze ist an sich unproblematisch und wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht. Dabei werden die Salze anhand ihrer Schmelzpunkte, ihrer 1H-NMR-spektroskopischen Daten, ihrer röntgenographischen Daten (Wellenlänge 1,540598 Cu) sowie z.T. anhand ihrer IR-Daten charakterisiert. Alle in dieser Anmeldung angegebenen Röntgenreflexionen sind mit einem Fehler von ± 0,2° θ behaftet.The preparation of the salts according to the invention is not a problem per se and is illustrated by the following examples. The salts are characterized by their melting points, their 1 H NMR spectroscopic data, their X-ray data (wavelength 1.540598 Cu) and in some cases their IR data. All X-ray reflections given in this application are subject to an error of ± 0.2 ° θ.
Beispiel 1: Donepezilmaleat-EthanolsolvatExample 1: Donepezil maleate ethanol solvate
1,25
mmol Maleinsäure
werden in 2ml Ethanol unter Erwärmen
gelöst.
Zu der warmen Lösung
wird eine Lösung
von 1,25 mmol Donepezil-Base in 2 ml Ethanol gegeben. Nach Stehen
lassen der Lösung über Nacht
im Kühlschrank
wird das Kristallisat abgesaugt und mit 5 ml Ethanol gewaschen.
Ausbeute:
98%
Schmelzpunkt: 69,5–71,5 °C
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm] =
12.5 (1H, s), 7.5–7.4
(5H, m), 7.1 (1H, s), 6.9 (1H, s), 6.3 (2H, s), 4.2 (2H, s), 4.0
(3H, s), 3.9 (3H, s), 3.6–3.5
(2H, m), 3.3–3.2
(1H, m), 2.7–2.6
(4H, m), 2.1–1.4
(7H, m), 1.2 (3H, m, [CH 3CH2OH])1.25 mmol of maleic acid are dissolved in 2 ml of ethanol with heating. To the warm solution is added a solution of 1.25 mmol Donepezil base in 2 ml of ethanol. After leaving the solution overnight in the refrigerator, the crystals are filtered off with suction and washed with 5 ml of ethanol.
Yield: 98%
Melting point: 69.5-71.5 ° C
1 H-NMR (CDCl 3, 500MHz): δ [ppm] = 12.5 (1H, s), 7.5-7.4 (5H, m), 7.1 (1H, s), 6.9 (1H, s), 6.3 (2H, s), 4.2 (2H, s), 4.0 (3H, s), 3.9 (3H, s), 3.6-3.5 (2H, m), 3.3-3.2 (1H, m), 2.7-2.6 (4H, m) , 2.1-1.4 (7H, m), 1.2 (3H, m, [C H 3 CH 2 OH])
Ein
Röntgenpulverdiffraktogramm
des kristallinen Donepezilmaleat-Ethanolsolvats ist in
Beispiel 2: Donepezilmaleat Form IExample 2: Donepezil maleate Form I
1,25
mmol Maleinsäure
werden in 2ml Ethanol unter Erwärmen
gelöst.
Zu der warmen Lösung
wird eine Lösung
von 1,25 mmol Donepezil-Base in 2 ml Ethanol gegeben. Nach Stehen
lassen der Lösung über Nacht
im Kühlschrank
wird das Kristallisat abgesaugt und mit 5 ml Ethanol gewaschen.
Das Produkt wird anschließend
im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 95%
Schmelzpunkt:
97–99°C
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm] =
18.0 (1H, s), 12.5 (1H, s), 7.5–7.4
(5H, m), 7.1 (1H, s), 6.9 (1H, s), 6.3 (2H, s), 4.2 (2H, s), 4.0
(3H, s), 3.9 (3H, s), 3.6–3.5
(2H, m), 3.3–3.2
(1H, m), 2.7–2.6
(4H, m), 2.1–1.4
(7H, m)1.25 mmol of maleic acid are dissolved in 2 ml of ethanol with heating. To the warm solution is added a solution of 1.25 mmol Donepezil base in 2 ml of ethanol. After leaving the solution overnight in the refrigerator, the crystals are filtered off with suction and washed with 5 ml of ethanol. The product is then dried under high vacuum.
Yield: 95%
Melting point: 97-99 ° C
1 H-NMR (CDCl 3, 500MHz): δ [ppm] = 18.0 (1H, s), 12.5 (1H, s), 7.5-7.4 (5H, m), 7.1 (1H, s), 6.9 (1H, s), 6.3 (2H, s), 4.2 (2H, s), 4.0 (3H, s), 3.9 (3H, s), 3.6-3.5 (2H, m), 3.3-3.2 (1H, m), 2.7 -2.6 (4H, m), 2.1-1.4 (7H, m)
Ein
Röntgenpulverdiffraktogramm
des kristallinen Donepezilmaleat Form I ist in
Ein
Infrarotspektrogramm des kristallinen Donepezilmaleats Form I in
KBr ist in
Beispiel 3: Donepezilmaleat Form IIExample 3: Donepezil maleate Form II
2,50
mmol Maleinsäure
werden in 5ml Ethanol unter Erwärmen
gelöst.
Zu der warmen Lösung
wird eine Lösung
von 2,50 mmol Donepezil-Base in 10 ml Ethanol gegeben. Danach werden
150ml Methyl-tert.-butylether (MTBE) zugegeben. Das ausfallende
Präzipitat
wird filtriert, mit MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute:
82%
Schmelzpunkt: 142–144°C
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm] =
12.5 (1H, s), 7.5–7.4
(5H, m), 7.1 (1H, s), 6.9 (1H, s), 6.3 (2H, s), 4.2 (2H, s), 4.0
(3H, s), 3.9 (3H, s), 3.6–3.5
(2H, m), 3.3–3.2
(1H, m), 2.7–2.6
(4H, m), 2.1–1.4
(7H, m)2.50 mmol of maleic acid are dissolved in 5 ml of ethanol while heating. To the warm solution is added a solution of 2.50 mmol Donepezil base in 10 ml of ethanol. Thereafter, 150 ml of methyl tert-butyl ether (MTBE) are added. The precipitate precipitated is filtered, washed with MTBE and dried in vacuo.
Yield: 82%
Melting point: 142-144 ° C
1 H-NMR (CDCl 3, 500MHz): δ [ppm] = 12.5 (1H, s), 7.5-7.4 (5H, m), 7.1 (1H, s), 6.9 (1H, s), 6.3 (2H, s), 4.2 (2H, s), 4.0 (3H, s), 3.9 (3H, s), 3.6-3.5 (2H, m), 3.3-3.2 (1H, m), 2.7-2.6 (4H, m) , 2.1-1.4 (7H, m)
Ein
Röntgenpulverdiffraktogramm
des kristallinen Donepezilmaleat Form II ist in
Ein
Infrarotspektrogramm des kristallinen Donepezilmaleats Form II in
KBr ist in
Beispiel 4: DonepezilsuccinatExample 4: Donepezil succinate
1.25
mmol Bernsteinsäure
werden in 2 ml Ethanol unter Erwärmen
gelöst.
Zu der warmen Lösung
wird eine Lösung
von 1,25 mmol Donepezil-Base in 2 ml Ethanol gegeben. Nach Stehen
lassen der Lösung über Nacht
im Kühlschrank
wird das Kristallisat abgesaugt und mit 5 ml Ethanol gewaschen.
Das Produkt wird im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 72%
Schmelzpunkt:
117–118 °C
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm] =
12.5 (1H, s), 7.5–7.4
(5H, m), 7.1 (1H, s), 6.9 (1H, s), 4.1 (2H, s), 4.0 (3H, s), 3.9
(3H, s), 3.4 (2H, s), 3.3–3.2
(1H, m), 2.7–2.6
(7H, m), 2.0–1.4
(8H, m)1.25 mmol of succinic acid are dissolved in 2 ml of ethanol with heating. To the warm solution is added a solution of 1.25 mmol Donepezil base in 2 ml of ethanol. After leaving the solution overnight in the refrigerator, the crystals are filtered off with suction and washed with 5 ml of ethanol. The product is dried under high vacuum.
Yield: 72%
Melting point: 117-118 ° C
1 H-NMR (CDCl 3, 500MHz): δ [ppm] = 12.5 (1H, s), 7.5-7.4 (5H, m), 7.1 (1H, s), 6.9 (1H, s), 4.1 (2H, s), 4.0 (3H, s), 3.9 (3H, s), 3.4 (2H, s), 3.3-3.2 (1H, m), 2.7-2.6 (7H, m), 2.0-1.4 (8H, m)
Ein
Röntgenpulverdiffraktogramm
des kristallinen Donepezilsuccinats ist in
Beispiel 5: DonepezilfumaratExample 5 Donepezil Fumarate
1.25
mmol Fumarsäure
werden in 2 ml Ethanol unter Erwärmen
gelöst.
Zu der warmen Lösung
wird eine Lösung
von 1,25 mmol Donepezil-Base in 2 ml Ethanol gegeben. Nach Stehen
lassen der Lösung über Nacht
bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abgesaugt und mit 5 ml
Ethanol gewaschen. Das Produkt wird im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute:
44%
Schmelzpunkt: 168–170 °C
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm] =
12.5 (1H, s), 7.5–7.4
(5H, m), 7.1 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.85 (1H, s), 4.0 (2H, s), 3.95
(3H, s), 3.90 (3H, s), 3,8 (2H, m [CH3CH 2OH]),
3.4 (2H, s), 3.3–3.2
(1H, m), 2.7–2.6
(2H, m), 2.4–2.3
(2H, m), 1.9–1.4
(7H, m), 1.21.25 mmol fumaric acid are dissolved in 2 ml ethanol with warming. To the warm solution is added a solution of 1.25 mmol Donepezil base in 2 ml of ethanol. After leaving the solution overnight at room temperature, the crystals are filtered off with suction and washed with 5 ml of ethanol. The product is dried under high vacuum.
Yield: 44%
Melting point: 168-170 ° C
1 H-NMR (CDCl 3, 500MHz): δ [ppm] = 12.5 (1H, s), 7.5-7.4 (5H, m), 7.1 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.85 (1H, s), 4.0 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.8 (2H, m [CH 3 C H 2 OH]), 3.4 (2H, s), 3.3- 3.2 (1H, m), 2.7-2.6 (2H, m), 2.4-2.3 (2H, m), 1.9-1.4 (7H, m), 1.2
Ein
Röntgenpulverdiffraktogramm
des Donepezilfumarats ist in
Ein
Infrarotspektrogramm des kristallinen Donepezilfumarats in KBr ist
in
Beispiel 6: Donepezilbesylat-HemiethanolsolvatExample 6: Donepezil besylate hemiethanol solvate
1.25
mmol Benzolsulphonsäure
werden in 2 ml Ethanol gelöst.
Zu dieser Lösung
wird eine Lösung
von 1,25 mmol Donepezil-Base in 2 ml Ethanol gegeben. Nach Stehen
lassen der Lösung über Nacht
im Kühlschrank
wird das Kristallisat abgesaugt und mit 5 ml Ethanol gewaschen.
Das Produkt wird im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 97%
Schmelzpunkt:
173–175 °C
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm] =
10.6 (1H, s), 8.00–7.95
(2H, m), 7.5–7.4
(8H, m), 7.1 (1H, s), 6.8 (1H, s), 4.3–4.2 (2H, m), 4.0 (3H, s),
3.9 (3H, s), 3,8 (1H, m [CH3CH 2OH]), 3.6–3.5 (2H,
s), 3.3–3.2
(1H, m), 2.7–2.6 (4H,
m), 2.2–1.4
(7H, m), 1.2 (1.5H, m, [CH 3CH2OH])1.25 mmol of benzenesulfonic acid are dissolved in 2 ml of ethanol. To this solution is added a solution of 1.25 mmol Donepezil base in 2 ml of ethanol. After leaving the solution overnight in the refrigerator, the crystals are filtered off with suction and washed with 5 ml of ethanol. The product is dried under high vacuum.
Yield: 97%
Melting point: 173-175 ° C
1 H-NMR (CDCl 3, 500MHz): δ [ppm] = 10.6 (1H, s), 8.00-7.95 (2H, m), 7.5-7.4 (8H, m), 7.1 (1H, s), 6.8 ( 1H, s), 4.3-4.2 (2H, m), 4.0 (3H, s), 3.9 (3H, s), 3.8 (1H, m [CH 3 C H 2 OH]), 3.6-3.5 (2H , s), 3.3-3.2 (1H, m), 2.7-2.6 (4H, m), 2.2-1.4 (7H, m), 1.2 (1.5H, m, [C H 3 CH 2 OH])
Ein
Röntgenpulverdiffraktogramm
des Donepezilbesylat-Hemiethanolsolvat ist in
Ein
Infrarotspektrogamm des kristallinen Donepezilbesylats-Hemiethanolsolvats
in KBr ist in
Beispiel 7: Donepezil-2-naphthylsulfonatExample 7: Donepezil 2-naphthylsulfonate
5
mmol 2-Naphthalinsulfonsäure
werden in 20 ml Ethanol gelöst.
Zu dieser Lösung
wird eine Lösung von
5 mmol Donepezil-Base in 20 ml Ethanol gegeben. Nach Stehen lassen
der Lösung über Nacht
im Kühlschrank
wird das Kristallisat abgesaugt und mit 10 ml Ethanol gewaschen.
Ausbeute:
82%
Schmelzpunkt: 120–121 °C
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm] =
10.7 (1H, s), 8.5 (1H, m), 8.0–7.8
(4H, m), 7.5–7.3
(7H, s), 7.1 (1H, s), 6.8 (1H, s) 4.3–4.2 (2H, m), 4.0 (3H, s),
3.9 (3H, s), 3.8–3.7
(2H, s), 3.3–3.1
(1H, m), 2.7–2.5
(4H, m), 2.1–1.4 (7H,
m)5 mmol of 2-naphthalenesulfonic acid are dissolved in 20 ml of ethanol. To this solution is added a solution of 5 mmol donepezil base in 20 ml ethanol. After leaving the solution overnight in the refrigerator, the crystals are filtered off with suction and washed with 10 ml of ethanol.
Yield: 82%
Melting point: 120-121 ° C
1 H-NMR (CDCl 3, 500MHz): δ [ppm] = 10.7 (1H, s), 8.5 (1H, m), 8.0-7.8 (4H, m), 7.5-7.3 (7H, s), 7.1 ( 1H, s), 6.8 (1H, s) 4.3-4.2 (2H, m), 4.0 (3H, s), 3.9 (3H, s), 3.8-3.7 (2H, s), 3.3-3.1 (1H, m ), 2.7-2.5 (4H, m), 2.1-1.4 (7H, m)
Ein
Röntgenpulverdiffraktogramm
des Donepezil-2-naphthylsulfonat ist in
Ein
Infrarotspektrogramm des kristallinen Donepezilnapsylats in KBr
ist in
Vergleichsbeispiel 8: DonepezildihydrogenphosphatComparative Example 8 Donepezildihydrogenphosphat
2,50mmol Phosphorsäure werden in 5ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Zu der warmen Lösung wird eine Lösung von 2,50mmol Donepezil-Base in 10 ml Ethanol gegeben. Danach wird die Lösung auf die Hälfte des Volumens eingedampft.2,50mmol phosphoric acid are heated in 5ml of ethanol solved. To the warm solution becomes a solution of 2.50 mmol of Donepezil base in 10 ml of ethanol. After that will the solution to half of Volume evaporated.
Es wird kein kristallines Produkt erhaltenIt no crystalline product is obtained
Vergleichsbeispiel 9: DonepezilhydrogensulphatComparative Example 9: Donepezilhydrogensulphat
2,50mmol Schwefelsäure (konz.) werden in 5ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Zu der warmen Lösung wird eine Lösung von 2,50mmol Donepezil-Base in 10 ml Ethanol gegeben. Danach wird die Lösung auf die Hälfte des Volumens eingedampft.2.50 mmol of sulfuric acid (conc.) Are dissolved in 5 ml of ethanol while heating. To the warm solution is added a solution of 2.50 mmol of donepezil base in 10 ml of ethanol. After that, the solution will open evaporated half of the volume.
Es wird kein kristallines Produkt erhalten.It no crystalline product is obtained.
Beispiel 10: Versuche zur Bestimmung der Korrosivität von DonepezilsalzenExample 10: Experiments for determining the corrosivity of donepezil salts
Eine Suspension von Donepezilhydrochlorid (2,00g) und Eisenspänen (1,00g) in 150ml Wasser wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach sieben Tagen wurde jeweils eine Probe der wässrigen Lösung entnommen und die Konzentration an Eisen(II)/Eisen(III) mit einem Aquamerck®-Kit (Nr.11136) zur Eisenbestimmung ermittelt.A suspension of donepezil hydrochloride (2.00g) and iron filings (1.00g) in 150ml of water was heated to reflux. After seven days, a sample of the aqueous solution was removed and each (II) / iron (III) determining the concentration of iron with an aqua Merck ® Kit (Nr.11136) for the determination of iron.
Der Versuch wurde unter gleichen Bedingungen mit den Salzen Donepezilhydrochlorid, Donepezilsuccinat, Donepezilfumarat und Donepezilbesylat wiederholt. Als Referenz wurde der Versuch mit Ammoniumchlorid durchgeführt.Of the Experiment was carried out under the same conditions with the salts Donepezil hydrochloride, Donepezil succinate, Donepezil fumarate and Donepezilbesylat repeated. As a reference, the experiment was carried out with ammonium chloride.
Die Ergebnisse der Eisengehaltsbestimmungen sind in folgender Tabelle zusammengefasst: The results of the iron content determinations are summarized in the following table:
Aus diesen Ergebnissen wird deutlich, dass Donepezilbesylat, -fumarat und -succinat wesentlich weniger Eisen zu lösen vermögen als Donepezilhydrochlorid.Out These results indicate that donepezil besylate, fumarate and succinate are able to dissolve much less iron than donepezil hydrochloride.
Beispiel 11: Tablettenformulierung mit DonepezilfumaratExample 11: Tablet formulation with donepezil fumarate
Aus
Donepezilfumarat und pharmazeutisch-inaktiven Hilfsstoffen wurden
Tabletten mittels Direktverpressung nach folgender Zusammensetzung
hergestellt: Eigenschaften
der pressfertigen Mischung und der Tabletten:
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