DE1915644A1 - Basic 1: 2 benzoisothiazole and 1: 2 benzoisoxazole ethers and processes for their preparation - Google Patents
Basic 1: 2 benzoisothiazole and 1: 2 benzoisoxazole ethers and processes for their preparationInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf verschiedene basische Ij2-Benzoiso· thiazol- und l:2-Benzoisoxazol~Äther, die sich zur Verwendung als lokalanästhetika, Antihistamine, als entzündungshemmende, analeptische und spasmolytische Mittel eignen, die im allgemeinen auf das Herz-Kreislauf-System und gleichzeitig auf das Nervensystem einwirken« Die Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Herstellung solcher basischer Äther»The invention relates to various basic Ij2-Benzoiso · thiazole and l: 2-benzoisoxazole ethers, suitable for use as local anesthetics, antihistamines, as anti-inflammatory, analeptic and antispasmodic agents which act generally on the cardiovascular system and at the same time on the nervous system act "The invention also relates to a process for the production of such basic ethers"
Die gemäß der Erfindung hergestellten basischen Äther werden durch die folgende allgemeine Formel umfaßtThe basic ethers prepared according to the invention are encompassed by the following general formula
909841/1749909841/1749
in derin the
X ein Atom eir?ej a"r. ^; Sauerstoff•-io-uv^/c :.- .-rivnpe ausgewählten Elementen :..r, ο,X an atom eir? Ej a " r . ^; Oxygen • -io-uv ^ / c: .-.-Rivnpe selected elements: .. r, ο,
Y ein Subßtituent '3V : Jcr Gruppe der Alky]-Radikale, Halogene,-Aryl- und Aralkvl-l-a^ikc-le, oder Hyoj o>.yl -, Aldehyd- und Carboxyl-Gruppen it>'.:·.»Y is a substituent '3V: Jcr group of the alkyl radicals, halogens, -aryl and aralkvl-la ^ ikc-le, or hyoj o> .yl , aldehyde and carboxyl groups it>' .: ·. »
η eine ganze Zahl gleich oder großer als eines undη is an integer equal to or greater than one and
R ein Stickstoff^ruppon-Substituent ist^ ausgewählt aus den Monoalkylarnino-, DiaUQ-'lamino-, Pirrolidixi-, Piperidin-, Morpholin- und quaternären Ammonium-Gruppjen«R is a nitrogen group substituent selected from the group Monoalkylarnino-, DiaUQ-'lamino-, pirrolidixi-, piperidine-, Morpholine and quaternary ammonium groups "
Die durch die allgemeine Formel (1) wiedergegebenen Verbindungen. lassen sich gemäß der Erfindung herstellen, indem man zunächst die Carbonyl-Verbindung, (ein >01inon) :ai.z der FormelThe compounds represented by the general formula (1). can be prepared according to the invention by first adding the carbonyl compound (a> 01inon) : ai.z of the formula
k wobei Y und X die oben erläuterten Bedeutungen haben, mit Phosphoroxidchlorid (POCl-,)'in Gegenwart von Pyridin bei einer Temperatur von 120 C bis 140 während wenigstens zwei Stunden reagieren läßt* Das dabei entstehende /5-Chlorobenzoisothiazol (oder als Alternative: ^-Chlorobenzoisoxazol) wird dann bei Siedetemperatur für wenigstens 15 Minuten einer Reaktion mit einem alkalischen Alkoxid (Alkoholat) eines als Alkylaminoal'kohols folgender Formel unterworfenk where Y and X have the meanings explained above, with phosphorus oxychloride (POCl -,) 'in the presence of pyridine at a temperature from 120 C to 140 react for at least two hours * The resulting / 5-chlorobenzoisothiazole (or as Alternative: ^ -Chlorobenzoisoxazol) is then at the boiling point for at least 15 minutes of a reaction with an alkaline Alkoxide (alcoholate) is subjected to the following formula as an alkylaminoalcohol
M-O- ( MO- (
Θ09841/17Α9 BADΘ09841 / 17Α9 BATH
-5-- ' 1915544-5-- '1915544
in der die Zeichen R und η die oben genannten Bedeutungen haben« ■Das dabei erzielte Produkt vrJrd gesammelt und in bekannter Weise in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt, das dann durch Rekristallisation aus einem mit dem entsprechenden HjdrcChlorid verträglichen Lösungsmittel gereinigt wird*in which the characters R and η have the meanings given above « ■ The thereby achieved product vrJrd collected and in a known manner converted into the corresponding hydrochloride, which is then recrystallized from a with the corresponding hydrochloride compatible solvent is cleaned *
Ks ist ferner 'möglich, ausgehend von dsm Hydrochlorid, eine Reihe von Salzen der basischen Äther g^niäß der ji^rinäurg herzustellen, beispielsweise Sulfate, !Titrate, .c,Jsc von orgjr iscbjn und Sulfonsäuren« Viele dieser Salze sind ranjerloci.ii h · nä uaner therapeutisch iur Injektion gut geebnet»It is also possible, starting from the hydrochloride, to prepare a series of salts of the basic ethers according to the Japanese, for example sulphates, titrates,. c , Jsc from orgjr iscbjn and sulphonic acids "Many of these salts are ranjerloci.ii more often therapeutically well-leveled by injection"
Nachfolgen! ist fen -eir.^rn ho j spiel. -'1Ii-. ".i;r-, ·.· »"·· '.^ CiLv'. .v-.öiFchc'; ■Äthers gemäß ü.ev h:-f Xi-CW-^ iv-tficv. ei-.v.-:.i,l.wj·^Follow! is fen -eir. ^ rn ho j game. - ' 1 Ii-. ".i; r -, ·. ·» "·· '. ^ CiLv'. .v-.öiFchc '; ■ Ether according to ü.ev h: -f Xi-CW- ^ iv-tficv. ei-.v .- :. i, l . w j ^
Herstellung von Di-η 3uty3 aniipoätavl ÄV::.er -'Vr,g 1 t2-3enzoisothiazol Preparation of Di-η 3uty3 aniipoätavl ÄV ::. Er -'Vr, g 1 t2-3enzoisothiazole
Zunächst v?ird Ben:7.oisvithiar.oiyl-(Jhlorid folgetidermaSen dargestellt: 0,1 mol Bezoisothia^olinon, 0,1 mol wasserfreies Pyridin und 0,15 mol Phosphor-Oxydchlorid v/erden für eine Dauer von etwa 5 Stunden auf l£0°C bis 140° C erhitzt» Nach dem Abkühlen läßt man die Mischung auf geeistes Wasser laufen, auf dem ein öliges Produkt abgetrennt entsteht, das sofort erhärtet und aus ungereinigtem 3-Chlorobenzoisothiazol besteht» Dieses Produkt wird durch Dampfdestillation gereinigt, wobei die Ausbeute öO % bis 90 % beträgt*First of all, Ben: 7 .oisvithiar.oiyl- (chloride in the following manner is shown: 0.1 mol of bezoisothia ^ olinone, 0.1 mol of anhydrous pyridine and 0.15 mol of phosphorus oxychloride for a period of about 5 hours Heated between 0 ° C and 140 ° C. »After cooling, the mixture is poured onto iced water, on which an oily product is separated, which hardens immediately and consists of unpurified 3-chlorobenzoisothiazole» This product is purified by steam distillation, whereby the yield is ÖO % to 90 % *
u;s erfolgt nun die Zubereitung des Äthers auf folgende Weise: 0,02 mol fein pulverisiertem Natrium in ^O ml Xylen werden 0,03 mol 2-Di-n-Butylaminoäthanol zugegeben, worauf die Mischung langsam erwärmt wird, bei sich das entsprechende Natrium- ■ Alkylamino-Alkoxid bildet» Diese Verbindung wird nun einer Reaktion mit dem zuvor dargestellten jS-Chlorobenzoisothiazol (0,02 mol) unterworfen und in einem V/asserbad für JO bis 40 Minuten erwärmt» Als öliges Produkt entsteht jetzt der roheu; the ether is now prepared in the following way: 0.02 mol of finely powdered sodium in ^ O ml of xylene 0.03 mol of 2-di-n-butylaminoethanol was added, whereupon the mixture is slowly warmed up, forming the corresponding sodium- ■ alkylamino-alkoxide »This compound now becomes one Reaction with the jS-chlorobenzoisothiazole shown above (0.02 mol) and placed in a water bath for JO to 40 Minutes warmed up »The oily product is now the raw one
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BADOBfOtNAtBADOBfOtNAt
Di-n-Butylaminoäthyl-A'ther des l^-Benzoisothiazol* den man durch wiederholte- Waschung mit VJasser reinigt und dann'durch ■ gasförmige Salzsäure in das Hydrochloric umwandelt, worauf das Hydroclilor-id durch Rekristallisation gereinigt wird·« Die Ausbeute an Hydrochlcrid beträgt etwa 70 $« Der Schmelzpunkt· des Hydrochlorids liegt bei 10ö° bis 1090C0 Die Formel des Hydrochlorides ergibt sich aus der am Schluß der Beschreibung angefügten Tabelle 1 unter der Nr« VIII»Di-n-Butylaminoäthyl-A'ther des 1 ^ -Benzoisothiazol * which is purified by repeated washing with water and then converted into the hydrochloric acid by means of gaseous hydrochloric acid, whereupon the hydrochloride is purified by recrystallization Hydrochlcrid is about $ 70, "the melting point of the hydrochloride · is 10ö ° to 109 0 C 0 the formula of the hydrochloride is obtained from the appended at the end of the description table 1 under the number" VIII "
Eine andere Möglichkeit zur Darstellung der 1i2-Benzoisothiazol- und li2-Benzoisoxazol~Äther gemäß der Erfindung besteht in der. Alkylierung des zweizähnigen Chelatkomplex des Benzothiazolinon- oder des Benzoisoxazolinon, worauf man die Isomere durch frak-" tionelle Kristallisation oder durch Chromotographie, Vorzugs-Another way of representing the 1i2-benzoisothiazole and li2-benzoisoxazole ether according to the invention consists in the. Alkylation of the bidentate chelate complex of the benzothiazolinone or of the benzoisoxazolinone, whereupon the isomers are obtained by fractional crystallization or by chromatography, preferential
weise unter Verwendung vonwisely using
, trennt», separates »
Diese Reaktion hat etwa folgenden VerlaufThis reaction takes roughly the following course
C-OC-O
)n-ci) n -ci
- 0(CH,.) -R- 0 (CH ,.) -R
und das folgende Beispiel 2 zeigt die praktische Durchführung;and the following Example 2 shows the practical implementation;
0,04 mol des Natriumsalzes von Benzoisothiazolinon, gelöst in 100 ml Dime thy lsulf oxid, und 0,04- mol 2~Diäthylaminoäthyl-Chlorid werden 3 Stunden lang in einem kochenden Wasserbad erhitzt» Nun wird Natriumchlorid abgetrennt, und nach dem Austreiben des Lösungsmittels wird der Rückstand unter Vakuum0.04 mol of the sodium salt of benzoisothiazolinone, dissolved in 100 ml of dimethy lsulf oxide, and 0.04 mol of 2 ~ diethylaminoethyl chloride are heated for 3 hours in a boiling water bath »Now sodium chloride is separated off, and after expelling of the solvent, the residue is under vacuum
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destilliert„ wobei sich die isorneride Mischung bei 110 C bis 130°C unter einem absoluten Druck von 0,1 mm Hg ansammelt (Ausbeute - Ö5 ^; Verhältnis der Stickstoffderivate zu den Sauerstoffderivaten = 2:3)*distilled " whereby the isomeride mixture accumulates at 110 C to 130 ° C under an absolute pressure of 0.1 mm Hg (yield - Ö5 ^; ratio of nitrogen derivatives to oxygen derivatives = 2: 3) *
Ein Anteil der durch das zuvor beschriebene Verfahren erzielten Fraktion wird in das Hydroehlorid umgewandelt, und zwar in einer Lösung in Methanol & Nach der Beseitigung des Lösungsmittels wird der Rückstand wiederholt aus absolutem Äthanol und Äther kristallisiert« Gegebenenfalls entsteht ein kristallines Produkt, das das Hydroehlorid des 3(2-Diäthylaminoäthoxy) Benzoisothiazol ist (Verbindung Nr, IV in Tabelle I)0 A portion of the fraction obtained by the process described above is converted into the hydrochloride in a solution in methanol & After the solvent has been eliminated, the residue is repeatedly crystallized from absolute ethanol and ether 3 (2-Diethylaminoethoxy) Benzoisothiazole is (Compound No., IV in Table I) 0
Ein zweiter Anteil des Destillates wird in dem 3~ bis ^-fachen Volumen Chloroform gelöst, wobei die Lösung im Durchgang durchA second portion of the distillate is 3 ~ to ^ times Volume of chloroform dissolved, the solution in passage through
eine Kolonne aus Aluminiumoxid (Merck, standardisiert nach Brockmann) mit Chloroform gespült wird« Das Sauerstoff enthaltende Derivat ist in den ersten Fraktionen vorhanden, aus denen es sich in genügend reinem Zustand durch Verdampfung des Lösungsmittels abtrennen läßt, wobei der Siedepunkt bei 110° bis 112°C liegt (bei einem Druck von 0,15 mm Hg)« Für C1^H1O, NgOS ergab sich folgende Analysea column made of aluminum oxide (Merck, standardized according to Brockmann) is rinsed with chloroform. The oxygen-containing derivative is present in the first fractions, from which it can be separated in a sufficiently pure state by evaporation of the solvent, the boiling point being 110 ° to 112 ° C (at a pressure of 0.15 mm Hg) «For C 1 ^ H 1 O, NgOS the following analysis resulted
Formelformula
Bei diesem Alternativverfahren geht man demnach aus von dem Zweizähnigen Chelatkornplex des Benzoisothiazolinon ( oder Benzoisoxazolinon), das einer Reaktion mit einem Alkylamino-Halogenid unterworfen wird« Dadurch erhält man einerseits das Metallhalogenid und- andererseits eine Mischung aus Isomeren, die in geeigneter Weise aufgespalten werden, z»B» durch fraktionelle Kristallisation oder durch chromatographisel·e Verfahren* This alternative method is based on the bidentate chelate complex of benzoisothiazolinone (or Benzoisoxazolinone) which reacts with an alkylamino halide is subjected «This gives you on the one hand the metal halide and - on the other hand, a mixture of isomers, which are split up in a suitable manner, e.g. by factional Crystallization or by chromatographic processes *
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Zusätzlich gibt es Fälle, in denen die 1:2-Benzoisothiazolamin- · Äther oder die 1:2-Benzoisoxazolamin-Äther gemäß der Erfindung weitere chemische Verarbeitung erfahren müssen zur Darstellung von Derivaten oder beispielsweise zum Übergang von einem Monoalkylaminäther auf den entsprechenden Dialkylaminäther· Ks sirü auch Anwendungsfälle denkbar, in denen weitere Verarbeitungsschritte erforderlich sind, beispielsweise wenn die basischen Äther gemäß der Erfindung ein quartäres Amoniumradikai enthalten» Die nachfolgenden Beispiele zeigen zusätzliche Reaktionsstufen«In addition, there are cases in which the 1: 2-benzoisothiazolamine- Ether or the 1: 2 benzoisoxazole amine ethers according to the invention must undergo further chemical processing for representation of derivatives or, for example, to the transition from a monoalkylamine ether On the corresponding dialkylamine ether · Ks sirü, applications are also conceivable in which further processing steps are required, for example if the basic ethers according to the invention contain a quaternary ammonium radical » The following examples show additional reaction stages «
Wenn das 3~(2-Monomethyläthoxy)-Benzoisothiazol gemäß dem vorbeschriebenen Verfahren zubereitet worden ist und jetzt das entsprechende Dimethyl-Derivat dargestellt werden soll, nämlich das 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-Benzoisothiazol, so erfolgt eine Methylierung gemäß dem folgenden Reaktonsschema»If the 3 ~ (2-monomethylethoxy) -Benzoisothiazole according to the above Process has been prepared and now the corresponding dimethyl derivative is to be presented, namely the 3- (2-dimethylaminoethoxy) -benzoisothiazole, methylation takes place according to the following reaction scheme »
^H3 C-O-CH0-CH0-NKCH^ (Z^ \ -C-O-CH2-CH2-N11 ^ H 3 CO-CH 0 -CH 0 -NKCH ^ (Z ^ \ -CO-CH 2 -CH 2 -N 11
H-CH0+H-C00HH-CH0 + H-C00H
Man läßt 1,3 g von 35 ^igem Formaldehyd und. 1,6 g Ö5 $iger Formylsäure (Ameisensäure) unter geeigneten Bedingungen mit 1,0 g 3~(2-Methylaminoäthoxy)-Benzoisothiazol· reagieren, das zuvor gemäß dem Verfahren im Beispiel 1 dargestellt worden ist* Die Methylierungsreaktion erfolgt durch gemeinsames Kochen der drei Bestandteile über eine Zeitdauer von 15 Stunden* Das dabei erzielte Produkt wird in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt, das bei I770 bis I780 C schmilzt*One leaves 1.3 g of 35 ^ strength formaldehyde and. 1.6 g of oil formic acid (formic acid) react under suitable conditions with 1.0 g of 3 ~ (2-methylaminoethoxy) -benzoisothiazole, which has previously been shown according to the method in Example 1 * The methylation reaction is carried out by boiling the three components over a period of 15 hours * The product obtained is converted into the corresponding hydrochloride, which melts at 177 0 to I78 0 C *
In der am Schluß der Beschreibung angefügten Tabelle 1 sind die chemischen und physikalischen Werte bzw* Konstanten aufgeführt, ferner die Formeln für das Hydrochlorid der anfänglichen Monomethylamin-Derivate (Verbindung Nr* I, Tabelle 1) sowie auch dieIn Table 1 attached at the end of the description, the chemical and physical values or * constants listed, also the formulas for the hydrochloride of the initial monomethylamine derivatives (Compound No. * I, Table 1) as well as the
-/w- / w
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Formeln der entsprechenden Dimethylamin-Derivate (Verbindung Nrt, II, Tabelle 1), die auf nachfolgend beschriebene Weise dargestellt werden*Formulas of the corresponding dimethylamine derivatives (compound no. T, II, table 1), which are represented in the manner described below *
Falls es erforderlich ist, als Radikal R der allgemeineηformel (1) eine quaternäre Ammoniumgruppe einzuführen, wird zunächst ein Aminoäther entsprechend der eingangs beschriebenen Anweisung dargestellt, worauf dann die Quarternisierung mit Methyljodid durchgeführt wird« Im folgenden Beispiel sind diese zusätzlichen Verfahrensschritte erläutert*If it is necessary to use the general formula (1) as the radical R To introduce a quaternary ammonium group, first an amino ether according to the instructions described above shown, whereupon the quaternization with methyl iodide is carried out «The following example explains these additional procedural steps *
Zunächst wird entsprechend dem eingangs beschriebenen Verfahren das j5-(2~Dimethylaminoäthoxy)-3enzoisothiazol dargestellt (die Verbindung II in Tabelle 1 bezieht sich auf das entsprechende Hydro chlor id), wobei davon .0,01 mol in 20 ml Äthyläther gelöst werden und' diese Lösung durch 0,03 mol Methyljodid vervollständigt wird«. Man läßt die Mischung über 10 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, worauf sich eine feste Substanz abscheidet, nämlich Trimethyl-Benzoisothiazolylhydroxyäthylammoniumjodid« Dieses Eohprodukt wird aus Methanol rekristallisiert und hat seinen Schmelzpunkt bei etwa 192°C bis 193°C* Die Ausbeute beträgt ca* 85 %, und es ergibt sich die Verbindung XXII in Tabelle 1, 'First, the j5- (2 ~ dimethylaminoethoxy) -3enzoisothiazole is shown according to the method described above (the compound II in Table 1 relates to the corresponding hydrochloride), of which .0.01 mol are dissolved in 20 ml of ethyl ether and ' this solution is completed by 0.03 mol of methyl iodide «. The mixture is allowed to react for 10 to 12 hours at room temperature, whereupon a solid substance separates out, namely trimethyl-benzoisothiazolylhydroxyethylammonium iodide. This raw product is recrystallized from methanol and has its melting point at about 192 ° C to 193 ° C * The yield is approx. 85 %, and the result is the compound XXII in Table 1, '
Tabelle 1 zeigt eine vollständige Reihe von basischen Bezoisothiazol-Äthern mit ihren physikalisch-chemischen und analytischen Einzelheiten, so daß die verschiedenen Verbindungen mit Bestimmtheit erkannt werden können« Die mit römischen Ziffern I bis XXI bezeichneten Verbindungen sind die Hydrochloride der durch die allgemeine Formel (1) dargestellten basischen Äther» Für die angegebenen quaternären Ammoniumbasen beziehen sich die Konstanten auf die Jodide dieser Ammoniumbasen· Der Substituent Y in der allgemeinen Formel (1) ist in geeigneter Weise abgewandelt worden;-und zwar handelt es sich um einTable 1 shows a complete series of basic bezoisothiazole ethers with their physicochemical and analytical details, so that the various compounds with Determination can be recognized «Those with Roman numerals Compounds designated I to XXI are the hydrochlorides of the basic ones represented by the general formula (1) Ether »For the quaternary ammonium bases given, the constants relate to the iodides of these ammonium bases · Der Substituent Y in the general formula (1) has been appropriately modified; namely, it is a
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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Alkylradikal in den Verbindungen von XXII bis XIX, während in allen anderen Fällen ein Wasserstoff atom vorl'iegt« Falls kein Wasserstoff vorliegt., ist die Stelle angezeigt, an der die Substition stattgefunden hat« Bei der Herstellung der Verbindungen I bis XXI war das Losungsmittel für die Kristallisation Äthanoläther, während für die übrigen Verbindungen XXII bis XXlV Methanol verwendet wurde« - . _Alkyl radical in compounds from XXII to XIX, while in in all other cases a hydrogen atom is present. If none Hydrogen is present., The position is indicated at which the substitution has taken place «In the preparation of the compounds I to XXI, the solvent for the crystallization was ethanol ether, while for the other compounds XXII to XXIV methanol was used «-. _
Die Tabelle 2 zeigt demgegenüber die physikalisch-chemischen •Eigenschaften einiger basischer Esther des Benzoisoxazol» In sämtlichen in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen ist der Substituent Y stets"Wasserstoff, wobei der Wert des Index η verändert wird» Die Verbindungen XXV bis XXXI einschließlich sind Hydrochloride, während die restlichen Verbindungen XXXII bis XXXIV Ammoniumjodide sind* · .In contrast, Table 2 shows the physico-chemical properties of some basic esters of benzoisoxazole »In In all of the compounds listed in Table 2, the substituent Y is always "hydrogen, the value of the index η changing will »The compounds XXV to XXXI inclusive are hydrochlorides, while the remaining compounds XXXII to XXXIV ammonium iodides are * ·.
Die zur Kristallisierung der Verbindungen gemäß Tabelle 2 verwendeten Lösungsmittel wurden gebildet durch eine Mischung von absolutem Äthanol und Äthyläther für die Verbindungen XXVIII und XXX, während für alle anderen Verbindungen-absolutes Äthanol benutzt wurde«* _ ■■The ones used to crystallize the compounds according to Table 2 Solvents were formed by a mixture of absolute ethanol and ethyl ether for the compounds XXVIII and XXX, while for all other compounds - absolute ethanol was used «* _ ■■
Die mit einigen gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen k bereits durchgeführten pharmakologischen Versuche verliefen durchweg erfolgreich und erfolgversprechend* Auf dem Gebiet der Lokalanaesthesie wurden verschiedene Tests vorgenommen, und zwar durch Anwendung von Diffenbach-Zangen bei Mäuseschwänzen; Oberflachen-Anaesthesie erfolgte bei der Cornea von Kaninchen nach Methode von Chance und Lobstein, und Tests mit dem Retraktions-Reflex am Hinterbein enthaupteter Frösche wurden entsprechend der Methode von Bulb*-ing und Wajda durchgeführt» Die Wirksamkeit der verschiedenen Verbindungen gemäß Tabelle 1 wurde verglichen, wobei es zu bestätigen möglich war, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Hummern I, IV, VII, IX.und XXI (1 ^ige Lösung) eine Anaesthesie-Wirksamkeit besitzen, die sich jederzeit mit der Wirksamkeit von Lidocain vergleichen läßt« ' ·The pharmacological tests already carried out with some of the compounds k prepared according to the invention were consistently successful and promising. Surface anesthesia was carried out on the cornea of rabbits according to the Chance and Lobstein method, and tests with the retraction reflex on the hind leg of decapitated frogs were carried out according to the method of Bulb * -ing and Wajda. The effectiveness of the various compounds according to Table 1 was compared It was possible to confirm that the compounds according to the invention, in particular lobsters I, IV, VII, IX and XXI (1 solution) have an anesthetic effectiveness which can be compared at any time with the effectiveness of lidocaine "" ·
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Bei den Untersuchungen mit der Augenhornhaut von Kaninchen erwiesen sich die Verbindungen IV, IX, λVIII" und XXI als besonders wirksam für eine äußerliche Anaesthesie, und zwar wirksamer als Lidocain unter den gleichen Versuctibedingungen, während im '/ersuch mit dem Ischiasnerv von Fröschen die Verbindungen IV, II und xIX eine mit Lidocain vergleichbare Wirksamkeit zeigten·In the investigations with the corneas of rabbits, the compounds IV, IX, λVIII "and XXI proved to be special effective for external anesthesia, more effective than Lidocaine under the same experimental conditions, while im '/ ersuch with the sciatic nerve of frogs, the compounds IV, II and xIX showed an activity comparable to that of lidocaine
Eine beträchtliche Antihistamin-Wirksamkeit zeigten die Verbindungen IX, II, XVI, III, I und VII mit den entsprechenden Konzentrationen von 0,005, 0,01, 0,05, 0,25> 0,5 bwz. 1,0 mg/cnr bei Versuchen mit Darmverschluß (isolated terminal xELus) von Meerschweinchen entsprechend der Methode nach Bertaccini und Zamboni* Die Verbindungen IX, XXI und XXVIII, die mit Konzentration im Bereich zwischen 0,5 und 1,0 rag/cnr verwendet wurden, zeigten eine aspezifische spasmoethische Wirksamkeit ohne antihistaminische Wirkung* . .The compounds showed considerable antihistamine activity IX, II, XVI, III, I and VII with the corresponding concentrations of 0.005, 0.01, 0.05, 0.25> 0.5 or 1.0 mg / cnr in experiments with intestinal obstruction (isolated terminal xELus) of Guinea pigs according to the method of Bertaccini and Zamboni * The compounds IX, XXI and XXVIII, which with concentration were used in the range between 0.5 and 1.0 rag / cnr, showed an aspecific spasmoethic activity without antihistaminic activity Effect* . .
Sehr gute etnzündungshemmende eigenschaften ergaben sich für die Verbindungen IX, XXI, XXVIII und IV der Tabellen 1 und 2 bei Versuchen, in denen das entstehen von Ödemen an den Fußballen von-Ratten gemäß der Methode von Van -Arman et al« zu verhindern' war«Very good anti-inflammatory properties were found for the Compounds IX, XXI, XXVIII and IV of Tables 1 and 2 at Try, in which the emergence of edema on the balls of the feet of rats according to the method of Van-Arman et al 'to prevent' was «
Eine intensive analeptische Wirksamkeit wurde bei üblichen Methoden zur Untersuchung von Atmung und Arteriendruck gefunden, insbesondere bei Erprobung an Hunden für die Verbindungen XXXII und XXlI* Die kritische Menge zur·Atmungs-belebung ergab sich zu 5 mg/kg Körpergewicht für Verbindung XXXII und zu 30 mg/Kg Körpergewicht für Verbindung XXII*Intensive analeptic efficacy was found with conventional methods for examining breathing and arterial pressure, especially when testing on dogs for the compounds XXXII and XXlI * The critical amount for respiratory stimulation resulted at 5 mg / kg body weight for compound XXXII and at 30 mg / kg Body weight for compound XXII *
Unter Berücksichtigung der bereits erprobten und noch in sorgfältigen und umfassenden Untersuchungen befindlichen vielseitigen Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten· basischen Äther ergibt sich schon jetzt ein weites therapeutisches Anwendungs- , gebiet« ■ . . - - . -Taking into account the already tried and tested and still in careful and extensive investigations found the versatile effectiveness of the basic ethers produced according to the invention there is already a wide therapeutic application, area «■. . - -. -
90984 1/1749 BADQBfäiNAL90984 1/1749 BADQBfäiNAL
TABELI£TABELI £
Y- n-Y- n-
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II B 2 -KII B 2 -K
Π Η 2Π Η 2
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TI I 2TI I 2
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B 2B 2
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Claims (1)
Y ein Substituent ist aus der Gruppe der Alkyl-Radikale, Halogene, Aryl- und Aralkyl-Radikale, Nitro-Gruppen oder Hydroxyl-,is,
Y is a substituent from the group of alkyl radicals, halogens, aryl and aralkyl radicals, nitro groups or hydroxyl,
dadurch gekennzeichnet, daß der zweizähnige Chelatkomplex des Olinon entsprechend dem darzustellenden Äthej?mit einem Atom eines Metalls gebildet wird, daß die Komplexverbindung mit einem Alkylamin-Halogenid zur Reaktion gebracht wird, worauf das Metall-Halogenid abgetrennt wird und die so erhaltene isomere Mischung durch fraktionelle Kristallisation oder chromatographisch zerlegt wird* • x
characterized in that the bidentate chelate complex of olinone is formed with an atom of a metal corresponding to the Äthej? Crystallization or is broken down by chromatography *
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EP0127167A3 (en) * | 1983-05-31 | 1987-01-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles and derivates, a process for their preparation and their use as medicaments |
WO1994010158A1 (en) | 1992-10-28 | 1994-05-11 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel 1,2-benzisoxazole derivative or salt thereof, and brain protective agent comprising the same |
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